CH638200A5

CH638200A5 - Process for preparing oxothia compounds

Info

Publication number: CH638200A5
Application number: CH757281A
Authority: CH
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Pier Giorgio Dr Ferrini; Richard Dr Goeschke; Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-03-24
Filing date: 1981-11-26
Publication date: 1983-09-15
Also published as: CH638199A5; CH638204A5

Abstract

The invention relates to a process for preparing oxothia compounds of the formula <IMAGE> in which Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, X represents oxygen or sulphur, R1 represents optionally substituted monocyclic monooxaaryl or monothiaaryl, and R2 denotes hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and salts thereof, characterised in that, in a compound of the formula, <IMAGE> in which Rz represents an optionally substituted imino group, which can be converted by hydrolysis into the oxo group, Rz is hydrolysed to oxo. The compounds which can be obtained in accordance with the process exhibit analgesic, antiinflammatory, uricosuric and antithrombotic properties.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxothiaverbindungen, d.h. von 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]-thiophen-Verbindungen der Formel The invention relates to a process for the preparation of oxothia compounds, i.e. of 2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene compounds of the formula

X R Ph ÇH—C—N^1 X R Ph ÇH-C-N ^ 1

V 0 2 V 0 2

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Ri gegebenenfalls substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Monooxa- ' oder Monothia-aryl darstellt, und R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer Salze. wherein Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, X represents oxygen or sulfur, Ri represents optionally substituted monocyclic or bicyclic monooxa- 'or monothia-aryl, and R2 represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and their salts.

Die obigen 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbin-dungen können auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy--benzo[b]thiophen-Verbindungen, vorliegen. The above 2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene compounds can also be used in tautomeric form, i.e. as 2-hydroxy-benzo [b] thiophene compounds.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. In connection with the present description, organic radicals and compounds denoted by “lower” contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl. An aliphatic hydrocarbon radical is, in particular, lower alkyl, furthermore lower alkenyl or lower alkynyl.

Substituenten des Restes Ri, wie auch des 1,2-Phenylenrestes Ph sind u.a. Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Restes Ri auch durch gegebenenfalls, z.B. wie vorstehend angegeben, substituiertes l,3-Butadien-l,4-ylen, d.h. unter Ankondensation eines aromatischen Restes und unter Bildung eines bicyclischen, insbesondere eines benzo-kondensierten Restes, substituiert sein kann. Substituents of the Ri radical as well as the 1,2-phenylene radical Ph include Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl or nitro, two adjacent carbon atoms of the radical Ri also being optionally, e.g. substituted 1,3-butadien-1,4-ylene as indicated above, i.e. with condensation of an aromatic radical and with the formation of a bicyclic, in particular a benzo-condensed radical, may be substituted.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl. Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, während Niederalkenyl z.B. Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z.B. Propargyl, ist. Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl. Isopropyl, n-butyl or tert-butyl, while lower alkenyl e.g. Allyl or methallyl, and lower alkynyl e.g. Propargyl, is.

Monocyclisches Monooxa- oder Monothiaaryl ist z.B. Furyl, wie 2-Furyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl. Monocyclic monooxa or monothiaaryl is e.g. Furyl, such as 2-furyl, or thienyl, such as 2-thienyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso-propyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy. Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom. Halogen is primarily halogen with an atomic number up to 35, i.e. Fluorine, chlorine or bromine.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, vor allem Metalloder Ammoniumsalze. Metallsalze sind dabei vor allem von Metallen der Gruppen Ia, IIa und IIb des Periodischen Elementsystems abgeleitete Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Kupfersalze. Ammoniumsalze sind vor allem Salze mit sekundären oder tertiären organischen Basen, z.B. mit Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Dimethyl- bzw. Diäthylamin oder Triäthylamin, in zweiter Linie aber auch Salze mit Ammoniak. Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I erfolgt dabei wahrscheinlich aus der tautomeren 2-Hydroxy-benzo[b]thiophenform heraus. Salts of compounds of formula I are primarily pharmaceutically usable salts with bases, especially metal or ammonium salts. Metal salts are primarily metal salts derived from metals of groups Ia, IIa and IIb of the periodic element system, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium, magnesium, calcium, zinc or copper salts. Ammonium salts are especially salts with secondary or tertiary organic bases, e.g. with morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidine, dimethyl or diethylamine or triethylamine, but secondly also salts with ammonia. Salt formation with compounds of the formula I is likely to take place from the tautomeric 2-hydroxy-benzo [b] thiophene form.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Im Vordergrund des Wirkungsspektrums stehen periphere analgetische Wirkungen, die sowohl an der Maus im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test, als auch an der Ratte im Essigsäure-Writhing-Test analog der von Krupp et al., Schweiz, med. Wsch., Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Zusätzlich weisen sie antiinflammatorische Wirkungen auf, die z.B. im Kaolinödem-Test an der Ratte analog der von Menassé und Krupp, Toxicol. Appi. Pharmacol. Bd. 29, S. 389 (1974) beschriebenen Methode in Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. In vitro hemmen diese Verbindungen ausserdem auffallend stark das Prostaglandin-Synthetase-System in Dosen von 0,1 - 50 jul/ml (Methode: White und Glassman, Prostaglandins, vol. 7, No. 2, S. 123 (1974). Ferner weisen sie uricosurische Wirkungen auf, die z.B. im Phenolrot-Ausscheidungstest, analog der von Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 189, S. 129 (1971), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden. Die Verbindungen werden als periphere Analgetika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzuständen verschiedenster Genese, oder als Antiphlogistika, z.B. zur Behandlung arthritischer Entzündungen, oder zur Beein- The new compounds show valuable pharmacological properties. In the foreground of the spectrum of activity are peripheral analgesic effects, which are analogous to that of Krupp et al., Switzerland, med. On the mouse in the phenyl-p-benzoquinone writhing test and on the rat in the acetic acid writhing test. Wsch., Vol. 105, p. 646 (1975), described method in doses of about 1 to about 100 mg / kg p.o. can be demonstrated. In addition, they have anti-inflammatory effects, e.g. in the rat kaolin edema test analogous to that of Menassé and Krupp, Toxicol. Appi. Pharmacol. Vol. 29, p. 389 (1974) described in doses of about 30 mg / kg to about 100 mg / kg p.o. can be demonstrated. In vitro, these compounds also remarkably inhibit the prostaglandin synthetase system in doses of 0.1-50 jul / ml (method: White and Glassman, Prostaglandins, vol. 7, No. 2, p. 123 (1974). Furthermore they have uricosuric effects, for example in the phenol red excretion test, analogous to the method described by Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., vol. 189, p. 129 (1971), in doses of about 100 mg / kg po The compounds are used as peripheral analgesics, for example for the treatment of pain conditions of various origins, or as anti-inflammatory agents, for example for the treatment of arthritic inflammation, or for the

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

638 200 638 200

flussung traumatischer Entzündungs- und Schwellungszustände, sowie als Uricosurika, z.B. zur Behandlung von Gicht, verwendet. flow of traumatic inflammation and swelling, as well as uricosurics, e.g. used to treat gout.

Die neuen Verbindungen zeigen ebenfalls antithrombotische Wirkungen, die am Kaninchen in der experimentellen Lungenembolie analog der von Silver et al., Science, Bd. 183, S. 1085 (1974), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 3 mg/kg bis etwa 30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Sie können deshalb auch als Thrombolytika verwendet werden. The new compounds also show antithrombotic effects on rabbits in experimental pulmonary embolism analogous to the method described by Silver et al., Science, Vol. 183, p. 1085 (1974), in doses of about 3 mg / kg to about 30 mg / kg po can be demonstrated. They can therefore also be used as thrombolytics.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff oder in zweiter Linie für Schwefel steht, Ri einen gegebenenfalls durch Nideral-kyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten, gegebenenfalls Benzo-enthaltenden 5gliedrigen Oxa- oder Thiarest, insbesondere entsprechendes Furyl, Thienyl, Benzofuryl oder Benzothie-nyl, darstellt, und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht. The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the formula I, in which Ph represents 1,2-phenylene optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, X for oxygen or secondarily represents sulfur, Ri represents a 5-membered oxa or thi radical optionally substituted by nideralkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, in particular corresponding furyl, thienyl, benzofuryl or benzothienyl-nyl , and R2 represents hydrogen or lower alkyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Meth-oxy, Niederalkoxy-, z.B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Furyl, z.B. 2-Furyl, oder Thienyl, z.B. 2-Thienyl, bedeutet, und R2 für Wasserstoff oder in zweiter Linie für Niederalkyl, z.B. Methyl, steht. The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of formula I, wherein Ph optionally by lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Meth-oxy, lower alkoxy, e.g. Methoxycarbonyl, carboxy, halogen with atomic numbers up to 35, i.e. Represents fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl substituted 1,2-phenylene, X represents oxygen, Ri optionally by lower alkyl, e.g. Methyl, substituted furyl, e.g. 2-furyl, or thienyl, e.g. 2-thienyl, and R2 is hydrogen or secondarily lower alkyl, e.g. Methyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen ist, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, wobei sich solche Substituenten in erster Linie in 5-und/oder 6-Stellung des 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenrings befinden, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Furyl, z.B. 2-Furyl, oder Thienyl, z.B. 2-Thienyl, bedeutet, und R2 für Wasserstoff steht. The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of formula I, wherein Ph is 1,2-phenylene, optionally substituted by lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, and / or halogen with atomic numbers up to 35, e.g. Fluorine or chlorine, may be substituted, such substituents being primarily in the 5- and / or 6-position of the 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene ring, X is oxygen, Ri optionally by lower alkyl, e.g. Methyl, substituted furyl, e.g. 2-furyl, or thienyl, e.g. 2-thienyl, means and R2 represents hydrogen.

Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel According to the invention, the new compounds can be obtained by reacting in a compound of the formula

Mineralsäure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, in die gewünschte Verbindung der Formel I übergeführt. Mineral acid, e.g. Hydrochloric or sulfuric acid, converted into the desired compound of formula I.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsoder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen s oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa —10°C bis etwa + 120°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent or diluent and, if necessary, with cooling or heating, e.g. in a temperature range from about -10 ° C to about + 120 ° C, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere carried out.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII kann in an sich be-10 kannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel The starting material of formula VIII can be prepared in a manner known per se, e.g. a compound of the formula

X II X II

-C—OH -C — OH

-R —H -R —H

z e.g.

(IX) (IX)

worin Rz vorzugsweise eine unsubstituierte Iminogruppe dar-20 stellt und die Gruppe -Rz-H deshalb in erster Linie für eine primäre Aminogruppe steht, z.B. mit Phosgen oder einem Chlor-ameisensäure-niederalkylester umsetzt, und eine so erhältliche Verbindung der Formel wherein Rz preferably represents an unsubstituted imino group-20 and the group -Rz-H therefore primarily represents a primary amino group, e.g. with phosgene or a chloro-formic acid lower alkyl ester, and a compound of the formula so obtainable

25 25th

X II X II

"A. "A.

(X) (X)

Ph- Ph-

X II X II

—CH— C-k=R —CH— C-k = R

z e.g.

-N, -N,

A A

V V

(Vili) (Vili)

worin Rz eine gegebenenfalls substituierte, hydrolytisch in die Oxogruppe überführbare Iminogruppe darstellt, Rz zu Oxo hy-drolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindungen der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. wherein Rz represents an optionally substituted imino group which can be hydrolytically converted into the oxo group, hydrolyzes Rz to oxo and, if desired, converts a free compound of the formula I obtained into a salt or a salt obtained into the free compound.

In einer substituierten Iminogruppe Rz ist ein Substituent z.B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, oder Phenyl, oder eine von einer Carbonsäure oder einem Halbester der Kohlensäure abgeleitete Acylgruppe, z.B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Benzoyl, oder Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl. In a substituted imino group Rz, a substituent is e.g. an optionally substituted hydrocarbon residue such as lower alkyl, e.g. Methyl or ethyl, or phenyl, or an acyl group derived from a carboxylic acid or a semi-ester of carbonic acid, e.g. Lower alkanoyl, such as acetyl or benzoyl, or lower alkoxycarbonyl, such as methoxy or ethoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII, das auch in der tau-tomeren Form einer entsprechenden 2-(H-Rz)-Benzo[b]thio-phen-Verbindung vorliegen kann, worin die Gruppe -Rz-H für eine gegebenenfalls monosubstituierte Aminogruppe steht, wird durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, oder einer gegebenenfalls nach Einführen eines Substituenten in eine Was-serstoff-enthaltende Iminogruppe Rz, z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetall-35 verbindung-bildenden Reagens, mit einem Amin der Formel Ri-NH-Rz (V) behandelt und, wenn erwünscht, in einem Ausgangsmaterial der Formel VIII, worin Rz für unsubstituierte Iminogruppe steht, oder in einem Tautomeren davon, worin -Rz-H für eine unsubstituierte Aminogruppe steht, diese Imino-40 bzw. Aminogruppe, z.B. durch Niederalkylieren oder Acylie-ren, letzteres z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten symmetrischen, gemischten oder inneren Anhydrid einer Carbonsäure, substituierte. The starting material of the formula VIII, which can also be present in the tautomeric form of a corresponding 2- (H-Rz) benzo [b] thio-phen compound, in which the group -Rz-H stands for an optionally monosubstituted amino group, is by hydrolysis, preferably by treatment with water in the presence of a basic or acidic agent, such as an inorganic base, for example an alkali metal hydroxide, or one optionally after introducing a substituent into a hydrogen-containing imino group Rz, e.g. by treatment with a lower alkyl halide in the presence of an alkali metal compound-forming reagent, treated with an amine of the formula Ri-NH-Rz (V) and, if desired, in a starting material of the formula VIII, wherein Rz is unsubstituted imino group, or in a tautomer thereof, in which -Rz-H stands for an unsubstituted amino group, this imino-40 or amino group, for example by lower alkylation or acylation, the latter e.g. by treatment with a suitable symmetrical, mixed or internal anhydride of a carboxylic acid.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen 45 des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates davon, gegebenenfalls eines Salzes, verso wendet wird. The invention also relates to those embodiments 45 of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any process stage and carries out the missing process steps, or in which a starting material is formed under the reaction conditions or used in the form of a derivative thereof, optionally a salt, verso becomes.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable.

ss Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen bzw. loka-«0 len Verwendung an Warmblütern, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise «5 ab. The compounds of formula (I) and their salts obtainable according to the invention can be used in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations are those for enteral, such as oral, rectal or parenteral administration or for topical or local use on warm-blooded animals, which contain the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically usable carrier material. The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, as well as on the method of application «5.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Die pharmazeutischen Präparate sind beispiels- The new pharmaceutical preparations contain from about 10% to about 95%, preferably from about 20% to about 90% of the active ingredient. The pharmaceutical preparations are for example

638 200 638 200

4 4th

weise solche in Elixier-, Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. as such in elixir, aerosol or spray form or in unit dose form, such as dragées, tablets, capsules, suppositories or ampoules.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. The pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. produced by conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes.

Präparate zur oralen Anwendung kann man z.B. erhalten, • indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das geniisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxylpropylmethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Na-triumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly-äthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Uberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulose-phthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. Preparations for oral use can be e.g. obtained, • by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the genetics or granules, if desired or necessary, into tablets or dragée kernels after adding suitable auxiliaries. Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders such as starch paste using e.g. of corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxylpropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the starches mentioned above, also carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, Alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragée kernels are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, whereby one of the things Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate. Dyes or pigments, e.g. for identification or for labeling different doses of active ingredient.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossen Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbi-tol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Other pharmaceutical preparations that can be used orally are plug-in capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poly-äthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Poly-äthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. As rectally applicable pharmaceutical preparations, e.g. Suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, poly-ethylene glycols or higher alkanols. Furthermore, gelatin rectal capsules can also be used, which consist of a combination of the active ingredient with a base material; as basic materials come e.g. liquid triglycerides, poly-ethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. For parenteral administration, primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, using suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity-increasing substances, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also contain stabilizers.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Creme, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasserin-Öl-Emulsion enthalten, und Salben, (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabicum, enthalten. Pharmaceutical preparations for topical and local use are e.g. for the treatment of the skin lotions and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion and ointments (preferably containing a preservative), for the treatment of the eyes eye drops which are the active ones Compound contained in aqueous or oily solution, and eye ointments, which are preferably prepared in sterile form, for the treatment of nose powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract), as well as coarse powders, which can be inhaled quickly the nostrils are administered, and nasal drops which contain the active compound in aqueous or oily solution, or for local treatment of the mouth, lozenges which contain the active compound in a mass generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, to which flavorings have been added can, as well as pastilles, the active substance in an inert mass, for made of gelatin and glycerin or sugar and gum arabic.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesonere als Antiinflammatorika, Analgetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt für einen Warmblüter von etwa 70 kg von etwa 300 mg bis etwa 1 g. The new compounds obtainable according to the invention can be used as pharmacologically active substances, in particular as anti-inflammatory agents, analgesics, uricosurics, antiallergics and / or thrombolytics, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The daily dose, which depends primarily on the condition of the organism to be treated and / or on the indication, is from about 300 mg to about 1 g for a warm-blooded animal of about 70 kg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel example

0,8 g N-(2-Thienyl)-2-acetamido-benzo[b]thiophen-3-carbox-amid werden in 5 ml Äthanol, 2,5 ml Wasser und 2,5 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und 7V2 Stunden zum Rück-fluss erhitzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und zieht das Methanol unter vermindertem Druck ab. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser aufgenommen, abge-nutscht und mit Wasser nachgewaschen. Man nimmt in verdünnter Natronlauge auf und filtriert vom Unlöslichen ab, säuert die wässrige Phase an und filtriert das ausgefallene N-(2--Thienyl)-2-oxo-2,3 -dihydro-3 -benzo [b] thiophen-carboxamid vom Smp. 142-144° (Zers.) ab. 0.8 g of N- (2-thienyl) -2-acetamido-benzo [b] thiophene-3-carboxamide are suspended in 5 ml of ethanol, 2.5 ml of water and 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid, and the solution is heated for 7 1/2 hours Reflux heated. The mixture is left to stand at room temperature overnight and the methanol is removed under reduced pressure. The evaporation residue is taken up with water, suction filtered and washed with water. It is taken up in dilute sodium hydroxide solution and the insolubles are filtered off, the aqueous phase is acidified and the precipitated N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophene-carboxamide is filtered off Mp 142-144 ° (dec.).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:

In einem Sulfierkolben werden 3 g Magnesiumspäne mit 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und zur Herstellung von Äthylmagnesiumbromid mit 13,5 g Äthylbromid versetzt. Nach Auflösung des Magnesiums tropft man 6,1 g 2-Amino-thiophen, gelöst in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran, hinzu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann noch 15 Minuten zum Rückfluss. Dann werden 8 g 2-Acet-amido-benzo[b]thiophen-3-carbonsäureester, gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zugetropft. Dann erhitzt man 15 Minuten zum Rückfluss, lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, dampft die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Eindampfrückstand mit verdünnter Salzsäure und extrahiert zweimal mit Chloroform. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes N-(2-Thienyl)-2-acetamido-benzo[b]thiophen-3-carbox-amid das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. 3 g of magnesium shavings with 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran are placed in a sulfonation flask, and 13.5 g of ethyl bromide are added to produce ethyl magnesium bromide. After the magnesium has dissolved, 6.1 g of 2-aminothiophene, dissolved in 60 ml of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise, the mixture is stirred for one hour at room temperature and then heated to reflux for a further 15 minutes. Then 8 g of 2-acetamido-benzo [b] thiophene-3-carboxylic acid ester, dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, are added dropwise at room temperature. Then heated to reflux for 15 minutes, allowed to stir at room temperature for 15 minutes, the reaction solution is evaporated in vacuo, the evaporation residue is mixed with dilute hydrochloric acid and extracted twice with chloroform. The chloroform extracts are combined, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Crude N- (2-thienyl) -2-acetamido-benzo [b] thiophene-3-carboxamide is obtained which can be used without further purification.

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten): Composition (for 1000 tablets):

Wirkstoff 100,00 g Active ingredient 100.00 g

Lactose 50,00 g s Lactose 50.00 g s

10 10th

IS IS

20 20th

2S 2S

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

638 200 638 200

Weizenstärke 73,00 g Wheat starch 73.00 g

Kolloidale Kieselsäure 13,00 g Colloidal silica 13.00 g

Magnesiumstearat 2,00 g Magnesium stearate 2.00 g

Talk 12,00 g Talc 12.00 g

Wasser q.s. Water q.s.

Das N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo[b]thiophen-carboxamid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. The N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-2-benzo [b] thiophene carboxamide is mixed with part of the wheat starch, with the lactose and the colloidal silica and the mixture is passed through a sieve . Another part of the wheat starch is gelatinized with five times the amount of water on the water bath and the above powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass has formed.

5 Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst. 5 The plastic mass is pressed through a sieve with a mesh size of approx. 3 mm, dried and the dry granulate is again passed through a sieve. Then the remaining wheat starch, the talc and the magnesium stearate are mixed in and the mixture obtained is compressed into tablets of 0.25 g.

Claims

638 200

2. The method according to claim 1, characterized in that converting a free compound of formula I obtained into a salt or a salt obtained in the free compound.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of oxothia compounds of the formula

X

wherein Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, X represents oxygen or sulfur, Ri represents optionally substituted monocyclic or bicyclic monooxa- or monothia-aryl, and R2 represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and their salts, characterized in that that one in a compound of the formula

X

S

wherein Rz represents an optionally substituted imino group which can be hydrolytically converted into the oxo group, Rz hydrolyzes to oxo.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph is optionally substituted by Niederlkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-carbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, X for Represents oxygen or sulfur, Ri represents a 5-membered oxa or thi radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, and R2 represents hydrogen or lower alkyl, and prepares their salts .

4. The method according to claim 1 and 2, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen with atomic numbers up to 35 or trifluoromethyl 1,2-phenylene, X is oxygen, Ri optionally by Lower alkyl is substituted furyl or thienyl, and R2 is hydrogen or lower alkyl, and produces its salts.

5. The method according to claim 1 and 2, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph 1,2-phenylene, which may optionally be substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen with atomic numbers up to 35, with such substituents in 5- and / or

6-position of the 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene ring, X stands for oxygen, Ri denotes furyl or thienyl optionally substituted by lower alkyl and R2 stands for hydrogen, and prepares their salts.