JPH05509077A

JPH05509077A - Ｎ，ｎ’―二置換グアニジン類及びそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途

Info

Publication number: JPH05509077A
Application number: JP3506132A
Authority: JP
Inventors: ウェバー、エッカード; キーナ、ジョン・エフ・ダブリュ
Original assignee: Oregon State
Current assignee: Oregon State
Priority date: 1990-03-02
Filing date: 1991-03-04
Publication date: 1993-12-16
Also published as: US5093525A; WO1991013056A1; AU7484591A; AU652555B2; KR0178543B1; EP0516748A1; EP0516748A4; CA2077258A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ、　Ｎ’−二置換グアニジン類及びそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途［関連出願についてのクロス・リファレンス］この出願は、米国特許出願第０６／８８４１５０号（１９８６年７月１０日出願）の一部継続出願であるＰＣＴ／ＵＳ８７１０１５４５号（１９８７年６月２６日出願）（及びその対応米国出願）の一部継続出願である米国特許出願第０７／２３７３６７号（１９８８年８月２９日出願）の一部継続出願である。

［発明の分野］本発明は医化学の分野に属するものである。特に本発明はＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類似体、並びにこれを含む神経防御能を有する化合物及び薬用組成物に関するものである。さらに本発明は、興奮性アミノ酸アンタゴニストとしてのＮ。

Ｎｏ−二置換グアニジン類の使用を含む方法に関するものであり、例えばその疾病の病態生理がＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプターのアゴニストによる神経細胞の過剰興奮を含んでいる神経系疾患の処置方法に関するものである。このような過剰興奮は、癲癲の場合には神経系の機能不全につながり得、低酸素症、低血糖症、脳またはを髄の虚血、脳またはを髄の外傷、並びにハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患の場合には、神経細胞の変性につながり得る。

［発明の背景］多様な置換グアニジン類が特許文献に開示されている。例えば、第１４１１７３１号及び第１４２２５０６号にはジフェニルグアニジノがゴム加硫促進剤として開示されており：第１５９７２３３号にはＮ−ｏ−トリル−Ｎｏ−フェニル−グアニジンがゴム加硫促進剤として開示されており；第１６７２４３１号にはＮ、Ｎ’−ジー０−メトキシフェニル−グアニジンが、特に水溶性塩の形で治療目的に有用であるとして開示されており；第１７３０３３８号にはＮ−ｐ−ジメチル−アミノ−フェニル−Ｎｏ−フェニルグアニジンがゴム加硫促進剤として開示されており：第１７９５７３８号にはＮ−ジエチル− Ｎｏ−フェニル−グアニジン、Ｎ−ジエチル−Ｎ−イソアミルグアニジン、Ｎ− ジメチル−Ｎｏ−イソアミルグアニジン及びＮ−ジメチル−Ｎｏ−エチルグアニジンを含むＮ、　Ｎ’−ジアルキルー二置換グアニジン類の製造方法が開示されており；第１８５０６８２号にはイミン窒素原子上にさらなる置換基を有する二置換グアニジンのゴム加硫促進剤の製造方法が開示されており；第２１４５２１４号には二置換グアニジン類、例えばジアリールグアニジン類、特にジブチルグアニジンの駆虫薬としての用途が開示されており；第２２５４００９号にはｓｙｍ−ジー２−オクチル−グアニジン、また第２２７４４７６号及び第２２８９５４２号にはｓｙｍ−ジシクロへキシルグアニジンが殺虫剤及び蛾の幼虫忌避薬として開示されており：第２６３３４７４号には１．３−ビス（０−エチルフェニル）グアニジン及び１．３−ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンがゴム加硫促進剤として開示されており：第３１１７９９４号にはＮ、　Ｎ’、　Ｎ”−三置換グアニジン類及びその塩類が静菌化合物として開示されており；第３１４０２３１号にはＮ−メチル−及びＮ−エチル−Ｎｏ−オクチルグアニジン類及びその塩類が抗高血圧薬として開示されており；第３２４８２４６号（実施例５）には置換基が疎水性炭化水素基であって、その一方がナフチルメチルで他方がｎ−ブチルである１、３−二置換グアニジンが記載されており：第３２５２８１６号には様々なＮ−置換及び非置換シンナミル−グアニジン類、及び一般にこれらに対応するＮｏ−及びＮ”−アルキル置換化合物並びにそれらの塩類が抗高血圧薬として開示されており：第３２７００５４号にはＮｏ−及び／またはＮ”−窒素原子上に最大２個の低級アルキル基を有するＮ−２−アダマント−１−イル−及びＮ−２−ホモアダマント−１−イル−オキシ−エチル−チオエチル−及びアミノエチル−グアニジン誘導体が交感神経遮断薬及び抗ウィルス薬として開示されており：第３３０１７５５号にはＮ−エチレンにおいて非置換のアルキル−グアニジン類並びに対応するＮｏ−及び／またはＮ”−低級アルキル化合物が血糖降下薬及び抗高血圧薬として開示されており；第３４０９６６９号にはＮ−シクロへキシルアミノ−（３，３−ジアルキル置換プロピル）−グアニジン類並びに対応するＮｏ−アルキル−及び／またはＮ”− アルキル置換化合物が降圧薬として開示されており：第３５４７９５１号には抗高血圧活性を有する１、３−ジオキソラン−４−イル−アルキル置換グアニジン類が開示され、他方のアミノ基上の可能性ある置換基としてｎ−ブチルを含む低級アルキルが開示されており：第３６３９４７７号には食欲減退作用を有するプロポキシルグアニジン化合物が開示されており：第３６８１４５９号、箪３７６９４２７号、第３８０３３２４号、第３９０８０１．３号、３９７６７８７号、及び第４０１４９３４号には、血管収縮療法における使用のための、フェニル環がヒドロキシ及び／またはハロゲン置換基を含み得る芳香族置換グアニジン誘導体が開示されており；第３８０４８９８号にはＮ −ベンジルシクロブテニル及びＮ−ベンジルシクロブテニル−アルキル−グアニジン類並びに対応するＮ−アルキル及び／またはＮｏ−アルキル置換化合物が降圧薬として開示されており：第３９６８２４３号にはＮ−アラルキル置換グアニジン類並びに対応するＮｏ−アルキル−Ｎ”−アルキル及びＮ’、　Ｎ’−アラルキル化合物が心不整脈の処置に有用であるとして開示されており：第３７９５５３３号には０−ハローベンジリデンアミノグアニジン類、及び精神的うつ病を克服するための抗うつ薬としてのそれらの用途が開示されており；第４００７１８１号にはイミン窒素原子上でアダマンチルにより置換された種々のＮ、　Ｎｏ−二置換グアニジン類が抗不整脈活性及び利尿活性を有するとして開示されており；第４０５１２５６号にはＮ−フェニル−及びＮ−ビリジルーＮｏ−シクロアルキル−グアニジン類が抗ウィルス薬として開示されており；第４０５２４５５号及び第４１３０６６３号にはスチリルアミジン類が、鎮痛薬として、または血小板凝集を防止する薬剤として開示されており；第４１０９０１４号にはＮ−ヒドロキシ置換グアニジン類及び対応するＮ−メチルー二置換グアニジン類が血管収縮薬として開示されており：第４１６９１５４号にはうつ病の処置におけるグアニジン類の用途が開示されており：第４３９３００７号にはＮ−置換及び非置換、Ｎ−１を換メチルーＮ′−非置換、−置換及び二置換−Ｎ”−非置換及び置換グアニジン類が神経節遮断薬として開示されており：そして、第４４７１１３７号にはＮ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ”−テトラアルキルグアニジン類が化学合成に有用な立体障害された塩基であるとして開示されている。

第４７０９０９４号には１．３−二置換グアニジン類、例えば１．３−ジブチルグアニジン及び１，３−ジー０−トリルグアニジン（ＤＴＧ）がシグマ脳レセプターリガンドとして開示されている。

その他の置換グアニジン類の例として、例えば、第１４２２５０６号、第１６４２１８０号、第１７５６３１５号、第３１５９６７６号、第３２２８９７５号、第３２４８４２６号、第３２８３００３号、第３３２０２２９号、第３４７９４３７号、第３５４７９５１号、第３６３９４７７号、第３７８４６４３号、第３９４９０８９号、第３９７５５３３号、第４０６０６４０号及び第４１６１５４１号を参照されたい。

Ｈ，Ｗ、ゲルツク等［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１２巻、７１２頁（１９６９年）］は、可能性ある抗ウィルス薬としてＮ、　Ｎ’−ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジン塩酸塩、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎｏ−シクロへキシルグアニジン塩酸塩及びＮ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎｏ−ベンジルグアニジン塩酸塩を含む種々のアダマンチルー二！換グアニジン類の合成を述べている。

アミノ酸Ｌ−グルタミン酸塩は、中枢神経系内の興奮性シナプスにおいて化学伝達物置として作用すると広く考えられている。グルタミン酸塩に対するニューロンの応答は複雑で、少なくとも３種の異なったレセプター型が介在しているようであり、これらは即ち、各々の相対的に特異的なリガンド、即ちカイニン酸、キスカル酸及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸にしたがって、ＫＡ、、ＱＡ及びＮＭＤＡサブタイプと命名されている。これらのレセプターの１またはそれ以上の型を活性化するアミノ酸を興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と称する。

興奮性アミノ酸レセプターのＮＭＤＡサブタイプは脳における正常な興奮性シナプス伝達中に活性化される。正常な条件下におけるＮＭＤＡレセプターの活性化は、興奮性シナプスにおける長期増強現象、記憶様現象の原因となる。癲痴性発作においてはニューロンの過剰興奮が起こり、ＮＭＤＡレセプターの退治性化が癲痛の病態生理学の原因となっていることが判明した。

またＮＭＤＡレセプターは、脳またはを髄の虚血後に起こる神経細胞死にも強く関与している。脳卒中、心臓発作または外傷性の脳の損傷のような虚血性脳発作が起こると、内在性グルタミン酸塩の過剰放出が起こり、その結果ＮＭＤＡレセプターの過剰刺激がもたらされる。イオンチャネルはＮＭＤＡレセプターと関連する。認識部位、即ちＮＭＤＡレセプターはイオンチャネルの外側にある。グルタミン酸塩がＮＭＤＡレセプターと相互作用するとイオンチャネルが開き、それによってカチオンの流れが細胞膜を横断し、例えばＣａ”″及びＮａ”は細胞内に入り、Ｋ゛は細胞外へ出る。グルタミン酸塩とＮＭＤＡレセプターとの相互作用によって生じるこのイオンの流れ、特にＣａ”イオンの流入は、神経細胞死に重要な役割を演じていると信じられる。例えばＳ、　Ｍ、ｏスマン及びＪ、Ｗ、オルニー、トレンズ・イン・ニューロサイエンシズ、１０巻（７）　、２９９− ３０２頁（１９８７年）を参照されたい。

したがってＮＭＤＡレセプターの活性化に対する応答を遮断する薬物は、癲癩のような神経学的疾患の処置、並びに低酸素症もしくは低血糖症によって竺じ、または脳卒中、外傷及び心臓発作中に起こる脳虚血に伴う神経細胞死の予防に治療的用途がある。多数の神経系疾患はＮＭＤＡレセプターの退治性化によって起こり得る神経変性に関連している。したがってＮＭＤＡレセプターを介する応答に対するアンタゴニストは、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群及びコルサコフ病のような疾患の処置に可能性を有する。

ＮＭＤＡレセプター−イオンチャネル複合体に関する研究から、ＰＣＰレセプターとして知られるイオンチャネル内のレセプター部位が決定された。Ｊ、Ｐ。

ビンセント、Ｂ、カータロフスキー、Ｐ、ジェネスト、Ｊ、　Ｍカメン力及びＭ。

ラズダンスキー、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、７６巻、４６７８−４６８２頁（１９７９年）；Ｓ、Ｒ，ザラキン及びＲ，Ｓ、ザラキン、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、７６巻、５３７２−５３７６頁（１９７９年）：Ｍ、Ｓ、ソンダーズ、Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、キーナ及びＥ、ウェーバ−、トレンズ・イン・二二一口すイエンシズ、１１巻（１）、３７−４０頁（１９８８年）；及びＮ、　Ａ、アニス、Ｓ、　Ｃ，べり −、Ｎ、　Ｒ。

バートン及びり、ロッジ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、７９巻、５６５−５７５頁（１９８３年）を参照されたい。ＰＣＰレセプターに結合する化合物はイオンチャネル遮断剤として作用することができ、それによって細胞膜を通過するイオンの流れを阻止する。ＰＣＰレセプターと相互作用する薬物は、このような態様により、ＮＭＤＡレセプターにおけるグルタミン酸塩のアゴニスト作用を低下させる非競合的遮断薬として作用する。

既知のＰＣＰレセプターリガンドには、ＰＧＦ２即ちフエンサイクリンン、１− ［１−（２−チェニル）−シクロへキシルツーピペリジン（ＴＣＰ）のような同族体、ベンゾモルフアン（ングマ）オピアート類、及び（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドｏ−５）（−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５，１０ −イミン［即ち、薬物ＭＫ−８０１（米国特許第４３９９１４１号参照）］が包含される。Ｅ、Ｈ，Ｆ　ｆ）ｔング、ＪＡ、ケンプ、Ｔ、プリーストリー、Ａ、Ｒナイト、Ｇ、Ｎ、ウッドラフ及びり、Ｌ　イバーセン、プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８３巻、７１０４−７１０８頁（１９８６年）をも参照されたい。ＭＫ８０１は、明らかにこれまで知られている最も強力な選択的ＰＣＰレセプターリガンド／ＮＭＤＡチャネル遮断薬である。

本発明者等は、ＰＣＰレセプターに対して高い結合親和性を示し、既知のＰＣＰレセプターリガンドとは構造的に異なる化合物を確認した。

［発明の要約コ本発明の一つの目的は、ＮＭＤＡレセプター−チャネル複合体中のＰＣＰレセプターに対して高い親和性を示すＮ、Ｎ’−二置換グアニジン類を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、ＰＣＰレセプターの研究を助けるためのＮ、　Ｎ’ −二置換グアニジン類を提供することである。

本発明のさらなる目的は、癲痴のような神経学的病態及び神経変性に付随する神経系の疾患の処置に有用なＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類を提供することである。

ＮＭＤＡレセプターアゴニストによる神経細胞の過剰興奮に付随する神経系疾患を処置するための方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。

ＰＣＰレセプターに対して高い親和性を有するＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン化合物の有効量を投与することによって、ＮＭＤＡレセプターアゴニストによる神経細胞の過剰興奮に付随する、例えば癲痴の原因となる神経系の機能不全を処置または予防することが、本発明のさらに別の目的である。

ＰＣＰレセプターに対して高い親和性を有するＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン化合物の有効量を投与することによって、低酸素症、低血糖症、脳またはを髄の虚血、脳またはを髄の外傷などに起因する、神経変性状態及び／または神経細胞死を処置することが、本発明のさらに別の目的である。

ＰＣＰレセプターに対して高い親和性を有するＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類の有効量を投与することによって、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような種々の神経変性疾患に付随する神経変性状態を処置することが、本発明のさらに別の目的である。

本明細書及び付記されている請求の範囲をさらに考察することにより、当業者には、本発明のさらなる目的及び利点が明らかになるであろう。

［図面の簡単な説明コ添付されている図と関連付けて考える時よりよ（理解できることから、本発明の様々な他の目的、特徴及び付随する利点は、この場合にさらに完全に理解できるであろう。ここで、図１は、請求項の対象であって、例として掲げられた化合物についての、インビトロの神経毒性検定から導かれるデータと、放射リガンド結合検定から導かれるデータとの、グラフによる比較である。

［好ましい態様の説明］上に述べた目的は、ＰＣＰレセプターサイトに対する高い結合親和性を示す成る種のＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類を決定することによって達成された。ＰＣＰレセプターに対して高い結合性を有する典型的な対照的Ｎ、　Ｎ’−二置換グアニジン類は、ビス−１，３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス −１，３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジン及びビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンを包含する。

成る種の非対照性Ｎ、　Ｎ’−二置換グアニジン類がＰＣＰレセプターに対して非常に高い結合性を有することも見いだされた。本発明に係る好ましい非対照性Ｎ、　Ｎ’−二置換グアニジン類は、式：［式中、Ｒ及びＲｏは異なり、且つ少なくとも４個の炭素原子を有するアルキル基または少なくとも６個の炭素原子を有する炭素環式子り−ル基、例えば、４またはそれ以上の炭素原子、例えば４ないし１２個の炭素原子を有する、好ましくは直鎖のアルキル、アルキル基、より好ましくは炭素原子数４ないし８のアルキル基、例えばブチル、イソブチル、ｔ −ブチル、アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル及びデシル：炭素原子数３ないし１２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロへブチル、１．４−メチレンシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、イソボルニルメンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−または２−シクロアキルエチル及び１−、２−または３−シクロへキンルブロピル：例えば６ないし１８の炭素原子を有し１−３の分離したまたは融合した環並びにアリール、脂環式または混合理系において０− ５個の環上原子０，Ｎ及び／またはＳを含む、炭素環式アリール、アルカリル、アラルキルまたはへテロ環、例えばフエニＪし、ペンチル、１−及び２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、ｏ−、ｍ−またはｐ−）リル、ｍ．　ｍ’−ジメチルフェニル、０−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ，　ｍ’−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ′−エチルフェニル及びＯ−プロピルフェニル、ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル―インダニル、例えば４− インダニル：インデニル、例えば１−または４−インデニル、インドリル、例えば７−インドリル、ベンズチアゾール、キノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサシリル及びイミダゾリルである］Ｒ及びＲ゛炭化水素基上には〕、２、３またはそれ以上の置換基、例えば、炭素原子数１−８のアルキル、例えばメチル、エチル：ノＡロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨウド、フルオロ、ニトロ；アジド；シアノ：イソシアナート；アミノ、低級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；トリフルオロメチル：炭素原子数１−８のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ及びプロポキシ；アシルオキシ、例えば炭素原子数１−８のアルカノイルオキシ、例えばアセトキシ及びベンズオキシ；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド；カルバミド、例えばカルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ，　Ｎ’ −ジメチルカルシ＜ミル、等が存在し得る。

好ましいのは、Ｒ及びＲｏの各々が、１またはそれ以上の前記置換基により、例えばフェニル基が二置換されている場合は０−、ｍ−もしくはｐ−位、または０ −、ｐ−もしくはｍ，　ｍ’−位で置換されているアリール基を含む、同一でないアリール基である、式Ｉの化合物である。

特に好ましい非対照性グアニジン類は、Ｎ−　（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ　−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−　（１−ナフチル）　−Ｎ’　−　（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−　（１−ナフチル）　−Ｎ’　−　（ｏ −イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−　（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−　（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−　（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｍ−メトキシフェニル）− グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−　（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ −エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｏ−エチルフェニル）−グアニジン、Ｎ−　（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ−エチルフェニル’）　−Ｎ’−　（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−）リル）グアニジン、Ｎ−（０−エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（０−エチルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−エチルフェニル’）　−Ｎ’−　（４ −インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−　（ｍ　 −　トリル）−グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’−（○ーイソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎｏ−（ｍ−メトキンフェニル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ”−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−　（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｍ −トリル）グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−　（ｍ −イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　− Ｎ’　−　（ｍ−メトキシフェニル）−グアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−トリル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’−　（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−　（ｍ−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−　（ｍ−トリル）−グアニジン、Ｎ−　（ｍ−メト・キシフェニル）　−Ｎ’−　（４−インダニル）グアニジン、及びＮ−　（４− インダニル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）グアニジンを包含する。

二置換グアニジン類は、同時係属出願第０　７／２　３　７　３　６　７号（１９８８年８月２９日出ＩＩ）及び米国特許第４７０９０９４号の生体であって、それらの内容は引用して本明細書の一部としである。米国特許第４７０９０９４号において、好ましいグアニジン類は、式：［式中、Ｒ及びＲ１は各々独立してアルキル、シクロアルキル、炭素環式アリール、アルカリルまたはアラルキルである］によ１て示されている。一群としてこれらの化合物は、この特許において、シグマ脳レセプターに対する高い選択的結合活性を示すものとして描かれている。ＤＴＧ自身もまたシグマレセプターに対する強い選択性を示す［Ｅ、ウェーバ−、Ｍ．ソンダーズ、Ｍ．クアルム、Ｓ．マクリーン、Ｓ．ポー及びＪ．　Ｆ．　Ｗ．キーナ、ブロンーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ，８３巻、８７８６−８７８８頁（１９８６年）］。

同時係属出願ｊｌ！０　７／２　３　７　３　６　７号においては、この二置換グアニジン類の群のさらなる特異的構成員がＰＣＰレセプターに対して高い結合活性を示すことが開示されている。驚くべき事に、ある種の非対照的に置換されたグアニジン類は、対照的に置換されたグアニジン類に比べ、ＰＣＰレセプターに対し高い結合性を示すことが現在判明している。

これらのＮ．　Ｎ’−二置換グアニジン類は常套的化学反応によって、例えばＲ及びＲｏが同一である場合には対応するアミンと臭化シアンとの反応によって、容易に製造することができる。使用できるその他の方法は、アミンと予め製造されたアルキルまたはアリールシアナミドとの反応を含んでいる。Ｓ．　Ｒ．セイファー等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１３巻、９２４頁（１９４８年）を参照されたい。これが非対照性Ｎ，　Ｎ’−二置換グアニジン類を製造する最良の方法である。最近の非対照性グアニジン類の合成については、それらの記載を引用して本明細書の一部としである、Ｇ．　Ｊ．デユラン等、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、２８巻、１４１４頁（１９８５年）、及びＣ．　Ａ．マリアノフ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５１巻、１８８２頁（１９８６年）を参照されたい。

組成物の態様においては、本発明は、脳のＮＭＤＡレセプターにより調節される活性を変えるに有効な量のＮ．　Ｎ’−二置換グアニジン（ここでＮ．　Ｎ’− 二置換グアニジンはＰＣＰレセプターに対する高い親和性を有する）を単位用量当りに含有する、対象、例えば人間への全身投与に適合させた単位投薬型の薬用組成物に関するものである。

組成物の別の態様においては、本発明は、哺乳動物の神経細胞中のＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を示す神経防御性対照性Ｎ、　Ｎ’−二置換グアニジン、例えばビス−１，’３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス− １゜３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジン及びビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩類に関するものである。

組成物の別の態様においては、本発明は、哺乳動物の神経細胞中のＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を示す神経防御性非対照性Ｎ、　Ｎ’−二置換グアニジン、例えばＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン及びＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩類に関するものである。

方法の態様においては、本発明は、ＰＣＰレセプターに対して高い親和性を有するＮ、　Ｎ’−二置換グアニジンの有効量を処置を必要とする対象に投与することからなる、脳卒中もしくは外傷性の脳障害の結果、癲痴または神経学的疾病を包含する、成る種の神経学的異常を処置または防止する方法に関するものである。

係るＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類は、ＮＭＤＡレセプターの介する作用に対する非競合的遮断薬としての用途を有する。

方法の別の態様においては、本発明は、神経細胞のＮＭＤＡレセプターと相互作用するグルタミン酸塩によって誘発される神経毒性作用を改善する方法であって、対象、例えば係る神経毒性作用をこうむり易いまたはその徴候を示している人間に、神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和性を有するＮ、　Ｎ’−二置換グアニジンを、その神経毒性作用を改善するに有効な量で投与することからなる方法に関するものである。「高い親和性」という語は、その化合物がＰＣＰレセプター結合検定、典型的には下に記載されるＰＣＰレセプター検定において約１μＭまたはそれ以下の平衡解離定数を示すことを意味する。より好ましくはこの化合物はＰＣＰレセプター結合検定において約５００ｎＭまたはそれ以下の平衡解離定数を示し、さらに好ましくはこの化合物はＰＣＰレセプター結合検定において約１１００ｎまたはそれ以下の平衡解離定数を示す。

方法の別の態様においては、本発明は、神経細胞のＰＣＰレセプターに対する高い親和性を有するＮ、　Ｎ’−二置換グアニジンを神経毒性を阻害するに有効な量で哺乳動物に投与することからなる、ＮＭＤＡレセプター−イオンチャネルに関連する神経毒性を阻害する方法に関するものである。

方法の別の態様においては、本発明は、神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和性を有するＮ、　Ｎ’−二置換グアニジンを疾病を処置するに有効な量で哺乳動物に投与することからなる、コルサコフ病、慢性アルコール中毒により誘発される状態を処置する方法に関するものである。ＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ −８０１により動物を前処置すると、ラットのコルサコフ病モデルにおいて細胞損失、出血及びアミノ酸変化の程度が著明に減少する。Ｐ、Ｊ、　ランブレイス等、Ｓｏｃ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ａｂｓｔｒ、１４巻、７７４頁（１９８８年）を参照されたい。したがって本発明に係るＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類は、コルサコフ病に伴う細胞損失、出血及びアミノ酸変化を減少させる用途を有する。

係るＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類及びその他のＮＭＤＡレセプター介在応答の非競合的遮断薬は、（ａ）ＰＣＰレセプターに関する結合親和性をトリチウム化ＭＫ−８０１の競合的置換によって測定する事：　（ｂ）グルタミン酸塩に対する暴露によって起こる神経細胞死を防止するその化合物の能力を測定するインビトロ細胞毒性の考察；及び（Ｃ）動物モデルを用いたインビボの神経防御能の測定、を含む方法によって決定することができる。

ＰＣＰレセプターに関する有機化合物の結合活性の評価は放射性リガンド結合検定を用いて実施する。化合物を試験して、ＰＣＰレセプターの標識に使用されるトリチウム化ＭＫ−８０１を置換する能力を測定する。競合的置換結合データを評価すると、好ましい化合物はＰＣＰレセプターに対して高い親和性（即ち低いＩＣｓ。値）を示す化合物である。

結合活性の考察の下では、最大的１μＭ、好ましくは最大的５００ｎＭ、最も好ましくは最大的１１００ｎのＩＣ５ｏ値が高い結合親和性を示す。

細胞毒性の考察においては、ＦＡＡレセプターを発現している培養された哺乳動物のニューロンまたはセルラインを、インビトロでグルタミン酸塩及び被験化合物に暴露させる。細胞から培地中に放出される酵素、乳酸塩脱水素酵素（ＬＤＨ）の量が、細胞死の指標である。このインビトロの細胞死の検定は、後に詳細に記載する。

インビボの神経毒性の考察においては、Ｊ、Ｗ　マクドナルド等の実験モデル［シグマ・アンド・フェンサイクリンンーライク・カンパウンズ・アズ・モレキュラー・プローブズ・イン・バイオロジー、Ｅ、Ｆ、ドミノ及びＪ、Ｍ、カメンカ編、６９７−７０７頁（１９８８年）、ＮＰＰブックス、アン・アーバー、ミシガンコが使用できる。このモデルにおいて、ラットの仔の一方の大脳半球中へのＮＭＤＡ注射は、低酸素症−虚血によって作られる病変に似た脳の障害をもたらす。被験化合物がＮＭＤＡ誘発病変を限定する能力がそれらの神経防御性の指標であり、また、この化合物は膣腔的投与されるため、このモデルは血液−脳関門を越える化合物の能力についての情報をも提供する。

本発明化合物は経鼻、経口または例えば筋肉内、腋腔内もしくは静脈内注射によって、または経皮、眼内もしくは経腸的手段によって投与することができる。

最適な用量は常法によって定めることができる。本発明で使用されるＮ、Ｎ’− 二置換グアニジン類の多くは実質上水不溶性であるため、これらは通常プロトン化された形、例えば有機または無機酸の薬学上許容し得る塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、クエン酸塩等として投与される。

本発明化合物は常套的賦形剤、即ち活性化合物と有害な反応をしない、非経口、経腸または経鼻投与に好適な薬学上許容し得る有機または無機担体物質と混合して使用することができる。好適な薬学上許容し得る担体は、水、塩の溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール類、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド類、石油エーテル脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を包含するがこれらに限定されない。

この薬用製剤は滅菌することができ、所望ならば、活性化合物と有害な反応をしない補助的装置、例えば潤滑ギＩ、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を動節するための塩類、緩衝剤、色素、香味及び／または芳香物質等と混合することができる。

非経口適用のためには、溶液、好ましくは油性または水性溶液並びに懸濁液、乳液、または座剤を含むインブラントが特に好適である。アンプル剤は簡便な単位投与形である。

経腸適用のためには、錠剤、糖衣錠またはタルク及び／または炭水化物担体結合剤等を有するカプセル剤が特に好適であり、この担体は好ましくは乳糖及び／またはコーンスターチ及び／または馬鈴薯澱粉である。甘味のある媒賀を使用するシロップ剤、エリキシル剤等を使用することができる。持続放出組成物を製剤化することができ、これは活性成分を、例えばマイクロカプセル化、多重被覆などによって、差別的に崩壊し得る被覆で保護した組成物を包含する。

静脈内または非経口投与、例えば皮下、腹腔内または筋肉内投与が好ましい。

本発明化合物は、疾病の病態生理学がＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過剰興奮を含む哺乳動物、例えば人間の処置において特に価値がある。

典型的にはそのような対象は、例えば癲痴または低酸素症、低血糖症、脳もしくはを髄の外傷、または脳もしくはを髄の虚血の結果である、神経細胞の変性によって起こる神経系機能不全に罹患しているまたはそのおそれのある対象を包含する。

処置を要する典型的な候補は、心臓発作、脳卒中、脳もしくはを髄損傷の患者、脳虚血が可能性ある合併症である大手術を受ける患者、及び血流中の気体塞栓による減圧症に罹患している患者（潜水夫）を含む。処置を要するその他の候補には、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患に罹患している患者が包含される。

使用される活性化合物の実際に好ましい量は、利用される個々の化合物、製剤化された特定の組成物、適用方式及び投与部位にしたがって変わるということが理解されるであろう。与えられた投与計画に対する最適な投与速度は、前記の指針に関して実施される常套的な用量決定試験を用いて当業者によって容易に定めることができる。

米国特許第１４１１７１３号、第１４２２５０６号及び第１５９７２３３号のグアニジンのように、本発明に係るＮ、　Ｎ’−二置換グアニジン類もまたゴム加硫促進剤として使用することができる。

さらなる努力をせずとも当業者は前記の記述を用いて本発明を完全に利用することができると信ぜられる。したがって以下の好ましい個々の態様は単に例示として解すべきであって、いかなる方式によっても開示されるその他の部分を限定するものと解してはならない。

上記及び下記に引用される全ての出願、特許及び刊行物の内容全体は、引用して本明細書の一部とする。

［実施例コ下記の実施例において、融点はトーマスーツ−バー装置（化合物の融点く２３０ ℃）またはメルト−テンプ（化合物の融点〉２３０℃）の開放毛細管中で測定し、未補正である。全化合物のＮＭＲスペクトルはジェネラル・エレクトリックＱＥ−３００で記録し、化学シフトは重水素化溶媒（ＣＨＣ１、，７，２６ｐｐｍ＋ＨＣＤ！ＯＤ、３．３０ｐｐｍ）の残余シグナルに比較してｐｐｍで報告する。

ＩＲスペクトルはニコレット５ＤＸＢ　ＦＴ−ＩＲまたはパーキン−エルマー・モデル１４２０で、ＣＨＣｌ、中またはそのままで記録した。全ての化合物のＩＲ及びＮＭＲスペクトルはそれらに割り当てられた構造と一致する。デザート・アナリティクス（タクソン、ＡＺ）またはガルブレイス・ラボラトリーズ（）・ツクスピル、ＴＮ）によって元素分析が実施された。Ｎ、　Ｎ−ジメチル−１− ナフチルアミン、３−エチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−１−ナフチルアミン、ＢｒＣＮ、ＣＨ３Ｉ、６−ブロモヘキサノイルクロリド、及びブチルリチウム（２゜５Ｍ）はアルドリッヒ・ケミカル・Ｃｏ、　より取得し、取得したまま使用した。

０−イソプロピルアナリン及びｏ−１＝ルイジンはアルドリッヒより取得し、減圧下でのバルブからバルブへの蒸留により新たに蒸留した。ジメチルホルムアミド及びトリエチルアミンはＣａＳＯ４中で攪拌し、減圧蒸留し、分子篩上に保存した。クロロベンゼンはＣａＨ２から新たに蒸留した。エーテル及びテトラヒドロフランはベンゾフェノンナトリウム上で還流し、Ｎ２雰囲気下で新たに蒸留した。

その他の溶媒は全て試薬級であった。

実施例ＩＮ、　Ｎ’−ジー（０−イソプロピルフェニル）グアニジン（化合物ＩＩＩ）の製造無水エタノール（８ａ＋１）中Ｏ−イソプロビルアニ１ル（２，ＯＯｇ、　１４．８ミ１ノモル）を、無水エタノール（３１１）に臭化シアン（０，７１６ｇ、６．７６ミ１ノモル）を溶かした撹はん溶液に加えた。反応混合物を、開口容器中４０分間Ｎ２の急流下で１５０℃に加熱しながら、エタノールを排出させた。２５℃に冷却後、生成したガラス状固体をＣＨ２Ｃｌ□（１５１１）に溶かした。この溶液をＩＮ　ＨＣＩ（３Ｘ１５ｍｌ）により抽出した。水層を過剰のＮａＯＨにより塩基性にすると、白色沈澱物（０、３ｇ、　５．５ｇ）が生じた。この沈澱物をろ過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２０（１：１）中で結晶化すると、白色軒昂として標記化合物（８０，２ｇ、　１．５％）が得られた。ｍｐ１７５．５− １７７℃（分解）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：１６４０．３４００．３５００ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲδ］、、２２１（ｄ、６Ｈ）、３．３０３（ｍ、３Ｈ）、７．１２３ −７．２９３（ｍ、４Ｈ）。

＋３ＣＮＭＲ：２３．４１２．２８，０８３．３８，７０１．１２６．３９５．１２６゜６７７゜Ｃ＋　＊　Ｈ２５Ｎ　３に関する元素分析−計算値：Ｃ１７７，２５：Ｈ，８，５３：Ｎ、１４．２２゜実測値Ｃ１７７，２５：Ｈ，８，５０；Ｎ、１４．０９゜実施例２Ｎ　、Ｎ’−ジー（■−イソプロピルフェニル）グアニジン（化合物ＩＩＩ）の製造９５％ＥｔＯＨ（８ｍ１．）１．：、臭化シアン（０，５ｇ、　４．７３ミリモル）およびｍ−イソプロピルアニリン’（１，２８ｇ、　９．４６ミリモル）を溶かした溶液を、７０−８０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に放冷し、９５％ＥｔＯＨ（８ｅｌ）ｉこより希釈した。１０％ＮａＯＨ溶液を加え、生成した白色沈澱物をろ過し、９５％ＥｔＯＨ−”Ｈ２Ｏから再結晶化させると、白色軒昂としてＮ、Ｎ−ジー（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン（５９０ｍｇ、　２１．５％）が得られた。＋ｌ１ｐＨ８−１９℃。

１ニチヤ・アナンド等、「インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストＩＪ−Ｊ、１９Ｂ、８７３（１９８０）。

ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）：１６５０．３４００．３５００ｃ＋＊−’。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）δ１．２５（ｄ、　１２Ｈ，Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）、６．９８−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、　２Ｈ。

７゜５Ｈｚ）。

Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３に関する元素分析：計算値：Ｃ，７７，２５；Ｈ，８，５３＋Ｎ、１４．２２゜実測値Ｃ，７７，２８；Ｈ，８，４７；Ｎ、１４．２３゜実施例３Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン（化合物ＩＶ）の製造エタノール（２ｍｌ）に臭化シアン（１，２ｇ、　Ｉ　１．３２ミリモル）を溶かした溶液を、Ｎ２下１０分間にわたって注射器でエタノール（２０ｍｌ）中１−アミノナフタレン（３，１１ｇ、２１．３７ミリモル）の撹はん溶液中へ入れ、次いで３日間撹はんを続行した。次いで、反応混合物１５０℃で５時間溶融すると（同時にエタノールを排出させる）、黄色固体が得られた。次いで、それを熱エタノール（２５腫１）中にとり、不溶性残留物をろ過した。可溶性部分をｌＮＮａＯＨ溶液（２０■１）により塩基性にし、生成した固体をろ過すると、帯褐色固体（１，８８７ｇ）が得られた。それを無水エタノールから２回再結晶化させると、白色軒昂として標記化合物（２０７ｍｇ、　６．２％）が得られた。ｍｐ２１０ −２１１℃。文献記載のｍｐ１９７−１９８．５２゜２ナウントン、Ｗ、Ｊ、トランザクションズ・オブ・ジ・インステイテユート・オブ・ラバー・インダストリー２．１４７−６６（１９２６）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６４３ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ４．５４０（広い、ＮＨ）、７．２９６−８．００（ｉ、１４Ｈ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓｌδ１２３．２３６．１２４．５９６．１２５．９４８．１２６．００２．１２８，１４１．１５０．４６８゜Ｃ１９Ｈ５Ｎ３に関する元素分析：計算値：Ｃ１８１，０１；Ｈ，５，５０；Ｎ、Ｉ　３．４９゜実測値Ｃ，８１，２８；Ｈ，５，５４：Ｎ、１３．４５゜実施例４Ｎ、　Ｎ’−ジー（■−メトキシフェニル）グアニジン（化合物Ｖ）の製造諺− アニンジン（２，１ｇ１１７．１ミリモル）および臭化シアン（９２３ｍｇ、　８．７１ミリモル）を７５−８５℃で１０時間加熱し、次いで室温に放冷した。

次に、白色混合物をジクロロメタンおよび１０％ＮａＯＨ溶液間に分配した。有機層を濃縮し、生成した残留物を９５％ＥｔＯＨから再結晶化すると、白色軒昂として標記化合物（１，３１ｇ、５５％）が得られた。ｍｐ１３４−１３５℃。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）＋１６５０．３４００．３５００ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ３．６７２（ｓ、６Ｈ）、６．６１ｃｄｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．９３および１．６Ｈｚ）、６．６７−６、７１（ｍ、　４Ｈ）、７．２１（ｔ、ＩＨｊ＝７．９６Ｈｚ）。

Ｃｌｓ　Ｈｌ　７　Ｎ　ｓ　Ｏ２に関する元素分析：計算値：Ｃ１６６，３４；Ｈ１６，３２；Ｎ、１５．４９゜実測値Ｃ，６６，１７；Ｈ１６，３２；Ｎ、１５．３５゜実施例５Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン（化合物ＶＩ）の製造ａ、１−ナフチルシアナミド。ＥｈＯ（１５■ｌ）に臭化シアン（６７０ｍｇ、　６．３４ミリモル）を溶かした溶液を、室温で１−アミノナフタレン（１，４５ｇ、　１０゜１２ミリモル）およびＥｈＯ（４０■ｌ）の撹はん溶液に加え、次いで４５−５０℃で５時間加熱した。反応物を室温に放冷し、アミノナフタレン臭化水素酸塩をろ過し、ろ液をＨ２Ｏで２回（２Ｘ　２０ｍ１）洗浄した。Ｅｔ、０層を蒸発させ、生成したオフホワイトの残留物を９５％ＥｔＯＨから再結晶化すると、明りリーム色軒昂として１−ナフチルシアナミド（３５０ｍｇ、２８．８％）が得られた。叩１３２−１３３℃。Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）：２２４０．３４０５ｃｍ−’。

ｂ７　クロロベンゼン（５ａ＋１）に１−ナフチルシアナミド（１８２＋ｇ、　１．０８ミリモル）および０−ヨードフェニルアニリン塩酸塩（２７９＋ｅｇ、　１．０９ミリモル）を溶かした溶液を、１３５−１４０℃で１４時間加熱した。それを濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび１０％ＮａＯＨ溶液間に分配した。有機層をＮａ！ＳＯ４により乾燥し、濃縮した。生成した明緑色残留物を９５％ＥｔＯＨ−Ｈ，Ｏから再結晶化すると、オフホワイトの軒昂としてＮ〜（１ −ナフチル）−Ｎ’−（ｏ−ヨードフェニル）−グアニジ：／（１４０＋ｇｇ、　３３％）が得られた。ｍｐ１５４−１５５℃。

ＩＲ（ＣＨＣＬｇ）：１６５０，３４００，３５００ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ６．８０（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、７．２６−７．５４（ｍ、７Ｈ）、７．７０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８４−７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．１５−８．２３（ｉ、ＩＨ）。

ＣＩ丁Ｈ１４Ｎ！１　に関する元素分析：計算値：Ｃ，５２，７６：Ｈ２Ｓ、６５；Ｎ、１０．８６゜実測値Ｃ１５２，５４；Ｈ２Ｓ、５４；Ｎ、１０．８６゜実施例６Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｅ−エチルフェニル）グアニジン（化合物ＶＩＩ）の製造ａ、　ｍ−エチルフェニルシアナミド。ＥｂＯ（２５■ｌ）に臭化シアン（３，３１ｇ、３１．２６ミリモル）を溶かした溶液を、ＥｈＯ（５０■ｌ）にトエチルアニリン（６゜０６ｇ、５０ミリモル）を溶かした撹はん溶液にゆっくりと加え、室温で６時間撹はんを続けた。トエチルアニリン臭化水素酸塩（４，４６ｇ）の白色沈澱物をろ過し、ろ液をＨｚＯ（２ｘ２０腸１）で洗浄した。エーテル層を蒸発させると、濃厚な液体として鳳−エチルフェニルシアナミド（３，８５ｇ、　９６．５％）が得られた。ＩＲ（薄膜）＋２２２５ｃｍ−’０ｂ、クロロベンゼン（２０ｊ＋１）に鳳−エチルフェニルシアナミド９ミリモル）および１−ナフチノげシン塩酸塩（９　０　０＋ｍｇ１５．　０　５ミリモル）を溶かした溶液を、１４０−１４５℃で１２時間加熱した。それを室温に放冷し、濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび１層％ＮａＯＨ溶液間に分配した。

有機層を濃縮し、生成した残留物を無水ＥｔＯＨ−Ｈ２０から再結晶化させると、オフホワイトの軒昂としてＮ−（１−ナフチル）−Ｎ“−（トエチルフェニル）グアニジン（５５ｓｇ，４％）が得られた。諺ｐ９６−９８℃。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：１６５０、３４００、３　５０　０　Ｃ１１−’　。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）：δ１．１６（ｔ．３Ｈｊ＝９Ｈｚ）、２．５５（ｑ，２Ｈ．Ｊ＝９Ｈｚ）、４．８３（広い．ＮＨ）、６．８９−８．２０（ｔｌｌＨ）。

Ｃ　＋　ｓ　Ｈ　ｌｓ　Ｎ　ｓに関する元素分析．計算値Ｃ、７　８．　８　５　＋Ｈ、６．　６　２　；Ｎ、１４．　５　２。

実測値Ｃ，７　９．　３　５　：Ｈ，６．　６１　；Ｎ、１４．　３　２。

実施例７Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン（化合物ＶＩＩ工）の製造ａ，　Ｏ−イソプロピルフェニルシアナミド。エーテル（５０■ｌ）に臭化シアン（３。

７９ｇ、３５．８ミリモル）を溶かした溶液を、エーテル（１５　０ｍｌ）と０ −イソプロピルアニリン（７．　７　５ｇ、５７　３ミリモル）の撹はん溶液にゆっくりと加え、次いで４５℃で２．５時間および室温で６時間加熱還流させた。０−イソプロピルアニリン臭化水素酸塩の白色沈澱物をろ過し、ろ液を水（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａｌｓｏ．で乾燥した。それをろ過し、濃縮し、残留物をＳｉｌｏによるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、非常に明るい黄色の結晶としてＯ−イソプロピルフェニルシアナミド（２．５ｇ，２７％）が得られた。＠ｐ７５ー７７℃。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：２２３０、３　４　１　０ｃｍ−’。

ｂ、クロロベンゼン（２０＊１）に０−イソプロピルフェニルシアナミド（１．１３ｇ。

７、０５ミリモル）、１−ナフチルアミン塩酸塩（１．　１ｇ，　７．　０　４ミリモル）および１−アミノナフタレン（１４．　３　８＋ｇ．％Ｏ。１ミリモル）を溶かした溶液を、１５０℃で４時間および室温で１０時間加熱した。それを濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび１０％ＮａＯＨ溶液間に分配した。有機層を濃縮し、生成した固体をＥｔＯＨ−）１２０（１０：ｌ）から再結晶化させると、白色結晶としてＮ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンＣ９４０ｍｇ，４４％）が得られた。■ｐ１７５ー１７７℃。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）：１６５０、３４００、３　５　０　０ｃｍ−’。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ１．　２　２（ｄ．　６Ｈ．　Ｊ　＝６．　６Ｈｚ）、３．２８　３．３２（＋＊。

ＬＨ）および７．１６−８．１９（ｍ．１１Ｈ）。

Ｃ２。Ｈ２＋Ｎ２に関する元素分析：計算値：Ｃ、７９，１７；Ｈ、６．９８＋Ｎ，１３．８５。

実測値Ｃ、７　８．　９　２　：Ｈ、７．　０　８　：Ｎ、１３．７７。

実施例８放射性リガンド結合検定レセプター供給源としてラット脳膜を用いることにより、ＰＣＰレセプター結合検定を行った。ＰＣＰレセプターの標識に使用された放射性リガンドは、［３Ｈ］ＭＫ−８０１（９７Ｃｉ／ミリモル）であった。

［３Ｈ］ＭＫ−８０１の合成およびＰＣＰレセプター結合検定プロトコールは、ケアナ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．、シェルフ、Ｍ．　Ｗ．、クアルム、Ｍ，、ソンダース、Ｍ．Ｓ．およびウニバー、Ｅ７、「ライフ・サイエンシーズ」、４３、９６５− ９７３（１９８８）に記載されている。簡単に述べると、上記プロトコールでは、ラット脳膜を製造し、「デタージエント処理膜」に関する記載（マーフィー、Ｄ．　Ｅ．、シュナイダー、Ｊ，、ベーム、Ｃ．、ジーマン、Ｊ．およびウィリアムス、Ｍ．、「ジャーナル・オフ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス」、２４０、７７８−７８４（１９８７）参照）に従い使用し、−７０℃で１０１１ｇ／ｉｔの蛋白質濃度で貯蔵する。レセプター数または［３Ｈ］ＭＫ−８０１に関する親和力に対する一７０℃での膜の貯蔵（１箇月）の影響は観寮されなかった。

ラット膜による検定の場合、解凍した膜を、３２℃で１５分間０．０１％トリトンＸ−１００と１＋ｇｇ／ｍｌでインキュベージシンし、次いで遠心分離によって３回洗浄することにより、内在性アミノ酸濃度を低下させ、最後に検定用緩衝液に再懸濁した。グリシンおよび１−グルタメートを各々加えて、［ＩＨ］ＭＫ −８０１結合の最大刺激をもたらす１マイクロモルの最終濃度に戻した。検定物質には、４００μｌの膜、５０μｍの放射性リガンドおよび５０μｍの緩衝液または非標識薬剤が含まれていた。

［３Ｈ］ＭＫ−８０１検定の場合、１ナノモルの放射性リガンドを、室温で４時間２００μｇ／■ｌのラット脳膜とインキュベーションした。ブランデル４８− ウェ小細胞採取装置（ブランデル、ガイザースバーグ、メリーランド）を用いて予め０゜０５％ポリエチレンイミンに浸したホワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターによる真空高速ろ過により、検定を全て停止させた。各フィルターを５鳳１の冷却した５ミリモルのトリス−ＨＣＩ（ｐＨ＝７．４）で３回洗浄した。

各フィルターを１０冒１のサイドシフト（ＩＣＮバイオメデイカルズ、コスタ・メサ、カリフォルニア）に懸濁し、５０％の計数効率での液体シンチレーション分光法により放射能を測定した。非特異的結合については、１０マイクロモルのＭＫ−８０１または１００マイクロモルのＰＣＰの存在下で残存しているものと定義した。

上記要領で製造されたラット脳膜を用いて、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート型グルタメート・レセプター（マーフィー、Ｄ、Ｅ、等、「ジャーナル・オフ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックスＪ、２４０ニア７８−７８４（１９８７））に結合している［３）（コＣＰＰ（３−（（ ±）２−カルボキシ−ピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸）、カイネート型グルタメート・レセプター（ホノア、Ｔ９等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔｔ、、６５：４７−５２（１９８６））に結合している高親和力［３Ｈ〕カイネート、およびキサクアジート型グルタメート・レセプター（マーフィー、Ｄ、Ｅ、、スノーヒル、Ｅ、Ｗ、およびウィリアムス、Ｍｌ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、、１２．７７５−７８２（１９８７））に結合している［３Ｈ］ＡＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール− ４−プロピオン酸）に結合している［３Ｈ］カイネートを検定した。

飽和データを評価し、Ｊ、Ｂ、フィッシャーおよびＡ、ショーンブルン（「ジャーナル・オフ・バイオロジカル・ケミストリー」、２６３．２８０８−２８１６（１９８８））による記載に従いＩＣｓ。値を測定した。

選択的［３Ｈ］標識リガンドを用いた放射性リガンド結合性検定において、ラット脳膜におけるＰＣＰレセプターへの結合性について、Ｎ、　Ｎ’−ジ置換グアニジンを試験した。（＋）［３Ｈ］ＭＫ−８０１を用いて、ＰＣＰレセプターを標識した。

表１から明らかな通り、Ｎ、　Ｎ’−ジ置換グアニジンは、それらが示すう・ソト脳膜への結合から選択的ＰＣＰレセプターリガンドを排除する能力によって判断される通り、ＰＣＰレセプターに対してマイクロモルレベルより下の親和力を有していた。（表１における括弧内の数は、実験数を示す）。

対照的に、各々特異的放射性リガンドとして［ＳＨ］ＣＰＰ、［’）（’Ｉカイネートおよび［！Ｈ］ＡＭＰＡを用いて検定された試験化合物の中で、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート、カイネートまたはキサクアレート型グルタメート結合性部位に対して顕著な結合親和力を示すものは無かった。

表１ ”Ｈ−ＭＫ−８０１に対するラット脳膜におけるＩＣ５ａ（ナノモル）化含惣　正旋　標準偏差　並ＩＩ　２１６，７　２３．４　（９）ＩＩＩ　４０７．２　５０．９　（５）ＩＴ　２６７．２　５３．４　（５）Ｖ　４９３．１　３４．６　（４）ＶＩ　２０９．１　４９．７　（４）ＶＩＩ　３８．６　７．３　（６）ＶＩＩＩ　１０２．１　２１．６　（４）実施例９インビトロ神経傷害性検定ａ、細胞培養：ホイットナーおよびバウフマンの方法（ホイブトナー、Ｊ、　Ｅ、およびバウフマン、Ｒ，Ｗ、、ｒジャーナル・オフ・ニューロサイエンシーズ」、６．３０４４−３０６０（１９８６））の修正法を用いて、分離したラット海鳥培養物を製造した。体重６〜８ｇの新生〜１日令の子ラットに、抱水クロラールによる麻酔をかけ、海鳥が付着した皮質を摘出し、１ミリモルのキヌレン酸および１０ミリモルのＭｇＳＯ４を補ったＣ１−不含有分離培地に入れた［チョイ、Ｄ、Ｗ、、ｒジャーナル・オフ・ニューロサイエンシーズ」、７：３６９− ３７９（１９８７）］。組織から髄膜を一掃し、洗浄し、１０単位／ｍｌのパパイン（ワーシントン）を含む分離培地中３７℃で２０分間インキュベーションした。酵素処理後、組織を５分間３回］、Ｑｍｇ／ｍｌのトリプシン阻害剤（シグマ・タイプｌｌ−０）と３７℃でインキュベーションした。

生長培地中での磨砕により細胞を分離し、５０μｍ細胞懸濁液を、１ウエル当たり５０μｍの生長培地を含む９６ウエル・マイクロタイタープレート（ファルコン）の各ウェルに加えた。使用前、９６ウエルのプレートを、ポリーＤ−リジン（０５ｍｇ／ｍｌ）およびラミニン（２μｇ／１ｌ）（コラボレイテイブ・リサーチ）で被覆した。１ウエル当たり５Ｘ１０’の密度で細胞を培養し、１ウエル当たり１００μｍの最終容量とした。生長培地は、５％胎児牛血清（ＣＣＬ）、５％規定補充血清（）１イクローン）、５０ミリモルのグルコース、５０単位／ｍｌペニシリン／ストレプトマイノンおよびＭＩＴＯ＋血清増量剤（コラボレイテイブ・リサーチ）を補ったイーグル最少必須培地（ＭＥＭ、アール塩Ｒ）であった。加湿した４、５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で細胞を維持した。培！３日目、５マイクロモルのサイドシン・アラビノンドを加えることにより、非神経細胞の増殖を阻止した。

生長培地と類似してはいるが、胎児牛血清を含まない培地中で細胞を維持した。

細胞傷害性検定を行なったとき、インビトロで１５〜１６日まで週２回の割合で半容量の培地交換を行った。

ｂ、グルタメート誘発神経傷害性／乳酸デヒドロゲナーゼ検定：培養物を顕微鏡で評価し、均一な神経細胞密度を有するプレートのみをグルタメート神経傷害性試験で使用した。グルタメート試験は、３７℃に温められた全溶液により室温で行なわれた。チョイ等により「ジャーナル・オフ・ニューロサイエンシーズ」、７：２５７−２６８（１９８７）中で報告されたものと類似してはいるが、ｐＨ７，４で緩衝させ、トリス−ＨＣｌの代わりに１０ミリモルのＨＥＰＥＳを含むＨＥＰＥＳ−緩衝「対照塩溶液Ｊ（Ｃ３Ｓ）中で培養物を３回洗浄した。このシステムでは、全ウェルから培地を同時に除去し、各ウェルに等容量の流体を残すことにより均一な薬剤濃度を達成し、細胞が空気に曝される危険を排除する９６ウエル吸引器の使用により迅速な培地交換が行なわれる。薬剤の試験は、用量応答曲線を与えるための多数の試験物賀の１／２倍希釈物（通常７）並びに５００マイクロモルのグルタメートのみ、試験物！ｘ（最高濃度）のみおよびＣ８Ｓのみを含む３つの対照を用いて５００マイクロモルのグルタメートに対して行なわれる。１薬剤当たり１つの９６ウエル・プレートを使用して８の試料サイズを得、試験を数回反復する。全痕跡量の血清含有培地が除去されるＣ８Ｓ洗浄後、細胞を５分間ＣＳＳ中７濃度の試験薬剤、次いで同一薬剤濃度＋５００マイクロモルのグルタメートに暴露する。３回のＣ８Ｓ洗浄を反復し、グルコースに富むＭＥＭの１００μｍアリコートを全ウェルに加え、プレートを、ＣＯ□インキュベーター中で一夜３７℃で維持する。

コーおよびチョイによる記載（「ジャーナル・オフ・ニューロサイエンス・メソッズ」、２０：８３−９０（１９８７））に従い、グルタメート傷害後２４−４８時間で致死および瀕死の状態にある神経細胞により培地中へ放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ，サイトツル酵素）のレベルを測定することにより、グルタメートに誘発された神経細胞死を測定する。また、非神経細胞、例えば星状細胞がこれらの試験中に顕著なレベルのＬＤＨを放出することはないことが確立された。

培地試料を全ウェルから集め、モレキュラー・ディバイシーズ・キネティック・マイクロプレート・リーダーを用いてモレキユラー・ディバイシーズ・アプリケージ叢ンズ・ブレタン０１２−Ａにより示されたプロトコールに従いＬＤＨについて検定した。グルタメート単独対照で得られたＬＤＨ値に対して結果を正規化する。

用量応答曲線からグルタメート誘発ＬＤＨ放出の５０％を阻害する化合物の濃度を評価することにより、各試験化合物の効力を測定する。この評価はＥＤｓ。用量と呼ばれる。

試験されたジ置換グアニジンは全て、インビトロでグルタメート誘発による神経傷害を阻害し得た。図１は、化合物ＩＩ−ＶＩＩＩ（対応番号２−８として示されている）に関するＥＤｓ。値およびＩＣ，。値開の関係を示す。化合物の神経細胞保護効力は、ＰＣＰレセプターに対するそれらの親和力と密接な相関関係を示す。

本発明のジ置換グアニジン類の場合、ＰＣＰレセプターを介して作用する既知ＮＭＤＡチャンネル遮断薬との化学的関係は存在しない。上記で検討した通り、ＰＣＰ／ケタミン系列に属する化合物、ベンゾモルフアンオピエート類、ベンゾ− ｆ−イソキノリン類およびＭＫ−８０１のみがＰＣＰレセプターと相互作用することは既に知られていた。

前記実施例で使用されたものの代わりに、総括的または具体的に記載された反応体を使用および／またはこの発明の条件を操作することにより前記実施例を反復しても同様の結果が得られる。

前述したことから、当業界の熟練者であれば、この発明の本質的特徴を容易に確認し、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変化および修正を加えて様々な用途および条件にそれを適合させることが可能である。

ＥＤ５ｏ（ｐＭ）要約書ジ置換グアニジン類、例えばビス−１，３−（０−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（Ｉ！−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジン、ビス−１，３−（１−メトキシフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（＋＊−エチルフェニル）グアニジンおよびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンは、フェンシフリジン（ＰＣＰ）レセプターに対して高い結合親和力を呈する。これらのＮ、　Ｎ’−ジ置換グアニジン誘導体は、ＮＭＤＡレセプター−イオンチャンネル複合体のイオンチャンネル遮断薬として作用することにより、ＮＭＤＡレセプターを介して発せられたグルタメート誘発性応答の非蒙争的阻冨物質として作用する。すなわち、これらの化合物は、神経保護特性を発揮するため、低酸素症、低血糖症、脳またはを髄虚血、または脳またはを髄外傷における神経細胞喪失の治療的処置に有用であり、またてんかん、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、コルサコフ病および他の神経変性疾患の処置にも有用である。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１項）平成４年９月１日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ＮＭＤＡレセプター−チャンネル複合体においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈し、ビス−１．３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１．３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３− （１−ナフチル）グアニジンおよびビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンまたはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される神経保護性対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジン。
（２）ビス−１，３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン。
（３）ビス−１，３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン。
（４）ビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジン。
（５）ビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジン。
（６）ＮＭＤＡレセプター−チャンネル複合体においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈し、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジンおよびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンまたはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される神経保護性非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジン。
（７）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン。
（８）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン。
（９）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン。
（１０）神経傷害を呈するかまたはそれにり患しやすいほ乳類におけるＮＭＤＡレセプター−イオンチャンネル関連神経傷害の阻害方法であって、ビス−１，３ −（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジンおよびビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンまたはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンをほ乳類に投与することを含み、前記Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有するものであり、前記Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが神経傷害の阻害に有効な量で投与される方法。
（１１）神経傷害が、低酸素症、低血糖症、脳または脊髄虚血、または脳または脊髄外傷発症後の内在性グルタメートの過剰放出により誘発される、請求項１０記載の方法。
（１２）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項１０記載の方法。
（１３）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項１０記載の方法。
（１４）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジンである、請求項１０記載の方法。
（１５）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンである、請求項１０記載の方法。
（１６）神経傷害を呈するかまたはそれにり患しゃすいほ乳類におけるＮＭＤＡレセプター−イオンチャンネル関連神経傷害の阻害方法であって、神経傷害の阻害に有効な量で、神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有する非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンを投与することを含む方法。
（１７）神経傷害が、低酸素症、低血糖症、脳または脊髄虚血、または脳または脊髄外傷発症後の内在性グルタメートの過剰放出により誘発される、請求項１６記載の方法。
（１８）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジンおよびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、またはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される、請求項１６記載の方法。
（１９）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジンである、請求項１８記載の方法。
（２０）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジンである、請求項１８記載の方法。
（２１）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項１８記載の方法。
（２２）病態生理学的変化にＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過剰励起が含まれる神経系疾患の処置方法であって、上記疾患の徴候を呈するかまたは上記疾患にり患しやすいほ乳類に、ビス−１，３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジン、ビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジンおよびビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンまたはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンを投与することを含み、前記Ｎ，Ｎ′ −ジ置換グアニジンが神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有するものであり、前記グアニジンが上記疾患の処置に有効な量で投与される方法。
（２３）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項２２記載の方法。
（２４）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項２２記載の方法。
（２５）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（１−ナフチルフェニル）グアニジンである、請求項２２記載の方法。
（２６）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンである、請求項２２記載の方法。
（２７）病態生理学的変化にＮＭＤＡレセプターのアゴニストによる神経細胞の過剰励起が含まれる神経系疾患の処置方法であって、上記疾患の徴候を呈するかまたは上記疾患にり患しやすいほ乳類に、上記疾患の処置に有効な量で、ＮＭＤＡレセプター−チャンネル複合体のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有する非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンを投与することを含む方法。
（２８）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ′は相異なり、４−１２個の炭素原子を有するアルキル基、３−１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基、６−１８個の炭素原子を有する炭素環式アリール、アルカリル、アラルキルまたは複素環基である）を有し、１−３個の独立または縮合環を含む、請求項２７記載の方法。
（２９）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジンおよびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンまたはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される、請求項２８記載の方法。
（３０）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジンである、請求項２９記載の方法。
（３１）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジンである、請求項２９記載の方法。
（３２）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項２９記載の方法。
（３３）疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側素硬化症、ダウン症候群またはコルサコフ病である、請求項２２記載の方法。
（３４）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項３３記載の方法。
（３５）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項３３記載の方法。
（３６）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジンである、請求項３３記載の方法。
（３７）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンである、請求項３３記載の方法。
（３８）疾患が、アルツハイマー病、ハンテントン舞踏病、筋萎縮性側素硬化症、ダウン症候群またはコルサコフ病である、請求項２７記載の方法。
（３９）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジンおよびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンまたはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される、請求項３８記載の方法。
（４０）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジンである、請求項３９記載の方法。
（４１）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｍ−エチルフェニル）グアニジンである、請求項３９記載の方法。
（４２）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項３９記載の方法。
（４３）ほ乳類がてんかんにり患したヒトである、請求項２２記載の方法。
（４４）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項４３記載の方法。
（４５）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−トイソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項４３記載の方法。
（４６）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（１−ナフチル）グアニジンである、請求項４３記載の方法。
（４７）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンがビス−１，３−（ｍ−メトキシフェニル）グアニジンである、請求項４３記載の方法。
（４８）ほ乳類がてんかんにり患したヒトである、請求項２７記載の方法。
（４９）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジンおよびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンまたはその生理学的に許容し得る塩から成る群から選択される、請求項４８記載の方法。
（５０）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジンである、請求項４９記載の方法。
（５１）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｍ−エチルフェニル）グアニジンである、請求項４９記載の方法。
（５２）非対称Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジンである、請求項４９記載の方法。