KR20190011770A - 암 치료 - Google Patents
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Abstract
프로타이드 화합물을 사용한, 특히 암의 예방 및 치료에서 암 줄기세포의 표적화를 위한 의학적 용도 및 방법이 제공된다. 프로타이드는 NUC-1031: 코디세핀에서 유도된 프로타이드; 및 8-클로로아데노신에서 유도된 프로타이드로 이루어진 군에서 선택된 화합물 이외의 프로타이드 화합물이다. 암 줄기세포의 표적화를 위한 의학적 용도 및 방법은 특히 사람에서 재발 또는 난치성 암의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 의학적 용도 및 방법을 통해 암의 예방 또는 치료 혜택을 받을 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 특히 암의 예방 또는 치료에서 암 줄기세포 표적화를 위한 의학적 용도 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 환자에서 재발 또는 난치성 암을 치료하기 위한 의학적 용도 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 의학적 용도 또는 본 발명의 치료 방법을 통해 암의 예방 또는 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자를 선별하는 방법을 제공한다.
백혈병 및 고형 종양을 포함한 많은 인간 암에서 암 줄기세포가 존재한다는 추정이 제시되었다. 암 줄기세포 가설은 종양 세포의 작은 하위 집단만이 종양의 대량 형성과 유지에 관여한다고 생각한다. 이 개념의 출현은 Lapidot 등의 연구(1994년)로 거슬러 올라가는데 Lapidot 등은 급성 골수성 백혈병 세포 중 극히 일부만이 생쥐에서 백혈병을 일으킬 수 있다는 증거를 보였다. 이 세포들은 정상적인 조혈 줄기세포와 유사한 세포 표면 표지자 (CD34+/CD38-)를 발현하는 것으로 입증되었으며, 종양에서 비슷한 위계 조직이 발생할 수 있음을 보여 주었다. 이후 암 줄기세포는 유방암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 피부암 및 췌장암 등을 포함하는 넓은 범위의 고형 종양에서 동정되었다.
종래의 항암 접근법은 벌크 종양 집단에 주로 적용된다. 이러한 전략은 내인성 또는 후천적 약 저항성 및/또는 전리 방사선에 대한 저항성으로 인해 효능이 제한적이어서 약물 내성의 재발 및 출현이 많은 암의 일반적인 특징이다. 치료 저항성의 메커니즘에는 치료에 의해 유발된 DNA 손상의 인식 및 복구 증가, 세포주기 체크 포인트 조절의 변화, 세포 자멸 경로의 기능 장애 및 약물 유출을 막는 ABC 수송체의 증가한 발현으로 인한 약물 축적 감소가 포함된다. 암 줄기세포가 화학 요법 및 방사선 요법에 대한 저항성을 증가시키고 재발하는 환자에게 흔히 풍부해진다는 증거가 나타났다. 과도한 암 줄기세포 화학 저항은 인간의 백혈병, 악성 흑색종 및 유방암, 췌장암, 결장직장암 등의 여러 고형 종양에서 보고되었다.
암 줄기세포 특유의 표현형 및 기능은 종양 형성, 암 진행 및 치료 저항성에 기여하는 것으로 나타났다. 암 줄기세포의 지속성 또한 치료 실패의 원인이 될 수 있다. 따라서 암 줄기세포는 암 치료제에 대한 새롭고 번역상 관련이 있는 표적이 된다.
본 발명은 암 줄기세포를 표적화 하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드(ProTide) 화합물을 제공한다.
본 발명은 암 줄기세포를 표적화하기 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 암 줄기세포를 표적화하는 방법을 제공한다.
본 발명은 항암 줄기세포 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다.
본 발명은 암 또는 전암 증상을 갖는 환자가 본 발명의 화합물로 암의 예방 또는 치료의 효과를 볼 수 있는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 암 또는 전암 증상을 갖는 환자에게 적합한 치료법을 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 암 줄기세포를 표적화하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드(ProTide) 화합물을 제공한다.
본 발명은 암 줄기세포를 표적화하기 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 암 줄기세포를 표적화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 암 줄기세포를 표적화하기에 충분한 양의 본 명세서에 정의된 프로타이드 화합물을 암 줄기세포 집단에 제공함을 포함한다.
본 발명에 언급된 암 줄기세포의 표적화는 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이러한 구체 예에서, 암 줄기세포의 집단은 그러한 표적을 필요로하는 환자에서 암 또는 전암 증상에 있을 수 있으며, 본 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치료 유효량의 프로타이드 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함 할 수 있다.
본 발명은 항암 줄기세포 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 프로타이드 화합물의 이러한 용도는 또한 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 암 또는 전암 증상을 갖는 환자가 본 발명의 화합물로 암의 예방 또는 치료의 효과를 볼 수 있는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 암 줄기세포의 존재에 대해 환자의 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 검정(assay)함을 포함하며, 생물학적 샘플 중의 암 줄기세포의 존재는 환자가 본 발명의 화합물로 치료함으로써 이익을 얻는다는 것을 나타낸다.
본 발명은 암 또는 전암 증상을 갖는 환자에게 적합한 치료법을 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 암 줄기세포의 존재에 대해 환자의 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 검정함을 포함하며, 생물학적 샘플 중의 암 줄기세포의 존재는 적절한 치료 요법이 본 발명의 화합물로 환자의 치료를 포함할 것임을 나타낸다.
본 발명은 암 줄기세포의 존재에 대해 환자의 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 검정함을 포함하되, 생물학적 샘플 중의 암 줄기세포의 존재는 환자가 본 발명의 화합물로 치료하기에 적합함을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법에 의해, 그 같은 치료를 위해 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 프로타이드 화합물을 제공한다.
상기 개시된 방법은 본 발명의 화합물을 사용하여 암 또는 전암 상태를 예방 또는 치료함을 더 포함 할 수 있다.
본 발명의 방법의 적합한 실시 예에서, 암은 재발성 또는 난치성 암이다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 프로타이드 화합물은 이러한 재발성 또는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 대상에서 난치성 암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 본 발명은 대상에서 재발 암 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 환자는 사람의 환자 일 수 있다.
본 발명은 인간 환자에서 재발성 또는 난치성 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치료 유효량의 프로타이드 화합물을 그러한 치료가 필요한 대상에게 제공하는 것을 포함하는, 대상에서 재발성 또는 난치성 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공하며, 프로타이드 화합물은 치료의 적어도 하나의 초기 사이클에서 매주(주 1회) 약 500 mg/m2 내지 1000 mg/m2의 용량(dose)으로 사용되며, 적어도 하나의 추가 치료주기에서 더 낮은 매주 용량으로 사용된다. 암은 재발성 또는 난치성 암일 수 있다.
또한, 본 발명은 CPF447, CPF727, CPF544, CPF680, CPF545, CPF682 및 CPF792로부터 선택되는 프로타이드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 CPF447, CPF727, CPF544, CPF680, CPF545, CPF682 및 CPF792로부터 선택된 프로타이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 제형(formulation)을 제공한다. 프로타이드는 CPF680, CPF544, CPF682 및 CPF792, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다. 프로타이드는 CPF447, CPF727, CPF544, CPF680, CPF545, CPF682 및 CPF792 중에서 선택할 수 있다. 프로타이드는 CPF680, CPF544, CPF682 및 CPF792에서 선택할 수 있다. 이들 프로타이드 각각은 암 줄기세포의 표적화에 사용될 수 있으며, 따라서 상기 프로타이드는 상기 개시된 본 발명의 다양한 양태 및 실시 예에 따라 사용하기에 적합한 프로타이드를 나타낸다.
도 1a는 항암제인 티오이노신 및 이 약제로부터 유도된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸 것이다. 도 1a는 티오이노신, CPF 761 및 CPF 762에 대한 LD50 값을 비교한다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행하였고 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (±SD)로서 나타낸다. 도 1b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 도시한다. 도 1b는 티오이노신 및 프로타이드 CPF 761 및 CPF 762의 백혈병 줄기세포 표적 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 번의 독립적인 실험의 평균 (±SD)이다.
도 2a는 항암제인 클로파라빈 및 이 약제로부터 유도된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸 것이다. 도 2a는 클로파라빈, CPF 448, CPF 720 및 CPF 727에 대한 LD50 값을 비교한다. 모든 분석은 KG1 세포를 사용하여 수행되었으며 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (±SD)으로 표시된다. 도 2b는 암 줄기세포를 표적으로하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 보여준다.
도 3a는 항암제인 클로파라빈 및 이 약제로부터 유도된 프로타이드 화합물 (CPF 727) 및 프로타이드의 이성질체 (A 및 B)의 효력을 조사한 결과를 보여주며 도 3b는 이들 화합물이 암 줄기세포를 표적화 하는 능력을 조사한 연구 결과를 나타낸다.
도 4a는 항암제 클라드리빈 및 이 약제로부터 유도된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 도시 한 것이다. 도 4a는 클라드리빈, CPF 791 및 CPF 793에 대한 LD50 값을 비교한다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행하였고 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (± 표준 편차)으로서 나타내었다. 도 4b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 도 4b는 클라드리빈과 프로타이드 CPF 791 및 CPF 793의 백혈병 줄기세포 표적화 하는 능력을 분석한 것이다. 모든 데이터는 세 번의 독립적인 실험의 평균 (± 표준 편차)이다.
도 5a는 항암제인 플루다라빈 및 이 약제로부터 유래 된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸 것이다. 도 5a는 플루다라빈, CPF 682 및 CPF 544의 LD50 값을 비교한 것이다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행했으며 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (± SD)으로 나타내었다. 도 5b는 암 줄기세포를 표적으로 하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 보여준다. 도 5b는 플루다라빈, CPF 682 및 CPF 544의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 번의 독립적인 실험의 평균 (± SD)이다.
도 6a는 항암제인 티오구아노신 및 이 약제로부터 유래 된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸다. 도 6a는 티오구아노신 및 프로타이드 CPF 775 및 CPF 782에 대한 LD50 값을 비교한다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행하였고 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (± SD)으로 나타내었다. 도 6b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 그림 6b는 티오구아노신 및 프로타이드 CPF 775 및 CPF 782의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 가지 독립적인 실험의 평균 (± SD)이다.
도 7a는 항암제 FUDR 및 이 약제로부터 유래 된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸다. 도 7a는 5-FU, FUDR 및 프로타이드 CPF 373 (혼합물) 및 그것의 정제된 이성질체인 CPF 585, CPF 381 및 CPF 581에 대한 LD50 값을 비교한 것이다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행하였고 데이터는 평균 (± 표준 편차)이다. 도 7b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 도 7b는 5-FU, FUDR 및 프로타이드의 CPF 373 (혼합물) 및 그것의 정제된 이성질체인 CPF 585, CPF 381 및 CPF 581의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 가지 독립적인 실험의 평균 (± SD)이다.
도 8a는 항암제 젬시타빈 및 이 제제로부터 유도된 비교 화합물 프로타이드 화합물 NUC-1031의 효력을 조사한 결과를 나타낸다. 도 8a는 젬시타빈, 프로타이드 NUC-1031 및 정제된 Rp- 및 Sp- 이성질체에 대한 LD50 값을 비교한다. 도 8b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 도 8b는 젬시타빈 및 NUC-1031 프로타이드의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 번의 독립적 인 실험의 평균 (± 표준 편차)이다.
도 2a는 항암제인 클로파라빈 및 이 약제로부터 유도된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸 것이다. 도 2a는 클로파라빈, CPF 448, CPF 720 및 CPF 727에 대한 LD50 값을 비교한다. 모든 분석은 KG1 세포를 사용하여 수행되었으며 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (±SD)으로 표시된다. 도 2b는 암 줄기세포를 표적으로하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 보여준다.
도 3a는 항암제인 클로파라빈 및 이 약제로부터 유도된 프로타이드 화합물 (CPF 727) 및 프로타이드의 이성질체 (A 및 B)의 효력을 조사한 결과를 보여주며 도 3b는 이들 화합물이 암 줄기세포를 표적화 하는 능력을 조사한 연구 결과를 나타낸다.
도 4a는 항암제 클라드리빈 및 이 약제로부터 유도된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 도시 한 것이다. 도 4a는 클라드리빈, CPF 791 및 CPF 793에 대한 LD50 값을 비교한다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행하였고 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (± 표준 편차)으로서 나타내었다. 도 4b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 도 4b는 클라드리빈과 프로타이드 CPF 791 및 CPF 793의 백혈병 줄기세포 표적화 하는 능력을 분석한 것이다. 모든 데이터는 세 번의 독립적인 실험의 평균 (± 표준 편차)이다.
도 5a는 항암제인 플루다라빈 및 이 약제로부터 유래 된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸 것이다. 도 5a는 플루다라빈, CPF 682 및 CPF 544의 LD50 값을 비교한 것이다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행했으며 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (± SD)으로 나타내었다. 도 5b는 암 줄기세포를 표적으로 하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 보여준다. 도 5b는 플루다라빈, CPF 682 및 CPF 544의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 번의 독립적인 실험의 평균 (± SD)이다.
도 6a는 항암제인 티오구아노신 및 이 약제로부터 유래 된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸다. 도 6a는 티오구아노신 및 프로타이드 CPF 775 및 CPF 782에 대한 LD50 값을 비교한다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행하였고 데이터는 다섯 번의 독립적인 실험의 평균 (± SD)으로 나타내었다. 도 6b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 그림 6b는 티오구아노신 및 프로타이드 CPF 775 및 CPF 782의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 가지 독립적인 실험의 평균 (± SD)이다.
도 7a는 항암제 FUDR 및 이 약제로부터 유래 된 프로타이드 화합물의 효력을 조사한 결과를 나타낸다. 도 7a는 5-FU, FUDR 및 프로타이드 CPF 373 (혼합물) 및 그것의 정제된 이성질체인 CPF 585, CPF 381 및 CPF 581에 대한 LD50 값을 비교한 것이다. 모든 분석은 KG1a 세포를 사용하여 수행하였고 데이터는 평균 (± 표준 편차)이다. 도 7b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 도 7b는 5-FU, FUDR 및 프로타이드의 CPF 373 (혼합물) 및 그것의 정제된 이성질체인 CPF 585, CPF 381 및 CPF 581의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 가지 독립적인 실험의 평균 (± SD)이다.
도 8a는 항암제 젬시타빈 및 이 제제로부터 유도된 비교 화합물 프로타이드 화합물 NUC-1031의 효력을 조사한 결과를 나타낸다. 도 8a는 젬시타빈, 프로타이드 NUC-1031 및 정제된 Rp- 및 Sp- 이성질체에 대한 LD50 값을 비교한다. 도 8b는 암 줄기세포를 표적화하는 이들 화합물의 능력을 조사한 연구 결과를 예시한다. 도 8b는 젬시타빈 및 NUC-1031 프로타이드의 백혈병 줄기세포 표적화 용량 분석을 제공한다. 모든 데이터는 세 번의 독립적 인 실험의 평균 (± 표준 편차)이다.
본 발명의 다양한 양태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 암 줄기세포 수를 우선적으로 감소시킬 수 있다는 연구결과에 기초한다. 이러한 연구결과는, 암 줄기세포가 많은 화학 요법제에 내성인 것으로 알려졌고, 본 발명의 주제인 프로타이드 화합물이 암 줄기세포를 표적화 할 수 있다는 제안이 이전에는 없었다는 점에서, 놀라운 일이다. 따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 암 줄기세포를 표적화하여 그 수를 감소시킬 수 있다는 연구결과, 본 발명자들이 확인한 광범위한 암에 걸쳐 적용 가능하다는 연구결과는, 본 발명의 화합물의 광범위한 치료학적 응용을 가능케하는 놀라운 발전을 나타낸다.
본 명세서의 다른 곳에서 기술되고 이전에 보고되지 않은 본 발명의 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 활성은 이들 화합물이 재발성 또는 난치성 암 환자에게 효과적 일 수 있는 치료를 제공할 수 있음을 나타낸다. 본 발명의 화합물을 사용하는 이러한 종류의 치료는 종양 크기의 감소 및/또는 임상적으로 관련된 생체 표지자의 감소를 가져올 수 있으며, 이들 모두 더 유리한 예후와 관련될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 정의된 프로타이드 화합물 치료는 재발성 또는 난치성 암 환자의 종양 크기 감소를 유지하는데 도움이 될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 프로타이드 화합물을 사용하는 치료는 재발성 또는 난치성 암 환자에서 높은, 오래가는 질병 통제율(DCR)을 달성 할 수 있다.
임의의 가설에 구속되기를 바라지 않고, 본 발명자들은 암 줄기세포를 표적화 하는 본 발명의 화합물의 능력이 재발 또는 난치성 암의 치료에서 이들 화합물의 치료적 효용성(therapeutic utility)에 기여한다고 믿는다.
본 명세서에서 다르게 요구되는 경우를 제외하고, 본 발명에 따라 본 명세서에 정의된 바와 같이, 프로타이드의 "용도"에 대한 언급은 본 명세서에 기술된 본 발명의 화합물의 임의의 의학적 용도를 적용하는 것으로 간주 될 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 개시된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용하는 본 발명의 "방법"에 대한 언급은 본 명세서에 기재된 본 발명의 방법 중 임의의 방법에 적용하는 것으로 간주되어야 한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 암 줄기세포를 표적화하는 프로타이드 화합물의 능력은, 치료하기가 가장 어려우며, 기존의 많은 암 치료법의 효과를 제한하는 저항성에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지는 암세포에 대한 새로운 치료법을 제공한다. 이 능력은 또한 암의 발달, 진행, 재발 및 전파와 관련된 것으로 여겨지는 세포를 표적화하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 프로타이드 화합물의 이러한 항암 줄기세포 활성은 오랫동안 새로운 치료법이 추구되어 왔던 상황에서 이익을 가져준다는 것이 인식 될 것이다.
본 발명은 프로타이드 화합물 군에 의해 발휘되는 생물학적 활성에 관한 발명자들의 연구결과에 크게 기초하여 이루어진다. 아래에서 더 설명하는 바와 같이, 이들 프로타이드 화합물의 생물학적 활성은 본 명세서에서 고려되는 다양한 임상적 상황에서 치료 활성을 가질 것이라는 것을 명확하게 나타낸다. 본 발명의 다양한 양태에 따른 프로타이드 화합물의 용도는 암의 예방 또는 치료, 심지어 재발성 또는 난치성 암의 경우에도 특히 유용하다.
본 발명자들은, 화학 요법 제제 젬시타빈(gemcitabine)의 프로타이드 유도체인, '프로타이드' 화합물 젬시타빈-[페닐-벤즈옥시-L-알라닌일]-포스페이트(gemcitabine-[phenyl-benzoxy-L-alaninyl)]-phosphate) (또한 NUC-1031 또는 상품명 Acelarin)는 재발성 또는 난치성 암의 효과적인 치료를 포함하여 임상 연구에서 암의 효과적인 치료법을 제공할 수 있음을 연구결과를 통해 알았다. 이러한 방식으로 암 치료에 NUC-1031의 효과는 암 치료에서 암 줄기세포를 표적으로 하는 이 화합물의 능력에서 파생된 것으로 보인다. 프로타이드 NUC-1031이 제공하는 암의 효과적인 치료로 암 줄기세포 수가 감소하고 질병 진행이 늦어지며 종양 크기가 감소하고 암태아성 항원(CEA), 암 항원(CA) 19.9, CA 125 및 인히빈(inhibin) B 같은 암 생체표지자 수준이 감소한다. NUC-1031의 치료적 효용성을 입증하는 임상 연구들의 상세한 사항은 본 출원의 비교 실시 예 2에 나타나 있다.
NUC-1031의 이러한 치료적 효용성은 이 화합물의 생물학적 활성에 기인한다. NUC-1031은 체외(시험관내)에서 암 줄기세포에 대해 세포 독성이 있다. 또한, 이 효과는 선택성이 있으며, 즉 NUC-1031은 암 줄기세포와 비-줄기 암세포(non-stem cancer cell) 모두에 세포 독성을 나타내지만 암 줄기세포에서 더 큰 효과를 발휘한다. 따라서 암 줄기세포와 비-줄기 암세포가 혼합된 집단에서 NUC-1031 처리는 치료 전에 발견된 수준 아래로 암 줄기세포 비율을 줄인다. NUC-1031과 모체 화합물 젬시타빈이 암 줄기세포와 비-줄기 암세포의 혼합 집단에 미치는 영향을 비교하면 NUC-1031에 의해 증명된 선택성이 모체 화합물에 의한 표적화보다 통계적으로 유의하게(significantly) 더 컸음을 알 수 있다. 본 발명자들은 이러한 NUC-1031의 시험관내 활성이 생체 내에서의 이 화합물의 제공시 관찰된 암의 치료와 동일하다고 생각한다.
본 명세서 어딘 가에서 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 용도에 적합한 프로타이드 화합물의 정의는 NUC-1031을 배제하고, 항암제 코디세핀 및 8-클로로아데노신(8-chloroadenosine)에 기초한 프로타이드(protide) 화합물을 제외하는 것으로 간주 될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 프로타이드(protide) 화합물은 NUC-1031; 코디세핀에서 유도된 프로타이드(ProTide); 및 8-클로로아데노신으로부터 유도된 프로타이드(ProTide)로 이루어진 군에서 선택된 화합물 이외의 프로타드(ProTide)일 수 있다.
본 명세서의 어디에선가 설명된 결과에서 입증된 바와 같이, 본 발명자들은 NUC-1031 이외의 프로타이드 화합물이 암 줄기세포를 표적화하여 프로타이드로 처리된 세포 모집단 내에서 암 줄기세포의 비율을 감소시킬 수 있음을 입증하였다. 그러한 용도에 적합한 것으로 밝혀진 프로타이드 화합물은: FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성질체 B), CPF-381, CPF-581 및 CPF-585에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신(thioguanosine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈(cladribine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793 및 CPF-791; 티오이노신(thioinosine)로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761 및 CPF-762; 플루다라빈(fludarabine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-544 및 CPF-682; 및 클로파라빈(clofarabine) 유래의 프로타이드 화합물, 특히 CPT-720, CPF-727 및 CPF-448로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명자들은 NUC-1031 이외의 어떤 프로타이드 화합물들이 이들이 유도된 모체 항암 화합물보다 효과적으로 암 줄기세포를 표적화 할 수 있음을 보여 주었다. 이러한 프로타이드 화합물은 본 명세서에 기술된 치료 용도를 위한 매우 유망한 제제를 나타내며, FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793; 및 티오이노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명자들은 NUC-1031 이외의 어떤 프로타이드 화합물들이 이들이 유도된 모체 항암 화합물보다 효과적으로 암 줄기세포를 표적화 할 수 있을 뿐만 아니라 모체 화합물보다 더 큰 항암 효과를 나타냄을 보여주었다. 이러한 활성의 조합(combination)은 시험관내에서 NUC-1031에 의해 나타내지만, 시험관내에서 동일한 활성 프로파일을 달성하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 이들 프로타이드 화합물의 능력은, 이들 화합물이 NUC-1031에서 나타난 것과 동일한 놀라울 만한 임상적 효과를 달성하는 유망한 제제가 되게 한다. 이러한 프로타이드 화합물은: FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 CPT-373 (이성질체 A), CPF-373 (이성질체 B), CPF-381, CPF-581, CPF-782, CPF- 775, CPF-544, CPF-682, CPF-793, CPF-448, CPF-585, CPF-791, CPF-720, CPF-727, CPF-761 및 CPF-762로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드가 암 줄기세포를, 비-줄기 암세포에 비해, 선택적(우선적)으로 표적화 함을 알아냈다.
CPF-373 (이성질체 A), CPF-373 (이성질체 B), CPF-381, CPF-581, CPF-782, CPF-775, CPF-544, CPF-682, CPF-793, 및 CPF-448로 구성된 군에서 선택된 것을 포함하는 프로타이드는 암 줄기세포에 대한 높은 선택성을 보여준다.
마지막으로, CPF-373 (이성질체 A), CPF-373 (이성질체 B), CPF-381, CPF-581 및 CPF-782로 구성된 군에서 선택된 것을 포함하는 프로타이드는 암 줄기세포에 대한 높은 선택성을 보여 주며 놀랍게도 또한, 이들이 유도된 각각의 모체 화합물과 비교하여 더 큰 효능을 나타낸다.
이전에 보고된 적이 없는 이러한 연구결과는 NUC-1031 이외의 프로타이드들이 암 치료 또는 예방을 위해 암 줄기세포를 표적화하는 데 동일한 효용을 발휘할 수 있음을 나타낸다. 따라서 이러한 다른 프로타이드 화합물은 NUC-1031과 관련하여 효과가 입증된 암 치료에서 암 줄기세포의 표적화를 통한 동일한 이점을 제공할 수 있다.
정의
프로타이드 화합물(ProTide compounds)
용어 '프로타이드'는 당업계에서 쉽게 이해되며, 뉴클레오시드(nucleoside) 또는 뉴클레오시드 유사체(analogue)의 아릴옥시 포스포로아미데이트(aryloxy phosphoramidate) 유도체를 의미한다. 따라서, 프로타이드는 하기 화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물 일 수 있다:
R1은 아릴이고;
R2는 C1-C24-알킬, C3-C24-알케닐, C3-C24-알키닐, C0-C4 알킬렌-C3-C6-시클로알킬 또는 C0-C4- 알킬렌-아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 및 C1-C3-알킬렌-R6으로부터 선택되며; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 6- 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로 알킬 기를 형성하고;
R5는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체이고;
R6은 독립적으로 아릴(예를 들어 페닐), 이미다졸, 인돌, SRa, ORa, CO2Ra, CO2NRaRa, NRaRb 및 NH(=NH)NH2에서 선택되고;
임의의 아릴 기가 페닐 또는 나프틸이고, 임의의 페닐 또는 나프틸 기는 할로, 니트로, 시아노, NRaRa, NRaS(0)2Ra, NRaC(O)Ra, NRaCONRaRa, NRaC02Ra, ORa, SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, CO2RaC(O)Ra, CONRaRa, CRaRaNRaRa, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 및 C1-C4- 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 내지 네 개의 치환체로 선택적으로(optionally) 치환되고;
Ra는 각 경우 독립적으로 H 및 C1-C4-알킬 중에서 선택되고; Rb는 각 경우 독립적으로 H 및 C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬로부터 선택된다.
완전한 명칭이 2'-데옥시-2',2'-디플루오로-D-시티딘-5'-O-[페닐(벤즈옥시-L-알라닌일)]포스페이트(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-cytidine-5'-O-[phenyl (benzoxy- L-alaninyl)] phosphate))인 NUC-1031(젬시타빈-[페닐-벤즈옥시-L-알라닌일)]-포스페이트는 이 출원의 범위에서 명백하게 제외된다.
하기 화학식 II의 화합물 또는 하기 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염, 용매화물(solvate) 또는 전구약물 또한 이 출원의 범위에서 명백하게 제외된다:
W1 및 W2는 각각 독립적으로 -P(=O)(U)(V) 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되며, W1 및 W2 중 적어도 하나는 -P(=O)(U)(V)이고,
여기서 U 및 V는 W1 및 W2 각각에 대해 독립적이며, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) U는 -OAr이고 V는 -NRD-CRARB-C(=O)ORC 이고;
(b)U 및 V 각각은 독립적으로 -NRERR이며;
(a)에서, Ar은 각각이 치환되거나 치환되지 않은(선택적으로 치환되는) C6-30 아릴 및 5-30 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA 및 RB의 각각은 독립적으로 H 및 C1-20 알킬, C6-30 아릴 C1-6 알킬, C2-20 알케닐, C1-20 알콕시, C1-20 알콕시 C1-20 알킬, C1-20 알콕시 C6-60 아릴, C2-20 알키닐, C3-20 사이클로알킬 C6-30 아릴, C6-30 아릴옥시 및 5-20 헤테로시클일로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
RC는 H 및 C1-20 알킬, C6-30 아릴 C1-20 알킬, C2-20알케닐, C1-20 알콕시 C1-20알킬, C1-20 알콕시 C6-30 아릴, C2-20 알키닐, C3-20 시클로알킬 C6-30 아릴 및 5-20 헤테로시클일로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
RD는 H 및 C1-20 알킬, C6-30 아릴 C1-20 알킬, C2-20알케닐, C1-20 알콕시, C1-20 알콕시 C1-20 알킬, C1-20 알콕시 C6-30 아릴, C2-20 알키닐, C3-20 시클로알킬 C6-30 아릴, C6-30 아릴옥시 및 5-20 헤테로시클일로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
(b)에서, RE는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 RF는 -CRGRHCO2RI 이며, RG 및 RH는 H를 포함하여 자연 발생 알파 아미노산의 측쇄로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 RI는 H 및 C1-20 알킬, C6-30 아릴 C1-20 알킬, C2-20알케닐, C1-20 알콕시 C1-20 알킬, C1-20 알콕시 C6-30 아릴, C2-20 알키닐, C3-20 시클로알킬 C6-30 아릴 및 5-20 헤테로시클일로 이루어진 군에서 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는
RE 및 RF는 이들이 부착된 N 원자와 함께 5 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 고리 모이티(ring moiety) 형성하고;
Q는 O, S 및 CRJRK로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RJ 및 RK는 H, F 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 Z 각각은 H, OH, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, -NRLRM으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, RL 및 RM은 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬 및 -SRN으로부터 선택되고, -RN은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고,
Y는 H, OH, F, Cl, Br, I,-OC1-6 알킬, C1-6알킬, C2-8알키닐, -NRORP으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, RO 및 RP은 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬 및 -SRQ으로부터 선택되고, -RQ은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체는 다음과 같은 구조를 가질 수 있다:
Q는 O, NRa 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 ORa, SRa, NRaRb, 할로(예를 들어, F), 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C2-C4-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피리미딘 또는 치환된 푸린을 형성하며, 여기서 푸린 또는 피리미딘은 ORa, SRa, NRaRb, 할로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C2-C4-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1~5개의 기로 치환된다.
n은 전형적으로 0 내지 4의 정수이다. n은 1 내지 3의 정수일 수 있다. 통상의 기술자가 쉽게 알 수 있듯이, 피리미딘 또는 푸린이 피리미딘 또는 푸린 코어의 질소 원자들 중 하나에 이웃하는 탄소 원자에 부착되는 OH 기로 치환될 때, 피리미딘 또는 푸린은 전형적으로 주로 호변 이성질체 형태(tautomeric form)로 존재할 것이다. 즉 질소와 이웃하는 탄소들 사이에 이중 결합이 존재하지 않지만 탄소와 OH 기의 산소 사이에는 이중 결합이 존재한다. 질소는 치환될 수 있고 예를 들어 C1-4 알킬 기로 치환될 수 있다.
프로타이드는 하기 화학식 (III)에 따른 구조를 갖는 화합물 일 수 있다:
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다. NUC-1031은 본 출원의 범위에서 제외되므로, 프로타이드가 화학식 (III)의 화합물인 경우, 의심의 여지없이, R1은 비치환 페닐, R2는 비치환 벤질, R3은 Me 및 R4는 H이다. 화학식 (III)의 프로타이드는 젬시 타빈의 유도체이다.
프로타이드는 화학식 (IV)에 따른 구조를 갖는 화합물 일 수 있다:
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다. 화학식 (IV)의 프로타이드는 FUDR의 유도체이다.
프로타이드는 하기 화학식 (V)에 따른 구조를 갖는 화합물 일 수 있다:
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다. 화학식 (V)의 프로타이드는 클로파라빈의 유도체이다.
프로타이드는 화학식 (Ⅵ)에 따른 구조를 갖는 화합물 일 수 있다:
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다. 화학식 (VI)의 프로타이드는 플루다라빈 유도체이다.
프로타이드는 화학식 (VII)에 따른 구조를 갖는 화합물 일 수 있다:
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다. 화학식 (VII)의 프로타이드는 클라드리빈의 유도체이다.
다음의 서술은 화학식 (I) 및 (III) 내지 (VII)의 프로타이드에 적용된다. 이 서술은 독립적이며 상호 교환이 가능하다. 즉, 다음 서술 중 임의의 서술에 설명된 특징들 중 임의의 특징은 (화학적으로 허용되는 경우) 아래의 하나 이상의 다른 서술에 설명된 특징과 조합될 수 있다. 특히, 화합물이 본 명세서에서 예시되거나 도시되는 경우, 임의의 일반 수준으로 표현된 화합물의 특징들을 설명하는 하기의 명세서 중 임의의 2개 이상의 서술은 본 명세서에서 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도되는 본 발명 주제를 나타내기 위해 결합 될 수 있다.
R1은 치환 또는 비치환 페닐 일 수 있다. R1은 치환 또는 비치환 나프틸 (예컨대, 1-나프틸) 일 수 있다. 바람직하게는, R1은 비치환 페닐 또는 비치환 나프틸 (예: 1-나프틸)이다. 따라서, R1은 치환되지 않은(비치환) 페닐 일 수 있다. 대안적으로, R1은 또는 비치환 나프틸 (예 : 1-나프틸) 일 수 있다.
R2는 바람직하게는 5개 이상의 탄소 원자를 포함하도록 선택된다. 따라서, RR2는 6개 이상의 탄소 원자를 포함하도록 선택될 수 있다. R2는 바람직하게는 탄소 및 수소 원자만을 포함하도록 선택된다. R2는 C5-C7- 시클로알킬, C5-C8- 알킬 및 벤질로부터 선택 될 수 있으며, 선택적으로 상기 기들은 치환되지 않는다.
R4는 H일 수 있다. R3은 C1-C6- 알킬 및 C1-C3- 알킬렌 -R6 중에서 선택될 수 있다. R3은 C1-C4 알킬이다. R3은 메틸기 일 수 있다.
Q는 바람직하게는 O이다.
화학식 (III)의 예시적인 프로타이드는 WO2005/012327에 기술된 화합물을 포함하며, 이는 본 명세서에 인용에 의해 포함된다.
화학식 (IV)의 예시적인 프로타이드는 WO2012/1/17246에 기재된 화합물을 포함하며, 그 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. 화학식 (IV)의 예시적인 프로타이드는 다음을 포함한다:
화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 예시적인 프로타이드는 WO2006/100439에 기재된 화합물을 포함한다. 화학식 (V)의 예시적인 프로타이드는 다음을 포함한다:
화학식 (VI)의 예시적인 프로타이드는 다음을 포함한다:
화학식 (VII)의 예시적인 프로타이드는 다음을 포함한다:
본 명세서에 기재된 추가의 예시적인 프로타이드 화합물은 하기를 포함한다:
"암 줄기세포의 표적화"(Targeting of cancer stem cells)
본 발명은 본 발명의 화합물이 암 줄기세포를 표적화하는데 사용될 수 있다는 첫 번째 징후(indication)를 제공한다. 암 줄기세포를 표적화하는 본 발명의 화합물의 능력은 상이한 농도의 프로타이드 화합물로 처리를 견디는 CD34+/CD38-/CD123+ 세포의 비율을 조사하는 연구에 설명되어 있으며, 이는 본 명세서의 다른 곳에서 개시된 실시 예들에서 설명된다.
본 명세서에 정의된 프로타이드 화합물 (FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성체 A 또는 이성체 B), CPF-381, CPF-581 및 CPF-585로 이루어진 군에서 선택도는 프로타이드 화합물; 티오구아노신(thioguanosine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈(cladribine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793 및 CPF-791; 티오이노신(thioinosine)로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761 및 CPF-762; 플루다라빈(fludarabine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-544 및 CPF-682; 및 클로파라빈(clofarabine) 유래의 프로타이드 화합물, 특히 CPT-720, CPF-727 및 CPF-448로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물)이 암 줄기세포를 포함하는 암세포의 집단에 제공될 때, 존재하는 암 줄기세포를 표적으로 하여 암세포의 전체 수를 감소시키고 암 줄기세포의 표현형 표지자를 나타내는 총 암세포의 비율(proportion)을 감소한다는 것이 실시 예들에서 보고된 결과로부터 확인할 수 있다.
어떤 프로타이드 화합물은, 그들이 유도된 모체 화합물과 비교해서, 엄청나게 증가한 암 줄기세포에 대한 표적화 능력을 나타낸다. 이들 프로타이드 화합물은: FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793; 및 티오이노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761을 포함하는 군에서 선택된 프로타이드 화합물을 포함한다
특정 가설에 결부되는 것은 아니며, 본 발명자들은 암세포 집단 중에서 암 줄기세포의 표적 사멸의 결과로서 암 줄기세포 개수의 감소가 일어나는 것으로 믿는다. 즉, 본 발명의 화합물이 비-줄기 암세포의 사멸에 비해, 암 줄기세포를 우선적으로 사멸하는 것으로 보이며, 그에 따라 암 줄기세포가 죽고 전체 암세포 집단에서 암 줄기세포의 비율이 감소하게 된다.
본 발명자들은 비록 본 발명의 화합물이 비-줄기 암세포에 비해, 암 줄기세포를 선호하여 죽이는 것으로 믿지만, 본 발명의 화합물의 암 줄기세포 표적화 능력에 의한 암 줄기세포 비율 감소에 다른 메커니즘이 또한 관여 할 수 있다.
단지 예로서, 본 명세서에 정의된 바와 같이 본 발명의 프로타이드 화합물 사용한 치료는 암 줄기세포 분화의 증가를 야기할 수 있고, 그에 따라 암 줄기세포 개수가 감소하고 또한 암 줄기세포에 의해 대변되는 전체 암세포의 비율이 감소한다. 또는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 프로타이드 화합물은 암 줄기세포가 그 줄기세포 표현형을 잃게 할 수 있으며 예를 들어 자기복제 능력을 잃게 할 수 있고 그에 따라 암 줄기세포 수를 감소시킬 수 있다.
본 발명에서 암 줄기세포의 표적화에 대한 언급은 적절히 해석되어야 한다. 본 발명의 목적상, 암 줄기세포의 "표적화"는 생체내이든지 시험관 내이든지, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 세포 집단에 존재하는 암 줄기세포 부분(비율)을 감소하는 임의의 기전을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다. 특히 암 줄기세포의 표적화는 다른 세포 유형 특히 비-줄기 암세포에 비해 암 줄기세포를 선호적으로(우선적으로) 죽이는 것을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
"암 줄기세포"(Cancer stem cells)
"종양 개시 세포"라고도 불리는 암 줄기세포는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려져 있다. 여기에 사용된 것 같이, 용어 "암 줄기세포"는 널리 받아들여지는 의미에 따라 해석되어야 하며, 비대칭 분열을 통해 자기복제(self-renewal) 능력이 있는 셀이고, 종양 형성을 개시하고 분화에 의해 더 성숙한 비-줄기세포 암 자손(cancer progeny)를 야기한다.
암 줄기세포는 암의 발달(development), 진행(progress), 재발(recurrence), 및 전파(propogation)에 주된 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 암 줄기세포를 표적화(target)할 수 있고 따라서 그 개수를 줄일 수 있다는 연구결과(finding)는 그 활성을 예방 혹은 치료하는데 치료상 가능성을 제공한다.
본 명세서에서 더 상세히 설명되듯이, 암 줄기세포는 암 발병 전(pre-cancerous) 증상(전암 증상)에서 발견되었으며, 암 줄기세포의 존재는 그 같은 증상에서 암으로의 발달에 기여하는 것으로 믿어진다. 따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 암 줄기세포를 표적화 하는데(암 줄기세포의 표적화에) 사용되는 본 발명의 치료 방법 및 의학적 용도는 전암 증상(예를 들어 골수형성이상 증후군 또는 본 명세서에서 언급된 다른 증상)에서 암 줄기세포의 개수를 줄이고 따라서 그 같은 전암 증상에서 암으로의 진행을 방지하는데 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 암 줄기세포의 비대칭 분열은 분화된 비-줄기 암세포를 야기한다. 따라서 암 줄기세포는 종양 덩어리(bulk of tumor)의 형성 및 유지에 주요한 역할을 한다.
이러한 비-줄기 암세포(non-setm cancer cell)의 축적은 암의 진행에 주요한 역할을 한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물에 의한 암 줄기세포의 표적화는 암 줄기세포 수를 감소시킬 수 있으며, 이는 비-줄기 암세포 자손의 수를 감소시킨다. 따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 치료 방법 및 의학적 용도는 암의 진행을 예방함으로써 암을 치료하는데 유익하다. 이러한 실시 예는 본 명세서의 다른 부분에서 보다 상세하게 설명된다.
암 줄기세포는 또한 관해(remission) 후 암의 재발을 야기할 수 있는 암세포의 저장기로 작용할 수 있다. 환자의 암세포 대부분이 제거 되어(예: 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법을 단독으로 또는 조합하여) 암의 관찰 가능한 징후가 없어도, 지속적으로 암 줄기세포가 존재하면 시간이 지남에 따라 암의 재발을 핵화시킬 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물에 의한 암 줄기세포의 표적화는 암 줄기세포 수가 감소되고 암 줄기세포가 죽는 새로운 방식을 제공한다. 따라서, 그리고 본 명세서의 어딘가에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 적합한 실시 예에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 암의 재발을 예방하거나 지연시키는 방법 및 의학적 용도를 제공한다.
더욱이, 체내에서 암 위치로부터 다른 위치로의 암 줄기세포의 이동은 암의 전파에 기여할 수 있고 예를 들어 전이를 야기함으로써 암의 전파에 기여할 수 있다. 따라서, 암 줄기세포를 표적화 하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 능력은 암 전파를 방지 또는 치료하는데 새로운 치료 방법 및 의학적 용도를 제공한다.
그 생물학적 활성(biological activity)뿐만 아니라 암 줄기세포는 어떤 특징적인 세포 표면 표지자(cell surface marker)의 발현에 의해 동정(식별) 될 수 있다. 혈액악성종양(haematological malignancies)에서 동정된 암 줄기세포는 전형적으로 CD34+ 이며, 고체 종양(solid tumor)에서는 CD44+, CD133+ 및 CD90+이 암 줄기세포 표지자로 동정 되었다. 아래 표 1에 알려진 암 줄기세포의 표면 표현형의 예들이 정리되어 있다. 암 줄기세포의 이 같은 표현형들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용하여 표적화 될 수 있고 그래서 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 방법 또는 용도는 이들 표지자를 발현하는 암 줄기세포와 관련된 암의 예방(prevent) 또는 치료(treat)에 사용될 수 있다.
| 종양 유형 | 암 줄기세포의 세포 표면 표지자 |
| 고체 종양 | |
| 유방 | CD44+/CD24-/low/Lineage-/ESA+ |
| CNS | CD133+ |
| 결장 | CD133+ |
| 결장 | ESAhigh/CD44+/Lineage-/(CD166+) |
| 유잉육종(Ewing's) | CD133+ |
| 머리 및 목 | CD44+/Lineage- |
| 흑색종 | ABCB5+ |
| 간 | CD90+/CD45-/(CD44+) |
| 담관암(cholangicarcinoma) | CD44+/GLl1+ (신경교종 연관 발암유전자 상동-1) |
| 난소 | CD44+/CD117+ |
| 췌장 | CD44+/CD24+/ESA+ |
| 췌장 | CD133+ |
| 비-작은-세포 페 암(non-small-cell lung cancer) | CD44+/Ber-EP4+ |
| 담낭 암(bladder cancer) | CD44+/ALDH1A1+ |
| 혈액 종양 | |
| 급성 골수성 백혈병 | Lin-/CD34+/CD38-/CD123+ |
| B-급성 림프모구 백혈병 | CD34+/CD10- 또는 CD34+/CD19- |
| B-급성 림프모구 백혈병 | CD34+/CD38-/CD19+ |
| 다발성 골수종(multiple myeloma) | CD34-/CD138- |
| T-급성 림프모구 백혈병 | CD34+/CD4- 또는 CD34+/CD7- |
실시 예들에서 제시된 데이터는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 백혈병 줄기세포주의 암 줄기세포를 특히 급성 골수성 백혈병 세포주 KG1a에 존재하는 암 줄기세포를 표적화 할 수 있음을 입증한다. 이 세포주는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물에 의해 표적화 되는 분명한 면역표현형(Lin-/CD34+/CD38-/CD123+)을 갖는 소수 줄기세포-유사 구획(minor stem cell-like compartment)를 드러낸다. 따라서, 본 발명에 따른 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 치료 방법 및 의학적 용도는 이 같은 특징적인 표지자를 발현하는 암 줄기세포와 관련된 백혈병 혹은 다른 암을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 환자의 암 또는 전암 증상 나타내는 생물학적 샘플에서 암 줄기세포의 존재를 동정하는 것에 기반하여 본 발명의 화합물을 사용한 암의 예방 또는 치료를 위해 환자가 선택되는 방법 및 의학적 용도를 제공한다. 위에서 언급한 표지자들은 적절한 실시 예들을 제공하는데 그 실시 예들은 본 발명의 그 같은 실시 예들에 따른 암 줄기세포의 존재를 동정하는데 사용될 수 있다. 생물학적 샘플에서 상기 표지자들의 발현을 조사하는 적절한 기술들이 본 명세서에서 더 서술될 것이다.
"암의 예방 또는 치료"(Prevention or treatment of cancer)
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 사용되는 치료 방법 및 의학적 용도를 제공한다. 본 발명에서, 암의 "예방"은 암의 발달 이전에 사용되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 예방적 적용에 관련된 것으로 간주되며, 암이 발달하는 것을 중단하는 것을 목적으로 한다. 반면 암의 "치료"는 암이 발생한 후의 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 사용에 관련된 것으로서, 암세포 증식 및 종양 성장의 지연 또는 중단에 의해 암을 개선하는 것을 목적으로 한다. 암 치료는 암세포 숫자 및 종양 크기의 부분적 또는 전체적인 감소를 야기할 수 있다. 암의 효과적인 치료는 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) 기준에 부합되게 "안정적인" 또는 "반응하는" 질병을 초래할 수 있다.
아래에 더 상세히 설명되듯이, 본 발명에 따른 암의 예방은 특히 암으로의 발달 가능성이 높은 전암 증상의 환자에게 유익하다.
"암의 예방" (Prevention of cancer)
본 발명에 따른 암의 예방은, 여기에 개시된 본 발명의 다양한 양태 또는 실시 예에 따른 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용하여 전암 증상의 치료에 의해 효과를 나타낼 수 있다.
특히, 암의 예방은 본 발명에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 전암 증상의 대상에게 제공되는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 이 실시 예에 따른 치료 방법 혹은 의학적 용도는 치료된 전암 증상이 암으로 발달하는 것을 방지할 수 있고 그에 따라 암을 효과적으로 예방할 수 있다.
본 발명에서 암의 예방이라고 언급할 경우에 이는, 본 발명의 화합물의 다른 예방적 적용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 암 줄기세포를 표적화 하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 능력은 따라서 암의 발달을 방지하고 그리고/또는 암의 진행을 방지하고 그리고/또는 암의 재발을 방지하고 그리고/또는 암의 전파를 방지한다.
"전암 증상"(Pre-cancerous conditions)
암은, 그 자체는 암이 아니지만 암의 위험이 큰 전압 증상의 발달이 종종 선행한다. 유전적 혹은 후천적 변화가 쌓이면 정상 세포가 암 줄기세포 표현형으로 발달할 수 있다. 따라서 암 줄기세포는 또한 암 증상뿐만 아니라 그 같은 전암 증상에 존재할 수 있다.
전암 증상에서 암 줄기세포의 존재가 그 증상을 암으로 발달시키는 데 기여하는 것으로 믿어진다. 본 발명의 방법 및 의학적 용도는 전암 증상에 존재하는 암 줄기세포를 표적화 하는데 사용될 수 있으며 그에 따라 그 같은 증상을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물이 암 줄기세포를 표적화 한다는 새롭고 예상치 못한 연구결과는 전암 증상에 대한 본 발명의 화합물을 사용한 치료가 그 같은 증상이 암으로 발달하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 이는 본 명세서에서 어딘가에서 언급되었듯이, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 암의 예방에 의학적으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 전암 증상의 예는, 여기에 한정되는 것은 아니며, 다음에 연결된 것으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다: 광선각화증(actinic keratosis), 바렛식도(Barrett's oesophagus), 위축성 위염(atrophic gastritis), 선천성 이상각화증(dyskeratosis congenital), 철부족성 연하곤란(Sideropenic dysphagia), 편평태선(Lichen planus), 경구 점막하 섬유증(oral submucous fibrosis), 일광탄력섬유증(solar elastosis), 자궁경부 이형성증(cervical dysplasia), 백반증(leukoplakia), 홍반증(erythroplakia), 불분명한 징후의 단클론성 감마글로불린 장애(monoclonal gammopathy of unknown significance:MGUS), 단클론성 B-세포 림프구증가증(monoclonal B-cell lymphocytosis:MBL), 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndromes), 위와 관련한 전암증상, 위축성 위염(atrophic gastritis), 위궤양(gastric ulcer), 악성빈혈(pernicious anaemia), 위 스텀프(gastric stumps), 위 폴립(gastric polyps), 및 메네트리어병(Menetrier's diseas). 위에 열거된 위와 관련한 전암 증상 중에서, 위축성 위염, 위궤양, 악성빈혈, 위 스텀프 및 몇몇 유형의 위 폴립은 특히 암으로 발전할 가능성이 크다.
전암 증상은 종종 이형성 혹은 과형성 세포를 포함하는 병변 형태를 취할 수 있다. 따라서, 이형성증 혹은 과형성증의 존재는 암 줄기세포의 발현된 표지자 혹은 표현형을 갖는 세포들의 존재의 대안으로서 혹은 존재에 더해, 전암 증상의 동정에 사용될 수 있다.
이형성증의 심각성 정도는 다른 전암 증상들 사이에서 또는 하나의 전암 증상에서 시간의 흐름에 따라 변할 수 있다. 일반적으로 전암 증상과 관련하여 이형성증이 더 진행될수록 전암 증상이 암으로 발전할 가능성이 더 크다. 이형성증은 전형적으로 경미, 중증 또는 심각으로 분류된다. 심각한 이형성증은 치료하지 않으면 통상 암으로 발전한다. 적절하게는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용하는 본 발명의 의학적 용도는 따라서 심각한 이형성증과 관련된 전암 증상의 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 적절한 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 심각한 자궁경부 이형성증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 심각한 자궁경부 이형성증은 도말표본검사를 통해 진단될 수 있다. 본 발명의 다른 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 심각한 식도 이형성증(바렛 식도)을 치료하는데 사용될 수 있다. 심각한 식도 이형성증(esophageal dysplasia)은 조직 생체검사를 통해 진단될 수 있다.
최근에, 악성종양 발병 전 증상이 또한 암이 있다고 알려지지 않는 대상의 세포에서 체세포 돌연변이를 검출하는 것에 의해 동정 될 수 있다는 보고가 있다. 특히, 연령-연관 클론 조혈이 전체 사망률의 증가 및 심장대사 관련 질환의 증가와 관련된 공통의 악성종양 발병 전 증상이라고 보고되었다. 혈액세포에서 검출된 돌연변이의 대부분이 세 개 유전자에서 발생하였다: DNMT3A, TET2, 및 ASXL1. 따라서, 암 줄기세포를 표적화 하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 사용으로 그리고 그에 따라 전암 증상의 치료를 통해 혜택을 받을 환자들이, DNMT3A 그리고/또는 TET2 그리고/또는 ASXL1 중 적어도 하나에서 전암 증상을 나타내는 유전적 돌연변이의 존재에 대해서 혈액 세포들을 포함하는 샘플을 분석하는 것에 의해, 식별될 수 있다.
본 발명에 따른 암 줄기세포를 표적화 하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료의 대상이 될 수 있는 전암 증상이 또한 본 명세서에서 설명된, 암 줄기세포에 특징적인 표지자의 발현 또는 암 줄기세포 표현형에 기반을 둔 임의의 기술을 참조하여 암 줄기세포의 존재를 결정하는 것에 의해 동정될 수 있다.
"암의 치료"(Treatment of cancer)
통상의 기술자는 암의 "치료"가 평가될 수 있는 측정방법이 많다는 것을 이해할 것이다. 단지 예로서, 암 발전, 암 진행, 암 재발 또는 암 전파의 감소 또는 예방이 암에 대한 효과적인 치료를 가리키는 것으로 이해될 수 있다.
어떤 실시 예들에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이: 암세포 집단에서 암 줄기세포의 비율을 감소하는데; 그리고/또는 종양 성장을 저해하는데; 그리고/또는 종양형성을 감소하는데; 그리고/또는 원발암(primary cancer)을 예방 또는 치료하는데; 그리고/또는 재발한 암을 예방 또는 치료하는데; 그리고/또는 전이성 암 또는 2차 암을 예방 또는 치료하는데; 그리고/또는 전이 혹은 재발을 치료, 예방 또는 억제하는데; 그리고/또는 난치성 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
치료 기간 중/후에 종양의 크기를 감소시키고, 그리고 또한 종양의 크기를 유지하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 암 치료 능력은 효과적인 암 치료에 대해 특별히 관련 있음을 나타낸다. 실시 예들에서 설명되어 있듯이, 본 발명의 치료 또는 의학적 용도는 놀랍게도 이 점에 있어서 효과적임이 입증되었고 심지어 이전에 다른 치료에 저항(내성)을 나타내었던 재발한 암 또는 난치성 암의 치료에서도 효과적임이 입증되었다.
실시 예들에 제시된 데이터는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료가 암세포 집단에서 암 줄기세포를 감소시킨다는 것을 분명히 보여준다. 암 줄기세포가 동정 될 수 있는 특징적인 생물학적 활성 또는 세포 표면 표지자가 본 명세서에 설명되어 있다. 적절한 실시 예에서, 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 암 줄기세포 비율(proportion)을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40% 감소시킬 수 있다. 적절한 실시 예에서, 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 암 줄기세포 비율을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 암 줄기세포 비율을 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소시킬 수 있다. 실제 본 발명에 따른 암의 치료는 환자 암에 존재하는 암 줄기세포 비율을 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 심지어 100% 감소(그래서 암 줄기세포가 전혀 존재하지 않음)시킬 수 있다.
암 줄기세포의 비대칭 분열은 종양의 성장에 기여한다. 본 발명에 따른 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 암의 치료는 종양 성장을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40% 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 암의 치료는 적절하게 종양 성장을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80% 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 암의 치료는 종양 성장을 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 억제할 수 있다. 실제로, 본 발명에 따른 암의 치료는, 종양 성장을 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 억제할 수 있다.
시간에 따라 종양의 크기 변화가 평가되는 임의의 적절한 방법에 의해 종양 성장이 평가될 수 있다. 암 치료전 종양의 크기가 암 치료 중 혹은 후의 동일 종양의 크기와 비교될 수 있다. 종양의 크기를 평가하는 여러 방법이 알려졌다. 예를 들어 종양의 크기는 환자 내의 종양을 제자리에서(in situ) 영상화(image)하는 것에 의해 평가될 수 있다. 적절한 기술이 예들 들어 영상 기술이 종양의 체적(volume)을 결정하고 평가될 종양 체적 변화를 결정할 수 있다.
본 명세서의 실시 예들에 설명되어 있듯이, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 치료 방법 및 의학적 용도는 종양 성장을 억제할 뿐만 아니라 실제로 재발성 혹은 난치성 암을 겪는 암 환자를 포함하여 암 환자에서 종양 체적의 감소를 야기한다. 본 발명에 따른 암 치료는 적절하게 종양 체적에서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40% 감소를 야기할 수 있다. 적절한 실시 예들에서, 본 발명에 따른 암 치료는 종양 체적에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80% 감소를 야기할 수 있다. 본 발명에 따른 암 치료는 종양 체적에서 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소를 야기할 수 있다. 실제로, 본 발명에 따른 암 치료는 종양 체적에서 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 심지어 100% 감소를 야기할 수 있다.
전술한 종양 체적의 감소는 적절한 제어에 따라 계산될 수 있다. 예를 들어, 생체내 또는 시험관내 적절한 동물 모델에서 수행된 연구에서, 종양 체적의 감소가 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물로 처리된 종양의 크기와 대조군 종양(본 발명의 화합물로 처리되지 않거나 본 발명의 화합물 이외의 것으로 처리될 수 있음)의 체적 간의 직접 비교를 통해 결정될 수 있다. 종양 치료를 요하지 않는 모델은 임상 시험 상 혹은 환자 치료 관리상 윤리적으로 허용되지 않을 수 있고, 이 경우에 종양 체적의 감소는 처리된(치료된) 종양의 체적과 처리되지 않은(치료되지 않은) 동일 종양의 체적을 비교하거나, 처리된 종양의 체적과 치료가 없을 경우에 종양에 의해 얻을 수 있는 예상 체적을 비교하여 평가할 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드의 치료 방법 및 의학적 용도는 암을 나타내는 생체표지자(biomarker)의 감소를 야기할 수 있다. 그 같은 생체표지자의 감소는 암의 효과적인 치료가 입증될 수 있는 또 다른 평가를 제공한다. 그 같은 생체표지자의 적절한 예들은 치료될 암의 유형에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어 부인암(gynaecological cancer)의 경우 CA125가 적절한 생체표지자의 예를 대표하고, 반면 췌장암 또는 쓸개암(billary cancer)의 경우 CA19.9가 적절한 생체표지자 예를 대표하고, 결장직장암(colorectal cancer)의 경우 CEA가 적절한 생체표지지자 일 수 있다.
본 발명에 따른 암 치료는 적절하게 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40%의 암 생체표지자)의 감소를 야기할 수 있다. 적절한 실시 예들에서, 본 발명에 따른 암 치료는 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%의 암 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다. 본 발명에 따른 암 치료는 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 암 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다. 실제로, 본 발명에 따른 암 치료는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 심지어 100%의 암 생체표지자의 감소를 야기할 수 있다.
본 발명에 따른 암 치료에서 발견되는, 존재하는 암 줄기세포 비율의 감소, 종양의 성장의 감소, 종양 체적의 감소 또는 암 생체표지자의 감소와 같은 유익한 효과는 적어도 1개월 달 동안 유지될 수 있다. 적절하게는 상기 유익한 효과는 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월 또는 적어도 6개월 동안 유지될 수 있다. 실제로, 상기 유익한 효과는 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 유지될 수 있다. 적절하게는 상기 유익한 효과는 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년 또는 10년 이상 유지될 수 있다.
본 발명의 적절한 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 암 줄기세포를 표적화 함으로써 암 또는 전암 증상의 예방 또는 치료 방법에 사용된다. 적적한 실시 예에서, 본 발명은 암 또는 암 발병 전 단계의 예방 또는 치료 방법에 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용하는 용도를 제공하며, 여기서 상기 방법은 하나 이상의 암 줄기세포의 종양발생성(tumourigenicity)을 낮춘다. 적절하게 그 같은 방법은 암의 진행을 방지하거나 종양 성장을 억제할 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 암의 진행을 예방 혹은 치료하는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 때, 그 같은 예방 혹은 치료는 암의 진행을 느리게 하거나, 지연시키거나 또는 완전히 중단시킬 수 있다.
암의 진행은 전형적으로 암에 단계를 지정함으로써 결정된다. 암의 단계 지정은 일반적으로 1기에서 4기까지 암에 지정하는 것으로서, 1기는 분리된 암을, 4기는 평가 측정한계까지 퍼진 암을 가리킨다. 암 단계의 특정은 암에 따라 다양하지만, 암의 단계는 일반적으로, 인접한 장기에 침투했는지, 얼마나 많은 인근 림프절로 퍼졌는지 그리고 아주 먼 위치(전이 위치)에 나타났는지, 종양의 크기를 고려한다.
일반적으로 1기는 신체의 일부에 국한되고 외과적 절제(충분히 작은 고형 종양)에 의해 치료될 수 있다. 2기는 국소적으로 진행된 암으로, 항암화학요법, 항암방사선요법, 수술, 또는 이들의 조합에 의해 치료된다. 3기 역시 국소적으로 진행된 암으로, 비록 3기는 국소적으로 진행된 암의 후기(late)로 일반적으로 인식되지만 암의 특정 형태에 따라 2기 또는 3기로 지정된다. 4기 암은 종종 다른 부위로 전이한 암이다. 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 암의 치료는 암 줄기세포를 표적화 함으로써 1기, 2기, 3기 또는 4기 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료는 암의 특정 단계에서 다음 단계로의 암의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 일 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료는 1기 암에서 2기 암으로의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 다른 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료는 2기 암에서 3기 암으로의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료는 3기 암에서 4기 암으로의 진행을 예방하는데 사용될 수 있다.
암의 진행의 예방 또는 방지는 특히 암의 확산을 예방하는데 중요하며 예를 들어 암이 국소적으로 확산하는 1기 암에서 2기 암으로의 진행을 예방하는데 중요하고 또는 암이 다른 기관으로 전이하는 3기에서 4기로의 진행을 예방하는데 중요하다. 암 줄기세포는 암을 발생시키며 그래서 국소적으로 전이상으로 암의 확산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 본 발명의 치료 방법 혹은 의학적 용도는 따라서 암 유발성 암 줄기세포를 표적화 하는 것에 의해서 그리고 그에 따라 그 숫자를 줄이는 것에 의해서 암의 확산을 예방하는데 사용될 수 있다.
"암"(Cancers)
본 발명의 주제인 프로타이드 화합물들은 유익한 항암 활성을 입증하였으며, 일부는 그들이 유도된 화합물과 비교해서 항암 활성이 증가한 것을 입증한다. 이 같은 프로타이드들에 의해 나타나는 항암 활성은 암 줄기세포 및 비-암 줄기세포 모두에서 관찰된다.
암 줄기세포는 여러 암의 생물학적 활성에서 역할을 한다. 따라서, 본 발명에 따라 예방 또는 치료될 수 있는 암이 많다.
본 명세서에서 언급된 바와 같이, 암 줄기세포는 액상 종양(림프종 및 백혈병 같은 혈액 종양) 및 고형 종양(유방, 폐, 결장, 전립샘, 난소, 피부, 방광, 담낭 및 췌장의 종양)을 포함하여 많은 유형의 종양에 존재할 수 있다. 암 줄기세포를 표적화 하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료 방법 및 의학적 용도는 이 같은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예측된다.
적절하게, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 다음에 열거된 암으로 구성된 그룹에서 선택된 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다: 백혈병(leukaemia), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 피부암(skin cancer)(악성 흑색종(melanoma) 포함), 구강 편평상피세포암(oral squamous cell carcinoma), 방광암(urinary bladder cancer), 라이디히세포 종양(Leydig cell tumour), 쓸개암(biliary cancer), 예를 들어 담관암종(cholangiocarcinoma) 또는 쓸개관암(bile duct cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer) 및 부인암(gynaecological cancer)(난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 자궁암(uterine cancer) 및 자궁경부암(cervical cancer)(자궁경부 상피세포암종 (epithelia cervix carcinoma) 포함) 포함). 적절한 실시 예들에서, 암은 백혈병이고, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia), 급성 골수성의 백혈병(acute myelogenous leukaemia)(또한 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia) 또는 급성 비-림프구성 백혈병(acute non-lymphocytic leukaemia)이라고도 불림), 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukaemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia), 만성 골수성의 백혈병(또한 만성 골수성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병 또는 만성 과립성 백혈병이라고도 불림), 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈병(monoblastic leukaemia) 및 모발세포 백혈병(hairy cell leukaemia)으로 이루어진 그룹에서 선택된 암일 수 있다. 더 바람직한 실시 예에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병이다. 적절한 실시 예에서, 암은 림프종이고, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 그리고 작은 림프구성 림프종으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
적절하게 위와 같은 암에서 암 줄기세포 표적화는 암의 발달을 예방 또는 치료함으로써, 암의 진행을 예방 또는 치료함으로써, 암의 재발을 예방 또는 치료함으로써, 또는 암의 진행을 예방 또는 치료함으로써, 효과적인 치료를 달성할 수 있다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 전이성 암의 예방 또는 치료에 암 줄기세포의 표적화에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다.
적절한 실시 예에서 본 발명은 재발성 혹은 난치성 암의 예방 또는 치료에서 암 줄기세포의 표적화에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 원발암의 예방 또는 치료에 암 줄기세포의 표적화에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 적절하게, 치료된 원발암은 제2 원발암일 수 있다.
본 발명은 2차 암의 치료에서 암 줄기세포의 표적화에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 적절한 실시 예에서, 2차 암은 전이성 암일 수 있다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 암 줄기세포의 표적화에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공하며, 이때 암 줄기세포의 표적화는: (i) 암의 재발; (ii) 제2 원발암의 발생; 또는 (iii) 암의 전이를 예방 혹은 방지한다.
암 줄기세포를 표적화 하는 능력에 기반하여 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 사용되는 치료 방법 혹은 의학적 용도는 재발성 혹은 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다. 그 같은 실시 예들에서 재발성 혹은 난치성 암과 관련한 고려사항은, 문맥상 다르게 요구하지 않는 이상, 본 발명의 다른 양태들 또는 실시 예들과 관련한 재발한 함 혹은 난치성 암의 치료에서와 동일하다.
"재발한 혹은 난치성 암"(Relapsed or refractory cancer)
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 어떤 양태들 및 실시 예들은 특히 재발한 혹은 난치성 암의 치료에 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용하는 것에 관련된다.
본 발명의 목적상, 난치성 암은 본 발명의 화합물을 사용한 항-암 요법 이외의 항-암 요법에 의한 치료에 저항을 하는 것으로 입증된 암일 수 있다. 예를 들어 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 방사선 항암요법에 저항을 하는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 암의 치료에 사용되는 생물학 제제(biological agent)에 저항하는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다. 적절한 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 본 발명의 화합물 이외의 항암 화학요법제의 치료에 저항하는 난치성 암의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용하는 본 발명의 치료 방법 및 의학적 용도에 의해 치료될 수 있는 난치성 암은 다양한 프로타이드들이 유도되는 모체 화합물에 저항하는 암(예를 들어 FUDR, 티오구아노신, 클라드리빈, 티오이노신, 플루라라빈, 또는 클로파라빈에 저장하는 암)을 포함한다.
재발한 암(또는 재발 암)은 암이 진단될 수 없는 관해 일정 기간 후에 되살아나는 암이다. 암 재발은 원래 암이 발생한 부위에 발생할 수 있고(국소 암 재발), 원래 암이 발생한 부위에 가까운 부위에 발생할 수 있고(지역 암 재발), 또는 원래 암이 발생한 부위에서 먼 부위에서 발생할 수 있다(원위 암 재발). 암 줄기세포는 암의 재발에 역할을 하는 것으로 알려져있으며, 재발한 암의 세포가 생성되는 소스를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 암 줄기세포를 표적화 할 수 있는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 의학적 용도 및 치료 방법은 재발한 암에서 큰 효과를 얻을 수 있다. 암 줄기세포를 표적화 하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 능력은 재발할 수 있는 세포들의 집단을 제거하는데 사용될 수 있고 그에 따라 암의 재발을 방지할 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 항-암 줄기세포 활성은 또한 비-줄기 암세포에 독성 효과를 나타낼 뿐만 아니라 재발한 암에서 암 줄기세포를 표적화 하는데 사용될 수 있으며 그에 따라 재발한 암을 치료할 수 있다.
위에서 살펴본 바와 같이, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 재발한 암의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 국소, 지역 혹은 원위부에서 재발한 암의 예방 혹은 치료를 위해 본 발명의 방법 혹은 의학적 용도에 사용될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 적어도 2개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 또는 적어도 30개월의 관해를 제공함으로써 암의 재발을 예방하는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 수 있다. 실제로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 또는 적어도 10년의 관해를 제공함으로써 암의 재발을 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 적어도 2개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 또는 적어도 30개월의 관해 후에 재발한 암을 치료하는 본 발명의 방법 또는 의학적 용도에 사용될 수 있다. 실제로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 6년, 적어도 7년, 적어도 8년, 적어도 9년, 또는 적어도 10년의 관해 후에 재발한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
암 줄기세포를 표적화 하는 본 발명의 화합물의 능력은 본 발명의 의학적 용도 또는 치료 방법에 따라 암을 예방 혹은 치료하는 그 화합물의 능력을 야기한다. 하지만, 본 발명의 화합물이 또한 종양 덩어리를 구성하는 비-줄기 암세포에 대해 직접적인 세포독성(cytotoxic) 효과를 나타냄을 알아야 한다. 비록 암 줄기세포가 재발한 혹은 난치성 암의 치료를 어렵게 하는 저항성의 기저를 이루지만, 비-줄기 암세포가 또한 그 같은 재발성 혹은 난치성 암의 주요 구성요소이다.
본 발명의 화합물들은 비-줄기 암세포에 대해서, 본 발명의 화합물이 유도되는 항암화학 분자보다 훨씬 우수한 세포독성 효과를 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 재발한 혹은 난치성 암의 치료에 작용하는 메커니즘은 이 화합물의 항-암 줄기세포 활성에 유일하게 제한될 수 있는 것만 아니고 또한 비-줄기 암세포에 대한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 활성을 활용할 수 있다. 이 같은 의학적 용도에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용한 치료는 암 줄기세포 및 비-줄기 암세포 모두의 총 숫자를 줄일 수 있을 뿐만 아니라 치료 후 남아 있는 암 줄기세포 비율을 바람직하게 감소시킬 것이다.
본 발명 화합물의 치료 유효 투여량(Therapeutically effective doses of a compound of the invention)
치료 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 암세포의 사멸을 유발하기에 충분한 양일 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 치료 유효량은 암 줄기세포의 사멸을 유도하기에 충분한 양일 수 있다. 어떤 실시 예들에서, 특히 재발한 혹은 난치성 암의 치료와 관련하여서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 치료 유효량은 암 줄기세포의 사멸을 유도하고 또한 비-줄기 암세포의 사멸을 유도하기에 충분한 양일 수 있다.
환자에게 투여될 치료 유효량의 화합물 예를 들어 본 발명의 화합물이 투여될 치료 유효량의 화합물이 계산되고 표현될 수 있는 방법이 다양하다. 그 중 한 방법은 암의 예방 또는 치료를 위해 제제(agent)의 용량(dose)에 특별히 관련이 있는 것으로 생각되는데, 환자의 신체 표면 영역 단위당 투여되는 제제의 양에 있다. 그 같은 용량은 전형적으로 표면 영역 제곱 미터(m2) 당 제제의 양(질량으로 결정될 수 있음)으로 표현된다.
암의 예방 또는 치료를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 사용은 250mg/m2 내지 1000mg/m2의 주 복용량(weekly dose)을 채택한다. 그 같은 치료는 예를 들어 375mg/m2 내지 900mg/m2의 주 복용량을 채택할 수 있다. 예를 들어 재발 혹은 난치성 암의 효과적인 치료가 대략 500mg/m2 내지 825mg/m2의 주 복용량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 환자에게 제공할 때, 나타날 수 있다.
어떤 가설에 결부되는 것은 아니며, 본 발명자들은 암 줄기세포를 표적화 하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 능력이, 그렇지 않을 경우 예상되는 것보다, 낮은 용량의 그 화합물을 사용하여 치료 유효성을 달성하는 것을 가능케 한다고 믿는다. 단지 예로서, 825mg/m2, 750mg/m2, 600mg/m2 또는 500mg/m2만큼 낮은 주 복용량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 본 발명의 방법 및 용도에서 치료 효과가 있음을 입증할 수 있다.
선택된 주 복용량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 한 번의 투여로 제공될 수 있고 또는 일주일간 여러 번의 투여로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 주 복용량은 2회 투여로, 3회 투여로 혹은 그보다 많은 투여 횟수로 제공될 수 있다. 따라서 750mg/m2 의 주 복용량의 경우, 일주일에 250mg/m2씩 3회에 걸쳐 투여되거나, 375mg/m2 씩 2회에 걸쳐 투여될 수 있다. 비슷하게, 600mg/m2의 주 복용량의 경우, 일주일에 200mg/m2씩 3회에 걸쳐 투여되거나, 300mg/m2씩 2회에 걸쳐 투여될 수 있다.
일주에 걸쳐 이 화합물의 요구되는 복용량을 제공하기 위해서 1회 처치로 투여되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 적절한 양은 대략 100mg/m2 내지 300mg/m2 이다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 주 복용량은 치료 과정에서 감소할 수 있다. 예를 들어, 치료가 대략 1000mg/m2, 900mg/m2, 825mg/m2, 750mg/m2 또는 725mg/m2의 주 복용량에서 시작할 수 있고, 치료 과정에서, 필요한 복용량은 대략 750mg/m2(초기 복용량이 이것보다 많은 경우), 대략 650mg/m2, 대략 625mg/m2, 또는 심지어 대략 500mg/m2 또는 375mg/m2로 감소할 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 복용량은 물론 다른 방식으로 제공될 수 있다. 가장 흔한 방식은 단위 체질량(body mass)당 제공되는 활성제(active agent)의 양이다. 보통 사람 환자의 경우 복용량 1mg/m2이 대략 0.025mg/kg 체질량과 동일하였다. 따라서, 데이터는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 대략 6.25mg/kg 내지 25mg/kg 범위의 복용량으로 재발 혹은 난치성 암의 치료에 효과적임을 나타낸다. 적절한 복용량은 예를 들어 대략 9.5mg/kg 내지 22.5mg/kg일 수 있다. 적절한 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은, 환자가 대략 12.5mg/kg 내지 20.5mg/kg의 주 복용량으로 처치될 때, 재발 혹은 난치성 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료 방법 및 의학적 용도에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 적절한 제형은 본 명세서에 서술되어 있다. 주사가능한 본 발명의 화합물의 제형의 경우, 정맥내로 투여될 수 있다. 정맥내 투여는 적절한 소요시간(time frame)에 걸쳐 예를 들어 10내에 투여될 수 있다.
치료 유형(Types of treatment)
적절한 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 암 치료의 제일선으로서 암 줄기세포의 표적화에 사용될 수 있다.
하지만, 본 발명 화합물이 암 줄기세포를 표적화 할 수 있고 그에 따라 재발 혹은 난치성 암을 치료할 수 있다는 연구결과는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 다른 치료들이 효과적이지 않은 상황에서 암의 효과적인 치료를 제공할 수 있다는 것을 설명한다. 따라서, 적절한 실시 예에서, 본 발명은 제이선의 암 치료로서 암 줄기세포의 표적화를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 실제, 적절한 실시 예에서, 본 발명은 암 치료의 제삼선, 제사선, 제오선 등으로서, 암 줄기세포의 표적화를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다.
적절한 실시 예에서, 본 발명은 암의 치료에 선행 보조요법제(neoadjuvant)로 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 선행 보조요법제는, 주된 항암요법 예를 들어 암의 수술적 제거 전에, 종양의 크기를 감소하기 위해 환자에 제공되는 제제이다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 암의 외과수술적 치료 그리고/또는 항암방사선요법을 받게 될 환자를 위한 선행 보조요법제로 사용될 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 본 발명은 암의 치료에 후행 보조요법제(adjuvant)로 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 제공한다. 후행 보조요법제는 주된 항암요법 예를 들어 암의 수술적 제거 후에, 주된 항암요법 후 암의 재발을 방지하기 위해 환자에 제공되는 제제이다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 암의 외과수술적 치료 그리고/또는 항암방사선요법을 받은 환자를 위한 후행 보조요법제로 사용될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 예방 또는 치료를 위해 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 실질적으로 모든 치료활성을 제공하는 예방 또는 치료에 단독요법으로 본 발명의 방법 및 용도에 사용될 수 있다.
대안으로, 본 발명의 방법 및 용도는 조합 치료(combination therapy)에 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물을 사용할 수 있다. 이 같은 실시 예들에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 적어도 하나의 추가 암 요법과 함께 사용된다. 추가 암 요법은 수술 그리고/또는 방사선요법을 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안으로, 추가 암 요법은 달성될 암 치료 혹은 예방에 기여할 수 있는 적어도 하나의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 적절하게 그 같은 치료제는 암의 치료 혹은 예방에 사용되는 항암화학요법제 또는 생물학제제를 포함할 수 있다.
조합 치료의 적절한 실시 예에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물 및 추가 치료제는 동시에 환자에게 제공될 수 있다. 적절한 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물과 추가 치료제는 동일한 약학 조성물의 부분으로 제형화될 수 있다. 대안으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물 및 추가 치료제는 실질적으로 동일한 시간에 환자에게 제공하기 위해 개별적으로 제형화될 수 있다.
조합 치료의 다른 적절한 실시 예에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물 및 추가 치료제는 다른 시간에 환자에게 제공될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물 및 추가 치료제는 환자에게 순차로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 추가 치료제가 제공되기 전에 환자에게 제공될 수 있다. 대안으로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 추가 치료제가 제공된 후에 환자에게 제공될 수 있다.
"추가 치료제"(Further therapeutic agents)
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물은 암의 예방 혹은 치료를 위해 다양한 범위의 추가 치료제와 함께 사용될 수 있다. 추가 치료제로서 암의 치료 혹은 예방에 사용되는 생물학제제, 면역요법제(immunotherapeutic agent) 및 항암화학요법제를 포함할 수 있다.
적절한 추가 치료제의 구체적인 예가 아래에서 언급되지만, 이들은 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물과의 조합으로 사용하기에 적절한 추가 치료제의 범위를 한정하는 것은 아니다. 실제, 암 줄기세포를 표적화 하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물의 능력은, 추가 치료제가 암의 발달, 유지 또는 전파에 관여하는 암 줄기세포, 비-줄기 암세포, 또는 다른 세포 또는 성분을 표적화든지 상관없이, 암의 치료 혹은 예방에 사용되는 임의의 추가 치료제와 조합으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 추가 치료제의 예는 다음을 포함한다:
(a) 항-혈관형성제, 임으로 상기 항-혈관형성제는:(i) VEGF 경로의 억제제, 선택적으로 베바시주맙(bevacizumab); (ii)티로신인산화효소 억제제, 선택적으로 소라페닙(sarafenib), 수니티닙(sunitinib) 또는 파조파닙(pazopabit); 또는 (iii) mTOR 억제제, 선택적으로 에베로리무스(everolimus)임;
(b) 알킬화제(alkylating agent);
(c) 대사길항제(anti-metabolite);
(d) 항-종양 항생제(anti-tumor antiboitics);
(e) 국소이성화효소(topoisomerase);
(f) 유사분열 억제제(mitotic inhibitor)
(g) 단클론 항체(monoclonal antibody);
(h) 금속성 제제(metallic agent); 또는
(i) 능동 혹은 수동 면역요법제.
달리 명시하지 않는 한, 위에서 열거한 추가 치료제는 앞서 살펴본 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물과 조합 치료의 임의의 실시 예들에 적절한 것임을 명심해야 한다.
환자 선택(Selection of patients)
본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물이 암 줄기세포를 표적화 할 수 있다는 본 발명자들의 연구결과는 재발 혹은 난치성 암 같은 암의 치료 혹은 예방에서 특정 환자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물에 의해 혜택을 받을 것인지를 결정하는 수 많은 방법을 가능케 한다.
따라서, 본 발명은 암 혹은 전암 증상의 환자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드 화합물에 의해 암의 예방 혹은 치료 혜택을 받을 것인지를 결정하는 방법을 제공하고, 이 방법은: 암 줄기세포의 존재에 대해 환자에서 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 생물학적 샘플에서의 암 줄기세포의 존재는 환자가 본 발명의 화합물을 사용한 치료로부터 혜택을 받을 것임을 나타낸다.
본 발명은 또한 암 혹은 전암 증상의 환자에 대한 적절한 치료법을 결정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 암 줄기세포의 존재에 대해 환자에서 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 생물학적 샘플에서의 암 줄기세포의 존재는 적절한 치료법이 본 발명의 화합물을 사용한 환자의 치료를 포함할 것임을 나타낸다.
본 발명은 또한 암 줄기세포의 존재에 대해 환자에서 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 분석함을 포함하며, 생물학적 샘플에서의 암 줄기세포의 존재는 환자가 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 적합하다는 것을 나타내는, 방법에 의해 그러한 치료를 위해 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로타이드를 제공한다.
적절한 실시 예들에서 생물학적 샘플에 존재하는 암 줄기세포는 앞서 설명을 한 표지자의 특징적 패턴의 발현에 의해 동정될 수 있다.
통상의 기술자는, 앞서 제시한 바와 같이 본 발명의 실시 예들에 사용될 수 있는 생물학적 샘플의 적절한 예가 아주 많다는 것을 이해할 것이다. 적절하게 그 같은 샘플은 암 혹은 전암 증상의 세포를 포함할 수 있다. 적절한 생물학적 샘플은 조직 샘플 예를 들어 조직학에 사용되는 샘플일 수 있다. 그 같은 샘플의 세포는 앞서 설명한 바와 같은 암 줄기세포 표지자의 발현에 대해 직접적으로 평가될 수 있다.
대안적으로 혹은 부가적으로, 적절한 생물학적 샘플은 암 또는 전암 증상의 세포에 의한 유전자 발현을 대변하는 표적 분자를 포함할 수 있다. 그 같은 표적 분자의 예는 발현된 유전자에 의해 암호화되는 단백질 또는 핵산 예를 들어 유전자 발현을 대변하는 mRNA를 포함한다.
암 줄기세포의 발현을 평가할 수 있는 적절한 기술의 예는 샘플 유형을 참고하여 선택될 수 있다. 발현된 표지자의 조사를 위한 기술은 임상적 평가(진단 혹은 예후 목적)와 관련하여 종종 사용되고 그 사용은 본 발명과 관련하여 이를 수행하는데 필요한 사람들에게 익숙할 것이다. 단지 예로서, 단백질을 포함하는 샘플에서, 암 줄기세포 표지자의 존재는 문제의 암 줄기세포 표지자와 반응을 하는 항체를 사용하는 적절한 기술에 의해 평가될 수 있다. 그 같이 단백질을 포함하는 샘플의 예는 조직학 샘플(여기서 표지자의 존재는 적절한 면역세포화학에 의해 시각화될 수 있음) 또는 순환으로부터 유도된 샘플을 포함할 수 있다. 여기서 순환하는 암 줄기세포(이는 전이를 통해 암의 전파에 기여하는 것으로 알려짐)의 존재는 유동 세포분석법 같은 기술을 사용하여 평가될 수 있다.
암 줄기세포 표지자의 발현을 대변하는 핵산을 함유하는 샘플에서, 그 같은 발현은 적절한 분자 생물학 기술 예를 들어 적절한 프라이머 또는 중합효소 연쇄반응(PCR) 증폭에 의해 평가될 수 있다.
합성
본 명세서에서 논의된 프로타이드는 WO2005/012327, WO2012/117246 및 WO2006/100439에 기재된 방법에 따라 또는 유사하게 합성될 수 있다.
이하, 실시 예 및 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 추가로 설명한다.
실시 예 및 비교 예
1. 프로타이드 화합물에 의한 암 줄기세포에 대하 우선적표적화
다음 연구는 시험관 내에서 CSC를 우선적으로 표적화하여 암세포 집단에 존재하는 CSC의 비율을 감소시키는, 본 명세서에서 정의된 프로타이드 화합물의 능력을 설명한다. 본 발명에 포함되는 프로타이드 화합물의 암 줄기세포 표적화 능력을 프로타이드 화합물, NUC-1031의 그것과 비교한다.
1.1 원발성 급성 골수성 백혈병 배아세포에서 모체 화합물 및 이 모체 화합물에서 유도된 프로타이드 화합물에 대한 LD50 값의 비교
본 명세서에서 정의된 프로타이드 화합물 및 비교 프로타이드 화합물 NUC-1031을 급성 골수성 백혈병(AML) 배아세포(blast)의 일차 배양물에 대한 세포 독성 효과에 대해 분석 하였다. LD50 값 (배양 중 종양세포의 50%를 죽이는데 필요한 농도)은 본 발명의 프로타이드 화합물 및 이들이 유래된 모체 화합물에 대해 계산되었다. 아래에서 볼 수 있듯이 어떤 프로타이드 화합물은 그것이 유래된 모체 화합물보다 더 큰 효능을 보였다. 본 명세서에서 정의된 프로타이드 화합물 ( 및 이들의 모체 화합물)의 LD50 값을 비교 화합물 프로타이드 NUC-1031 및 그 모체 화합물인 젬시타빈과 비교하였다.
급성 골수성 백혈병 세포의 시험관내 세포 독성 분석
골수 샘플은 새로 진단된, 이전에 치료되지 않은 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자에게서 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)에 수집되었다. AML 배아세포는 Histopaque (Sigma, Poole, UK)를 사용하여 밀도 구배 원심 분리에 의해 풍부해졌고 이후 10% 태아 소 혈청(FBS)이 보충 된 Roswell Park Memorial Institute 배지 (RPMI)에서 유지되었다. 세포를 실험 농도의 범위에서 프로타이드 화합물(본 발명에 포함되거나 비교 프로타이드 NUC-1031) 또는 프로타이드의 모체 화합물로 처리하고, 48시간 동안 배양하였다. 모든 배양물은 37℃, 5% CO2 가습된 분위기에서 유지되었다.
원발성 AML 세포에서 시험관내 세포 자멸 측정
세포를 수확하고 CD34-플루오레신 이소티오시아네이트(fluorescein isothiocyanate) (FITC) (BD Biosciences, Buckingham, UK)로 표지하고 알로피코시 아닌 (APC) (eBioscience Ltd, Hatfield, UK)으로 표지한 4μl의 아넥신(annexin) V를 함유하는 200μl의 결합 버퍼에 재현탁하였다. 세포 자멸은 Accuri C6 유동 세포 계측기 (Becton Dickinson, CA, USA)를 사용하여 CD34+ AML 세포에서 정량화되었다. 최소 1만 건의 이벤트를 수집하고 데이터를 FlowJo 소프트웨어 (Tree Star Inc., Ashland, OR, USA)를 사용하여 분석했다. 모든 LD50 값 (세포의 50%를 죽이는 데 필요한 약물의 농도)은 용량 - 반응 곡선에서 유래되었다.
원발성 AML 세포에서 CD347CD123 + 하위 집단의 동정과 정량화
CD34와 CD123의 이중 발현에 의해 추정 백혈병 줄기세포가 동정되었다. 프로타이드 및 그 모체 화합물의 효과에 대한 이들 세포의 상대 민감도는 각 약제의 몰 당량에 노출 된 후에도 생존 가능한 이들 세포의 백분율의 함수로서 평가되었다.
이 연구의 결과로 프로타이드 화합물 및 이들이 유도된 모체 항암제에 대해 얻은 평균 LD50 값을 계산할 수 있었다. 프로타이드 유도체의 효능 증가는 모체 화합물의 LD50 값보다 낮았으며이 연구에서 얻은 결과는 아래에서 자세히 설명한다.
실험 농도 범위에서 AML 배아세포 배양 물에서 암 줄기세포를 고갈시키는 프로타이드 화합물 및 그의 모체 항암제의 능력을 또한 조사하였고 그 결과는 아래에 보고되었다. 줄기세포를 표적으로하는 프로타이드 또는 모체 화합물의 능력은 치료된 세포 집단에 존재하는 암 줄기세포의 비율 감소에 의해 입증된다.
1.2 NUC-1031 에의 한 암 줄기세포의 선호적 표적화
암 줄기세포를 표적으로하는 NUC-1031 및 젬시타빈의 각각의 능력을 AML 세포주 KG1a에서 조사하였다. 집단 내의 암 줄기세포가 집단 내에서 비-줄기 암세포 ( "벌크" 암세포라고도 함)와 쉽게 구분할 수 있는 Lin-/CD34+/CD38-/CD123+ 면역 표현형을 나타내므로, KG1a 세포주가 이 연구에 특히 선정되었다.
1.3 KG1a 세포 배양 조건
급성 골수성 백혈병 (AML) KG1a 세포주를 100 units/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 20% 태아 송아지 혈청을 보충한 RPMI 배지 (Invitrogen, Paisley, UK)에서 유지시켰다. 이어서 세포를 96- 웰 플레이트에 분주하고 (105세포/100㎕), NUC-1031 또는 젬시타빈의 존재하에 각 화합물에 대해 실험적으로 결정된 농도에서 가습된 5% 이산화탄소 대기에서 37℃에서 배양 하였다. 또한, 약물이 첨가되지 않은 대조군 배양이 수행되었다. 이어서, 세포를 원심 분리에 의해 수확하고, 아넥신 V 분석을 사용하여 유동 세포 계측법으로 분석 하였다.
1.4 시험관내 세포 자멸의 측정
배양된 세포를 원심 분리에 의해 수확 한 다음, 칼슘이 풍부한 버퍼 195μl에 재현탁시켰다. 이어서, 5㎕의 Annexin V (Caltag Medsystems, Botolph Claydon, UK)를 세포 현탁액에 첨가하고, 세포를 세척 전에 10분 동안 암실에서 배양하였다. 마지막으로 피로피디움 이오다이드(propidium iodide 10μL와 함께 칼슘이 풍부한 버퍼 190μL에 세포를 재현탁했다. 세포 자멸은 이전에 설명한 대로 이중 색상 면역형광 유동 세포 계측법에 의해 평가되었다. 이어서, 각 뉴클레오시드 유사체 및 프로타이드에 대해 LD50 값 (배양물에서 세포의 50%를 죽이는데 필요한 용량)을 계산하였다.
1.5 백혈병 줄기세포 구획의 면역표현형 동정
KG1a 세포를 각각의 뉴클레오시드 유사체 및 그것의 각 프로타이드의 광범위한 농도의 존재하에 72시간 동안 배양 하였다. 그 후 세포를 수확하고 항-계통 항체(anti-lineage antibody) (PE-cy7), 항 -CD34 (FITC), 항-CD38 (PE) 및 항-CD123 (PERCP cy5)의 칵테일로 표지하였다. 백혈병 줄기세포 (LSC) 표현형을 나타내는 하위 집단이 후속적으로 동정되었고, 배양물에 남아있는 살아있는 세포의 백분율로 표시되었다. 남아있는 줄기세포의 백분율을 투여량 - 반응 그래프 상에 표시하고 암 줄기세포의 비율을 프로타이드와 각각의 모체 화합물의 다양한 농도에 걸쳐 비교하여 암 줄기세포를 우선적으로 표적화 하는지를 결정했다.
1.6 통계 분석
이들 실험에서 얻은 데이터는 일원 분산 분석 (one way ANOVA)을 사용하여 평가되었다. 모든 데이터는 옴니버스 K2 테스트를 사용하여 가우스 또는 가우스 근사치로 확인되었다. LD50 값은 S 자형 용량 - 반응 곡선의 비선형 회귀 및 최적 적합성 분석으로부터 계산되었다. 모든 통계 분석은 Graphpad Prism 6.0 소프트웨어 (Graphpad Software Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행 하였다.
1.7 티오이노신 및 그것의 프로타이드 유도체
티오이노신의 프로타이드 유도체는 모체 화합물 (도 1a)에 비해 효능이 감소했다.
KG1a 세포에서 티오이노신, CPF-761 또는 CPF-762로 처리하면 비-줄기 암세포와 비교하여 암 줄기세포의 비율이 감소되어(도 1b), 티오이노신, CPF-761 및 CPF-762가 암 줄기세포를 우선적으로 표적화 함을 시사한다.
또한, CPF-761 및 CPF-762는 티오이노신보다 암 줄기세포에 대해 더 큰 선택성을 보였다. 이들 세 가지 화합물 중 CPF-761이 암 줄기세포에 대해 가장 높은 선택적으로 보였으며, 선택성의 증가는 모체 화합물에 비해 통계적으로 유의했다.
1.8 클로파라빈 및 그것의 프로타이드 유도체
프로타이드 유도체인 CPF-727은 모체 화합물과 유의적인 차이가 없었지만 프로타이드 CPF-448과 CPF-720은 모두 모체 화합물에 비해 효능이 감소했다(도 2a). CPF-448의 이성질체 A 및 이성질체 B의 특성에 대한 추가 연구는 이들 모두가 모체 화합물보다 유의하게 덜 강력하였으나, 이성질체 A는 이성체 B보다 유의하게 더 강력하였다.
KG1a 세포에서 클로파라빈, CPF-448, CPF-720 또는 CPF-727 처리는 비-줄기 암세포에 비해 암 줄기세포의 비율을 감소시켰다 (도 2a). 이것은 클로파라빈, CPF-448, CPF-720 및 CPF-727이 또한 암 줄기세포를 우선적으로 표적화 한다는 것을 시사한다. 이 선택 효과는 약 6 x 10-8M의 매우 낮은 농도에서도 관찰되었다. 또한 CPF-448은 클로파라빈 자체보다 암 줄기세포에 대해 더 큰 선택성을 보였다는 것에 주목해야 한다.
CPF-448의 상이한 이성질체들이 암 줄기세포를 선택적으로 표적화 할 수 있는 능력이 조사될 때, 이성질체 A는 이성질체 B보다 선택성이 우수하고 이성체 A만이 선택성에서 통계적으로 유의한 증가를 나타냈다. 이러한 선택성의 증가는 모체 화합물 및 프로타이드 화합물 CPF-727 모두와 비교해도 나타났다(도 3b).
1.9 클라드리빈과 그것의 프로타이드 유도체
클라드리빈의 프로타이드 유도체는 모체 화합물과 비교해서 감소된 효능을 나타냈다(도 4a).
KG1a 세포에서 클라드리빈, CPF-791 또는 CPF-793으로 처리하면 비-줄기 암세포와 비교하여 암 줄기세포의 비율이 감소 했으며(도 4b), 이것은 이 세 화합물이 암 줄기를 우선적으로 표적화 함을 시사한다. 암 줄기세포의 비율 감소는 특히 CPF-793으로 치료한 세포에서 두드러졌다. 이 화합물의 선택성은 매우 낮은 농도 (약 6 x 10-8M)에서도 관찰되었다.
또한, 프로타이드 유도체 (CPF-791 및 CPF-793) 모두는 모체 화합물 - 클라드리빈보다 암 줄기세포에 대해 더 큰 선택성을 보였다. 이러한 선택성의 증가는 프로타이드 CPF-793에서 통계적으로 유의했다.
1.10 플루다라빈 및 그것의 프로타이드 유도체
플루다라빈의 프로타이드 유도체는 모체 화합물과 비교하여 감소 된 효능을 나타냈다(도 5a).
KG1a 세포에서 플루다라빈, CPF-544 또는 CPF-682로 처리하면 비-줄기 암세포와 비교하여 암 줄기세포의 비율이 크게 감소했다 (도 5b). 이것은 플루다라빈, CPF-544 또는 CPF-682가 암 줄기세포를 우선적으로 표적으로 한다는 것을 시사한다. 암 줄기세포에 대한 프로타이드 유도체 (CPF-544 및 CPF-682)의 선택성은 플루다라빈에 필적하는 것으로 나타났다
1.11 티오구아노신 및 그것의 프로타이드 유도체
티오구아노신의 프로타이드 유도체는 모체 화합물과 비교하여 감소 된 효능을 나타냈다(도 6a).
KG1a 세포에서 티오구아노신, CPF-782 또는 CPF-775로 처리하면 비-줄기 암세포와 비교하여 암 줄기세포의 비율이 크게 감소했다 (도 6b). 이것은 세 화합물 모두가 암 줄기세포를 우선적으로 표적으로 한다는 것을 시사한다. 이들 화합물 중 CPF-782가 선택성이 가장 높았지만 CPF-782 및 CPF-775는 특정 농도에서 선택성이 통계적으로 유의하게 증가했다.
1.12 FUDR 및 그것의 프로타이드 유도체
FUDR 및 프로타이드 CPF-585, CPF-373 (Iso A), CPF-373 (Iso B), CPF-381 또는 CPF-581 (모두 FUDR로부터 유래 됨)의 시험관 내 효능이 연구되었을 때, CPT-585 이외의 모든 프로타이드 유도체는 FUDR보다 유의적으로 더 큰 효능을 나타냈다(도 7a). 예를 들어, CPF-581의 LD50 값은 0.027μM이며, 이는 FUDR의 LD50 값 1.18μM 비교하여 FUDR보다 50배 이상 강력 함을 알 수 있다.
KG1a 세포에서, FUDR, CPF-585, CPF-373 (Iso A), CPF-373 (Iso B), CPF-381 또는 CPF-581 처리는 비 줄기세포와 비교하여 암 줄기세포의 비율을 감소시켰으며 이는 이들 약제가 암 줄기세포를 우선적으로 표적으로 한다는 것을 시사한 (도 7b). 암 줄기세포의 감소는 특히 CPF-373 (Iso A), CPF-373 (Iso B), CPF-381 또는 CPF-581로 치료한 세포에서 유의하게 나타났으며, 대략 8 x 10-8M이라는 아주 낮은 농도로 처리된 세포에서도 암 줄기세포의 비율이 감소하였다. 상술한 FUDR의 프로타이드 유도체는 모두 FUDR보다 암 줄기세포에 대한 선택성이 높았으며 CPF-373의 이성질체의 경우에도. 선택성의 증가가 통계적으로 유의했다.
1.13 비교 예 : NUC-1031은 암 줄기세포를 우선적으로 표적으로한다
KG1a 세포에서 NUC-1031 (및 그 정제 된 이성질체)은 젬시타빈과 비교했을 때 시험관내 효능이 증가 된 것으로 나타났다(도 8a). 그러나 분리되지 않은 혼합물과 NUC-1031의 정제된 이성질체 사이에는 유의 한 차이가 없었다.
NUC-1031은 젬시타빈과 비교했을 때 암 줄기세포를 우선적으로 표적화 했다. 이것은 서브-마이크로몰(sub-micromolar) 농도의 프로타이드에서 일관되게 관찰되었다(도 8b). 다시, NUC-1031의 2개의 정제 된 이성질체는 우리의 실험 시스템에서 암 줄기세포를 표적화하는 그들의 능력에 현저한 차이를 나타내지 않았다.
시험관내에서 NUC-1031의 생물학적 활성은 상기 언급된 다른 여러 프로타이드 화합물과 관련하여 관찰된 것과 매우 유사하다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 이들 프로타이드 화합물이 NUC-1031의 임상 효능과 동일한 임상 효능을 나타낼 것으로 믿는 확실한 이유가 있으며, 이는 하기 비교 실시 예에서 추가로 논의된다.
2 비교 임상 예: NUC-1031은 인간 환자에서 재발성 또는 난치성 암을 치료할 수 있다.
NUC-1031의 임상 연구에서 현재까지 사용된 모든 기존의 치료법에 대해 불응 성(난치성)이거나 재발 한 진행성 진행 암 환자의 임상 연구에서 다음 데이터가 생성되었다. 이 결과는 NUC-1031이 난치성 암을 성공적으로 치료할 수 있는 능력을 명확히 보여준다.
이 연구의 용량 증가 단계(dose escalation part)의 1차 목적은 임상 2기 용량(RP2D, Recommended Phase II Dose) 및 안전성 프로파일을 결정하는 것이고 2차 목적은 PK 프로파일을 결정하는 것을 포함하지만, 이 연구의 일환으로 다양한 난치성 암 환자의 효과적인 치료가 관찰되었다.
총 68명의 환자가 이 용량 증가 연구에 참여했으며 그 중 49명이 NUC-1031의 최소 2 사이클을 받았고 따라서 RECIST 1.1 평가 자격이 있다는 점에서 임상적 반응에 대해 평가할 수 있었다.
NUC-1031은 5 내지 30분 정맥 내 천천히 정맥 주사(slow bolus injection)로 투여 하였다.
. 스케줄 A : NUC-1031이 4주간 사이클의 1일, 8일, 15일에 투여되었다.
. 스케줄 B : NUC-1031이 매주 사이클의 1, 5, 8, 12, 15, 19일에 투여되었다.
평가 가능한 환자 [n = 49]
평가할 수 있는 환자는 NUC-1031의 2주기 이상을 받은 환자였고 따라서 주기 2가 끝날 때 RECIST 1.1 평가를 받을 자격이 있었다. 개월 단위로 측정한 질병 반응 지속 기간 뒤에 "+" 표시가 있는 경우는, 이는 최신 중단 일로서 진행하는 질병 제어(ongoing disease control)를 가리킨다.
환자 004 유방암 : 안정적인 질병
여성(67세)
2002년 2기의 침윤성 유방암 (ER+ve, HER2-ve) 진단을 받았다. 제1선 치료로서 그녀는 수술을 받았고, 후행 보조요법으로 에피루비신(epirubicin) + 도세탁셀(docetaxel), 방사선 요법 및 타목시펜(tamoxfen)을 사용한 유지 호르몬 요법을 받았고 이어서 2010년까지 아나스트로졸(anastrozole) 치료를 받았다. 2010 년에 환자는 뼈에서 전이성 질환을 진단 받았고 고식적인 방사선 요법으로 치료 받았고 제2선 치료법으로 이본드로네이트(ibondronate) 및 풀베스트트란트(fulvestrant) 치료를 시작했다.
질병 진행이 2012년에 나타났고 그녀는 4개월 동안 카페시타빈(capecitabine)과 나벨빈(navelbine)으로 제3선의 화학 요법을 받았다. 그러나 치료를 받는 동안 그녀의 질병은 진행되어 새로운 간과 폐전이가 나타났다. 환자는 2012년 9월 PI3K 억제제 (1 기 연구)를 시작하여 2 사이클 (2개월)을 받았다. 그러나 치료 중 간 전이의 크기가 증가하면서 질병이 진행되었다.
매주(매주) 500mg/m2의 NUC-1031을 2012년 12월 3일에 시작했다. 6 사이클을 완료하고 치료를 잘 견뎌 냈다. 환자는 연구의 끝에서 안정적 질병을 나타냈으며 NUC-1031의 7번째 사이클의 자비로운 계속(compassionate continuation)을 요청한 후 사이클 7 후에 '휴약기'로 선정되었다. 질병 진행 전에 추가 치료없이 5개월 동안 안정을 유지했다.
RECIST에서 안정적 질병(12개월).
환자 005 난소암: 안정적 질병
여성(58세)
2009년에 3c기(3 등급) 양측 장액성 난소암으로 진단되었다. 2009년 6월 23일에 환자는 복식 전 자궁 적출술 및 난소 난관 절제술을 시행 받았으나 절제 불가능한 대망 침착(omental deposit)이 원위치(in situ)에 유지되었다.
제1선 화학 요법으로서, 2009년 10월에 환자는 6 사이클의 카보플라틴(carboplatin) + 파클리탁셀(paclitaxel)을 투여 받지만 최종 치료 사이클에서 카보플라틴에 대한 알레르기 반응을 나타내었다.
1차 재발은 8개월 후 였고 2010년 12월에 6 사이클의 카엘릭스(Caelyx) + VEGFR-2 억제제 (2 기 임상 연구)를 시작하였으며, 유지 요법으로 VEGFR-2 단독 요법으로 관리했다. 2차 재발은 9개월 후 였고, CA125 및 CT에서 3.2cm의 좌측 측면 골반 종괴(mass)가 나타났다. 제3선 화학 요법이 시작되었으며 매주 파클리탁셀 6 사이클을 투여 받았고 CA125가 감소하였고 종양의 체적이 감소하는 초기 중등도 반응(moderate response)이 나타났다. 질병 진행은 CA125 상승과 종양 크기 증가로 5개월 후 확인되었다. 환자는 2012년 3월 파클리탁셀의 마지막 용량을 투여 받았다.
매주 500mg/m2의 NUC-1031을 2013년 1월 7일에 시작하였다. 연구 프로토콜에 따라 안정적 질병으로 6 사이클을 완료하고, 추가 6개월간의 NUC-1031을 완료하여 12개월간 치료했다. 환자는 치료를 잘 견뎌 냈다. CA125 수준은 연구 시작시 208에서 사이클 6의 끝에서 140으로 떨어졌다. 환자는 12개월 후 치료를 중단하고 치료를 중단한 후 3개월 후에 재발했다.
RECIST에서 안정적 질병(15개월)
환자 006 담관암(Cholangiocarcinoma): 안정적 질병
남성(43세)
2009년에 원발성 담관암으로 진단되었다. 휘플 수술이 수행되었고 환자에게 6 사이클의 후행 보조요법으로 젬시타빈이 투여되었다. 2012년 2월에 재발하여 환자는 2012년 7월까지 카페옥스(CapeOx) 치료가 시작되었다. 그 해말 CT 스캔에서 뼈 전이가 있었고 이들은 방사선 치료 과정을 통해 허리까지 치료되었다.
2013년 1월 31일에 매주 두 번의 375 mg/m2의 NUC-1031을 시작하여 2 사이클 완료했다. 500mg/m2 에서 스케줄 A로 변경하여 1회 추가 투여하였다. 단지 NUC-1031 2회 투여 후 CA19.9가 125,002에서 59,285로 감소하였다. CT 스캔은 전이성 폐병변의 감소 및 기저선에서 림프절의 감소가 나타났다.
RECIST에서 안정적 질병(3개월).
환자 007 결장직장암 : 안정적 질병
남성(73세)
2008년 결장직장암으로 진단되었다. FOLFOX의 6사이클 이후에 2009년 4월에 원발 종양이 제거되었다. 2009년 8월에 우측 간장 절제술과 회장루형성술(ileostomy)이 추가로 시행되었다. 2010년 7월에 PICCOLO 시험에 (파니타무맙(panitumumab) + 이리노테칸(irinotecan))이 포함되었다. 6개월 후 RFA (radiofrequency ablation) + 담도 스텐트 삽입술을 받았다. 2011년 12월에 환자는 세툭시맙(cetuximab) + 이리노테칸 + 5-FU의 7 사이클을 받았지만 이후 질병 진행이 있었다.
2013년 2월 11일 매주 2회의 375mg/m2 NUC-1031을 시작하여 0.5 사이클을 완료했다. 치료 지연 후, 환자의 편의를 위해 매주(주 1회) 500 mg/m2의 스케줄로 변경하고 2 사이클을 완료했다. 치료 기간 동안 환자는 혈소판 감소증 (G3)을 나타냈다 (기서선에서 볼 수 있는 비장 비대와 관련 있음). 2013년 2월 25일 초음파 검사에서 비장 비대의 결과로 가능한 혈전증이 있는 문맥의 압축이 나타났다. CEA가 361에서 286, CA19.9가 3,151에서 2,957로 감소했다.
RECIST에 안정적 질병(3개월)
환자 008 원발부위 불명암: 안정적 질병
여성(37세)
2012년에 복막 후방의 종괴 및 원발부위 불명의 전이성 질병으로 진단받았다. 급성 종양 진행으로 2012년 8월부터 젬시타빈 + 시스플라틴(cisplatin) 4 사이클을 투여 했다.
2013년 2월 12일 매주 두 번의 375mg/m2 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 완료했다. 사이클 1 동안 환자는 치료에 증상 완화를 보였고, 기분 및 생활에서 일반적인 향상을 보였다. 일시적인 (G3) 트랜스아민성(transaminitis) (ALT 및 AST)이 나타났다. 기저선에 존재했던 림프 부종은 사이클 2 동안 진행되었다.
또한 연구 약물과 관련이 없는 것으로 평가된 흉막 삼출액(G3)이 나타났다.
RECIST에 안정적 질병(3개월).
환자 010 자궁내막암: 안정적 질병
여성(60세)
2012년 2월 자궁내막암으로 진단(4기(4 stage), 3등급(3 grade)). 2012년 환자는 골반 종괴(pelvic mass)에 대해 방사선 요법과 6 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀(paclitaxel)을 투여 받았다. 2012년 11월 질병 진행 과정에서 3 사이클의 파클리탁셀이 투여된 후 2013년 1월 메가스(Megace) 사이클를 거치면서 급속도로 발전했다.
2013년 3월 19일 매주 750mg/m2 NUC-1031을 시작하여 1 사이클를 완료했다. 사이클 1 중에 호중구감소증 (G3)을 일으켰으며, 며칠 후에 해결되었고 GCSF의 개입이 뒤따랐다. 투여량은 사이클 2에서 500mg/m2로 감소하였고 이 용량으로 5 사이클을 완료했다. 환자는 일시적인 3 등급의 빈혈이 있었다. CA125가 727에서 488로 줄였다. 환자는 연구에서 안정적 질병을 가지고 있었고 NUC-1031을 중단한 후 추가로 3개월 동안 유지되었다.
RECIST에서 안정적 질병(9개월).
환자 011 자궁 암육종: 안정적 질병
여성(67세)
자궁암 육종 (자궁 재발성 MMMT)과 간, 폐 및 대동맥 결절 전이로 진단되었다. 수술은 근치자궁절제술과 양측 난소 난관 절제술을 2017년 6월 1일에 시행하였다. 2011년 6월부터 2012년 11월까지 환자는 후행 보조요법으로 시스플라틴과 독소루비신을 투여 받았다 - 6 사이클 완료 (거의 완전한 관해로 처리에 대한 양호한 반응).
2012년 6월에는 전방 십자 인대 절제술, 직장 절제술 및 종단 간 문합술을 이용한 회장 도관 수복 및 성형술을 추가로 하였다. 회장 도관에 요관을 삽입하는 개복술을 2012년 6월에 할 때 직장 누공에 대해 하트만 수술을 하였다. 2013년 3월 매주 파클리탁셀 6사이클을 수행하였으며, 이 치료 과정에서 종양 진행하였다.
2013년 4월 15일 매주 두 번의 375 mg/m2 NUC-1031 처리를 시작하여 2.6 사이클을 완료했다. 환자는 종양 부피가 26% 감소하여 RECIST에 안정적 질병을 보였다. 치료 중 일시적인 중성 뇨증 (G3)과 저헤모글로빈 (G2)이 있었다. 환자의 요청에 따라 4 사이클의 매주 스케줄 625 mg/m2로 변경하였고 1 사이클을 더 완료했다. 2013년 8월 사이클 4 완료(4월 말) CT 검사에서 진행성 질병이 나타났다. 3개의 새로운 병변이 나타났다: 폐 2개와 후 대동맥 림프절(retro cava lymph node) 1개. 간에서의 원래의 병변은 크기가 계속 감소하였고 폐의 다른 표적 병변은 안정을 유지했다. 환자는 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 안정적 질병(4개월).
환자 012 담관암종: 안정적 질병
여성(48세)
우측 복부 통증에 대해 조사한 결과, 2013년 4기 3등급 담관암으로 진단되었다. CT 스캔에서 간, 폐 및 복막 전이가 나타났다. 2013년 1월에서 4월까지 환자는 신속한 질병 진행으로, 시스플라틴 + 젬시타빈 3 사이클을 받았다.
2013년 5월 16일 매주 두 번의 375 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 3 사이클 완료했다. 환자의 요청으로 사이클 4에 대해서 매주 625 mg/m2로 변경되어, 추가로 3 사이클을 완료하였고 환자는 치료를 잘 견뎌 냈다. 환자는 연구의 완료에서 안정적 질병을 나타냈으며 추가로 2 사이클을 더 하여 총 8 사이클이었다.
RECIST에서 안정적 질병(8개월)
환자 013 자궁암: 부분 반응
여성(51세)
2011년 9월에 수술 불능, 불량하게 분화된 편평 세포 자궁 경부암 (2b 기, G2/3)으로 진단되었다. 환자는 시스플라틴 (4 사이클)과 방사선 요법으로 치료 받았으며 임상 조사에서 "양호한 반응"을 나타내었다.
2012년 7월 환자는 질병 진행성을 보였고 2012년 7월에서 2012년 11월 사이에 카보플라틴 + 파클리탁셀 + 세디라닙(Cediranib) (CIRCCA 트레일) 6회 투여를 받아 안정적 질병을 나타내었다. 2013년 4월 MRI 스캔에서 장골 림프절 침범이 증가한 질병 진행이 나타났다.
2013년 5월 28일 매주 750 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 완료했다. 복용량은 625 mg/m2로 감소하여 4 사이클을 완료했다. 연구하기 전에 하부 골반통이 있었으나, 치료로 이 통증이 완화되었으며 아편 사용을 현저하게 감소 시켰다.
양측의 금속성 요관 스텐트로 인해 NUC-1031 시작 전과 치료중에 환자는 재발성 요관 감염을 겪었다.
환자는 ProGeml 연구가 완료되었을 때 부분 반응이 있었고 매주 500 mg/m2의 감량으로 NUC-1031 3 사이클의 완료로 총 9 사이클을 완료했다. 환자의 종양은 감량 수술을 위해 재평가를 받을 정도로 축소되었다.
RECIST에 부분 반응 (9개월, PFS 11개월).
환자 014 악성중피종(Mesothelioma): 진행성 질병
여성(51세)
2012년 오른쪽 반-흉부(hemi-thorax)에 재발성 악성상피종양으로 진단받았다. 퍼메트렉시드(permetrexed) + 카보플라틴 4 사이클을 받았다. 2012년 12월에 진행될 때 다사티빈(dasatinib)을 투여하는 위한 임상 시험을 시작했지만 반응이 없고 질병이 진행되었다.
매주 750mg/m2의 NUC-1031를 2013년 6월 20일에 시작하여 1 사이클을 완료했다. 복용량 625 mg/m2로 감소하여 1 사이클 더 완료했다. 연구에서 철회했다.
진행성 질병.
환자 015 암(원발부위 불명): 부분 반응
남성(54세)
2012년 9월, 복통의 증상에 대해 조사하여 원발부위 불명의 암으로 진단되었다.
환자는 당시 간 및 폐 전이가 있었다. 간 조직 검사에서 국소 선 분화를 보인 분화가 잘 안된 암종을 보였다. 2012년 10월부터 2013년 4월까지 "CUP" 임상 연구에서 에피루비신(epirubicin) + 시스플라틴 + 카페시타빈(capecitabine) 8 사이클을 하였으나 체중이 20kg 증가한 부종, 흉막 삼출 및 복수가 있는 진행성 질병이 발생했다. 환자는 이 요법에서 심각한 메스꺼움 및 구토 및 피로를 경험했다.
2013년 6월 20일 매주 750mg/m2 NUC-1031을 시작하여 2회 투여 받았다. 투여 량을 625 mg/m2로 줄여 사이클 1을 완료하고 그 용량으로 5 사이클을 더 진행했다. 연구에 등록한 환자는 하체 부종과 복부 복수를 현저히 나타냈다(약 20kg). 사이클 1 후에 부종과 복수가 사라 졌음을 보고 환자는 훨씬 나아 졌다고 보고되었다. 사이클 1의 8일(Cycle 1 Day 8) 동안 혈소판감소증(G3), 림프구감소증(G3) 및 호중구감소증(G2)이 발생하여 2 주간의 치료 지연이 발생했다. 사이클 2의 종료 스캔에서 안정적 질병의 RECIST 평가와 함께 모든 표적 병변이 감소한 것으로 나타났다. 사이클 4의 종료 스캔에서는 부분 반응의 RECIST 평가와 함께 모든 목표 병변의 추가 감소가 나타 났으며, 이는 연구가 끝날 때까지 지속되었다. 환자가 자비로운 계속을 요구하고 이 복용량으로 3 사이클을 더 완료했다. 각 사이클의 8일(Day 8) 후에 혈구 수가 지속적으로 감소하기 시작했다. 사이클 10부터 복용량은 원하는 결과로 500mg/m2로 줄었으며 추가로 10 사이클 (총 19 사이클)을 완료했다.
2015년 1월 9일의 가장 최근의 CT 스캔은 부분 반응 (종양의 크기가 대략 58% 감소)을 나타냈고 표적 장간막 노드가 더이상 보이지 않았다. 사이클 10 동안 두 다리에서 체액이 축적되었지만 스피로놀락톤(spironolactone)에 잘 반응하여 완전히 해결되었다. 2014년 12월 12일에 히크만(Hickman) 선을 그 자리에서 19개월 만에 대체하여 부작용이 없다. 환자는 임상적으로 매우 잘 유지되었다. CI와의 토론 후에 환자는 치료 중단에 기뻐했고 옵션을 논의하기 위해 종양 전문의에게 다시 의뢰될 것이다.
RECIST에 대한 부분 반응(20+ 개월, PFS 24+ 개월) 진행 중.
환자 017 폐암 : 부분 반응
여성(60세)
2011년 9월 폐암, 폐암, 간암 및 부신 전이로 진단 받았다. 종격동, 복강 내 및 자궁 경부 림프절에서도 병이 있었다. 환자는 2011년 12월에 흉막유착술(pleurodesis)을 시행한 후 시스플라틴 + 페메트렉시드의 3 사이클이 뒤따랐으며 2012년 3월에 완료되었고, 부분 반응을 보였다. 2012년 3월부터 9월까지 환자는 도세탁셀 6 사이클을 받았으며 부분 반응을 나타내었다. 2013년 4월에 환자는 질병 진행이 있었고 도세탁셀로 재-도전이 있었지만 2 사이클의 도세탁셀로 진행되었다.
2013년 7월 매주 750mg/m2의 NUC-1031을 시작으로 1 회 복용했다. 투여량은 625 mg/m2로 감소했으며 2회 복용을 하여 사이클 1을 완료했으며 추가 5 사이클을 더 완료했다. 폐 감염 및 낮은 혈소판으로 인해 4 주간의 치료 지연이 있었다. 림프절 특히 목에서의 중대한 반응이 있었다.
표적 병변은 계속 줄어들었으며 사이클 2와 사이클 4 후의 CT 스캔에서 분명히 나타났다. 이 단계에서 RECIST 평가는 그 반응을 안정적 질병으로 분류했다.
사이클 6 완료 후 CT 스캔에서 더 감소하는 것으로 나타 났고 RECIST 평가는 연구 종료시 모든 목표 병변에서 부분적 반응으로 변경되었다. 자비로운 사용 기준에 따라 계속 요청에 의해 추가로 3 사이클을 완료했다. 환자는 쉰 목소리와 연하 장애에서 나아졌으며 NUC-1031을 잘 견뎌 냈다. 2014년 4월 17일에 사이클 9 종료 스캔에에서 목표 병변 및 새로운 간 병변이 증가하면서 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 철회했다.
RECIST에 대한 부분 대응(3개월; PFS 10개월).
환자 018 폐암: 안정적 질병
여성(65세)
2011년 5월 편평 세포 폐암으로 진단. SQUIRE 임상 시험에서 젬시타빈 + 시스플라틴을, 2011년 6월부터 2011년 10월까지 6 사이클을 받았다. 2012년 4월에 발생한 질병 재발로 2012년 5월부터 2012년 9월까지 우측 폐문(hilum)에 대한 단회 완화 방사선치료 및 도세탁셀 6 사이클을 받았다.
2012년 10월 진행성 질병. 에르로티닙(erlotinib)을 2012년 12월부터 3개월간 시작했으나 2013년 3월에 오른쪽 폐문에서 진행성 질병이 발견되었다.
2013년 7월 25일 매주 625 mg/m2 NUC-1031를 시작으로 4 사이클을 완료했다. RECIST에서 안정적 질병(4개월). 대정맥 폐쇄로 인한 증상 악화로 인해 환자가 연구에서 제외되었다. 폐쇄를 해결하기 위해 저용량 방사선 요법을 받았고 NUC-1031을 자비로운 접근 프로그램에서 재개하였다. NUC-1031을 추가로 복용한 후 환자를 자비로운 접근 프로그램에서 제외하는 데 동의했다. 환자 병의 대부분은 프로그램 제외시 안정적이었다.
RECIST에서 안정적 질병(4개월)
환자 021 나팔관 암: 부분 반응
여성(61세)
2008년 재발 2a기, 2등급 자궁내막모양샘암종으로 진단. 2008년 10월 6 사이클의 카보플라틴+파클리탁셀을 완료했다. 2011년 6월에 재발하여 늑막, 피막하 간, 대망 및 장간막 종양 결절이 관찰되었고 ICON6 연구에 모집되어 6 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀 +/- 세디라닙(cediranib)을 받았다. 환자는 치료에 부분 반응을 나타내었다. CA125 상승 및 진행성 복막 질환으로 치료가 중단되었을 때, 2012년 3월까지 세디라닙으로 유지 되었다.
2012년 3월부터 7월까지 매주 파클리탁셀 6 사이클을 받았으며 복막 질환에 대해 양호한 방사선학적 반응을 나타냈다. 2013년 2월에 환자는 새로운 삼출액과 복막 질환의 증가가 나타났다. 환자는 카보플라틴 + 파클리탁셀과 AKTRES 연구에 매일 AKT 억제제를 시작했으나 3 사이클 후 2013년 5월에 진행성 질병 (새로운 골반 종괴)이었다.
2013년 8월 28일 매주 625 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 6 사이클을 완료했다. 복부 복수의 유의한 감소가 나타났다: 연구를 시작하기 2 주마다 배액이 필요하였으며 NUC-1031 시작 이후 더 이상의 배액은 필요하지 않았다. 환자는 NUC-1031을 잘 견뎌 냈다. 연구의 끝에서 RECIST에서 안정적 질병이었다. 자비로운 사용 기준에 따른 계속 요구로 1 사이클을 더 완료했다. 2014년 2월 26일 사이클 7 종료 후 CT 촬영에서 후 종양의 부피가 더 감소하여 RECIST에서 부분 반응을 확인하였다. 유의미한 CA125 반응: 기저선 (372)에서 사이클 6 종료(35)까지 91% 감소.
현재까지 최고 전체 반응은 GCIG 기준에 따라 부분 반응(9개월) 또는 RECIST에 따라 부분 반응(3개월).
환자 024 원발부위 불명암: 진행성 질병
여성(51세)
2012년 4월에 원발부위 불명암으로 진단. 2012년 4월부터 10월까지 CAPOX 8 사이클을 진행하였음. 2012년 11월 베파치주맙(bevacizumab)의 추가와 함께 이리노테칸(irinotecan)을 투여했으나, 반응 없었다.
2013년 9월 26일 매주 675 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 완료했다. 사이클 2 완료 후 CT 스캔에서 진행성 질병이 나타났다.
진행성 질병
환자 025 악성중피종: 안정적 질병
남성(54세)
2013년 3월에 우측 폐의 T4 N3 M0 상피모양세포 악성중피종으로 진단되었다. 2013년 5월에서 8월까지 페메트렉시드 + 시스플라틴 4 사이클을 진행했다.
2013년 10월 23일 매주 725 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 4 사이클을 완료했다. C4 (사이클 4) 완료 후 CT 검사에서 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적 질병(4개월).
환자 026 결장직장암: 안정적 질병
여성(63세)
2007년 2월 폐 및 방광 전이가 있는 T4 N2 결장직장암으로 진단되었다. 2007년 11월 후행 보조요법으로 FOLFOX, 12 사이클을 진행했다. 골반성 재발성 질환으로 발달하여 2009년에 카페치타빈을 투여했다.
2012년 재발하여 2012년 9월에 FOLFIRI를, 2013년 1월까지 카페시타빈 + 이리노테칸을 투여했다. 2013년 7월 CT에서 진행성 질병을 나타냈으며 천골의 파괴를 야기하는 천골전방 종양의 재발 및 폐 결절을 보였다.
2013년 10월 17일 매주 725 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 4 사이클을 완료했다. 오피오이드 진통제 사용을 현저히 감소시키는, 현저한 통증 완화를 보였다. 사이클 4 완료 CT 스캔에서 진행성 질병이 나타났다.
RECIST에서 안정적 질병(4개월)
환자 027 난소암: 안정적 질병
여성(46세)
2009년 12월 양쪽 난소의 장액성 선암으로 진단되었다. 복식 전 자궁 적출술, 양측 난소 난관 절제술과 대망 절제술을 받은 후 환자는 6 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀을 투여 받았고 2010년 5월에 완전 반응을 달성하였다. 환자는 2011년 6월에 재발하여 카보플라틴 + 파클리탁셀 6 사이클(ICON6 연구)을 받았다. 2012년 12월에 환자는 젬시타빈 + 카보플라틴을 3 사이클 더 받았지만 카보플라틴에 대한 알레르기 반응으로 인해 시스플라틴으로 바뀌었다. 총 6 사이클을 완료했으며 2013년 4월에 부분 반응을 보였다. 이후 6개월간의 타목시펜을 투여했지만, 2013년 7월 CT 스캔에서 새로운 종격동 림프절 침범이 나타나고 CA125 수치가 증가했다. 2013년 10월의 CT 스캔 결과 복막 침착물의 크기가 증가했다.
2013년 10월 30일 매주 725 mg/m2 NUC-1031를 시작했다. 사이클 1, 1일 후에 상승된 ALT (G3)가 나타났으며 Day 7에 기저선 96에서 256으로 증가했으며, 코호트(cohort)의 DLT이다. 며칠 후 ALT가 G2로 회복되어 사이클 1, 8일에 감소한 용량 675mg/m2 을 투여했다. 감소한 용량으로 사이클 1을 완료하고 추가로 3 사이클을 진행했다. 환자는 23%의 종양 부피 감소를 나타내어 RECIST에 안정적 질병을 달성했다. CA125는 사이클 6이 끝날 때 기저선 188에서 99로 감소했다. 경미한 호중구 감소로 인해 사이클 5에서 625mg/m2까지 투여량이 더 감소되었다. 더 이상 문제없이 이 용량으로 연구를 완료했다. 자비로운 계속 요청으로 1 사이클을 더 진행했다.
RECIST에 안정적 질병(8개월)
환자 029 유방암: 안정적 질병
여성(53세)
전이성 유방암 (ER 및 PGR 양성)으로 진단되었고, 2002년에 여러 뼈 및 간 전이가 있었다. 6 사이클의 FEC, 보조 방사선 요법 및 고세렐린(goserelin)과 함께 타목시펜을 진행했다. 2010년에 새로운 뼈 전이가 검출되어 졸라덱스(Zoladex), 레트로졸(letrozole) 및 파미드로네이트(pamidronate)로 치료되었다. 2011년 7월, 졸라덱스 및 엑세메스탄(Exemestane)으로 전환했으며, 11월에 파슬로덱스(Faslodex)로 보강되었다. 2012년에 진행성 질병이 나타나서 카페시타빈 + 조메타(zometa)를, 이어 3 사이클에만 파클리탁셀(paclitaxel)을 투여했다. 2013년 5월에 루카파립(Rucaparib) 치료를 시작했다. 2013년 7월에 진행성 간 질병이 나타나고 3 사이클 동안 젬시타빈 + 카보플라틴을 투여했다.
2013년 11월 14일 매주 725 mg/m2 NUC-1031를 시작했다. 3 사이클을 완료했다. 불행히도 집에 있는 동안 연구와 관련없는 치명적인 심장 마비를 겪었다.
RECIST에 안정적 질병(4개월)
환자 030 난소암: 안정적 질병
여성(62세)
2012년 난소의 장액성 선암으로 진단. 2012년 7월까지 6 사이클의 보조요법 카보플라틴 + 파클리탁셀을 진행하여 완전 반응을 달성했음. 2013년 8월의 진행성 질병이 나타나 카보플라틴 + 카엘릭스(caelyx)를 시작하여 3 사이클을 따라 진행되었다.
2013년 11월 21일 매주 725 mg/m2 NUC-1031를 시작했다. 3 사이클을 완료하였고 연구 약물을 잘 견뎌 냈다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 불안정적인 식이 문제로 탈수 및 영양 실조가 나타났고 치료 지연이 길어졌다. 연구에서 철회했다.
RECIST에 안정적 질병(3개월).
환자 031 담관암종: 진행성 질병
여성(76세)
2013년 7월에 담관암종으로 진단되었다. 7월 27일 수정된 휘플 수술을 했다. 수술 당시 환자는 여러 군데 전이가 있는 것으로 나타났다.
2013년 8월에 매주 젬시타빈 + 옥살리플라틴(oxaliplatin) 6 사이클을 진행했다.
2013년 12월 9일 매주 750 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 완료했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 진행성 질병이 나타났다.
연구에서 철회했다.
환자 032 식도암: 안정적 질병
남성(56세)
2013년 6월 식도 편평 세포 암 진단. 2013년 7월부터 9월까지 시스플라틴 + 카페시타빈 3 사이클을 투여했다. 복막 및 폐 전이가 있는 진행성 질병. 연하 곤란증의 증상을 조절하기 위해 2013년 10월에 식도 스텐트 삽입.
2013년 12월 16일 매주 750mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클 완료했다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 환자는 폐/기관 누공으로 어려움을 겪고 있었다. 임상 진행으로 인해 연구에서 철회했다. RECIST에 안정적 질병(2개월).
환자 033 담관암종: 안정적 질병
여성(37세)
2013년 6월에 간, 복막 및 대동맥 주위 림프절 전이 및 작은 폐 결절을 나타내는 진행된 담관암종으로 진단되었다. 6월에 진행된 간 생검에서 몇몇 특징은 원발성 간을 암시하는, 분화 불량성 담관암종을 보였다. 2013년 7월에 젬시타빈과 시스플라틴으로 화학요법을 시작했고 호중구 감소성 패혈증에 대한 인정으로 사이클 5를 일부 생략한 6 사이클을 진행했다.
불행히도 환자의 간헐적 스캔(interval scan)이 부분적 반응을 보였음에도 불구하고 2013년 11월 28일 처리 후 CT 스캔에서 안정적인 간 병변이지만 폐 전이 크기의 증가와 새로운 복막 침착물의 증가가 있는 진행성 질병이 나타났다. 환자는 또한 용질성 흉골 병변이 있는 것으로 알려졌다.
2014년 1월 3일 매주 750 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 4 사이클을 완료했다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 사이클 4 종료 스캔시 진행성 질병이 나타나고 환자는 연구에서 제외되었다.
RECIST에 대한 안정적 질병(3개월)
환자 036 신장암종: 안정적 질병
남성(20세)
2012년 12월에 수질 세포 신장암종으로 진단되었다. 2013년 1월부터 2013년 7월까지 젬시타빈 + 파클리탁셀 + 카보플라틴 5 사이클을 투여하였으며 치료 기간 동안 안정적 질병을 초래하였다. 환자는 혈소판 감소증과 호중구 감소증으로 인해 G-CSF 중재가 필요하여 치료 지연이 있었다. 2013년 7월 재발 후 젬시타빈 + 독소루비신이 시작되었지만 2013년 9월 2 사이클을 거쳐 진행되었다.
2014년 1월 28일 매주 825 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 4 사이클을 완료했다. 환자는 사이클 1 동안 피곤과 피로를 경험했다. 로라제팜(Lorazepam)은 중단되었으며 환자는 훨씬 더 기민하였다. 환자는 자신의 이전 처방보다 NUC-1031을 훨씬 더 잘 견디고 있다고 보고했다. 사이클 4 종료 CT 스캔시 7%의 종양 부피 감소와 함께 지속적인 안정적 질병이 나타났다. 사이클 5 Day 1 이후 혈소판 감소증 (G3)이 발생하였고, 용량은 750mg/m2로 감소되었다. 사이클 5 Day 8 이후 피로감, 식욕 부진이 나타났으며 더 이상 치료를 하지 않았다. 임상 진행으로 인해 연구에서 철회했다.
RECIST에 안정적 질병(5개월).
환자 037 췌장암: 부분 반응
여성(70세)
2013년 3월 췌장 선암으로 진단되었다. 휘플 시술은 2013년 3월 26일에 계획되었지만 광범위한 유착으로 인해 암은 절제 가능하지 않았지만 생검을 하였다. 간 쐐기 절제술로 전이성 질환을 확인하였다. 조직 검사상 중등도의 분화 선암이 관찰되었다. 환자는 2013년 5월부터 10월까지 6 사이클의 젬시타빈을 투여 받았다. 2013년 11월 CT 스캔에서 췌장 종양의 부분 반응이 있었으나 간 좌엽 측면에 새로운 전이가 있었다.
2014년 2월 4일 주 1 회 1,000 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 이 용량으로 1 사이클을 진행했다. 이때 DSMC는 한 환자(환자 030)의 DLT로 인해 이 코호트의 모든 환자의 용량을 900mg/m2로 줄이기로 결정했다. 환자는 새로운 용량으로 한 사이클을 더 받았다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 종양의 부피가 18.4% 감소하여 RECIST에 안정적 질병이 나타났다.
복부 및 등의 통증이 상당히 개선되었다. 환자는 옥시토신 80mg bd에 있었고 이제는 모든 모르핀을 중단 시켰다. 또한 종양 표지자가 매우 크게 감소했다. CA19.9는 기준선에서 15,000에서 4,000으로, CEA는 기준선에서 536에서 42로 나타났다. 피로감은 매 사이클 후 주요 문제가 되었다. 2014년 4월 29일 CT 스캔은 RECIST에 대한 부분 반응을 달성하는, 종양 부피 30% 추가 감소를 보였다. 환자는 식욕을 잃고 심한 피로를 느꼈으며 연구에서 제외되었다.
RECIST에 부분 응답 (1개월; PFS 4개월).
환자 038 난소암: 진행성 질병
여성(65세)
2000년에 재발 3c기 3등급의 난소의 장액성 선암(cerous serous adenocarcinoma)으로 진단받았다. 2000년 11월에 복식 전 자궁 적출술, 양측 난소 난관 절제술 및 감량 수술(debulking surgery)을 시행하였다. 2001년 3월까지 6 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀을 투여했다. 2002년 재발에 이어 2003년 3월에 관해를 완료하기 위해 카보플라틴 + 에토포시드(Etoposide) 6 사이클을 진행했다. 2005년에 재발하여 더 많은 감량 수술을 하였고 카보플라틴 + 젬시타빈 x 6 사이클을 진행하여 2006년 7월에 완료하였으며 완전한 반응을 나타내었다. 2009년에 재발하여 췌장 절제술을 포함한 추가 감량수술이 필요했다. 그 다음에 카보플라틴 + 카엘릭스 6 사이클이 이어졌으며 완전한 반응이 나타났다. 오른쪽 외 장골 혈관 근처 오른쪽 골반 재발(pelvic recurrence)(이것은 수술 불가능한 것으로 간주됨)이 2010년 기록되었다. 환자는 6 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀을 받았으며 이는 부분 반응과 함께 2011년 4월에 완료되었다. 2011년 10월 환자는 진행의 증거를 보여 주었고 2012년 3월까지 6 사이클의 토포테칸을 투여 받았으며 안정적 질병을 나타내었다. 이때 환자는 수신증으로 인해 우측 요도관 스텐트 시술을 받았다. 2012년 6월에 새로운 양측 폐 전이로 병이 진행된 후 환자는 2013년 3월까지 매주 카보플라틴 + 파클리탁셀 + 베바시주맙을 투여받았으며 이후 2013년 9월까지 베바시주맙 + 레트로졸로 유지 관리했다. 그 다음 시클로포스파미드(cyclophosphamide) + 베바시주맙 3 사이클을 투여받았으나, 간헐적 스캔에서 진행성 질병을 나타내었고 2013년 11월 11일 치료가 중단되었다. 우측 요도관 스텐트가 2014년 1월에 변경되었다.
2014년 3월 4일 매주 900 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 완료했다. 주요 독성은 피로 발병이 지연되어 3일에서 4일 사이에 나타났다. 사이클 2 종료 스캔시 종양 부피가 25% 증가하는 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 철회했다.
진행성 질병.
환자 040 담관암: 안정적 질병
여성(69세)
2013년 5월 간내 2 등급 담관암으로 진단 받았고 11cm의 간 종괴가 총담관을 막아 황달을 유발했다. 쓸개 스텐트(biliary stent)가 삽입되었다. 8월부터 12월까지 젬시타빈 + 시스플라틴 7 사이클을 투여했다.
2014년 2월 20일 매주 1,000 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 회 접종을 받았다. 2월 27일 사이클 1 Day 8에, 열, 경직 및 빌리루빈 상승이 나타났다. 감염의 원인(G3)은 종양과 쓸개관 낭종으로 막힌 스텐트였다. 두 개의 새로운 스텐트가 잘 작동했다. 사이클 1은 해당 코호트의 DLT로 인해 900 mg/m2에서 완료되었다. 3 사이클을 완료했다. 2월 23일의 사이클 2 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적 질병을 보였으며 종양의 체적이 82에서 82.1로 약간 줄었다. CA 19.9는 기준선에서 664에서 6월 4일 155로 떨어졌다. 2014년 6월 정신 착란으로 입원하여 요로 감염으로 진단되었다. 추가 조사에서 간에서 진행성 질병이 밝혀졌다. 연구에서 철회했다.
RECIST에 안정적 질병(4개월).
환자 041 유방암 : 안정적 질병
여성(54세)
양측 겨드랑이 노드, 폐 및 간 전이를 동반한 전이성 침윤성 유방암 (ER 및 PR + ve)으로 진단되었다. FEC x 3 사이클, 파클리탁셀 x 9 사이클, 카페시타빈 x 8 사이클, 유이불린(euibulin) x 3 사이클 및 젬시타빈 + 카보플라틴 x 1 용량을 진행했다. 환자의 마지막 화학 요법의 복용량은 2013년 12월 19일이었고, 등록(enrolment) 전 마지막 CT 스캔에서 진행성 질병이 나타났다.
2014년 3월 18일 매주 900 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 3 사이클을 완료했다. 호중구 감소로 사이클 1 Day 8과 Day 15 후 2회 치료 지연이 있었는데 이는 1주일 이내에 자연적으로 해결되었다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. CA 15.3 종양 표지자는 C2에서 기저선에서 845였고 2014년 5월 19일에 824였다(이 종양 표지자는 항상 과거에 반응에 대한 신뢰할 수 있는 지표였다). 사이클 3 동안 피로감 (G3)을 경험했지만 오피오이드를 현저히 감소 시켰다. 사이클 4에서 NUC-1031 용량을 825 mg/m2로 감소 시켰다. 사이클 4 종료 스캔시 표적 부위 및 새로운 뼈 병변이 증가하면서 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 배제.
RECIST에 안정적 질병(4개월)
환자 042 담관암: 진행성 질병
남성(48세)
2013년 1월 전이성 담관암으로 진단 받았다. 2013년 2월에 부분적인 간 절제술 시행하였다. BILCAP 시험 관찰 암 (카페시타빈과 쓸개관 암 수술 후 관찰을 비교)에 착수했다. 진행으로 젬시타빈과 시스플라틴 x 6 사이클이 시작되었다. 2013년 11월에 진행되면서 환자는 카페시타빈을 투여하기 시작했다. 그러나, 협심증이 진행됨에 따라 2개월 후 중단되었다. 추가 진행으로 환자는 5FU x 6 주를 시작하였지만 폐, 간 및 뼈 전이가 있는 진행성 질병이 있었다.
마지막 치료는 2014년 1월이었다. 2014년 1월 20일 우측 어깨뼈 전이 통증 완화 방사선 치료를 받았다.
2014년 3월 18일 매주 900 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 2 사이클을 완료했다. 연구 약물 투여 후 3-5 일에 피로 발생(G2)으로 지연되었다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 1차 표적 병변의 종양 부피는 9% 감소했지만 새로운 폐 및 골 병변을 보였다. 연구에서 철회했다. 진행성 질병.
환자 043 난소암: 안정적 질병
여성(54세)
4기, 3등급 유두성 장액 복막 암으로 진단되었다. 2007년 9월 양측 난소 난관 절제술과 대망 절제술을 시행 한 복식 전 자궁 적출술을 시행하였다. 카보플라틴 + 파클리탁섹 x 4 사이클 진행 이후에 신경통으로 인해 카보플라틴 단독 2 사이클을 진행하였으며 2008년 1월에 완료하였다. 2011년 4월 재발성 골반 종괴에 대해서 2차 감량수술을 진행하였다. 환자는 보조요법으로 화학요법 또는 방사선요법을 원치 않았다. 질병의 재발은 2012년 7월이며 수두증 치료를 위해 스텐트를 삽입하였다. 2012년 8월 재발성 질병으로 카보플라틴 + 젬시타빈이 시작되었다. 2013년 3월 CT 스캔에서 질병 진행이 밝혀졌다. 환자는 2013년 10월에 카엘릭스 6 x 사이클을 완료했다. 2014년 초 흉막 삼출과 함께 진행성 질병이 나타났고 매우 규칙적인 배액이 필요했다.
2014년 3월 20일 매주 900mg/m2 NUC-1031를 시작하여 6 사이클을 완료했다. 2014년 4월 7일에 PET 검사를 받았으며 안정적 질병을 보였고 SUV는 일부 표적 종양에서 사라졌다. CA125는 기저선에서 1.099에서 사이클 2의 시작에서 783으로 감소했다. 흉막 삼출액의 양도 감소하였다 (매주 300ml, 현재 매주 150ml가 배출됨). Day 4 및 Day 5 피로 지연(G2)이 나타났고 다른 모든 시기에는 G1 발생하였다. 사이클 6 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타 났으며 종양 부피는 기준선에서 전체적으로 10% 감소했다. CA125는 기준선에서 1,099에서 7월 15일에 910으로 떨어졌다. 연구를 완료하고 자비로운 계속을 요청했다. 투여량은 사이클 7에서 750mg/m2로 감소하고 1 사이클 더 진행했다. 다리 부종이 G3으로 진행 되었으나 병의 진행은 없었지만 새로운 치료 옵션이 요구되어 연구에서 철회되었다.
RECIST에 안정적 질병(13개월).
환자 044 폐암: 안정적 질병
여성(64세)
7개월 동안 해결되지 않은 기침 후 2010년 2월 폐 선암으로 진단되었다. 2011년 1월부터 2012년 4월까지 환자는 게피티닙(Gefitinib) 250m을 받았지만 진행성 질병이 나타났다. 2012년 4월부터 2012년 11월까지 아파티닙(Afatinib)을 받았지만 (그러나 피부 독성으로 인한 용량 감소) 다시 진행성 질병이 나타났다. 2012년 11월부터 2013년 6월까지 기침 및 1차 병변의 악화 진행 후 에르로티닙(Erlotinib)을 투여하였다. 2013년 6월에 좌안에 비정상적인 시력과 검은 그림자가 생겼고 맥락막 전이가 발견되어, 양쪽 눈에 대해 방사선 요법이 진행되었으며 시력의 향상을 가져왔다. 2013년 6월 - 6 사이클의 페메특레시트 + 카보플라틴을 시작하였고 진행성 질병이 진단된 2014년 2월 6일까지 퍼메트렉시드로 유지 관리되었다.
2014년 3월 27일 매주 900 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 완료했다. 4월 19일, 항생제에 잘 반응 한 G3 폐 감염이 있었다. 감소된 용량인 825 mg/m2에서 사이클 2를 시작하고 추가로 2 사이클을 완료했다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 종양의 양이 10% 감소한 RECIST에서 안정적 질병이 나타났다. 복수 배수에 따른 치료 지연이 2회 있었고 혈소판 감소증에 대한 치료 지연이 2회 있었다. 사이클 4 종료 스캔시 폐 및 새로운 간 전이에서 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적 질병(5개월)
환자 046 부신암: 안정적 질병
남성(36세)
2011년 8월에 대형 20 x 19 x 9cm 부신피질 암으로 진단되었다. Ki 67 35-40%의 유사분열 수 25/50hpf, 바이스(Weiss) 점수 6, 외부 마진 0.3 mm까지 확장되었지만 신장 침범이 없는 종양. 구역질과 설사로 인해 중단된 2012년 1월까지 보조요법 미토탄(mitotane)을 진행했다. 2012년 6월에 미토탄을 재개했다. 새로운 간 전이와 함께 2013년 6월에 재발하여 에토포시드 + 카보플라틴을 시작했다.
2013년 9월 스테이지 CT 스캔에서 차별적 반응(differential response)이 나타 났으나 전반적으로 안정적 질병을 보였으며 3 사이클을 추가로 진행하였고 2013년 11월 완료에서 안정을 유지했다. 2014년 1월에 간에서 진행성 질병이 나타났다.
2014년 4월 16일 매주 1,000 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 사이클을 완료했다. 사이클 1 동안 피로감, 메스꺼움 및 구토 (모두 G3)로 지연되었다. 사이클 2의 경우 투여 량을 900 mg/m2로 줄였으며 이 용량으로 5 사이클 더 진행하여 연구를 완료했다. 사이클 6 종료 CT 스캔시 기준선에서 부터 종양 부피가 12.6% 감소했다. 자비로운 계속을 요청하고 추가로 3 사이클을 더 진행했다. 사이클 8 D1 후에 피로감 (G3)과 호중구 감소증 (G2)이 나타나서 사이클 8에 대해 750 mg/m2로 감량되었으며 2 사이클 더 진행했다. G1로 개선되었지만 피로가 지속되고 메스꺼움과 구토가 나타 났으며 C11의 경우 625mg/m2로 추가로 투여량이 감소했다. 2 사이클 더 진행했다. 연구에서 철회했다.
RECIST에서 안정적 질병(11개월).
환자 048 난소암 : 안정적 질병
여성(63세)
2000년 1a 기 난소의 과립세포 종양으로 진단되었고 복식 전 자궁 절제술과 양측 난소 난관 절제술 및 대망 절제술을 받았다. 2004년 2월 재발시 BEP (블레오마이신(bleomycin + 에토포시드 + 시스플라틴)를 질병 진행까지 3 사이클 시작했다. 2004년 7월의 2차 감량 수술을 했다.
2006년 6월 간 부분 절제술, 췌장 절제술 및 위 및 복막으로부터의 침윤물 적출술을 받았다. 그 다음에 간 침착물에 대한 라디오 주파수 절제가 뒤따랐다. 2008년 개복술 및 4개의 추가 전이성 침착물에 대한 절제를 받았다. 2009년 3월에는 복합적 반응을 나타낸, 매주 카보플라틴 + 파클리탁셀 3 사이클을 시작했다. 2009년 5월 매주 카보플라틴 + 저용량 파클리탁셀로 변경하였다. 2009년 10월 PR 및 CA-125 음성으로 완료하였다. 2011년 10월 추가 감량 수술을 하였고 ITU에 장기간 체류해야 하는 합병증이 있었다. 2014년 4월의 CT 스캔 결과, 간세포 세그먼트 8에서 병변이 크기가 증가하고, 위장간 인대(ligament)에서 새로운 작은 복막 전이와 소장 창자간막의 새로운 소량의 임파선염과, 직장S상결장 접합부 주위의 골반에서 작은 복막 침착이 나타났다.
2014년 4월 29일 매주 1,000 mg/m2 UC-1031를 시작하여 1회 투여 했다. 사이클 1 Day 1 후 다음이 발생했다: ALT (G3, DLT); AST 및 호중구감소증(G2); ALP (G1). 투여량을 사이클 1, Day 8에 900mg/m2로 감소시켰다. ALT는 Day 8과 Day 15 후에 G3으로 되돌아갔다. 사이클 2의 투여량은 825mg/m2로 감소했다. 사이클 1이 끝날 때 PET 스캔의 결과는 안정적 질병을 나타내었고 표적 부위에서 SUV가 감소했다. 2014년 1월에 인히빈 B(inhibin B)가 430이었고 연구 진입 전 1,038으로 증가했다. 인히빈 B는 2014년 7월 106으로, 8월에는 148로, 9월에는 1053으로 안정화되었다. G-CSF 개입에도 불구하고 호중구 감소증 (G3)으로 인해, 사이클 4 Day 15에서 750mg/m2 으로 용량을 감소시켰다. 이 용량으로 연구를 완료했다. 11월 1일에 사이클 6 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적 질병이 확인되었다. 자비로운 계속 요청이 있었다. 각 용량을 투여한 후 설사로 인해 사이클 7을 감량된 625mg/m2으로 시작했다. 히크만(Hickman) 선 가까이에 색전이 생겼고, 이것이 클렉산(clexane)에 반응했지만 환자는 연구에서 제외되었다.
RECIST에서 안정적 질병(8개월).
환자 050(202) 식도암: 진행성 질병
여성(41세)
2013년 11월에 간 전이가 있는 4기 편평 상피 세포 암으로 진단되었다. 2013년 12월부터 2014년 4월까지 6 사이클의 시스플라틴 + 카페시타빈을 받았다. 치료 후 스캔에서 진행성 질병과 새로운 폐 침착이 나타났다.
2014년 5월 21일 매주 900 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 3 사이클을 받았다. 사이클 1, Day 1 후 ALT와 피로 (G3 모두)를 나타내 었으며 사이클 1, Day 8의 용량을 감소시켰다. 사이클 2 종료 스캔시 기저선 일부 병변에 대한 불확실성이 있지만 질병 진행을 보였다.
환자가 연하 곤란증의 호전으로 임상적 이점을 얻었으므로 사이클을 한 번 더 하기로 결정했다. 사이클 3 종료 스캔시 질병 진행을 확인하였고 환자가 연구에서 철회되었다.
진행성 질병.
환자 051(203) 항문암: 진행성 질병
여성(51세)
2013년 10월에 항문의 전이성 편평 세포 암종으로 진단되었다. 2013년 10월부터 2014년 3월까지 6 사이클의 시스플라틴 + 5FU 후 진행되었다.
2014년 6월 3일 매주 900 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 진행했다. 사이클 2 동안 필요한 수혈을 받았으나 치료를 잘 견뎌 냈다. 사이클 2 종료 CT 스캔 진행성 질병이 나타났다.
진행성 질병.
환자 052(204) 식도암: 안정한 질병
남성(66세)
2012년 12월 4기 식도암으로 진단되었다. 2013년 1월부터 2013년 7월까지 FOX를 받았으며 부분 반응을 나타냈다. 2014년 4월 진행성 질병을 보였다. 식도 스텐트를 삽입하였다.
2014년 6월 10일 매주 900 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 사이클을 완료했다. 피로로 인해 복용량이 사이클 2의 경우 825 mg/m2로 감소되었고 양호한 효과를 나타 냈다. 이 복용량에서 2 사이클을 더 완료했다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 계속해서 뼈의 통증을 느꼈지만 스캔 결과 질병과 관련이 없다는 것이 밝혀졌다. 연하 장애가 악화되고 있다. 11월 10일 사이클 4 종료 CT 스캔에서 질병 진행이 밝혀졌다.
RECIST에서 안정적 질병(5개월)
환자 053(205) 결장암: 진행성 질병
여성(31세)
2008년에 T3 N1 M0 결장의 선암으로 진단되었다. 절제 및 12 사이클의 FOLFOX를 받았으며 이는 2009년에 완료되었다. 2011년에 진행되어 13 사이클의 FOLFIRI (사이클 중 6은 아바스틴(Avastin)을 포함)를 진행했다. 2012년에 질병이 더 진행되어 12 사이클의 FOLFOX (사이클 중 6은 아바스틴을 포함)를 진행했다. 2014년 1월 폐 및 척추 전이에 대한 전이를 나타내면서 질병이 더 진행되었다. 척추에 방사선 치료를 받았다.
2014년 6월 12일 매주 900 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 1 사이클을 완료했다. 일련의 감염을 일으켰으며 기능을 못하는 회장루형성술(ileostomy)이 필요하였다. 여러 번의 치료 지연 후에 사이클 2, Day 15를 진행했으며 사이클 2 종료 CT 스캔 시 폐와 간에서 새로운 병변을 동반한 진행성 질병이 나타났다.
진행성 질병.
환자 055 (207) 난소암 : 안정적 질병
여성(42세)
2002년 1월에 난소의 2c 기, 1 등급 유두 장액성 선암으로 진단 받았다. 복식 전 자궁 적출술, 양측 난소 난관 절제술, 대망 절제술을 시행한 후 보조요법으로 6 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀을 진행하여 2002년 6월에 치료를 완료 하였다.
2012년 1월에 직장-S자형 접합부가 연관된 새로운 3 등급 3c 기 원발성(primary) 복막 암으로 발달했다. 맹장의 절제, 직장 및 S형 결장의 절제술 및 대망 절제술과 복막 박리술을 포함하여, 후방 적출술을 진행했다. 2012년 3월부터 8월까지는 보조요법으로 6 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀을 진행했다.
2013년 1월의 재발에 2013년 5월까지 매주 파클리탁셀 6 사이클을 진행했다. 질병의 진행으로 2013년 10월에 AKTRES 연구에서 매주 파클리탁셀 + 카보플라틴 + 매일 AKT 억제제를 3회 시작했다. 2014년 5월 CT에서 새로운 병변과 진행성 질병이 나타났다.
2014년 7월 2일 매주 900 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 사이클을 진행했다. 피로로 인해 사이클 2의 복용량이 825 mg/m2로 감소되었고 이 용량으로 4 사이클이 더 완료되었다. 화학요법 이후에 메스꺼움과 구토를 겪었고 사이클 6의 경우 625 mg/m2로 용량이 추가로 감소되어 추가 한 사이클을 더 완료했다. 2014년 12월 16일에 사이클 6 종료 CT 스캔시 기준선에서 종양 부피가 18% 감소하면서 RECIST에서 안정적 질병이 나타났다. 환자 CA 125는 기준선에서 36이었고 2015년 1월에는 24였다. 연구를 완료하고 자비로운 계속을 요청했다. 더 이상 문제없이 자비로운 접근 프로그램에 따라 추가 2 사이클을 더 진행했다. 환자가 원거리를 여행하면서 휴식을 취하기로 결정하여 연구는 중단되었다.
RECIST에 안정적 질병(10+ 개월).
환자 057 (209) 난소암: 안정적 질병
여성(58세)
2011년 10월 3c 기 3 등급 장액성 난소암으로 진단. 신-보조요법 카보플라틴 + 탁솔(taxol)의 3 사이클을 진행했으나, 탁솔 알레르기가 사이클 3에서 발생 하였다. 후방 적출술, 난소 감량수술, 원위부 문합을 이용한 전방 절제술 및 대망 절제술을 2011년 12월 21일 하였다. 2012년 3월 카보플라틴 + 도세탁셀의 3 사이클을 완료하였다. 2013년 6월에 재발하여 2013년 11월까지 6 사이클의 카보플라틴 + 카엘릭스를 진행했다. 2014년 2월 CT에서 재발성 질병이 있었고 2014년 3월부터 6월까지 3 사이클의 카보플라틴 + 젬시타빈을 진행했다.
2014년 7월 9일 매주 900 mg/m2 NUC-1031을 시작하여 2회 투여했다. 7월 30일 사이클 1, Day 15에 빈혈과 복수 모두 G3를 나타냈다. 사이클 2에서 용량이 825로 줄어 들었고 2 사이클 더 진행했다. 사이클 4 종료 CT 스캔시 기준선에서 10%의 종양 부피 감소와 함께 RECIST에서 계속되는 안정적 질병이 나타났다.
흉수 배출이 있었고 약 1000 ml의 매우 혈액같은 유체가 격주에 배출되었다. 피로로 인해 사이클 4, Day 1에서 용량이 750mg/m2로 추가 감소되었고, 이 용량으로 한 사이클 더 진행했다. 복부 유체가 증가했다. 임상 진행으로 인해 연구에서 철회했다.
RECIST에 대한 안정적 질병(5개월)
환자 058 (210) 폐암: 안정적 질병
남성(54세)
2014년 1월에 림프절 및 골 전이를 동반 한 전이성 비-소세포 폐 선암으로 진단되었다.
안정적 질병 반응을 나타낸, 시스플라틴 및 페메트렉시드 3 사이클을 시작했다. 2014년 3월에 페메트렉시드로 유지를 시작하였고, 2014년 4월까지 4 사이클을 진행했다. 2014년 5월에는 양측 폐 전이를 동반한 진행성 질병이 있었고 페메트렉시드를 1 사이클 더 진행했다.
2014년 7월 14일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 사이클을 진행했다. 사이클 1, Day 15는 G3 트랜스아민성(ALT), DLT로 인해 1주일 지연되었으며, 용량은 750mg/m2로 감소되었다. 그러나 일부 간 효소의 상승은 선천성 간 질환으로 인한 것일 수 있다. 750mg/m2에서 1 사이클을 더 진행했다. 사이클 4 종료 CT 스캔시 뼈에 새로운 병변이있는 진행성 질병이 나타났다.
RECIST에 대한 안정적 질병(4개월)
환자 059 (211) 자궁경부암: 안정적 질병
여성(52세)
2012년 12월 자궁경부의 편평 세포 암종 4기로 진단되었다. 카보플라틴 + 탁솔 화학요법을 시작하였으며 독성으로 인해 특히 탁솔에 의한 독성(발진 및 가려움)으로 인해 2013년 2월 중단했다. 6 사이클의 시스플라틴 + 토포테칸 6사이클을 2013년 3월부터 2013년 7월까지 진행하여 안정적 질병을 달성하였다. 2013년 10월의 CT 스캔에서 질병 진행이 나타났다. 환자는 골반 방사선 치료 10회분 30Gy를 받았으며 이는 2013년 11월에 완료되었다. 2013년 12월에 젬시타빈 + 카보플라틴을 시작하여 3 사이클 진행했다. 그러나, 2014년 2월의 간헐적 CT 스캔에서 질병 진행을 보여주었다.
2014년 7월 24일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 사이클을 완료했다. 사이클 1, Day 15는 혈소판 감소증 (G3)으로 인해 1주일 지연되었다. 투여량은 사이클 2에서 750mg/m2로 감소되었으며 2 사이클을 더 완료했다. 사이클 종료 4 CT 스캔시 RECIST에 대해 안정적 질병이 계속 나타났다. 사이클 3에서 경험한 피로 (G3)로 인해 사이클 4에서 625 mg/m2로 감소하여 양호한 효과를 나타내었다. 이 복용량에서 2 사이클을 더 완료했다.
요도 스텐트는 환자를 매우 불편하게 만들었고 2015년 1월에 교체되었다. 사이클 6 동안 환자는 매우 피곤하였고 연구에서 제외되었다.
RECIST에 대해 안정적 질병(7개월).
환자 060 (212) 췌장암: 진행성 질병
남성(83세)
2014년 1월, 다발성 간 전이를 동반한, 전이성 췌장암(중간 정도로 분화한 선암종)으로 진단. 2014년 1월부터 6월까지 마에스트로(Maestro) 연구 (1일, 8일 및 15일에 젬시타빈, 저산소 활성화된 TH302)에서 완화 화학요법을 받겠다고 선택되었으나, 진행성 질병이 나타났다.
2014년 8월 5일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 사이클을 완료했다. 9월 10일에 ALP, AST, ALT (모드 G3)가 나타났다. 새로운 스텐트가 필요하였다. 치료 지연 후 10월 1일에 사이클 2가 완료되었다. CT 스캔에서 새로운 간 병변으로 진행성 질병이 나타났다.
진행성 질병.
환자 061 (213) 결장직장암: 안정적 질병
여성(53세)
2012년 결장암 진단. 양측 난소 난관 절제술, 대망 절제술 및 루프 회장루형성술을 포함한 수술 진행. 2013년 1월부터 7월까지 12 사이클의 FOLFOX를 시작했다. 2014년 4월 질병 재발에 이어 2014년 4월부터 7월까지 FOLFIRI 및 세툭시맙(cetuximab)을 8 사이클 진행했다. 모든 화학 요법에 심각한 구역 및 구토가 있었다.
2014년 8월 11일 매주 825 mg/m2의 NUC-1031을 시작으로 4 사이클을 완료했다. 치료 중 오심이나 구토가 없었다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 종양의 양이 2% 감소된 상태에서 RECIST에서 안정적 질병이 나타났다. 사이클 4 종료 CT 스캔시 비장 및 간장에 새로운 병변이있는 진행성 질병이 나타났다.
RECIST에 안정적 질병(3개월).
환자 063 (215) 난소암: 안정적 질병
여성(78세)
2011년 5월 동시 외음부 흑색종 (클락 레벨 4)과 3b 기 난소암으로 진단되었다. 2011년 8월부터 9월까지 3 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀을 시작하였고, 이후 복식 전 전자 궁 절제술, 양측 난소 난관 절제술 및 대망 절제술을 포함하여, 간헐적 감량 수술을 시행하였다. 그런 다음 환자는 3 사이클의 카보플라틴 + 파클리탁셀을 시작하여 2011년 11월에 완료하였다. 질병 진행에 따라 2013년 9월부터 2014년 2월까지 젬시타빈 + 카보플라틴 + 아바스틴 6 사이클을 진행하였고 이후 2014년 4월부터 6월까지 2 사이클의 카엘릭스를 진행했다.
2014년 8월 27일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 1 사이클을 완료했다. 빈혈 및 호중구 감소로 인해 사이클 2, Day 15에 투여 량을 750mg/m2로 감소하고 2 사이클 더 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 사이클 3에서 경험한 피로 (G3)로 인해 사이클 4, Day 1에 대한 투여량이 625 mg/m2로 감소했다. 지속적인 호흡 곤란이 발생했다. 연구에서 제외되었다.
RECIST에 안정적 질병(3개월).
환자 064 (216) 세포영양막성 암(Trophoblastic Cancer): 진행성 질병
여성(38세)
2011년 6월에는 재발성 3기 혼성 태반 부위 및 상피 세포 세포영양막성 종양 (PSTT/ETT)으로 진단 받았다. 근치자궁적출술과 림프절 절제술 후 2011년 6월부터 10월까지 궁극적으로 파클리탁셀 + 에토포시드와 함께 보조요법으로 파클리탁셀 + 시스플라틴을 진행했으며, 이후 2011년 11월에 림프 누출 수술을 받았고 2012년 2월 양측 요관 이식(ureteric implantation) 수술을 했다.
2013년 2월에 재발성 질환에 대해 좌측 난소 절제술 및 방관 장막 절제술을 진행했고 2013년 3월부터 7월까지 고농도의 에토포시드 항암 화학 요법을 실시한 후자가 줄기세포 이식 수술을 진행했다. 2014년 1월에는 상부 질, 직장 및 방광의 절제술, 좌측 난소, 전방 질, 장간막 결절 및 우측 요관의 제거를 포함하는, 후방 적출술을 진행했다. 2014년 2월부터 5월까지 페메트렉시드 + 카보플라틴 5 사이클을 진행했다. HCG 수치가 상승하여 젬시타빈 + 카보플라틴으로 바뀌었으며 2 사이클을 진행했다. 그러나 간헐적 CT 스캔에서 좌하의 폐 병변이 수술 불가능한 것으로 보였다.
2014년 9월 3일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 진행성 질병을 보였으며, 폐 및 복막의 기존 병변의 증가가 나타났다.
진행성 질병.
환자 066 (218) 결장직장암: 안정적 질병
남성(65세)
2011년 5월에 S상 결장의 중등도로 분화한 선암, pT4b pNO로 처음 진단 받았다. 2017년 11월 1일 전방 절제술을 받고 2012년 1월 FOLFOX 화학 요법을 시작했다. 3 사이클 후 말초 신경 병증이 발생하였고 5FU 단독 요법으로 전환되었다. 또한 설사와 불쾌감으로 인한 지연으로 어려움을 겪다. 5FU로 3개월간 치료에서 안정적인 표지자 반응을 보였으나 2012년 7월 CT 스캔에서는 혼합 반응을 보였다. 종양 표지자 수준이 두 배로 증가한 2013년 5월의 CT 스캔까지 안정적인 치료를 유지했다. 5FU + 아바스틴이 재개되었고 이는 2013년 10월에 완료되었다. 흉부 감염 및 흉부 통증으로 입원이 수없이 많아 치료가 복잡해졌다. 2014년 3월부터 7월까지 세툭시맙 8 사이클을 진행했다. CT 스캔에서 병의 진행이 보였고 5FU + 아바스틴으로 전환되었다. 2014년 6월 복막 내에 전이성 침착 물이 유착되어 복강경 수술 및 유착 분해술을 하였다. 아바스틴의 추가 사이클을 받았지만 CEA가 상승하면서 중단되었다. 많은 공동 병적 병리(co morbidity), 허혈성 심장 질환 및 만성 울혈성 심부전이 있었다.
2014년 9월 16일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 진행했다. 피로로 인해 사이클 3에서 750mg/m2로 용량이 감소하고 1 사이클 더 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타났다.
탈장으로 인한 합병증에 대한 2건의 최근 입원이 있었는데, 이로 인해 치료가 지연되었다. 12월 30일에 계획되지 않은 CT 스캔에서 기준선에서 종양 체적이 16% 감소하여 계속되는 안정적 질병을 보였다. 피로로 인해 사이클 4에서 용량이 625 mg/m2로 더 줄었다. 더 이상의 문제없이 이 복용량에서 1 사이클을 더 진행했다. 급성 허리 통증으로 사이클 5 중에 입원 하였을 때, 오래된 골절이 나타났다 (연구와 관련 없음). 수술 평가를 계속했다. 치료 지연으로 인해 연구에서 철회했다.
RECIST에 안정적 질병(8+ 개월).
환자 067 (219) 골육종: 안정적 질병
남성(38세)
2011년 5월에 근위 우측 경골의 골육종으로 진단. 2012년 2월부터 11월까지 시스플라틴 + 독소루비신 + 메토트렉세이트(methotrexate) 6 사이클을 진행했다. 2012년 11월에 근위 경골 치환술을 받았고 6개월 동안 화학 요법 후 미파무티드(mifamurtide)를 투여 받았다. 2014년 8월의 CT 스캔에서 IVC보다 하위이고 우심방에 인접한 새로운 폐내 및 심막 병변으로 전이 재발을 보였다.
2014년 9월 30일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 5 사이클을 진행했다. 사이클 4 종료 CT 스캔시 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 각 사이클의 끝으로 갈 수록 호중구 감소증(G2)으로 발전하는 경향이 있었으나 빠르게 되돌아 왔다. 2015년 3월 3일에 연구를 완료하였다. EOS CT 스캔 결과 기준선에서 1% 증가하여 RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 스캔은 또한 종양에 중요한 석회화를 보였다. 환자는 연구 약물의 자비로운 지속을 요청했으며 감량된 750mg/m2 용량으로 2015년 4월 2일 C7을 완료 할 예정이다. 하부 폐엽의 표적 병변을 제거하기 위해 2015년 4월 26일 좌측 폐를 수술할 흉부외과 의사가 평가했다. 흉부외과 의사는 2015년 4월 26일 하부 폐엽의 석회화 표적 병변을 제거했다. 주위 정상 조직과 명확한 마진을 enaust서 병변은 완전히 제거되었다. 환자는 수술에서 잘 회복했다.
RECIST에 안정적 질병 (7+ 개월).
환자 068 (220) 폐암
남성(60세)
2011년 5월에 우측 폐의 비-소세포 암종(선암) T3 N3 M1b로, 2013년 2월에 EGFR 야생형으로 진단. 2013년 2월부터 12월까지 10 사이클의 페메트렉시드 및 시스플라틴을 진행한 후 흉부 고식적 방사선 치료를 진행했다. 2014년 1월부터 5월까지 도세탁셀 암(arm)에 관한 POPLAR 연구에 등록했다.
2014년 10월 3일 주간 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 2 사이클을 진행했다. 사이클 2 종료 CT 스캔에서 진행성 질병이 나타났다. 연구에서 제외되었다.
진행성 질병.
환자 069 (221) 직장결장 암
여성(45세)
2011년 5월에 결장직장암으로 진단되었다. 2011년 8월에 방사선 요법과 함께 신-보조요법 카페시타빈을 진행하였고 2011년 12월 1차 감량 수술을 하였다. 2012년 1월부터 7월까지 보조요법으로 FOLFOX를 진행했다. 2013년 4월에 폐암이 재발하여 폐 절제술을 받았다. 2013년 7월에 두정-후두(parieto-occipital) 재발이 발견되어 일부 진피 및 피하 암 침착물과 함께 제거되었다. 2013년 9월부터 FOLFIRI와 함께 세툭시맙을 시작했으며 2014년 9월까지 세툭시맙으로 유지관리했다. 뇌 전이에 대해 2014년 9월 감마-나이프 치료. 신경 증상에 대해 무증상.
2014년 10월 9일 매주 825 mg/m2 NUC-1031를 시작하여 3 사이클을 진행했다. 30/10 PET 스캔에서 부분 반응이 나타났다. 사전 C2 검사 동안 피부와 피하 전이가 크게 감소하거나 거의 사라졌으며 새로운 것이 없었다. C2 종료 CT 스캔에서, 기준선에서 11% 종양 부피 감소한, RECIST에 안정적 질병이 나타났다. 사이클 3 동안 호중구 감소증 (G4)과 백혈구 감소증 (G3)이 발생했고 사이클 4에서 용량이 750mg/m2로 감소했다. C4 종료 CT 스캔에서 RECIST에 안정적 질병이 나타 났으며 종양 용량은 26% 감소했다. 사이클 4, D1 후 호중구 감소증과 백혈구 감소증(G3)을 보였으며, 사이클 4, D8에서 675mg/m2로 감량되었다. 호중구 감소증과 백혈구 감소증, G2로 인해 용량이 C5 D8의 경우 625 mg/m2로 감소했다. 시각 장애를 경험했으며, CT 스캔 결과 뇌의 병변이 증가한 것으로 나타났다. 이것은 사이버나이프(cyberknife)로 제거되었다. 2015년 4월 29일 감소된 용량 500mg/m2으로 C7 D1을 다시 시작할 것이다.
RECIST에 안정적 질병 (7+ 개월).
Claims (35)
- 암 줄기세포의 표적화에 사용하기 위한 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은, NUC-1031: 코디세핀에서 유도된 프로타이드; 및 8-클로로아데노신에서 유도된 프로타이드로 이루어진 군에서 선택된 화합물 이외의 프로타이드 화합물인,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은 암의 치료 또는 예방에서 암 줄기세포의 표적화에 사용되는,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제3항에 있어서,
상기 암은: 백혈병(leukaemia), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 피부암(skin cancer)(악성 흑색종(melanoma) 포함), 구강 편평상피세포암(oral squamous cell carcinoma), 방광암(urinary bladder cancer), 라이디히세포 종양(Leydig cell tumour), 쓸개암(biliary cancer), 예를 들어 담관암종(cholangiocarcinoma) 또는 쓸개관암(bile duct cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer) 및 부인암(gynaecological cancer)(난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 자궁암(uterine cancer) 및 자궁경부암(cervical cancer)(자궁경부 상피세포암종 (epithelia cervix carcinoma) 포함)으로 이루어진 군에서 선택되는 암인,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제5항에 있어서,
상기 암은 백혈병이고, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia), 급성 골수성의 백혈병(acute myelogenous leukaemia)(또한 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia) 또는 급성 비-림프구성 백혈병(acute non-lymphocytic leukaemia)이라고도 불림), 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukaemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia), 만성 골수성의 백혈병(또한 만성 골수성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병 또는 만성 과립성 백혈병이라고도 불림), 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈병(monoblastic leukaemia) 및 모발세포 백혈병(hairy cell leukaemia)으로 이루어진 그룹에서 선택되는,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제4항에 있어서,
상기 암은 림프종이고, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 그리고 작은 림프구성 림프종으로 이루어진 그룹에서 선택되는,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물은:
FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성질체 B), CPF-381, CPF-581 및 CPF-585에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신(thioguanosine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈(cladribine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793 및 CPF-791; 티오이노신(thioinosine)로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761 및 CPF-762; 플루다라빈(fludarabine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-544 및 CPF-682; 및 클로파라빈(clofarabine) 유래의 프로타이드 화합물, 특히 CPT-720, CPF-727 및 CPF-448로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물인,
상기 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제7항에 있어서,
상기 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물은:
FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793; 및 티오이노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물인,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제8항에 있어서,
상기 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물은:
FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물들, 특히 CPF-373 (이성체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물인,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 줄기세포의 표적화는 상기 암 줄기세포를 사멸하는,
암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물. - 암 발달의 감소 또는 방지에 의해, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물.
- 암 진행의 감소 또는 방지에 의해, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물.
- 암 재발의 감소 또는 방지에 의해, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물.
- 암 전파의 감소 또는 방지에 의해, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물.
- 재발 또는 난치성 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항의 암 줄기세포 표적화용 프로타이드 화합물.
- 암 줄기세포 표적화 방법으로, 상기 방법은 암 줄기세포의 표적화 하기에 충분한 양의 프로타이드 화합물을 암 줄기세포 집단에 제공함을 포함하는,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제16항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은, NUC-1031: 코디세핀에서 유도된 프로타이드; 및 8-클로로아데노신에서 유도된 프로타이드로 이루어진 군에서 선택된 화합물 이외의 프로타이드 화합물인,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 방법은 암의 예방 또는 치료에 적용되는,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제18항에 있어서,
상기 암은: 백혈병(leukaemia), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 피부암(skin cancer)(악성 흑색종(melanoma) 포함), 구강 편평상피세포암(oral squamous cell carcinoma), 방광암(urinary bladder cancer), 라이디히세포 종양(Leydig cell tumour), 쓸개암(biliary cancer), 예를 들어 담관암종(cholangiocarcinoma) 또는 쓸개관암(bile duct cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer) 및 부인암(gynaecological cancer)(난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 자궁암(uterine cancer) 및 자궁경부암(cervical cancer)(자궁경부 상피세포암종 (epithelia cervix carcinoma) 포함)으로 이루어진 군에서 선택되는 암인,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제19항에 있어서,
상기 암은 백혈병이고, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia), 급성 골수성의 백혈병(acute myelogenous leukaemia)(또한 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia) 또는 급성 비-림프구성 백혈병(acute non-lymphocytic leukaemia)이라고도 불림), 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukaemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia), 만성 골수성의 백혈병(또한 만성 골수성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병 또는 만성 과립성 백혈병이라고도 불림), 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈병(monoblastic leukaemia) 및 모발세포 백혈병(hairy cell leukaemia)으로 이루어진 그룹에서 선택되는,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제19항에 있어서,
상기 암은 림프종이고, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 그리고 작은 림프구성 림프종으로 이루어진 그룹에서 선택되는,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은:
FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성질체 B), CPF-381, CPF-581 및 CPF-585에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신(thioguanosine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈(cladribine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793 및 CPF-791; 티오이노신(thioinosine)로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761 및 CPF-762; 플루다라빈(fludarabine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-544 및 CPF-682; 및 클로파라빈(clofarabine) 유래의 프로타이드 화합물, 특히 CPT-720, CPF-727 및 CPF-448로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물인,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제22항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은, FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793; 및 티오이노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물인,
암 줄기세포 표적화 방법. - 제23항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은 FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물들, 특히 CPF-373 (이성체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물인,
암 줄기세포 표적화 방법. - 암 또는 전암 상태의 환자가 프로타이드 화합물에 의해 암의 치료 또는 예방의 혜택을 얻을 수 있는지를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은:
암 줄기세포의 존재에 대해 환자의 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 검정(assay)함을 포함하며, 상기 생물학적 샘플 중의 암 줄기세포의 존재는 환자가 프로타이드 화합물로 치료함으로써 혜택을 얻는다는 것을 나타내는,
방법. - 암 또는 전암 상태의 환자에 대한 적절한 치료 요법을 결정하는 방법으로, 상기 방법은:
암 줄기세포의 존재에 대해 환자의 암 또는 전암 증상을 나타내는 생물학적 샘플을 검정(assay)함을 포함하며, 상기 생물학적 샘플 중의 암 줄기세포의 존재는 적절한 치료 요법이 환자를 프로타이드 화합물로 치료함을 포함할 것이라는 것을 나타내는,
방법. - 제25항 또는 제26항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은, NUC-1031: 코디세핀에서 유도된 프로타이드; 및 8-클로로아데노신에서 유도된 프로타이드로 이루어진 군에서 선택된 화합물 이외의 프로타이드 화합물인,
방법. - 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은: 백혈병(leukaemia), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 피부암(skin cancer)(악성 흑색종(melanoma) 포함), 구강 편평상피세포암(oral squamous cell carcinoma), 방광암(urinary bladder cancer), 라이디히세포 종양(Leydig cell tumour), 쓸개암(biliary cancer), 예를 들어 담관암종(cholangiocarcinoma) 또는 쓸개관암(bile duct cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer) 및 부인암(gynaecological cancer)(난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 자궁암(uterine cancer) 및 자궁경부암(cervical cancer)(자궁경부 상피세포암종 (epithelia cervix carcinoma) 포함)으로 이루어진 군에서 선택되는 암인,
방법. - 제28항에 있어서,
상기 암은 백혈병이고, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia), 급성 골수성의 백혈병(acute myelogenous leukaemia)(또한 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia) 또는 급성 비-림프구성 백혈병(acute non-lymphocytic leukaemia)이라고도 불림), 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukaemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukaemia), 만성 골수성의 백혈병(또한 만성 골수성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병 또는 만성 과립성 백혈병이라고도 불림), 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈병(monoblastic leukaemia) 및 모발세포 백혈병(hairy cell leukaemia)으로 이루어진 그룹에서 선택되는,
방법. - 제28항에 있어서,
상기 암은 림프종이고, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 그리고 작은 림프구성 림프종으로 이루어진 그룹에서 선택되는,
방법. - 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은:
FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성질체 B), CPF-381, CPF-581 및 CPF-585에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신(thioguanosine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈(cladribine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793 및 CPF-791; 티오이노신(thioinosine)로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761 및 CPF-762; 플루다라빈(fludarabine)으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-544 및 CPF-682; 및 클로파라빈(clofarabine) 유래의 프로타이드 화합물, 특히 CPT-720, CPF-727 및 CPF-448로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물인,
방법. - 제31항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은, FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 CPF-373 (이성질체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물; 티오구아노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-775 또는 CPF-782; 클라드리빈으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-793; 및 티오이노신으로부터 유도된 프로타이드 화합물, 특히 프로타이드 화합물 CPF-761로 이루어진 군에서 선택된 프로타이드 화합물인,
방법. - 제32항에 있어서,
상기 프로타이드 화합물은 FUDR로부터 유도된 프로타이드 화합물들, 특히 CPF-373 (이성체 A 또는 이성체 B), CPF-381 및 CPF-581로 이루어진 군으로부터 선택된 프로타이드 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물인,
방법. - CPF447, CPF727, CPF544, CPF680, CPF545, CPF682 및 CPF792로부터 선택되는 프로타이드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- CPF447, CPF727, CPF544, CPF680, CPF545, CPF682 및 CPF792로부터 선택된 프로타이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 제형(formulation).
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