PT87644B

PT87644B - Processo para a preparacao de n,n'-dimetil-n-(3,4,5-trimetoxibenzil)-n'-{3,3-di-(4-fluorfenil)-propil}-etilenodiamina cardiovascularmente activa

Info

Publication number: PT87644B
Application number: PT87644A
Authority: PT
Inventors: Cesare Casagrande; Francesco Santagelo; Maria Luisa Calabi
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1987-06-05
Filing date: 1988-06-03
Publication date: 1992-09-30
Also published as: EP0293925B1; DE3865531D1; EP0293925A2; JP2560083B2; CA1329398C; IT8720800A0; ATE68474T1; US4988735A; PT87644A; AU601283B2; JPS6485952A; IT1205124B; ES2039506T3; FI882644A0; AU1691888A; FI89262B; FI882644L; GR3002925T3; FI89262C; EP0293925A3

Description

Na Patente Europeia N2. 41 757, em nome do mesmo requerente, foram descritos compostos dotados de actividade anti-espasmódica no músculo liso vascular e de actividade anti-alérgica, tendo a fórmula geral (I)

Ar,-C-N-CH_O-CH_O-N-CH_O-CH-C (I)

I I

Α_χ A₂ A₅ 3 em que representa um átomo de hidrogénio, um alquilo inferior

ou arilalquilo,

Rg representa um alquilo inferior;

Ar^ representa um arilo, arilalquilo ou heterociclo opcionalmente substituído;

Arg β Ar^, que são iguais ou diferentes, representam um arilo opcionalmente substituído;

A-j· representa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio;

Ag representa um átomo de hidrogénio;

representa um átomo de hidrogénio ou hidréxi ou, juntamente com Ag, representa uma ligação de uma ligação dupla.

Descobrimos agora que um dos compostos compreendi dos na fórmula geral I, mas que não foi exemplificado na Pa tente Europeia acima, possui propriedades farmacológicas inesperadas que 0 tornam particularmente útil na terapia car diovascular.

objectivo da presente invenção é, por conseguiu te, 0 composto E,E’-dimetil-M-(3>4,5-trimetóxibenzil)-N'- 3,

3-di-(4-fluorfenil)-propil -etilenodiamina de fórmula (II)

ou os seus sais com ácidos farmacêuticamente aceitáveis.

composto de fórmula II não apenas possui as me_s mas propriedades anti-espasmódicas no músculo liso que os compostos de fórmula I, com os efeitos favoráveis consequen tes na diminuição das resistências vasculares e no aumento

0^^ do fluxo sanguíneo nas diferentes áreas, mas adicionalmente possui, inesperadamente, a propriedade de aumentar o caudal cardíaco e, ao mesmo tempo, não provoca um aumento da pulsa ção do coração. Devido a estas propriedades, o composto de fórmula II á particularmente apropriado para o tratamento da descompensação cardíaca. Uma segunda propriedade inesperada do composto II consiste na sua capacidade de especificamente antagonizar os efeitos da serotonina nas plaquetas do sangue, bem como nos vasos sendo, consequentemente, o con posto II útil na terapia da doença das coronárias e noutros estados patalógicos em que a serotonina causa a agregação e a vasoconstrição das plaquetas do sangue.

Esta propriedade não é partilhada pelos compostos testados de fórmula I. 0 composto II, além disso, é capaz de impedir a formação de placas arterioscleróticas sendo, por isso, útil no tratamento da arteriosclerose num estado avançado bem como num estado inicial.

Também esta propriedade não é partilhada pelos con postos testados de fórmula I.

Consequentemente, um outro objectivo da presente invenção, consiste nas composições farmacêuticas contendo o composto II, úteis no tratamento da descompensação cardíaca no tratamento da doença das coronárias e no tratamento preventivo e curativo da arteriosclerose.

Deve notar-se que estes estados patalógicos apare; cem, por vezes, ao mesmo tempo, estando a sua origem mutua mente seleccionada.

A preparação do composto II pode ser levada a cabo, convenientemente, de acordo com os métodos descritos na Patente Europeia N². 41 757, para a síntese dos compostos de fórmula I.

Descobrimos agora que é ainda objecto da presente

invenção, um novo processo sintético que é particularmente útil na preparação do composto II.

Este processo consiste na redução de um composto de férmula (III)

HO __ç-OCHj o\— ogh₅ (III) ¹— em que ambos os substituintes E representam átomos de hidr£ génio ou conjuntamente formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono aos quais estão ligados; 0

X representa um grupo CHg ou um grupo -C-.

A redução dos compostos de férmula III é levada a cabo por meio de agentes redutores conhecidos, capazes de reduzir o grupo carbonilo amídico e simultâneamente também a insaturação opcional (quando ambos os substituintes R for mam uma segunda ligação).

Os agentes redutores apropriados são o diborano e os seus complexos com éteres, tais como tetra-hidrofurano, sulfuretos orgânicos, tais como sulfureto de dimetilo, ou aminas, tais como morfolina.

Quando ambos os substituintes R são átomos de hidrogénio a redução pode também ser levada a cabo com hidretos de metais, tais como alumínio-hidreto de lítio e hidreto de alumínio.

A reacção é levada a cabo no seio de um dissolven te inerte, de preferência num dissolvente de éter, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dimetéxietano, a uma ten. peratura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula III são preparados por meio de duas reacções de acilaçao consecutivas de N,N-dimetiletilenodiamina.

As acilaçoes são realizadas usando um derivado reíLC tivo apropriado de um ácido carboxílico, de preferência, um cloreto de acilo, num dissolvente inerte, tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno, na presença de uma base, tal como um bicarbonato alcalino, ou uma amina terciária, por exemplo, trietilamina ou piridina, que pode também actuar como dissolvente, ou N-dimetilamino-piridina.

Ê preferido, mas não é essencial, que durante a primeira reacção de acilação a N-N‘-dimetil-etilenodiamina esteja protegida num dos azotos, como por exemplo, N,N'-dimetil-N-benzilenodiamina.

Antes de realizar a segunda acilação, o grupo protector ê removido por meio de técnicas usuais, por exemplo, por hidrogenação catalítica.

A reacção entre a Ν,Ν’-dimetil-etilenodiamina e o cloreto de 3,3-di-(4-fluorfenil)-propionilo ou o cloreto de 3,3-di-(4-fluorfenil)-2-propenoilo dá os intermediários de fórmula (IV)

R R çh₃ ( 4-F-CdL· ) _OC CH— C ^{4 2} J

-N-CH₂-CH₂-NH-CH₃ (IV) que, por reacção com cloreto de 3,4,5-trimetóxibenzoilo dão os compostos de fórmula III, em que X é um carbonilo.

De forma semelhante, a reacção entre a Ν,Ν'-dimetil-etilenodiamina e o cloreto de 3,4,5-trimetóxibenzoilo dá o intermediário de fórmula (V)

que é transformado nos compostos cie fórmula III por reacção com cloreto de 3,3-di-(4-fluorfenil)-propionilo ou com cloro to de 5,3-di-(4-fluorfenil)-2-propenoilo.

Estes cloretos de acilo são compostos conhecidos descritos em B. Am. Chem. Soc. 22» 1612, (1948).

A preparação dos compostos de fórmula III em que XeCHg pode ser realizada através de uma alquilação redutiva de Ν,Ν’-dimetiletilenodiamina ou de uma amina de fórmula IV que se faz reagir com 3,4,5-trimetóxi-henzaldeido e depois reduz-se com horohidrato de sódio, cianohorohidreto de sódio ou por hidrogenação catalítica.

Alternativamente, o composto da fórmula III em que XeCHg, pode ser obtido por redução do grupo carbonilo amídico do composto V, antes ou depois da desprotecção do átomo de azoto do amino.

produto reaccional é então acilado, de acordo com o que se descreveu acima.

Um método alternativo para a reacção acima para a preparação dos compostos de fórmula III, em que XaCHg, consiste em se realizar uma condensação entre o 3,4,5-trimetóxi-benzaldeido e N-metil-etanolamina, nas mesmas condições de alquilação redutiva acima descritas.

produto reaccional, a N-metil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-etanolamina é então convertida em N,N’-dimetil-N-(5»4,5~'fcrimetóxibenzil)-etilenodiamina por reacção com cio reto de tionilo e depois com metilamina.

produto assim obtido é então acilado de acordo

com os métodos acima descritos.

Tal como se mencionou acima, o composto II revela propriedades farmacológicas interessantes que o tornam particularmente útil no tratamento de diferentes doenças do sis» tema cardiovascular e, para alguns aspectos, também no tratamento preventivo.

Nos testes hemodinâmicos em cães anestesiados, o composto II mostrou induzir uma diminuição em resistências vasculares sistémicas e das coronárias como os melhores com postos descritos na Patente Europeia NS. 41 757· Além disso, também mostrou induzir um aumento do caudal cardíaco, diferindo assim dos outros compostos testados de fórmula I, sem um aumento simultâneo de pulsação cardíaca (veja-se exemplo 10). Estas propriedades tornam o composto II particularmente útil no tratamento da descompensação cardíaca, quer no caso de ser causada por uma doença das coronárias, quer cau sada por outra origem etiológica, pelo que, para tal uso, é necessário que a droga, capaz de diminuir a vasoconstrição, não diminua a funcionalidade cardíaca e não aumente as pulsações do coração.

Além disso, o composto II revelou ser capaz de an tagonizar, de maneira específica, o efeito da serotonina nas plaquetas do sangue como também em vasos (veja exemplo 11).

Ê sabido que a libertação de serotonina das plaque tas do sangue durante a agregação á um mecanismo de aumento da agregação, de indução de espasmos directos dos vasos, de fortalecimento dos espasmos provocados por outros mediadores. Este mecanismo é particularmente activo em vasos com danificações do endotélio e com placas arterioscleróticas. A inibição específica da serotonina representa um outro aspecto da utilidade do composto II na terapia cardiovascular e, em particular, nas doenças das coronárias.

Além disso, verificou-se que o composto II era capaz de impedir a formação de placas arterioscleréticas em coelhos sujeitos a dieta hipercolesterolémica e inibir a pro liferação de células dosmúsculos lisos arteriais (veja-se exemplo 12).

Doses de 1 a 3 aig/Kg s.c., duas vezes por dia, reduziram em 40 e 60% respectivamente a área de placas presentes na aorta depois de 60 dias de tratamento.

antagonismo em relação à formação de placas arterioscleróticas é terapêuticamente útil não sé num estado de arteriosclerose em estado avançado, quando existem sintomas vasoespasmédicos e de angina, como também numa fase inicial da doença, antes de aparecerem os sintomas.

Para o seu uso prático em terapia o composto II pc de ser usado nessa forma, ou na forma de um sal com um ácidc farmacêuticamente aceitável.

A preparação dos sais é realizada de acordo com métodos conhecidos. Os ácidos farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem o ácido clorídrico, maleico, tartárico, sulfúrico e o ácido fosfórico.

A presente invenção refere-se também a composições, farmacêuticas apropriadas para a administração do composto de fórmula II ou dos seus sais.

Estas composições, que são preparadas de acordo *

com técnicas convencionais, contêm uma quantidade terapêutica útil db composto II, juntamente com um agente veicular apropriado que consiste em excipientes para o uso farmacêutico (sólidos, semi-sólidos ou líquidos) que dependem da vis. de administração seleccionada (oral, parentérica, rectal, transmucósica, transdérmica ou inalatória).

As composições farmacêuticas podem assim ser sólidas (cápsulas, comprimidos, pós, pílulas revestidas), líquidas (soluções, suspensões ou emulsões), semi-sólidas (supositórios, ungentos, cremes) e secas por congelamento para serem diluídas antes de serem usadas.

Podem também ser incluídos nas composições outros excipientes, tais como agentes preservantes, agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes molhantes, lubrificantes, sais para regular a pressão osmótica, tampões, agen tes de coloração, e agentes apaladantes, farmacêuticamente aceitáveis.

As composições podem também ser preparadas, de aci do com técnicas convencionais, de modo a libertarem o ingre diente activo lentamente e de forma controlada.

Esta forma de realização inclui também emplastros medicados úteis para a administração transdérmica.

Se se desejar, é possível adicionar às composições outras substâncias terapêuticamente úteis que sejam compatíveis com o composto II e que tenham para ele uma acção complementar.

A quantidade de composto II a ser administrada varia dependendo de factores diferentes, de entre os quais, podem ser mencionadas, a espécie de doença a ser tratada, o estado geral do paciente, a resposta individual, a via de administração seleccionada.

Em geral, a dose para a administraçao oral, para ser repetida 1-3 vezes ao dia, situar-se-á entre 5 θ 200 mg de composto II, ou quantidades equivalentes dos seus sais.

Para a administração parentérica por via intravenosa (dose única ou perfusão) ou pela via intramuscular, se rão administrados 2 a 10 mg de composto II ou quantidades equivalentes dos seus sais.

A fim de melhor ilustrar a presente invenção, dão

-se agora os exemplos seguintes.

EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO

EXEMPLO!

Preparação de N,.K^,-dimetil-K-benzil-N-benzil-lT.^t-(3^4,5-trimetóxibenzoil)-etilenodiamina

A uma solução de E,E’-dimetil-E-benzil-etilenodia mina (300 g) em piridina (500 ml), adicionou-se, em porções, cloreto de 3»4,5-trimetóxibenzoilo (338 g).

Depois de 1 hora, à temperatura ambiente, adicionou-se água (200 ml) e evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em CHgC^ e lavou-se com NaOH diluído. A fase orgânica, seca em EagSO^, foi evaporada até à secura, dando N,N’-dimetil-E-benzil-N‘-(3»

4,5-trimetóxibenzoil)-etilenodiamina, com um óleo cromatogrn ficamente puro (cromatografia em camada fina em gel de sílica, eluente: CHgClgíCH^OH:KH^OH = 86:10:0,6, detecção: luz ultravioleta ou vaporet de I^).

EXEMPLO 2

Preparação de cloridrato de N,E^>-dimetil-N-(3,4,5-trimet6xibenzoll)-etilenodiamina

A uma solução de N-N’-dimetil-N-benzil-N'-(3,4,5-trimetóxibenzoil)-etilenodiamina (600 g), obtida tal como se descreveu no exemplo 1, em 95% de etanol (2 1) acidificado a um pH 3 com HC1 concentrado, adicionou-se Pd em carbono a 10% (120 g).

Hidrogenou-se a mistura reaccional a 50°0, sob 10 atmosferas de pressão de EL·,. Depois da absorção teórica de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se a soluçar sob pressão reduzida; cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo, obtendo-se cloridrato de E,N'-dimetil-N-

-(3,4,5“trimetóxibenzoil)-etilenodiamina (p.f. = 137°-140°C)

EXEMPLO 3

Preparação de N,N^l7.dimetil-N-benzil-N^>-(5,4_t5-trimet6xibenzil)-etilenodiamina

Adicionou-se uma solução de N,N’-dimetil-N-benzil-N’-(3,4,5-trimetóxibenzoil)-etilenodiamina (580 g), obtida tal como se descreveu no exemplo 1, em THE (2,4 1), sob azoto, a uma suspensão de LiAlH^ (60 g) em THE (120 ml).

Depois de uma hora, à temperatura ambiente, decompôs-se o hidreto em excesso adicionando, cuidadosamente, THP | húmido. Eiltraram-se os sais e evaporou-se a solução até à secura. Dissolveu-se o resíduo em C^Clg, lavou-se com NaOH diluído, secou-se a camada orgânica em NagSO^ e evaporou-se até à secura.

Lestilou-se o resíduo dando N,N’-dimetil-N'-(3,4,

5-trimetóxibenzil)-etilenodiamina (p.e. 150 C/0,5 mmHg) como um éleo cromatograficamente puro (cromatografia em camada fina, em gel de sílica, eluente: C^C^íCH^OHíNH^OH = 86: :10:0,6, detecção: luz ultravioleta ou vapores de I^).

(60 MHz, CDOl^, TMS).

delta (ppm): 2,2 (3H,s); 2,4 (3H, s) ; 2,6 (4H, m); 3,6 (2H, e)₅ 4,0 (9H, s); 7,5 (7H, m).

dicloridrato correspondente foi preparado por dissolução da base em etanol absoluto e acidificação com ets. nol saturado com HC1 (p.f. = 245-247°0).

EXEMPLO 4

Preparação de N-metil-N-£5_,4,5-trimet6xibenzil)-etanolamina

a) Aqueceu-se, sob refluxo, uma solução de 3,4,5-trimetáxibenzaldeido (3,5 g) θ metilaminoetanol (1,5 ml), em tolueno (50 ml) e a água formada durante a reacção foi destilada azeotropicamente.

fas-*'*'·

Em seguida, evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em etanol e adicionou-se à solução NaBH^ (680 mg).

Depois de uma hora à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura reaccional até à secura, dissolveu-se o re síduo em CHgClg e levou-se com uma solução diluída de KHCO^

Secou-se a camada orgânica em NagSO^ e evaporou-se obtendo-se N-metil-N-(3w4w5~trimetóxibenzil)-etanolamina com um óleo cromatograficamente puro (cromatografia em camada fina em gel de sílica, eluente: CHgClg:0Η^OHíNH^OH = ~ 84,5:5:0,3, detecção: luz ultravioleta ou vapores de I^). RNM-^H (60 MHz, ODOl^, TMS), delta (ppm): 2,2 (3H, s); 2,6 (3H, t); 3,6 (2H, s); 3,8 (2H t); 4,0 (9H, s); 6,7 (2H, s).

b) A uma solução de 3,4,5-trimetóxibenzaldeido (100 g) em 95% de etanol (200 ml), adicionaram-se metilaminoetanol (43 ml) e Pd em carbono a 5% (10 g). Hidrogenou-se a suspen são a 50°0 e 3,5 atmosferas de pressão de Hg.

Depois da absorção teórica do hidrogénio, filtrou-sô o catalisador, evaporou-se o dissolvente sob pressão re duzida e destilou-se o resíduo, obtendo-se N-metil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-etanolamina (p.e. 17O°C/O,5 mmHg) como um óleo cromatograficamente puro (cromatografia em camada fina em gel de sílica, eluente; OHgClgjCH^OHíNH^OH = 86:10:0,6, detecção: luz ultravioleta ou vapores de Ig).

EXEMPLO 5

Preparação de dicloridrato de N,N^>-dimetil-_N-(3,4,57t;rimetóxibenzil)-etilenodiamina

a) Trabalhando-se tal como se descreveu no exemplo 2, mas substituindo a N,N’-dimetil-N-benzil-N’-(3,4,5-trimetóxibenzoil)-etilenodiamina por uma quantidade equivalente de

N, N*-dimetil-N-benzil-N'-(3,4,5-trimetóxibenzil)-etilenodiamina obtida tal como se descreveu no exemplo 3, obteve-se o dicloridrato de N,N’-dimetil-N-(3»4,5-trimetóxibenzil)-etilenodiamina (p.f. = 183-185°C, a partir de etanol/acetona).

b) Trabalhando-se tal como se descreveu no exemplo 3, mas substituindo a N,N’-dimetil-N-benzil-N*-(3»4,5-trimet6xibenzoil)-etilenodiamina por uma quantidade equivalente de cloridrato de N,N’-dimetil-N-(3,4,5-trimetáxibenzoil)-etile· nodiamina, obtido, tal como se descreveu no exemplo 2, obte ve-se dicloridrato de N,N’-dimetil-N-(3»4,5-trimetáxibenzil)-etilenodiamina.

c) A uma solução de N-metil-N-(3»4,5-trimetáxibenzil)-etanolamina (3 g) obtida tal como se descreveu no exemplo 4, em CíIgClg (50 ml)» adicionou-se SOClg (1,282 ml), a 5“1O⁵C Depois de 2 horas sob refluxo, evaporou-se a mistura reaccií nal sob pressão reduzida; o produto impuro assim obtido de cloridrato de N-(2-cloroetil)-N-(3»4,5-trimetáxibenzil)-metilamina foi usado para afase seguinte sem qualquer purificação.

Depois de se dissolver em etanol absoluto (20 ml), adicionou-se uma solução a 25% de metilamina (30 ml) em tolueno. Depois de 7 horas a 50°G, evaporou-se a mistura reac cional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em Gí^ Clg» levou-se com 1^0, NaOH diluído, secou-se a camada orgâ nica em NaSO^ e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em etanol e acidificou-se com etanol saturado eom ácido clorídrico; por diluição com acetona, separou-se o dicloridrato de N,N*-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-etilenodiamina.

d) Manteve-se sob refluxo, durante 2 horas, uma solução de 3,4,5-trimetáxibenzaldeido (150 g) em tolueno (300 m

L)

e Ν,Ν’-dimetil-etilenodiamina (81 ml).

Em seguida, evaporou-se o dissolvente e adicionou-se Pd em carbono a 10% (30 g), ao resíduo dissolvido em eta nol saturado com H01 (215 ml), hidrogenou-se a suspensão sob uma pressão de 3-4 atmosferas.

Depois da absorção da quantidade teórica de hidrogénio, trabalhou-se a solução tal como se descreveu no exem pio 3; obteve-se deste modo, dicloridrato de Ν,ΙΤ'-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-etilenodiamina.

EXEMPLO 6

5,3-di-(4-fluorfenil)-propionil -etilenodiamina

À uma solução de N,N’-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzoil)-etilenodiamina (350 g), obtida tal como se descrevéu no exemplo 2, em piridina (4 1), adicionou-se cloreto de 3,3-di-(4~fluorfenil)-propionilo (31? g).

Depois de 2 horas, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em CHgClg ^€lavou-se com KgCO^ IN. Secou-se a camada orgânica em NagSO^ e evaporou-se até à secura obtendo-se N,N’-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzoil)-N'-f3,3“â.i-(4-fluorfenil)-propionill-etiLm «—J lenodiamina como um óleo cromatograf icamente puro (cromatogifa fia em camada fina em gel de sílica, eluente: CHg01g:0H^0H: :NH^OH « 86:10:0,6, detecção: luz ultravioleta ou vapores de Ig).

RNM-^H (60 MHz, CDCl^, TMS) delta (ppm): 3,1 (6H, s); 3,9 (3H, s); 3,92 (6H, m); 6,65 (2H, s); 7-7,4 (8H, m).

Espectroscopia de massa: (M⁺/^e) 527 (100%).

EXEMPLO 7

Preparação de N, Ν’-dimetil-N-(5,4, ^-ΐΓΐιηβ^χΐυβηζϋ)-^- [3,?·

-di-(4-fluorfenil)-propenoil

-etilenodiamina

Trabalhando-se tal como se descreveu no exemplo 1, mas substituindo-se a N,N’-dimetil-N-benzil-etilenodiamina e o cloreto de 3,4,5-trimetóxibenzoilo por uma quantidade equivalente de N,N’-dimetil-N-(3,4, 5^-trimetóxibenzil)-etile nodiamina obtida tal como se descreveu no exemplo 5 θ de cio reto de 3,3-di-(4- fluorfenil)-propenoilo respectivamente e prolongando-se o tempo da reacção até 24 horas, obteve-se N, Ν' -dimetil-N- (3,4,5-trimetóxibenzil) -Ν’-1~3,3-di- (4-f luorfenil)-propenoil]-etilenodiamina como um óleo cromatograficamente puro (cromatografia em camada fina em gel de sílica, eluente: CHgClgíCN^OHÍHgO.^CH^COOH « 79:15:1:1, detecção: 1u;í ultravioleta ou vapores de Ig).

ΕΝΜ-¹!! (60 MHz, CDCl^, TMS).

delta (ppm): 2,4 (4H, m); 2,8 (3H, s); 2,9 (3H, s); 3,4 (2H, s); 3,8 (9H, s)j 6,3 (1H, s); 6,6 (2H, s); 7 (10H, m).

Espectroscopia de IV (substância pura): bandas sem significado a 1600-1630 cm

EXEMPLO 8

Preparação de cloridrato de N,N'-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxi·benzil)-N* - [J,3-di-(4-fluorfenil)-propionil]-etilenodiamina

Trabalhando-se tal como se descreveu no exemplo 6^ mas substituindo-se a N,Ν'-dimetil-N-(3,4,5“trimetóxibenzoi -etilenodiamina por uma quantidade equivalente de Ν,Ν’-dime·)· til-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-etilenodiamina obtida tal como se descreveu no exemplo 5, obteve-se o cloridrato de N,N

-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-N*-[3,3-di-(4-fluorfenil)-propionil]-etilenodiamina (p.f. = 86-88°C de éter diisopropílico) .

EXEMPLO 9

Preparação de di cloridrato de N,N^,-dimetil-N-(3.4,5-trimetó· xibenzip-N¹- 3>3~di-(4-fluorfenil)-propil

-etilenodiamina (Composto II).

a) Trabalhando-se tal como se descreveu no exemplo 3, mas substituindo-se a N,N'-dimetil-N-benzil-N’-(3,4,5-trimetóxibenzoil)-etilenodiamina por uma quantidade equivalente de N,N*-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzoil)-N’- |j3,3-di-(4-fluorfenil)-propionií]-etilenodiamina, obtida tal como se descreveu no exemplo 6, e usando uma quantidade dupla de Li AlH^, obteve-se 0 dicloridrato de N, Ν'-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-N'- [3,3-di-(4-fluorfenip-propií]-etilenodiamina (p.f. = 213-215°C a partir de etanol absoluto). βΝΜ-^ (60 MHz, CDOl^, TMS) delta (ppm): 2,4 (3H, s); 2,6 (3H, s); 3 (2H, m) ; 3,65 (3H, s); 3,68 (6H, s); 6,7 (2H, s); 7,3 (8H, m).

b) A uma solução de N,N’-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-N'-[3,3-di-(4—f luorf enil)-propionilj -etilenodi amina (35,5 g), obtida tal como se descreveu no exemplo 8, em tetra-hidrofurano (200 ml), adicionou-se NaBH^ (7,4 g). Arrefeceu-se a solução a 5~7°C e adicionou-se, gota a gota, eterato de trifluoreto de boro (32,8 ml), mantendo-se a essa temperatura.

Depois de 2 horas, a 40°C, arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se HCl 6N (70 ml). Depois de se aque cer para a temperatura de ebulição, durante 2 horas, evaporou-se 0 dissolvente sob pressão reduzida, dissolveu-se 0 resíduo em amónia diluída e extraiu-se 0 produto com CH^C^·

Secaram-se as camadas orgânicas recolhidas em Na₂SO^, filtraram-se e evaporaram-se. Dissolveu-se 0 resíduo em etanol e acidificou-se a solução com etanol saturado com HCl; por meio de arrefecimento, separou-se 0 dicloridrato de

Ν, Ν'-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-N'-[5,3-ái-(4-fluorfenil)-propilj-etilenodiamina (p.f. = 213-215°C de etanol absoluto).

c) Trabalhando-se tal como se descreveu na fase 9b) ma^ substituindo a N,N'-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-N'-[5,3-di-(4-fluorfenil)-propioniÍJ -etilenodiamina por uma quantidade equivalente de N,N’-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxiben zil)-N'-[3,3-di-(4~fluorfenil)-propenoií] -etilenodiamina obtida tal como se descreveu no exemplo 7 θ usando uma quan tidade dupla de eterato de trifluoreto de boro, obteve-se o dicloridrato de N,N'-dimetil-N-(3,4,5“trimetóxibenzil)-N'-[3,3-di-(4-fl^u°rfenil)-propil]-etil^en^odiamin^a (p.f. = 213-215°C, de etanol absoluto).

EXEMPLOS FABMACOLÔGICOS

Testaram-se os compostos seguintes de fórmula I, descritos na Patente Europeia N£. 41 757, ^em· comparação com o composto II.

COMPOSTO A - N,N'-dimetil-N-(3,4,5-trimetóxibenzil)-N'-(3,3-di-fenil-propil)-etilenodiamina.

(A)

COMPOSTO B

CH_ZO

N, N’-dimetil-N-benzil-N'-[3,3-di-(4-metóxifenil)-3-hidróxi-propil] -etilenodiamina.

OH CH, CH,

J I ³ I ⁵ ZT\ ,C-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N-CH₂—ÇQ } (B)

CH

COMPOSTO C - N,N’-dimetil-R-’benzil-N’-(3,3--<lifeiiil-pi^,0Pil)-etilenodiamina

COMPOSTO D - N,N'-dimetil-N-benzil-N’-(3,3-difenilalil)-eti lenodi amina

De acordo com os dados referidos na Patente Europeia R2. 41 757, o composto mais activo no que respeita à actividade anti-espasmódica, é o Composto A.

EXEMPLO 10

Avaliação dos efeitos na hemodinâmica sistémica e das coronárias

Inseriram-se em cães anestesiados com pentoharhital catêteres para a detecção da pressão arterial e transdu tores electromagnéticos de corrente para medir o fluxo cardíaco (índice cardíaco) e o caudal das coronárias. Calcularam-se as resistências a partir da proporção pressão/caudal Administraram-se por pílulas intravenosas numa dose de 0,25 mg/Kg, o Composto II, como dicloridrato e o Composto A.

Efeitos sobre a hemodinâmica sistémica, entre parêntesis () o valor básico (valores médios + desvio padrão).

Composto II

Pulsação do coração (pulsações/min.): 156 + 12 (167 + 15) pressão arterial (mmHg): máxima: 130 + 6* (149 + 11) média: 89 + 5** (117 + 7) mínima: 72 + 2** (101 + 5) taxa de ejecção máxima (ml/sec./m^): 174,77 + 10,27* (126,79 + 14,41) índice sistólico (ml/pulsaçÕes/m^); 13,59 + 1,00* (9,51 + 1,24) índice cardíaco (l/min./m^) : 2,088 + 0,240 (1,547 + 0,147) resistências periféricas totais (mmHg/l/min.):44,366+4,200 (78,497 + 8,587).

Composto A

Pulsação do coração (Pulsações/min.): 147 + 8 (178 + 11) pressão arterial (mmHg): máxima: 98 (143 + 14) média: 71+8 (112 + 12) mínima: 50 + 3 (97 + 11) o ~ ““ taxa de ejecção máxima (ml/seg./m ): 135,58 + 17,55 (138,59 + 21,74) índice sistólico (ml/pulsações/m^): 11,11 + 1,49* (10,09 +1,29) índice cardíaco (l/min./m^): 1,615 + 0,237 (1,820 + 0,311) resistência periféricas totais (mmHg/l/min.): 45,023+2,849 (63,985 + 5,037).

composto A revelou efeitos incertos nas resistências vasculares periféricas e na pressão arterial.

Efeitos comparáveis ao composto II foram observados apenas depois da administração de uma dose de Composto A quatro vezes mais elevada (i.e. 1 mg/Kg) mas, diferindo do Composto II, nesta dose o Composto A induziu uma diminui ção do caudal cardíaco.

Efeitos sobre a hemodinãmica das coronárias, entre parêntesis () o valor básico (valores médios + desvio padrão), do Composto II

Pulsação do coração (pulsaç8es/min.): 145 + 15 (14-0 + 14·) pressão arterial (mmHg): máxima: 142 + 5 (145 + 5) média: 102 +5 (116+4) mínima: 87 + 5* (105 + 6) caudal através da artéria coronária circunflexa esquerda (ml/min.): 101,6 + 10,8* (41,5 + 5,7) resistência média das coronárias (mmHg/ml/min.):

1,501 + 0,141* (2,887+0,581) (*p 0,05, **P 0,01 t student para um conjunto de dados).

EXEMPLO 11

Avaliação da actividade antagonística especifica em relação aos efeitos da serotonina (5HT)

a) Antagonismo em relação aos espasmos vasculares indu zidos pela serotonina:

Tiras vasculares da artéria mesentérica e da aortí. do coelho foram colocadas em banhos para orgãos isolados con tendo soluções de Krebs a 57°C e arejadas com uma mistura d€ oxigénio e diéxido de carbono 95:5·

A adição de serotonina ao banho provoca um espasmo que é detectado por um transdutor de forças.

A actividade antagonística do composto II, avaliada como concentração de inibição (ΟΙ^θ) deu os seguintes resultados :

Artéria mesentérica: ΟΙ^θ = 0,22 (limites fiduciários 0,15-0,51)

Aorta: ΟΙ^θ = 0,16 (limites fiduciários 0,05-0,56)·

Na mesma concentração os compostos testados de fór

mula I revelaram ser substan.cialmen.te inactivos.

b) Aumento de agregação induzida pela serotonina.

A adição de 5HT a plaquetas de sangue de cão causou a agregação de concentrações não agregantes de difosfato de adenosina, colagéneo e adrenalina.

Os efeitos do composto II (dicloridrato) expressos como concentração única, foram avaliados pré-incubando-se as plaquetas de sangue com concentrações diferentes do produto e expressa como Concentração de Inibição de Threshold (CIT) CIT de Difosfato de adenosina =37+20 μΜ.

CIT de Colagéneo = 5,6 + 4· /M

CIT de Adrenalina = 11 + 5A

c) Mudança da forma das plaquetas do sangue induzida pela serotonina.

A adição de serotonina às plaquetas de sangue do rato causa uma mudança de forma que é medida por um agregémetro como diminuição máxima na transmissão da luz.

composto II (dicloridrato) foi testado pré-tratando-se as plaquetas do sangue com diferentes concentrações do produto e a actividade foi expressa como concentração de inibição a 50%, (CI^q)·

Verificou-se que a Οΐ^θ do composto II foi de 8,35 + 1,35 /Λ.

EXEMPLO 12

a) Avaliação da actividade na prevenção da formação de placas arterioscleréticas

Alimentaram-se coelhos HY/CR com uma dieta hiper colesterolémica (colesterol a 2%) durante 60 dias, no fim do qual se avaliou por planimetria depois de se colorir a aorta com Sindon Black, a extensão de placas arterioscleréticas.

ticas.

composto II (dicloridrato) administrado por via subcutânea numa dose de 3 mg/Kg duas vezes ao dia, durante 60 dias reduziu de forma insignificante (60%) a formação de placas.

b) Avaliação da actividade na inibição da proliferação de células lisas arteriais

Isolou-se uma cultura de células do músculo liso da aorta do rato incubada na presença do composto testado II, A, B, G e D durante 24, 48, e 72 boras num meio essen- j ciai mínimo a que se adicionou com soro de feto de boi: Nos intervalos acima, o número de células na cultura foi contado por meio de um hemocitómetro e comparado com o número de células numa cultura de controlo.

composto II inibiu de forma insignificante a pro liferação de células numa conèenfcração de 5 /M e revelou um valor CI₅₀ de 10 juM.

Nestas concentrações os compostos do teste de fór mula I não mostraram qualquer efeito de anti-proliferação.

EXEMPLO 13

Preparação de composições farmacêuticas injectáveis

Composição para um frasco único.

Composto II (dicloridrato) 5 mg

Cloreto de sódio 12 mg

Água para preparações injectáveis q.b.

até 2 ml 2 ml

Preparação dos recipientes:

Vazou-se água bi-destilada (50 1) para dentro de um aparelh| de dissolução munido de uma camisa de aquecimento e adicionou-se, com agitação, o composto II (dicloridrato) (268,75 έ)

Aqueceu-se cuidadosamente a mistura (50°G) até a dissolução estar completa.

Vazou-se para dentro do aparelho de dissolução uma solução de cloreto de sódio (860 g) em água hi-destilada (5 1), tendo-se adicionado ainda a água necessária até um volu me de (107,5 1)·

Manteve-se a agitação, à temperatura ambiente, até se obter uma solução homogénea.

Filtrou-se a solução através de uma membrana de filtração e colocou-se em frascos sob azoto (2 ml cada fras co).

Colocaram-se os frascos num autoclave e esterilizaram-se a 121°C durante 20 minutos.

Obtiveram-se assim cerca de 50.000 frascos conten do uma solução injectável do composto II numa dose de 5 mg

Examo 14

Preparação de composições farmacêuticas-em;comprimidos

Passaram-se através de uma peneira vibratória com 2 uma rede de 36 malhas/cm , o composto II (dicloridrato) (2 Kg), amido (2 Kg), celulose microcristalina (2,5 Kg), talco (1,4 Kg) e estearato de magnésio (0,1 Kg). Misturaram-se en tão os ingredientes com um misturador de lâminas até se obt^r uma distribuição exacta e comprimiu-se a mistura a seco por meio de uma máquina de compressão de comprimidos.

Obtiveram-se assim, 40.000 comprimidos pesando 200 mg com uma dose de 50 mg de composto II (dicloridrato).

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lê. - Processo para a preparação do composto Ν,Ν’--dimetil-R-(3,4,5-trimetoxi'benzil)-N’-[|,3-di-(4-fluorf enil) -propifj-etilenodiamina da fórmula II

CH,

CHΓ Γ Λ7Γ °°^η5 _{r λ}

CH-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N-CH₂-/ Q V-OCH₃ (II) \— X., OCH-7 e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula III

CH,

CH,

I I n-ch₂-ch₂-n—x—/ 0/ ^0Cfl5 \-L OCH^ em que ambos os substituintes R representam átomos de hidro genio ou conjuntamente formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono aos quais estão ligados; e θ «

X representa um grupo CH₂ ou um grupo -C-.
2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a redução do composto de fórmula (III) se realizar com diborano ou com os seus complexos com eteres, sulfuretos orgânicos ou aminas, no seio de um dissolvente inerte e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1,

- 26 caracterizado pelo facto de ambos os substituintes R do com posto (III) serem átomos de hidrogénio, a redução se realizar com hidretos metálicos no seio de um dissolvente inerte, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
4â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da descompensação cardíaca, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efec tiva do composto preparado de acordo com a reivindicação 1, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável.
5^. - Processo para a preparação de uma composiçã? farmacêutica para o tratamento das doenças das coronárias, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efec tiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável.
6ô. - Processo para a preparação de uma composiçã? farmacêutica para o tratamento preventivo ou curativo da arteriosclerose, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável.