KR100786300B1

KR100786300B1 - 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 함유하는항노화용 화장료 조성물

Info

Publication number: KR100786300B1
Application number: KR1020060090560A
Authority: KR
Inventors: 유재원; 노호식; 김수정; 윤준원; 안성연; 김덕희
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2006-09-19
Filing date: 2006-09-19
Publication date: 2007-12-18
Also published as: WO2008035904A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항노화용 화장료 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 피부내 진피의 중요 구성성분인 콜라겐, 엘라스틴, 피브릴린, 글리코스아미노글리칸(GAG)의 생성을 촉진시키는 효과를 가지는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법과, 이를 유효성분으로 함유함으로써 피부내 주름을 개선시키는 효과를 가지는 항노화용 화장료 조성물에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

이며,

R₃는 H, Me 또는 Et이다.

3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물 * 항노화 * 콜라겐 * 엘라스틴 * 피브릴린* GAG

Description

3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 함유하는 항노화용 화장료 조성물{Antiaging Cosmetic Composition Containing 4-Substituted Benzoic Acid Derivatives Having 3,4-Methylene- or 3,4-Ethylenedixoybenzene Moiety}

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

이며,

R₃는 H, Me 또는 Et이다.

모든 생명체는 나이를 먹으면서 노화되며 피부에서도 마찬가지로 노화의 과정을 거치게 된다. 이러한 노화를 지연하고자 하는 노력은 끊임없이 이어져 왔으며, 이에 따라 노화의 본질이 무엇이며 노화가 왜 일어나는지에 대한 의문은 끊임없이 제기되고 있다. 피부의 노화는 그 요인에 따라 크게 두 가지로 구분할 수 있다. 그 중 하나인 자연적인 노화(Intrinsic aging)는 피부의 구조와 생리적인 기능이 나이를 먹으면서 계속적인 감퇴를 일으키는 것이고, 다른 하나인 외적 노화(Extrinsic aging)는 태양광선 등 누적된 외부 스트레스로 인해 발생하는 것이다. 자연적인 노화의 경우나 외적 노화의 경우 모두 피부 내의 구조적 변화를 수반하게 되며 그 결과 피부 탄력성을 잃고 주름이 형성되게 된다.

우선 노화에 따른 피부의 구조적 변화를 좀 더 자세히 살펴보면, 피부의 구성성분인 표피, 진피 및 피하조직의 두께가 얇아진다. 또한, 피부의 탄력과 인장을 담당하는 진피 조직의 세포외 기질(ECM; extracelluar matrix) 성분이 변화하게 된다. ECM은 크게 두 가지 성분으로 구성되어 있다. 하나는 ECM 전체의 약 2 ~ 4%를 차지하는 탄력섬유(elastic fiber)이며, 또 다른 하나는 ECM 전체의 약 70 ~ 80%를 차지하고 있는 콜라겐이다. 노화가 진행됨에 따라 피부의 탄력성이 크게 감소되는데 이는 콜라겐과 엘라스틴의 감소에 기인한다. 이러한 콜라겐과 엘라스틴은 여러 가지 요인에 의해서 조절되는데, 콜라게나아제(collagenase)와 엘라스테아제(elastase) 같은 기질 메탈로 프로테아제(matrix metallo protease)의 발현으로 인하여 생성된 콜라겐과 엘라스틴이 분해되어 결과적으로 피부 내의 콜라겐 함량이 줄어드는 현상이 나타나게 된다. 진피에서 콜라겐과 엘라스틴이 줄어들면, 피부의 표피는 거칠어지며 노화현상인 탄력감소가 나타난다.

이러한 이유로 콜라겐 및 엘라스틴의 감소를 효과적으로 억제하기 위한 방안에 대한 여러 가지 연구가 진행되어 오고 있다. 현재까지 가장 효과적으로 알려져 있는 방안은 레티놀과 레티놀산을 이용한 방안이다. 이러한 레티놀과 레티놀산 등의 레티노이드의 주름개선 또는 탄력개선 효과는 문헌을 통하여 잘 알려져 있다(Dermatology therapy, 1998, 16, 357~364). 하지만 이들 레티노이드는 주름개선 또는 탄력개선이라는 긍정적인 효과와 더불어 소량만을 피부에 적용하여도 자극이 나타난다는 단점을 가지며, 또한 불안정성으로 인하여 공기 중에 노출되면 쉽게 산화 변질되기 때문에 사용하는데 많은 제약이 있다. 이에 레티노이드를 안정화하기 위한 연구는 계속해서 진행되고 있으나, 아직까지 피부에 대한 자극, 즉 안전성의 문제는 해결되지 않고 있는 실정이다.

이를 대신할 수 있는 방안으로 제시되고 있는 것이 콜라겐과 엘라스틴을 분해하는 효소인 콜라게나아제(Collagenase)와 엘라스테아제(elastase) 및 메탈로 프로테아제(matrix metallo protease)의 활성을 억제하는 것이며 이러한 효소들의 활성을 억제할 수 있는 저해제들에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 그러나 이러한 효소들의 활성을 저해하는 것이 항노화에 많은 도움은 되지만 그것만으로는 주름 개선에 어느 정도 한계가 있는 실정이다. 따라서 피부 진피의 중요 구성성분인 콜라겐, 엘라스틴뿐만 아니라 글리코스아미노글리칸(GAG)의 생성을 촉진함으로써 주름을 개선하고자 하는 시도가 활발히 이루어지고 있으며 콜라겐, 엘라스틴, 글리코스아미노글리칸(GAG)의 생성을 촉진할 수 있는 효능을 가진 화합물에 대한 관심이 고조되고 있다.

한편, 1970년대 초반에 화학식 2와 같은 구조의 3,4-메틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물이 보고된 적이 있으나(미합중국 특허 3,931,153호), 3,4-메틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 효능이 있는 화합물 구조의 일부분으로 치환하여 사용되었을 뿐 그 구조의 화합물 자체의 효능에 대한 연구가 이루어지지 못하였다.

이에, 본 발명자들은 효과적인 항노화용 조성물에 대한 연구를 진행하는 중, 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물이 피부 진피의 중요 구성성분인 콜라겐, 엘라스틴, 피브릴린, 글리코스아미노글리칸(GAG)의 생합성을 촉진함으로써 주름개선에 매우 우수한 효과를 나타내는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 항노화용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 함유하는 항노화용 화장료 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

이며,

R₃는 H, Me 또는 Et이다.

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 20.00 중량%로 함유되는 것이 바람직하다.

본 발명은

(A) 3,4-메틸렌디옥시벤조산 또는 3,4-에틸렌디옥시벤조산으로부터 화합물(1)을 제조하는 단계; 및

(B) 상기 (A) 단계에서 얻어진 화합물(1)을 염기로 가수분해하여 화합물(2)을 제조하는 단계; 를 포함하는 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는데 이는 하기 반응식 1로 도식화할 수 있다.

또한, 본 발명은

(C) 3,4-메틸렌디옥시아세토페논 또는 3,4-에틸렌디옥시아세토페논으로부터 염기조건하에서 화합물(3)을 제조하는 단계; 및

(D) 상기 (C) 단계에서 얻어진 화합물(3)을 에스테르화하여 화합물(4)를 제조하는 단계; 를 포함하는 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는데 이는 하기 반응식 2로 도식화할 수 있다.

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

R′은 Me 또는 Et 이다.

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법은 (A) 및 (B)단계로 이루어지는 상기 반응식 1 또는 (C) 및 (D)단계로 이루어지는 반응식 2 중에서 선택되며, 각 단계를 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 제조방법은 하기 (A) 및 (B) 단계를 포함하며 상기 반응식 1로 도식화할 수 있다:

(A) 3,4-메틸렌디옥시벤조산 또는 3,4-에틸렌디옥시벤조산으로부터 화합 물(1)을 제조하는 단계;

본 발명의 제조방법 중 (A)단계로부터 화합물(1)을 제조하는 방법으로는 산할로겐화법, 활성에스테르법, 산무수물(acid anhydride)법이 모두 가능하나, 반응 수율이 높고 및 부생성물 형성이 적은 산할로겐법이 가장 바람직하다. 산할로겐법에서는 디메틸포름아미드에 염화치오닐을 적가하여 30분간 교반시킨 후 3,4-메틸렌디옥시 벤조산 또는 3,4-에틸렌디옥시 벤조산을 첨가하여 염화아실을 생성시킨다. 상기에서 염화치오닐과 3,4-메틸렌디옥시벤조산 또는3,4-에틸렌디옥시벤조산의 당량비는 1:1.0 ~ 1: 1.2가 바람직하다. 당량비가 1:1.0 미만이면 목적하는 생성물의 양이 적고 1:1.2 초과이면 미반응의 염화치오닐로 인하여 부산물의 생성이 증가하게 된다. 이렇게 생성시킨 염화아실물을 4-아미노벤조에이트로 치환하여 화합물(1)을 제조한다. 상기에서 3,4-메틸렌디옥시벤조산 또는3,4-에틸렌디옥시벤조산과 4-아미노벤조에이트 당량비는 1:1.0 ~ 1:1.3 이 바람직하다 당량비가 1:1.0 미만이면 목적하는 생성물의 양이 적고 1:1.3 초과이면 미반응의 아민으로 인해 정제시 순도 및 수율이 떨어지는 문제점이 있다. 본 발명의 제조방법 중 (A)단계에서 염기로는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 염기가 사용될 수 있으나, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. (A)단계에서 반응온도는 10~40℃ 정도의 온도가 바람직하다. 10℃ 미만에서는 반응속도가 현저히 느려지고 40℃ 초과에서는 부생성물의 생성이 증가하게 되기 때문이다.

(B) 상기 (A) 단계에서 얻어진 화합물(1)을 염기로 가수분해하여 화합물(2)을 제조하는 단계;

본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 사용될 수 있다. (B)단계에서 반응용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있으나, 테트라히드로퓨란과 메탄올을 섞어 사용하는 것이 가장 빠른 시간에 반응을 완결시킬 수 있다. 메탄올과 테트라히드로퓨란의 비율은 1:1 ~ 1:5 까지 모두 가능하며 이중 1:1 비율이 바람직하다.

본 발명에 따른 다른 제조방법은 하기 (C) 및 (D) 단계를 포함하며 상기 반응식 2로 도식화할 수 있다.

(C) 3,4-메틸렌디옥시아세토페논 또는 3,4-에틸렌디옥시아세토페논으로부터 염기조건하에서 화합물(3)을 제조하는 단계;

본 발명의 제조방법 중 (C)단계에서 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드 등이 사용될 수 있다. (C)단계에서 반응용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있으나, 에탄올 또는 메탄올을 물과 섞어 사용하는 것이 가장 빠른 시간에 반응을 완결시킬 수 있다. 에탄올 또는 메탄올과 물의 비율은 1:1 ~ 10:1 까지 모두 가능하며 이중 5:1 비율이 바람직하다.

(D) 상기 (C) 단계에서 얻어진 화합물(3)을 에스테르화하여 화합물(4)을 제조하는 단계;

본 발명의 제조방법 중 (D)단계로부터 화합물(4)의 제조는 여러가지 에스테르화 반응을 이용하는 것이 가능하나, 에스테르화하고자 하는 메탄올 또는 에탄올 과 같은 알코올을 용매로 사용하고 여기에 염화아세틸을 적가하여 무수 염산을 in situ로 형성하여 반응을 진행하는 것이 반응 수율이 높고 부생성물 형성이 적으므로 가장 바람직하다.

상기의 반응식 1 또는 반응식 2의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 1의 3,4-메틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다:

메틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트,

에틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트,

4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조산,

4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조산,

메틸 4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트, 및

에틸 4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트.

상기의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 1의 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다:

메틸 4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조에이트,

에틸4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조에이트,

4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조산,

4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조산,

메틸 4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트, 및

에틸 4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트.

상기한 공정에 의해 제조된 본 발명의 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물(화학식 1)은 항노화용 화장료의 유효성분으로 함유될 수 있으며, 그 함량은 항노화 작용 및 주름개선 효과을 달성하기에 유효한 양, 즉 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 20.00중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 0.01중량% 미만에서는 원하는 효과를 기대할 수 없으며, 20.00중량%를 초과하는 경우에는 화장품 변성의 우려가 있고 화장품 제형의 점도 조절이 쉽지 않으며 생산 경제성도 떨어지게 된다.

상기 항노화용 화장료는 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림, 에센스 등의 제형을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 그 제형에 따라 다른 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이들 통상의 성분의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다. 본 발명의 조성물은 그의 항노화 작용을 위해, 상기한 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물 이외에 다른 기존의 항노화 성분들을 더 함유할 수도 있으며, 이들 기존의 항노화 성분들의 종류 및 함량 또한 당업자에게 주지되어 있다.

이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명에 따른 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물에 대해 보 다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다.

[실시예 1] 메틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트

디메틸포름아미드(9.3mL, 0.12mol)에 염화치오닐(7.1mL, 0.12mol)을 천천히 적가하고 30분간 교반한 후, 3,4-메틸렌디옥시벤조산(16.6g, 0.10mol)을 넣고 2시간동안 추가로 교반하여 염화아실을 제조하였다. 메틸4-아미노벤조에이트(15.1g, 0.10mol)와 트리에틸아민(19.9ml, 0.14mol)을 디클로로메탄 200㎖에 녹인 다음, 온도를 20℃ 정도로 유지하면서 제조한 염화아실을 천천히 적가하고 2시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 디클로로메탄(1000ml)을 적가하여 희석시킨 후 물 1000㎖를 넣어 씻어준 후 1M HCl용액 500ml으로 씻어준 다음, 무수 망간(100g)으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 헥산으로 결정화하여 23.6g(수율 = 79%)의 목적물을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.38(s, 1H), 7.86(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.17(s, 2H), 3.82(s, 3H)

[실시예 2] 에틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트

메틸 4-아미노벤조에이트 대신에 에틸 4-아미노벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 25.7g(수율 = 82%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.35(s, 1H), 7.82(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.15(s, 2H), 4.26(q, 2H), 1.36(t, 3H)

[실시예 3] 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조산

실시예 1의 메틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트 화합물(29.9g, 0.10mol) 또는 실시예 2의 에틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트 화합물(29.9g, 0.10mol)을 테트라히드로퓨란과 메탄올 (1 : 1) 용매 500㎖에 녹인 뒤 15%의 수산화칼륨 30ml을 넣고 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 산을 가하여 중화하고 반응액을 농축시킨 후 초산에틸 1500ml을 넣고 녹인 다음, 물 1000ml로 씻어준 후 여과하고 농축하여 헥산으로 결정화한 후, 재여과하여 26.5g(수율 = 93%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.38(s, 1H), 7.88(m, 4H), 7.58(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.03(d, 1H), 6.16(s, 2H)

[실시예 4] 4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일) 벤조산

3,4-메틸렌디옥시아세토페논(16.4g, 0.10mol)과 메틸 4-포르밀벤조에이 트(16.4g, 0.10mol)을 에탄올 300mL에 녹인 다음, 1N HCl 수용액 100mL를 넣고 6시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 pH 2가 될 때까지 1N 염산을 가하였을 때 생성되는 고체를 여과하여 22.5g(수율 = 76%)의 목적물을 엷은 노란색의 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 8.07(d, 1H), 7.98(m, 4H), 7.89(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.14(d, 1H), 6.19(s, 2H)

[실시예 5] 메틸4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트

메탄올 300mL에 염화아세틸(7.1mL, 0.10mol)을 천천히 적가한 후 10분간 교반하여 준 다음 실시예 4에서 얻어진 4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조산(29.6g, 0.10mol)을 넣고 3시간 동안 환류시켜 주었다. 반응이 완결된 후 용매를 70% 가량 감압증류하여 제거한 후 헥산을 이용하여 재결정하여 30.2g(수율 = 93%)의 목적물을 노란색의 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.46(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.02(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.04(s, 2H), 3.87(s, 3H)

[실시예 6] 에틸4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이 트

실시예 5의 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 30.4g(수율 = 91%)의 목적물을 노란색의 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.51(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 6.65(d, 1H), 5.98(s, 2H), 4.18(q, 1H), 1.24(t, 3H)

[실시예 7] 메틸 4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조에이트

3,4-메틸렌디옥시벤조산 대신에 3,4-에틸렌디옥시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 24.7g(수율 = 80%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.38(s, 1H), 7.86(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.05(d, 1H), 4.42(m, 4H), 3.82(s, 3H)

[실시예 8] 에틸 4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조에이트

3,4-메틸렌디옥시벤조산 대신에 3,4-에틸렌디옥시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 21.7g(수율 = 81%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.35(s, 1H), 7.82(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.05(d, 1H), 4.45(m, 4H), 4.26(q, 2H), 1.36(t,3H)

[실시예 9] 4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조산

3,4-메틸렌디옥시벤조산 대신에 3,4-에틸렌디옥시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3와 동일한 방법을 사용하여 19.7g(수율 = 78%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.38(s, 1H), 7.88(m, 4H), 7.58(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.03(d, 1H), 4.44(m, 4H)

[실시예 10] 4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조산

3,4-메틸렌디옥시아세토페논 대신에 3,4-에틸렌디옥시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법을 사용하여 19.5g(수율 = 79%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 8.07(d, 1H), 7.98(m, 4H), 7.89(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.14(d, 1H), 4.42(m, 4H)

[실시예 11] 메틸4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프 로펜일)벤조에이트

3,4-메틸렌디옥시아세토페논 대신에 3,4-에틸렌디옥시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 25.7g(수율 = 81%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.46(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.02(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.40(m, 4H), 3.87(s, 3H).

[실시예 12] 에틸 4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트

3,4-메틸렌디옥시아세토페논 대신에 3,4-에틸렌디옥시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법을 사용하여 21.6g(수율 = 79%)의 목적물을 흰색 고체로 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆, δ): 10.51(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.01(m, 4H), 4.18(q, 1H), 1.24(t, 3H)

[시험예 1] 프로콜라겐 생합성능

사람피부에서 분리한 섬유아세포를 24공에 1공당 10⁶개씩 파종하여 90% 정도 자랄 때까지 배양하였다. 이를 24시간 동안 무혈청 배지로 배양한 후 상기 실시예 1 ~ 12로부터 얻은 3,4-메틸렌디옥시 또는 3,4-에티렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 무혈청 배지에 녹여서 10^- ⁴몰 농도로 처리하고 24시간 동안 CO₂ 배양기에 배양하였다. 이들의 상층액을 떠내어 프로콜라겐 형(I) Elisa 키트(Procollagen type 1)을 이용하여 프로콜라겐의 증감 여부를 보았다. 그 결과를 표 1에 나타냈으며, 합성능은 비처리군을 100으로 하여 대비한 것이다.

화합물	합성능(%)
비처리군	100
실시예1	126
실시예2	123
실시예3	139
실시예4	135
실시예5	123
실시예6	127
실시예7	130
실시예8	125
실시예9	127
실시예10	133
실시예11	129
실시예12	130

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물은 콜라겐 생합성을 증가시키는 효과를 나타내었다.

[시험예 2] 트로포엘라스틴 및 피브릴린 생성 측정

사람피부에서 분리한 섬유아세포를 24공에 1공 당 10⁶개씩 파종하고 24시간동안 부착시켰다. 부착시킨 세포에 상기 실시예 1 ~ 12로부터 얻은 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 10 uM을 처리한 후, 2일이 지난 다음 배지를 수확하였다. 트로포엘라스틴 및 피브릴린에 해당하는 ELISA 키트를 활용하여 수확한 배지내의 트로포엘라스틴 및 피브릴린의 증감 여부를 보았다. 그 결과를 표 2에 나타냈으며, 합성능은 비처리군을 100으로 하여 대비한 것이다.

화합물	트로포엘라스틴 생성량(%)	피브릴린 생성량(%)
비처리군	100	100
실시예1	117	122
실시예2	115	123
실시예3	133	129
실시예4	123	118
실시예5	119	115
실시예6	121	118
실시예7	120	119
실시예8	121	122
실시예9	129	124
실시예10	119	126
실시예11	120	123
실시예12	121	129

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물은 엘라스틴 및 피브릴린의 생성을 증가시키는 효과를 나타내었다.

[시험예 3] 글리코스아미노글리칸(GAG) 생성 측정

사람피부에서 분리한 섬유아세포를 페놀레드가 함유되지 않은 배지와 챠콜(charcoal) 처리한 5% 우태아혈청을 사용하여 24공에 1공 당 5X10⁴개씩 파종하고 배양하였다. 18시간 후 상기 실시예 1~12로부터 얻은 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 10uM을 처리한 후, 다시 18시간 후에 상등액 중에 분비된 GAG의 양을 측정하였다. Assay에는 영국의 Biocolor사에서 제작한 Blyscan Glycosaminoglycan assay kit을 사용하였다. GAG 측정 원리는 황화된 GAG와 프로테오글리칸(proteoglycan)에 (+) 전하를 띤 1,9-디메틸 메틸렌 블루가 결합하여 침전이 생기고 이 침전을 녹여내어 정량하는 것이다. 이렇게 정량된 GAG의 증감 결과를 표 3에 나타냈으며, 합성능은 비처리군을 100으로 하여 대비한 것이다.

화합물	GAG생성량(%)
비처리군	100
실시예1	124
실시예2	127
실시예3	121
실시예4	125
실시예5	123
실시예6	120
실시예7	117
실시예8	119
실시예9	123
실시예10	122
실시예11	119
실시예12	127

상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물은 GAG 생합성을 증가시키는 효과를 나타내었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물은 피부 주름과 밀접한 관련이 있는 피부 진피의 중요 구성성분인 콜라겐, 엘라스틴, 피브릴린, 글리코스아미노글리칸(GAG)의 생합성을 촉진함으로써 항노화 및 주름 개선을 목적으로 하는 의약품 및 피부 외용제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 함유하는 항노화용 화장료 조성물:

[화학식 1]

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

이며,

R₃는 H, Me 또는 Et이다.
제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항노화용 화장료 조성물:

메틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트,

에틸 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조에이트,

4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미도)벤조산,

4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조산,

메틸4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일) 벤조에이트,

에틸4-((E)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)-3-옥소-1-프로펜일) 벤조에이트.

메틸 4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조에이트,

에틸4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조에이트,

4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사미도)벤조산,

4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일) 벤조산,

메틸4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트, 및

에틸4-((E)-3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일)-3-옥소-1-프로펜일)벤조에이트.
제 1항에 있어서, 상기 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 20.00 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 항노화용 화장료 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림 및 에센스로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형을 가지는 것을 특징으로 하는 항 노화용 화장료 조성물.
(A) 3,4-메틸렌디옥시벤조산 또는 3,4-에틸렌디옥시벤조산으로부터 화합물(1)을 제조하는 단계; 및

(B) 상기 (A) 단계에서 얻어진 화합물(1)을 염기로 가수분해하여 화합물(2)를 제조하는 단계;

를 포함하는 하기 반응식 1로 도시되고, 하기 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법:

[반응식 1]

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

R′은 Me 또는 Et 이며,

[화학식 1]

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

이며,

R₃는 H, Me 또는 Et이다.
(C) 3,4-메틸렌디옥시아세토페논 또는 3,4-에틸렌디옥시아세토페논으로부터 염기조건하에서 화합물(3)을 제조하는 단계; 및

(D) 상기 (C) 단계에서 얻어진 화합물(3)을 에스테르화하여 화합물(4)를 제조하는 단계;

를 포함하는 하기 반응식 2로 도시되고, 하기 화학식 1로 표시되는 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을 가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물의 제조방법:

[반응식 2]

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

R′은 Me 또는 Et 이며,

[화학식 1]

상기 식 중,

R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고,

이며,

R₃는 H, Me 또는 Et이다.