SK9932002A3 - Novel process for the preparation of alpha-(2-4-disulfophenyl)-N-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents
Novel process for the preparation of alpha-(2-4-disulfophenyl)-N-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK9932002A3 SK9932002A3 SK993-2002A SK9932002A SK9932002A3 SK 9932002 A3 SK9932002 A3 SK 9932002A3 SK 9932002 A SK9932002 A SK 9932002A SK 9932002 A3 SK9932002 A3 SK 9932002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tert
- disulfophenyl
- butylnitrone
- disodium salt
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
Description
Nový spôsob prípravy a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu a jeho farmaceutický prijateľných solí
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového spôsobu prípravy a-(2,4-disulfofenyl)-N-tercbutylnitrónu a jeho farmaceutický prijateľných solí. Tieto zlúčeniny boli už prv opísané na použitie ako medikamenty. Takéto zlúčeniny sú alternatívne pomenované ako deriváty N-oxidu 4-[(ŕerc-butylimino)metyl]benzén-1,3disulfónovej kyseliny.
Doterajší stav techniky
Americký patentový dokument US 5,488,145 opisuje a-(2,4-disulfofenyl)-Nŕerc-butylnitrón, jeho farmaceutický prijateľné soli a príbuzné farmaceutické kompozície. Americký patentový dokument US 5,475,032 opisuje použitie takýchto kompozícií na liečenie mŕtvice a straty funkcie progresívneho centrálneho nervového systému. Americký patentový dokument US 5,508,305 opisuje použitie takýchto kompozícií na zlepšenie vedľajších účinkov spôsobených oxidačným poškodením pri antineoplastickom liečení ochorení. Podobné opisy sú taktiež uvedené v medzinárodnom patentovom spise WO 95/17876. Americký patentový dokument US 5,780,510 opisuje použitie týchto istých zlúčenín pri liečení otrasu mozgu.
Na syntézu nitrónov sú známe rozličné metódy. Najčastejšie používanou metódou je zvyčajne nekatalyzovaná kondenzačná reakcia derivátu hydroxylamínu s aldehydom alebo ketónom (J. S. Roberts v: D. H. R. Barton and W. D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, 2, str. 500 - 504, Pergamon Press, 1979; R. D. Hinton and E. G. Janzen, J. Org. Chem., 1992, 57, str. 2646 - 2651). Využiteľnosť tejto reakcie je zhoršená jej citlivosťou na stérické bránenie, pomalými reakčnými rýchlosťami a, v určitých prípadoch, relatívnou nedosiahnuteľnosťou a/alebo nestabilitou východiskového hydroxylamínového materiálu. Posledne uvedené problémy sa môžu niekedy prekonať tvorbou požadovaného hydroxylamínu in situ, pomocou redukcie ľahšie dostupnej zlúčeniny, ako je napríklad zodpovedajúci nitro-derivát. Táto všeobecná metodológia sa používa vo vyššie uvedených
-2patentových dokumentoch, v ktorých je príprava a-(2,4-disulfofenyl)-N-tercbutylnitrónu opísaná ako postup, ktorý zahrňuje reakciu 4-formyl-1,3benzén.sutfónovej kyseliny s N-terc-butylhydroxylamínom pri refluxovaní v metanole počas približne 18 hodín.
a-(2-Sulfofenyl)-N-terc-butylnitrón sa pripravil reakciou sodnej soli kyseliny 2formylbenzénsulfónovej s N-terc-butylhydroxylamínom za refluxu v etanole počas 2 dní (E. G. Janzen and R. V. Shetty, Tetrahedron Letters, 1979, str. 3229 - 3232).
Modifikácia metodológie tohto typu pri výrobe α-fenyl-N-metylnitrónu bola opísali vo francúzskom patentovom dokumente FR 1,437,188, E. I. DuPont de Nemours and Co.
Teraz sme objavili nový spôsob, ktorý predstavuje významné výhody pri príprave a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu a jeho solí a je taktiež predovšetkým vhodný na priemyselnú produkciu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
(I) v ktorom každé R, navzájom nezávisle, predstavuje skupinu SO3H alebo jej soľ.
Tento spôsob zahrňuje reakciu aldehydu všeobecného vzorca II
(II)
-3v ktorom R má vyššie definovaný význam, s N-ŕerc-butylhydroxylamóniumacetátom vzorca III (CH3)3CNHOH CH3CO2H (III)
Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy a získania zlúčeniny všeobecného vzorca I. V prvom kroku tohto spôsobu sa zlúčenina pripraví ako už bolo opísané. V nasledujúcom kroku sa zlúčenina izoluje.
Podrobný opis vynálezu
Produkty a východiskové materiály
V tomto spôsobe sa aldehyd všeobecného vzorca II nechá reagovať s Nterc-butylhydroxylamóniumacetátom, za vzniku a-(2,4-disulfofenyl)-N-tercbutylnitrónovej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Zlúčeninami všeobecného vzorca I a II môžu byť kyseliny alebo nimi môžu byť soli.
Soli zlúčenín vzorca I, uvedené vyššie, sa môžu pripraviť reakciou voľnej kyseliny (kde R predstavuje SO3H), alebo inej jej soli, s dvoj- alebo viacmocnými ekvivalentmi vhodnej zásady, s použitím postupov, ktoré sú dobre známe z doterajšieho stavu techniky.
Soli zlúčenín vzorca I a II, uvedené vyššie, budú bežne takými soľami, ktoré sa tvoria s farmaceutický prijateľnými katiónmi. Katiónom môže byť jednomocný materiál, ako je sodík, draslík, lítium, amónium, alkylamónium alebo dietanolamónium. Alternatívne ním môže byť polymocný katión, ako je vápnik , horčík, hliník alebo zinok. Môže nim taktiež byť zmesná soľ vytvorená z polymocného katiónu, ako je vápnik alebo horčík, v kombinácii s farmaceutický prijateľným aniónom, ako je halogenid (napríklad chlorid), fosforečnan, síran, acetát, citrát alebo vínan.
Dva substituenty R v týchto vzorcoch sú zvyčajne rovnaké. Avšak, môžu byť, navzájom nezávisle, zvolené z možností, ktoré boli práve vymenované.
Je výhodné, ak dva substituenty R vo vyššie uvedených vzorcoch I a II sú rovnaké a každý predstavuje SO3 Na+.
-4N-terc-Butylhydroxylamóniumacetát je opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/02848, ktorá je v konaní.
Aldehydy všeobecného vzorca II sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných materiálov s použitím postupov, ktoré sú dobre známe z doterajšieho stavu techniky. Komerčne dostupná dvojsodná soľ kyseliny
4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (II; R = SO3’Na+) typicky obsahuje malé, ale signifikantné množstvá zodpovedajúceho benzylalkoholu a zodpovedajúce deriváty kyseliny benzoovej a chlorid sodný, ako nečistoty. Je výhodné, ale nie podstatné, aby sa takýto materiál prečistil pred použitím v spôsobe podľa predloženého vynálezu. Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (II; R = SO3’Na+) je typicky združená s rozličnými množstvami vody. Podiel takejto vody vo všeobecnosti nie je kritický pre spôsob podľa predloženého vynálezu, avšak sa bežne môže vziať do úvahy pri stanovovaní celkového zloženia reakčnej zmesi, v ktorej sa tvorí zlúčenina I.
Spôsob
Prvým krokom je kondenzácia N-terc-butylhydroxylamóniumacetátu vzorca III s aldehydom vzorca II. Táto reakcia sa typicky uskutočňuje vsádzkovým spôsobom za miešania. Ak je to potrebné, môže sa uskutočňovať kontinuálne v prietokovom reakčnom systéme.
Pri tomto spôsobe je výhodné, ak sa vo všeobecnosti použije približne 1,25 až 2,5 ekvivalentov N-terc-butylhydroxylamóniumacetátu (zlúčeniny vzorca III) na každý ekvivalent aldehydu (zlúčenina vzorca II). Predovšetkým výhodné je, ak sa použije približne 1,6 až 2,0 ekvivalenty N-terc-butylhydroxylamóniumacetátu (zlúčenina vzorca III).
Kondenzácia podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje v roztoku, s použitím vhodného inertného rozpúšťadla, v ktorom sú východiskové materiály dostatočne rozpustné. Je výhodné, ak sa ako rozpúšťadlo použije polárne organické rozpúšťadlo, ako je alkohol alebo zmes alkoholov. Predovšetkým výhodné je, ak rozpúšťadlom je metanol. Ďalej je výhodné, ak reakčná zmes obsahuje vhodné percento vody, vo všeobecnosti menej ako 10 % objemových, ako od približne 2% do 10% objemových. Predovšetkým výhodné je, ak
-5rozpúšťadlo obsahuje približne 5 % objemových vody. Zistilo sa, že prítomnosť vhodného množstva vody poskytuje významné výhody, predovšetkým pokiaľ ide o inhibíciu konverzie aldehydu (zlúčenina vzorca II) na nežiaduci acetálový vedľajší produkt IV
CHCOR1^ (IV) reakciou s rozpúšťadlom R1 OH.
Prítomnosť vhodného množstva vody v rozpúšťadle taktiež zvyšuje rozpustnosť východiskového materiálu, dvojsodnej soli kyseliny 4-formyl-1,3benzéndisulfónovej (II; R = SO3'Na+), a tým výrazne zlepšuje kinetiky spôsobu a umožňuje použitie koncentrovanejšieho systému.
Podiel reakčného rozpúšťadla sa typicky udržiava na približne 2 až 8 ml rozpúšťadla na gram nitrónového produktu alebo vyššom, pričom výhodné sú podiely od 2 do 6 a predovšetkým 3 až 4 ml/g.
Kondenzácia sa uskutočňuje pri teplote približne od teploty prostredia do asi 150 °C, pričom dobré výsledky sa dosiahnu pri teplotách približne od teploty prostredia do asi 125 °C, kde výhodnými sú teploty od približne 40 °C do asi 100 °C.
Kondenzačná reakcia je relatívne hladká a je typicky v podstate ukončená po približne od 15 minút do asi 5 hodín, pričom zvyčajná reakčná doba predstavuje od 30 do 90 minút. V praxi sa stupeň reakcie monitoruje analyticky a v reakcii sa pokračuje až pokým sa nedosiahne vhodný stupeň reakcie.
Izolácia produktu vzorca I, ktorý vznikol pri vyššie uvedenej kondenzácii sa môže dosiahnuť s použitím štandardných postupov, ktoré sú dobre známe z doterajšieho stavu techniky. Predovšetkým výhodné je, ak sa produkt izoluje pomocou vhodného kryštalizačného postupu. Pri typickej izolácii sa teda po ukončení reakcie aldehydu (zlúčenina vzorca II) s N-terc
-6butylhydroxylamóniumacetátom (zlúčenina vzorca III) reakčná zmes ochladí na teplotu prostredia a potom sa prefiltruje, aby sa odstránil všetok nerozpustný materiál. Filtrát sa potom upraví na teplotu, ktorá môže byť od 0 °C až po teplotu refluxu rozpúšťadla, ale výhodne je od 35 do 50 °C, a kryštalizácia sa vyvolá pridaním vhodného kryštalizačného činidla, ako je izopropanol alebo etylacetát. Optimálna teplota vyzrážania môže varírovať v závislosti od rozsahu reakcie, od toho, či sa suspenzia mieša alebo sa nechá stáť, a od požadovanej veľkosti častíc pevného produktu.
Kryštalizačným činidlom je typicky organická kvapalina, ktorá je miešateľná s reakčným rozpúšťadlom, ale taká, v ktorej je nitrónový produkt menej rozpustný. Činidlo je taktiež vo všeobecnosti prchavým materiálom, ako je materiál, ktorý má 5 alebo menej atómov uhlíka. Pevný produkt sa izoluje filtráciou a vysuší sa. Použitie izopropanolu, ako kryštalizačného činidla, je predovšetkým výhodné.
Alternatívne sa kryštalizácia môže vyvolať pridaním vhodného činidla, ako je izopropanol alebo etylacetát, bez toho, aby sa filtrát najskôr zahrial. Znova, použitie izopropanolu je predovšetkým výhodné.
Obsah vody v dvojsodnej soli a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu dosiahnutý s použitím spôsobu podľa predloženého vynálezu závisí od povahy metodológie použitej pri izolácii produktu a od finálneho procesu sušenia, ktorý sa použije. Nadmerné sušenie pri zvýšených teplotách a pri zníženom tlaku bude teda poskytovať v podstate bezvodý materiál. Takýto materiál je však významne hygroskopický, pričom sa prípadne tvorí trihydrát. Sušením trihydrátu opätovne vzniká bezvodá forma. Trihydrátová forma sa získa priamo pomocou kryštalizácie dvojsodnej soli a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu z horúcej vody alebo prechodom zvlhčeného vzduchu cez pevnú látku.
Pridaním až do približne 5 % objemových vody ku kryštalizačnému činidlu sa môže posunúť produkt smerom k hydrátovanej forme a tým sa znížiť množstvo absorbovaných organických kvapalín v kryštalickom produkte ako aj znížiť hladiny nečistôt, ako je hladina nezreagovaného aldehydu.
Predložený vynález je v ďalšom ilustrovaný, ale v žiadnom prípade nie obmedzený, pomocou nasledujúcich príkladov.
-7Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dvojsodná soľ a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu (rozsah 10 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (10,0 g, 27,6 mmól, 85,6% hmot./hmot.), N-ŕerc-butylhydroxylamóniumacetát (6,1 g, 37,5 mmol, 1,4 ekv., 91,6 % hmot./hmot.), voda (2 g) a metanol (38 g) sa pri laboratórnej teplote pridali do 100 ml trojhrdlej banky pod atmosférou plynného dusíka. Zmes sa miešala a banka sa ponorila do olejového kúpeľa, ktorý sa udržiaval pri teplote 72 °C. Po 2,3 hodinách sa pomocou HPLC analýzy (% plochy) ukázalo, že zostalo <0,3 percenta plochy dvojsodnej soli 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej kyseliny. Číry filtrát sa ochladil na teplotu 20 °C a prefiltroval sa. Číry roztok sa preniesol do 250 ml banky, zahrial sa na reflux a potom sa po kvapkách pridal izopropanol (70 g). Rast kryštálov začal potom, ako sa pridal izopropanol (40 g). Horúci kúpeľ sa vymenil za kúpeľ s chladnou vodou a suspenzia sa ochladila na teplotu 11 °C. Po 30 minútach sa produkt izoloval filtráciou a odsal sa do sucha, pričom sa získala biela pevná látka (11,2 g). Tento materiál sa sušil pri teplote 50 °C vo vákuovej sušiarni cez noc. Izolovaná, suchá hmotnosť produktu predstavovala 8,55 g (78,8 %).
Chromatografická čistota (% plochy HPLC) vykazovala viac ako 99 % dvojsodnej soli a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu.
Príklad 2
Dvojsodná soľ a(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu (rozsah 100 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (100,0 g, 0,31 mol, 96,3% hmot./hmot.), N-ŕerc-butylhydroxylamóniumacetát (66,8 g, 0,43 mol, 1,4 ekv., 97,0% hmot./hmot.), voda (10 g) a metanol (337 ml) sa pri laboratórnej teplote pridali do 1-litrovej opláštenej trojhrdlej banky. Táto zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 72 °C. Po 3 hodinách sa HPLC analýzou ukázalo, že bolo prítomných <0,2 percenta plochy dvojsodnej soli kyseliny 4-formyl-1,3benzéndisulfónovej. Reakčná zmes sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát sa preniesol
-8do 2-litrového refluxného zariadenia a zahrieval sa pri teplote 80 °C: Keď sa zmes priviedla na reflux, po kvapkách sa pridal izopropanol (765 ml) a v refluxe sa pokračovalo počas ďalších 0,5 hodín. Výsledná suspenzia sa ochladila na teplotu pod 11 °C. Biela pevná látka sa odfiltrovala a sušila vo vákuovej sušiarni počas 24 hodín pri teplote 50 °C. Výťažok predstavoval 83,0 g (72,8 %).
Chromatografická čistota (% plochy HPLC) vykazovala viac ako 99 % dvojsodnej soli a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu.
Príklad 3
Dvojsodná soľ a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu (rozsah 500 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (500,0 g, 1,4 mol, 87,0% hmot./hmot.), N-ŕerc-butylhydroxylamóniumacetát (336,0 g, 2,18 mol,
1,5 ekv., 97,0% hmot./hmot.), voda (20 g) a metanol (1700 ml) sa pridali do 5litrovej opláštenej trojhrdlej banky, vybavenej visutým miešadlom a recirkulačným vyhrievacím kúpeľom, pri laboratórnej teplote. Zmes sa miešala a banka sa zahrievala pri teplote 72 °C. Po 3,0 hodinách sa roztok prefiltroval. Filtrát sa potom zahrial na teplotu 80 °C a refluxoval sa počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo (760 ml) sa následne odstránilo destiláciou pri atmosférickom tlaku. Pridal sa izopropanol (2200 ml) a suspenzia sa ochladila na < 11 °C, prefiltrovala sa a sušila vo vákuovej sušiarni počas 96 hodín, pričom sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografická čistota (% plochy HPLC) vykazovala viac ako 99 % dvojsodnej soli a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu.
Príklad 4
Dvojsodná soľ a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu (rozsah 750 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (750,0 g, 2,32 mol, 85,6% hmot./hmot.), N-terc-butylhydroxylamóniumacetát (501,0 g, 3,26 mol, 1,4 ekv., 91,6 % hmot./hmot.), voda (150 g) a metanol (2530 ml) sa pri laboratórnej teplote pridali do 5-litrovej opláštenej trojhrdlej banky. Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 72 °C. Po 3,2 hodinách sa HPLC analýzou ukázalo, že zostalo < 0,2 percenta plochy dvojsodnej soli kyseliny 4-formyl-1,3
-9benzéndisulfónovej. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez zaradený filter, filtrát sa preniesol do destilačného zariadenia a roztok sa potom zahrial na teplotu 80 °C. Pridal sa izopropanol (1000 ml) a začala sa destilácia. Pridal sa druhý podiel izopropanolu (1000 ml) a v destilácii sa pokračovalo až pokým sa nedosiahla destilačná teplota 80 °C. Výsledná suspenzia sa ochladila na teplotu pod 11 °C, prefiltrovala sa a získaná pevná látka sa sušila počas 2 hodín, čím sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok predstavoval 744,5 g (80,7 %).
Chromatografická čistota (% plochy HPLC) vykazovala viac ako 99 % dvojsodnej soli a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu.
Príklad 5
Dvojsodná soľ a-(2,4-dfisulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu (rozsah 100 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (100,0 g, 0,31 mol, 96,3% hmot./hmot.), N-ŕerc-butylhydroxylamóniumacetát (66,8 g, 0,43 mol, 1,4 ekv., 97,0 % hmot./hmot.), voda (20 g) a metanol (337 ml) sa pri laboratórnej teplote pridali do 1-litrovej trojhrdlej banky vybavenej vyhrievacím plášťom. Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 72 °C. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Potom sa pridal metoxid sodný (3,5 g, 64,7 mmol) a zmes sa miešala počas 0,5 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala. HPLC analýza ukázala, že vo filtráte zostalo <0,2 percenta plochy dvojsodnej soli kyseliny 4-formyl-1,3benzéndisulfónovej. Reakčná zmes sa preniesla do 1-litrového destilačného zariadenia a roztok sa následne zahrial na teplotu 80 °C. Po zachytení 100 ml destilátu sa pridal izopropanol (400 ml) a v destilácii sa pokračovalo, až pokým sa nedosiahla destilačná teplota 78 °C. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala pri teplote 60 °C a získaná pevná látka sa sušila vo vákuovej sušiarni počas 24 hodín, čím sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok predstavoval 91,1 g (82,8 %).
Chromatografická čistota (% plochy HPLC) vykazovala viac ako 99 % dvojsodnej soli a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu.
Príklad 6
-10Dvojsodná soľ a-(2,4-disulfofenyl)-N-ŕerc-butylnitrónu (bez pridania vody) (rozsah 100 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej (100,0 g, 0,32 mol, 99,6% hmot./hmot.) sa pridala do 1-litrovej banky s okrúhlym dnom vybavenej magnetickým miešadlom a vyhrievacím plášťom. Postupne sa pridal metanol (400 ml) a N-terc-butylhydroxylamóniumacetát (73,9 g, 0,48 mol, 1,5 ekv., 97,0% hmot./hmot.). Zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom. Po 6 hodinách HPLC analýza ukázala 99,1 % plochy a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu. Reakčná zmes bola vo forme bielej suspenzie. Potom sa pridal izopropanol (800 ml) a suspenzia sa ochladila na teplotu 2 °C. Produkt sa odfiltroval s použitím Búchnerovho lievika, premyl sa s izopropanolom (200 ml) a potom sa sušil vo vákuovej sušiarni pri teplote 50 °C počas 7 hodín. Výťažok predstavoval 88,0 g (71,9 %). Tento príklad demonštruje, že kondenzácia sa môže uskutočniť bez pridania vody k reakčnej zmesi.
Príklad 7
Dvojsodná soľ a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu (rozsah 4600 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzénsulfónovej (4590,9 g, 14,3 mol,
98,1 % hmot./hmot.), N-ŕerc-butylhydroxylamóniumacetát (3988,4 g, 24,6 mol, 98,0 % hmot./hmot.), voda (760 ml) a metanol (12,6 I) sa miešali a zahrievali v 50litrovom reaktore s teplotou plášťa 75 °C. Po 60 minútach refluxu HPLC (% plochy) analýza ukázala, že reakcia bola ukončená (zostalo < 0,3 % dvojsodnej soli kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej). Horúci číry roztok sa preniesol cez zaradený filter do druhého 50-litrového reaktora, predhriateho na teplotu 75 °C. Po ďalších 30 minútach refluxu sa pridal izopropanol (30,0 I) rýchlosťou 1,2 l/minútu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu < 30 °C, prefiltrovala sa, premyla s izopropanolom (2x8 I), potom sa sušila v Gruenbergovej sušiarni pri teplote 70 °C počas 47 hodín, čím sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok predstavoval 81 %.
Príklad 8
-11 Dvojsodná soľ a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu (rozsah 4600 g)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzénsulfónovej (4598,9 g, 14,4 mol, 98,0 % hmot./hmot.), N-terc-butylhydroxylamóniumacetát (4000,0 g, 24,6 mol, 98,0 % hmot./hmot.), voda (750 ml) a metanol (12,6 I) sa miešali a zahrievali v 50litrovom reaktore s teplotou plášťa 75 °C. Po 60 minútach refluxu HPLC (% plochy) analýza ukázala, že reakcia bola ukončená (zostalo < 0,3 % dvojsodnej soli kyseliny 4-formyl-1,3-benzéndisulfónovej). Horúci číry roztok sa preniesol cez zaradený filter do druhého 50-litrového reaktora, predhriateho na teplotu 75 °C. Po ďalších 15 minútach refluxu sa reaktor ochladil na teplotu 45 °C a pridal sa izopropanol (30,0 I) rýchlosťou 1,2 l/minútu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 19 °C a pridala sa voda (1400 mi). Suspenzia sa nechala stáť počas 18 hodín. Potom sa prefiltrovala a pevná látka sa premyla s izopropanolom (2x8 I). Produkt sa sušil v Gruenbergovej sušiarni pri teplote 85 °C počas 23 hodín, čím sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok predstavoval 76 %.
Príklad 9
Dvojsodná soľ a-(2,4-disulfofenyl)-N-terc-butylnitrónu (rozsah 43 kg)
Dvojsodná soľ kyseliny 4-formyl-1,3-benzénsulfónovej (45 kg) sa vo forme pevnej látky za miešania a pod dusíkovou atmosférou pridala do 500-litrového reaktora, ktorý obsahoval N-terc-butylhydroxylamóniumacetát (39 kg) vo vode (8,6 I) a metanole (111 kg). Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote plášťa 70 °C. Potom, ako vnútorná teplota dosiahla 60 °C sa v zahrievaní pokračovalo počas ďalších 2 až 18 hodín. Reakcia sa považovala za ukončenú, keď HPLC (% plochy) analýza ukázala, že zostalo <0,3% dvojsodnej soli kyseliny 4-formyl-1,3benzéndísulfónovej. Horúci číry roztok sa potom prefiltroval cez zaradený filter a preniesol sa do druhého 500-litrového reaktora, predhriateho na teplotu 35 °C. K vyzrážanému produktu sa pridal izopropanol (267 kg). Potom sa pridala voda (13,5 I) a zmes sa nechala stáť počas 12 až 18 hodín. Biela suspenzia sa preniesla na filtračnú sušičku, premyla sa s izopropanolom (2 x 71 kg), potom sa sušila vo vákuu (s miernym prietokom dusíka) s teplotou plášťa 80 °C, pričom sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky (43 kg).
-12Prekvapujúce zistenie, že aldehyd všeobecného vzorca II sa môže nechať priamo reagovať s N-terc-butylhydroxylamóniumacetátom, je predovšetkým výhodné. Voľná zásaditá forma N-terc-butylhydroxylamínu je nestabilná, má tendenciu čiastočne podliehať vzdušnej oxidácii. Toto sa dá dokázať tvorbou modrého sfarbenia, ktoré poukazuje na prítomnosť oxidačného produktu, 2-metyl2--nitrózopropánu. Voľná zásada N-terc-butylhydroxylamínu sa preto nemôže jednoducho skladovať ako taká, ale musí sa pripraviť čerstvá, bezprostredne pred použitím, vždy a pre každý prípad, pri ktorom sa požaduje. Toto je možnou nevýhodou spôsobov, ktoré by mohlo vyžadovať spracovanie N-tercbutylhydroxylamínu vo forme voľnej zásady. Táto nevýhoda sa stáva predovšetkým problematickou, ak sa reakcie uskutočňujú vo veľkom rozsahu. Priame použitie acetátovej soli N-terc-butylhydroxylamínu v spôsobe podľa predloženého vynálezu poskytuje riešenie tohto problému. Okrem toho, ak sa pri vyššie uvedenom spôsobe N-terc-butylhydroxylamóniumacetát nahradí ďalšími soľami, ako je N-tercbutylhydroxylamóniumchlorid, reakcia nebude uspokojivá.
Nielenže sa N-terc-butylhydroxylamóniumacetát môže použiť priamo pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, ale taktiež reakcia s aldehydom vzorca II sa uskutočňuje podstatne rýchlejšie ako vtedy, ak sa použije voľná zásada N-tercbutylhydroxylamínu. Pri spôsobe podľa predloženého vynálezu je teda reakcia typicky kompletná v rozsahu 1,5 hodín, dokonca aj pri rozsahu 5000 g.
Claims (10)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) v ktorom každé R, navzájom nezávisle, predstavuje skupinu SO3H alebo jej soľ, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu aldehydu všeobecného vzorca II (Π) v ktorom R má vyššie definovaný význam, s N-ŕerobutylhydroxylamóniumacetátom v kvapalnom reakčnom rozpúšťadle.
2. Spôsob podľa nároku 1, kde R predstavuje SO3’Na+.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije 1,25 až 2,5 ekvivalentov N-terc-butylhydroxylamóniumacetátu vzorca III na jeden ekvivalent aldehydu vzorca II.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že reakčné rozpúšťadlo zahrňuje alkohol.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že reakčné rozpúšťadlo zahrňuje zmes alkoholov.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že alkoholom je metanol.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že reakčné rozpúšťadlo obsahuje až do 10 % objemových vody.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že reakčné rozpúšťadlo obsahuje približne 5 % objemových vody.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, pri ktorom sa produkt izoluje kryštalizáciou, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa dosiahne pridaním izopropanolu k reakčnej zmesi.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa použijú 1,6 až 2,0 ekvivalenty N-terc-butylhydroxylamóniumacetátu vzorca III na jeden ekvivalent aldehydu vzorca II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000055A SE0000055D0 (sv) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Novel process |
| PCT/SE2001/000007 WO2001051460A1 (en) | 2000-01-10 | 2001-01-04 | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-(2-4-DISULFOPHENYL)-N-TERT-BUTYLNITRONE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9932002A3 true SK9932002A3 (en) | 2003-03-04 |
Family
ID=20278055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK993-2002A SK9932002A3 (en) | 2000-01-10 | 2001-01-04 | Novel process for the preparation of alpha-(2-4-disulfophenyl)-N-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479697B2 (sk) |
| EP (1) | EP1265856B1 (sk) |
| JP (1) | JP3748821B2 (sk) |
| KR (1) | KR100687167B1 (sk) |
| CN (1) | CN1198798C (sk) |
| AR (1) | AR029431A1 (sk) |
| AT (1) | ATE263753T1 (sk) |
| AU (1) | AU783255B2 (sk) |
| BR (1) | BR0107483A (sk) |
| CA (1) | CA2395971A1 (sk) |
| CO (1) | CO5280203A1 (sk) |
| DE (1) | DE60102679T2 (sk) |
| DK (1) | DK1265856T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200385A (sk) |
| ES (1) | ES2217114T3 (sk) |
| HU (1) | HU225298B1 (sk) |
| IL (2) | IL150403A0 (sk) |
| IS (1) | IS6456A (sk) |
| MX (1) | MXPA02006674A (sk) |
| MY (1) | MY122830A (sk) |
| NO (1) | NO20023316L (sk) |
| NZ (1) | NZ519828A (sk) |
| PL (1) | PL357106A1 (sk) |
| PT (1) | PT1265856E (sk) |
| RU (1) | RU2259996C2 (sk) |
| SE (1) | SE0000055D0 (sk) |
| SK (1) | SK9932002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200401307T4 (sk) |
| TW (1) | TW572880B (sk) |
| UA (1) | UA71653C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001051460A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200204872B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60320946D1 (de) | 2002-02-14 | 2008-06-26 | Willett Int Ltd | Elektromagnetventil |
| US20050059638A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-17 | Kelly Michael G. | Aryl, heteroaromatic and bicyclic aryl nitrone compounds, prodrugs and pharmaceutical compositions of the same to treat human disorders |
| US20050182060A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Kelly Michael G. | 2-Substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds |
| US20080193783A1 (en) * | 2004-12-01 | 2008-08-14 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Polyester Resin Film and Process for Producing the Same |
| WO2006069246A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
| WO2007013844A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-[(tert-butylimino)benzene-1,3-disulfonate n-oxide against nausea |
| EP2242360B1 (en) * | 2008-02-12 | 2015-04-08 | Tosk, Inc. | Doxorubicin adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1437188A (fr) | 1964-06-17 | 1966-04-29 | Du Pont | Procédé de fabrication d'alpha-phényl-nu-méthyl nitrone |
| US5488145A (en) * | 1993-12-23 | 1996-01-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
| SE9802507D0 (sv) * | 1998-07-10 | 1998-07-10 | Astra Ab | Novel salts |
-
2000
- 2000-01-10 SE SE0000055A patent/SE0000055D0/xx unknown
-
2001
- 2001-01-04 DE DE60102679T patent/DE60102679T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 AT AT01901619T patent/ATE263753T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 PT PT01901619T patent/PT1265856E/pt unknown
- 2001-01-04 US US09/806,832 patent/US6479697B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 EE EEP200200385A patent/EE200200385A/xx unknown
- 2001-01-04 CA CA002395971A patent/CA2395971A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-04 TR TR2004/01307T patent/TR200401307T4/xx unknown
- 2001-01-04 JP JP2001551842A patent/JP3748821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 RU RU2002118320/04A patent/RU2259996C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 IL IL15040301A patent/IL150403A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-04 KR KR1020027008862A patent/KR100687167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 DK DK01901619T patent/DK1265856T3/da active
- 2001-01-04 EP EP01901619A patent/EP1265856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-04 TW TW90100196A patent/TW572880B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 PL PL01357106A patent/PL357106A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 CN CNB018035841A patent/CN1198798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 AU AU27203/01A patent/AU783255B2/en not_active Ceased
- 2001-01-04 WO PCT/SE2001/000007 patent/WO2001051460A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-04 HU HU0204111A patent/HU225298B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 SK SK993-2002A patent/SK9932002A3/sk unknown
- 2001-01-04 MX MXPA02006674A patent/MXPA02006674A/es active IP Right Grant
- 2001-01-04 NZ NZ519828A patent/NZ519828A/en unknown
- 2001-01-04 BR BR0107483-0A patent/BR0107483A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 ES ES01901619T patent/ES2217114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-05 CO CO01000729A patent/CO5280203A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-05 AR ARP010100045A patent/AR029431A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 MY MYPI20010054A patent/MY122830A/en unknown
- 2001-04-01 UA UA2002065094A patent/UA71653C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-18 ZA ZA200204872A patent/ZA200204872B/en unknown
- 2002-06-25 IL IL150403A patent/IL150403A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-04 IS IS6456A patent/IS6456A/is unknown
- 2002-07-09 NO NO20023316A patent/NO20023316L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1994000416A1 (en) | Preparation of n-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine and acid addition salts thereof | |
| SK9932002A3 (en) | Novel process for the preparation of alpha-(2-4-disulfophenyl)-N-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| SK8997A3 (en) | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3- -benzenedicarboxylic acid | |
| EP0800520B1 (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| EP1250320B1 (en) | Novel process for the preparation of alpha-(2,4-disulfophenyl)-n-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| CA2022635A1 (en) | 2,4-pentanedionemonosulfonic acid and method for preparing the same | |
| US7091327B2 (en) | Process for the preparation of aromatic azo-compounds | |
| JP3899626B2 (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
| EP0170937B1 (fr) | Sulfate double de desoxyfructosyl-sérotonine et de créatinine, sa préparation et médicament le contenant | |
| EP1086953A1 (fr) | Procédé de purification de la diosmine | |
| TW201329033A (zh) | ３－烴基－３－甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法 | |
| JP4032825B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルを製造する方法 | |
| SK15972002A3 (sk) | Spôsob prípravy a čistenia tramadolu a tramadol hydrogénchloridu |