JP2014506913A - がん治療での使用のための5−フルオロ−2’−デオキシウリジンのホスホラミダート誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2B
Description
R3は、アルキル基であって、任意に置換され、
R4はH又はアルコイル基であって;
R1及びR2は独立してH及びアルキル基からなる群から選択されるか、又は、R1及びR2は、それらが結合したC原子と共に環状システムを提供するようにアルキレン鎖を共に形成するか、又は、R1及びR2の一つは、Nに結合するアルキレン鎖を含み、Nに結合する前記H原子はなく、R1及びR2の一つは、H又はアルキル基を含み、
アルキル基又はアルキレン鎖は置換されていてもよく;
又は、式(I)の薬学的に許容可能な誘導体若しくは代謝物であり、
前記化合物は、組合せに、Arを非置換性フェニル基として、R3をCH3として、R4をHとして、及びR1及びR2の一つをHとして、並びに、R1及びR2の一つをCH3として、有する化合物ではない化合物が提供される。
アルギニン中に存在する、 H2NC(=NH)NH[CH2]3−、
アスパラギン中に存在する、 NH2C(O)CH2−、
アスパラギン酸中に存在する、 HO2CH2−、
システイン中に存在する、 HSCH2−、
シスチン中に存在する、 HO2CH(NH2)CH2SSCH2−、
グリシン中に存在する、 H−、
グルタミン酸中に存在する、 HO2CH2CH2−、
グルタミン中に存在する、 H2N(O)CCH2CH2−、
ヒスチジン中に存在する、 C3N2HCH2−、
ヒドロキシリジン中に存在する、 H2NCH2CH(OH)CH2CH2−、
ヒドロキシプロリン中に存在する、 −CH2CH(OH)CH2−、
イソロイシン中に存在する、 CH3CH2CH(CH3)−、
ロイシン中に存在する、 (CH3)2CHCH2−、
リジン中に存在する、 H2NCH2(CH2)3−、
メチオニン中に存在する、 CH3SCH2CH2−、
フェニルアラニン中に存在する、 PhCH2−、
プロリン中に存在する、 −CH2CH2CH2−、
セリン中に存在する、 OHCH2−、
スレオニン中に存在する、 CH3CH(OH)−、
トリプトファン中に存在する、 C8NH6CH2−、
チロシン中に存在する、 HOC6H4CH2−、
バリン中に存在する、 (CH3)2CH−。
以下の図1及び合成経路1ないし3に関して、化合物CPF-373 (1)によって例示されるような本発明の化合物は、ホスホロクロリダート(phosphorochloridate)化学を用いて合成され、該ホスホロクロリダート化学はMcGuiganらによって以前に報告された(1993, 1996, 1997)。例えば、アリールホスホロジクロロホスフェート(arylphosphorodichlorophosphate) (2)は、Et3Nの存在下で、1−ナフトール(3)をオキシ塩化リン(4)とカップリングして調製され(合成経路1)、これは、ホスホロクロリダート誘導体(6)を製造するためにEt3Nの存在下でトシル酸L−アラニンベンジルエステル(5)と反応された(合成経路2)。ヌクレオシド5-FdUrd (7)は、目的化合物CPF-373 (1)を与えるために、N−メチルイミダゾール(NMI)の存在下でTHF中のホスホロクロリダート誘導体(6)とカップリングすることによって5'プロチドに変換された(合成経路3)。試料は、31P NMRで2つのピークの存在によって確かめられるように、2つのジアステレオマーの混合物として得られた。
オキシ塩化リン(1.0等量)はアルゴン雰囲気下でジエチルエーテル中の1−ナフトール(1.0等量)の溶液に添加され、その後、無水トリエチルアミン(1.0等量)は-78°Cで滴加され、この反応混合物は1時間攪拌された。その後、前記反応混合物は、3時間室温までゆっくりと温められた。目的化合物の形成が31P NMRによってモニターされた。この混合物は濾過され、その後、窒素下の真空で溶媒留去され、生成物として粗無色の油状物を得て、次のステップでさらなる精製なしで用いられた。
1−ナフトール(3.00g, 20.81mmol)、オキシ塩化リン(1.94mL, 20.81mmol)、トリエチルアミン(2.9mL, 20.81mmol)及び無水ジエチルエーテル(70mL)から標準操作Aに従って調製された。-78°Cで1時間後、反応は室温に上げられたまま、3時間攪拌された。粗生成物が油状物として得られた。この混合物が、ヘキサン−EtOAc (1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、濾過され、その後、真空で溶媒留去され、無色の油状物(4.59g, 84%) [Rf = 0.93 (ヘキサン-EtOAc, 1:1)]を得た。
31P NMR (202 MHz, CDCl3): δP 5.07; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.52-7.71 (m, 4H, ArH), 7.86-7.89 (m, 1H, ArH), 7.95-7.98 (m, 1H, ArH), 8.16-8.19 (m, 1H, ArH).
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン中のアリールホスホロジクロリダート(1.0等量)及び適当量のアミノ酸エステル塩(1.0等量)の溶液が、-78°Cで無水トリエチルアミン(2.0等量)に滴加された。1時間後、反応混合物は室温にゆっくりと3時間温められ、目的化合物の形成が31P NMRによってモニターされた。前記反応混合物は、減圧下で濃縮され、残渣はジエチルエーテルに再溶解され、濾過され、窒素下の真空で溶媒除去され、粗無色の油状物を得た。場合によっては、次のステップでさらなる精製なしに用いられた。合成されたアリールホスホロクロリダートは、ヘキサン−EtOAc (7:3)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製され、無色の油状物として標記化合物を得た。
前記ホスホロクロリダートは、一般操作Bに従って、1−ナフチルジクロロホスフェート(2.50g, 9.57mmol)、L−アラニンベンジルエステルトシレート塩(3.36g, 9.57mmol)、乾燥トリエチルアミン(2.66mL, 19.14mmol)及び乾燥ジクロロメタン(35.7mL)を用いて調製された。ヘキサン−EtOAc (7:3)で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により無色の油状物として標記化合物(1.82g, 47%) [Rf = 0.90 (ヘキサン-EtOAc, 7:3)]を得た。
31P NMR (202 MHz, CDCl3, ジアステレオ異性体の混合物): δP 7.92, 8.14 (Int.: 1.00:1.00); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 1:1の割合のジアステレオ異性体の混合物): δH 1.42-1.45 (m, 3H, CHCH3), 4.20-4.23 (m, 1H, CHCH3), 4.78-4.81 (m, 1H, NH), 5.09 (s, 2H, OCH2Ph), 7.09-7.73 (m, 11H, ArH), 7.97-8.12 (m, 1H, ArH).
乾燥THF (10mL)中の適当量のヌクレオシド(1.0等量)の溶液が、アルゴン雰囲気下の室温でNMI(5.0等量)に添加された。10分後、反応混合物は無水THF中のホスホロクロリダートの溶液(3.0等量)に滴加された。前記反応は終夜室温で攪拌され、真空で溶媒除去された。得られた油状物はCH2Cl2に溶解され、2回H2Oで洗浄され、その後0.5M HClで洗浄されたか、又は代替的には、粗生成物は、ジエチルエーテルで洗浄された。その後、前記粗生成物は、グラジエントとしてCH2Cl2-MeOHで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製され、ホスホラミダートを得た。
前記ホスホラミダートは、一般操作Cに従って、5−フルオロ−2'デオキシウリジン(0.25g, 1.01mmol)、NMI (0.40mL, 5.07mmol)及びナフチル(ベンジル−L−アラニニル)ホスホロクロリダート(0.82g, 3.04mmol)を用いて調製された。CH2Cl2-MeOH (95:5)までCH2Cl2で溶出するグラジエントカラムクロマトグラフィーでの精製により、無色固体として標記化合物(47.0mg, 8%) [Rf = 0.19 (CH2Cl2-MeOH, 95:5)]が提供され、45分間に(100/0から0/100までのH2O/MeOHで)溶出する逆相HPLCは、tR 34.23分及びtR 34.59分でジアステレオマーの2つのピークを示した。
C29H29FN3O9Pの元素分析計算値: C, 56.77; H, 4.76; N, 6.85. 実測値: C, 56.57; H, 5.06; N, 6.72。(実測値: MNa+, 636.1520. C29H29N3O9FNaP 理論値[MNa+], 636.1523); 31P NMR (202 MHz, MeOD, ジアステレオ異性体の混合物): δP 4.24, 4.59; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.36, -167.18; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.34-1.38 (m, 3H, CHCH3), 1.67-1.79 (m, 1H, H-2'), 2.08-2.17 (m, 1H, H-2'), 4.03-4.15 (m, 2H, CHCH3, H-4'), 4.24-4.36 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 5.08 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHHPh), 5.13 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHHPh), 6.09-6.16 (m, 1H, H-1'), 7.27-7.45 (m, 6H, ArH), 7.47-7.55 (m, 3H, ArH), 7.67-7.72 (m, 2H, ArH, H-6), 7.86-7.90 (m, 1H, ArH), 8.12-8.18 (m, 1H, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.3 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH3), 20.5 (d, 3JC-P = 6.5 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 51.8 (CH), 51.9 (CH), 67.6 (d, 2JC-P = 5.3 Hz, CH2), 67.8 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, CH2), 68.0 (CH2), 68.1 (CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 116.2 (d, 3JC-P = 3.3 Hz, CH), 116.5 (d, 3JC-P = 3.5 Hz, CH), 122.6 (CH), 125.3 (CH), 125.4 (CH), 125.6 (CH), 125.7 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 126.6 (CH), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 127.8 (C), 127.9 (C), 128.0 (CH), 128.1 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH), 129.4 (CH), 129.5 (CH), 129.6 (CH), 129.7 (CH), 136.2 (C), 137.1 (C), 137.2 (C), 141.6 (d, 1JC-F = 233.8 Hz, C), 141.7 (d, 1JC-F = 233.9 Hz, C), 147.8 (d, 2JC-P = 7.7 Hz, C), 147.9 (d, 2JC-P = 7.4 Hz, C), 150.5 (d, 4JC-F = 4.0 Hz, C), 159.3 (d, 2JC-F = 26.1 Hz, C), 174.6 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C), 174.9 (d, 3JC-P = 4.3 Hz, C), m/z (ES) 636 (MH+, 100%)
[5-3H]dCyd(比放射能 (radiospecificity):22Ci/mmol)及び[5-3H]dUrd(比放射能:15.9Ci/mmol)がモラベックバイオケミカル社(カリフォルニア州ブレア)から得られた。
無水THFに溶解された適当なホスホロクロリダート(3.0等量)がAr雰囲気下で滴加され、無水THF中の5-F-dUrd(1.0等量)の溶液に攪拌された。NMI(5.0等量)が反応混合物に-78°Cで5分間かけて滴加された。15分後、前記反応混合物は室温に上げられたまま、終夜攪拌された。溶媒は真空下で除去され、残渣はDCMに再溶解され、0.5M HClで3回洗浄された。有機相はMgSO4で終夜乾燥され、濾過され、減圧乾固され、溶離液(DCM/MeOH 99:1ないし97:3ないし95:5)のグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。
tBuMgCl(1.1mol等量THF中の1M溶液)がAr雰囲気下で無水THFに溶解された5-FdUrd(1.0等量)の攪拌溶液に滴加され、その後に(30分後)無水THFに溶解された適当量のホスホロクロリダート(2.0mol等量)が添加された。この反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒は減圧下で除去され、残渣は溶離液(DCM/MeOH 99:1ないし97:3ないし95:5)のグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製された。
(実測値: MNa+, 586.1360. C25H27N3O9NaPF 理論値[MNa+], 586.1367); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.74, 4.14; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.57, -167.46; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.35 (d, 3H, J = 7.4 Hz, CHCH3, one diast.), 1.37 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CHCH3, one diast.), 1.96-2.32 (m, 2H, H-2'), 3.95-4.08 (m, 2H, CHCH3, H-4'), 4.23-4.34 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 5.13 (br d, 1H, J = 12.3 Hz, OCHHPh), 5.16 (br d, 1H, J = 12.3 Hz, OCHHPh, one diast.), 5.17 (br d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHHPh, one diast.), 6.16-6.22 (m, 1H, H-1'), 7.17-7.25 (m, 3H, ArH), 7.26-7.40 (m, 7H, ArH), 7.81-7.85 (m, 1H, H-6); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.2 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH3), 20.4 (d, 3JC-P = 6.2 Hz, CH3), 40.6 (CH2), 40.9 (CH2), 51.6 (CH), 51.8 (CH), 67.5 (d, 2JC-P = 5.3 Hz, CH2), 67.6 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, CH2), 68.0 (CH2), 71.8 (CH), 71.9 (CH), 86.6 (d, 3JC-P = 8.0 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.3 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 121.4 (d, 3JC-P = 5.1 Hz, CH), 121.5 (d, 3JC-P = 5.6 Hz, CH), 125.5 (d, 5JC-P = 3.2 Hz, CH), 125.8 (d, 5JC-P = 3.2 Hz, CH), 126.3 (CH), 129.0 (CHx2), 129.3 (CHx2), 129.6 (CHx2), 130.8 (CHx2), 140.9 (C), 141.6 (d, 1JC-F = 233.6 Hz, C), 141.7 (d, 1JC-F = 233.6 Hz, C), 150.7 (d, 4JC-F = 5.7 Hz, C), 152.1 (d, 2JC-F = 6.5 Hz, C), 159.2 (d, 2JC-F = 26.3 Hz, C), 174.6 (d, 3JC-P = 4.9 Hz, C), 174.7 (d, 3JC-P = 4.9 Hz, C), m/z (ES) 586 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 25.08分(97%)でジアステレオマーの混合物の1つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 510.1045. C19H23N3O9NaPF 理論値[MNa+], 510.1054); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.79, 4.09; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.78, -167.72; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.34 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHCH3, one diast.), 1.36 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHCH3, one diast.), 2.02-2.16 (m, 1H, H-2'), 2.25-2.34 (m, 1H, H-2'), 3.69 (s, 3H, OCH3, one diast.), 3.70 (s, 3H, OCH3, one diast.), 3.93-4.02 (m, 1H, CHCH3), 4.08-4.13 (m, 1H, H-4'), 4.27-4.45 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 6.20-6.29 (m, 1H, H-1'), 7.18-7.28 (m, 3H, ArH), 7.35-7.40 (m, 2H, ArH), 7.85 (d, 1H, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.2 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH3), 20.5 (d, 3JC-P = 6.7 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 51.5 (CH3), 51.6 (CH3), 52.7 (CH), 52.8 (CH), 67.5 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, CH2), 67.6 (d, 2JC-P = 5.1 Hz, CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 8.2 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.2 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 121.2 (d, 3JC-P = 4.5 Hz, CH), 121.4 (d, 3JC-P = 4.7 Hz, CH), 125.6 (d, 5JC-P = 2.9 Hz, CH), 125.9 (d, 5JC-P = 2.9 Hz, CH), 126.2 (CH), 130.8 (CH), 130.9 (CH), 141.6 (d, 1JC-F = 233.8 Hz, C), 141.7 (d, 1JC-F = 233.9 Hz, C), 150.6 (d, 4JC-F = 3.6 Hz, C), 152.1 (d, 2JC-P = 6.8 Hz, C), 152.2 (d, 2JC-P = 6.8 Hz, C), 159.4 (d, 2JC-F = 26.0 Hz, C), 175.2 (d, 3JC-P = 4.8 Hz, C), 175.5 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C), m/z (ES) 510 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 23.11分及びtR 24.11分(74%:24%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 524.1202. C20H25N3O9NaPF理論値[MNa+], 524.1210); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.83, 4.11; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.67, -167.61; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.34 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CHCH3, one diast.), 1.36 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CHCH3, one diast.), 2.02-2.15 (m, 1H, H-2'), 2.24-2.34 (m, 1H, H-2'), 3.90-4.00 (m, 1H, CHCH3,), 4.08-4.19 (m, 3H, CH2CH3, H-4'), 4.27-4.45 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 6.20-6.28 (m, 1H, H-1'), 7.18-7.28 (m, 3H, ArH), 7.34-7.39 (m, 2H, ArH), 7.85 (d, 1H, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 14.4 (CH3), 15.4 (CH3), 20.3 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH3), 20.5 (d, 3JC-P = 6.5 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 51.6 (CH), 51.7 (CH), 62.4 (CH2), 62.5 (CH2), 67.5 (d, 2JC-P = 5.4 Hz, CH2), 67.6 (d, 2JC-P = 5.4 Hz, CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.3 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 121.3 (d, 3JC-P = 4.8 Hz, CH), 121.4 (d, 3JC-P = 4.6 Hz, CH), 125.6 (d, 5JC-P = 4.6 Hz, CH), 125.8 (d, 5JC-P = 4.8 Hz, CH), 126.3 (CH), 130.8 (CH), 130.9 (CH), 141.6 (d, 1JC-F = 233.7 Hz, C), 141.8 (d, 1JC-F = 233.8 Hz, C), 150.8 (br C), 152.0 (d, 2JC-P = 7.1 Hz, C), 152.1 (d, 2JC-P = 7.1 Hz, C), 159.6 (d, 2JC-F = 26.0 Hz, C), 174.8 (d, 3JC-P = 5.4 Hz, C), 175.1 (d, 3JC-P = 4.4 Hz, C), m/z (ES) 524 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 25.63分及びtR 26.40分(71%:27%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 538.1370. C21H27N3O9NaPF 理論値[MNa+], 538.1367); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.87, 4.13; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.64, -167.56; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.22-1.26 (m, 6H, CH(CH3)2), 1.33 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHCH3, one diast.), 1.35 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CHCH3, one diast.), 2.00-2.15 (m, 1H, H-2'), 2.23-2.34 (m, 1H, H-2'), 3.88-3.96 (m, 1H, CHCH3), 4.08-4.14 (m, 1H, H-4'), 4.27-4.45 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 4.98 (hept, 1H, J = 6.1 Hz, CH(CH3)2), 6.20-6.29 (m, 1H, H-1'), 7.17-7.29 (m, 3H, Ar-H), 7.34-7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.84 (d, 1H, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.3 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH3), 20.5 (d, 3JC-P = 6.4 Hz, CH3), 21.9 (CH3x2), 22.0 (CH3x2), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 51.7 (CH), 51.8 (CH), 67.5 (d, 2JC-P = 5.4 Hz, CH2), 67.6 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, CH2), 70.2 (CH), 70.3 (CH), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.6 (d, 3JC-P = 8.2 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.2 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 121.2 (d, 3JC-P = 4.7 Hz, CH), 121.4 (d, 3JC-P = 4.9 Hz, CH), 125.6 (d, 5JC-P = 7.1 Hz, CH), 125.9 (d, 5JC-P = 7.1 Hz, CH), 126.3 (CH), 130.8 (CH), 130.9 (CH), 141.8 (d, 1JC-F = 234.5 Hz, C), 141.9 (d, 1JC-F = 234.4 Hz, C), 150.7 (d, 4JC-F = 3.7 Hz, C), 152.0 (d, 3JC-P = 6.2 Hz, C), 152.1 (d, 3JC-P = 6.2 Hz, C), 159.3 (d, 2JC-F = 26.3 Hz, C), 159.4 (d, 2JC-F = 26.0 Hz, C), 174.3 (d, 3JC-P = 5.6 Hz, C), 174.6 (d, 3JC-P = 4.6 Hz, C), m/z (ES) 538 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 28.93分及びtR 29.45分 (44%:52%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 565.48. C24H31N3O9NaPF 理論値[MNa+], 565.49); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.86, 4.15; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.68, -167.62; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.26-1.40 (m, 3H, CHCH3), 1.41-1.50 (m, 4H, CH(CH2)5), 1.52-1.61 (m, 1H, CH(CH2)5), 1.70-1.88 (m, 5H, CH(CH2)5), 2.00-2.14 (m, 1H, H-2'), 2.23-2.34 (m, 1H, H-2'), 3.90-3.98 (m, 1H, CHCH3), 4.07-4.14 (m, 1H, H-4'), 4.29-4.39 (m, 2H, CH2OP), 4.40-4.45 (m, 1H, H-3'), 4.72-4.78 (m, 1H, CH(CH2)5), 6.20-6.28 (m, 1H, H-1'), 7.18-7.29 (m, 3H, ArH), 7.34-7.39 (m, 2H, ArH), 7.85 (d, 1H, 3JH-F = 6.6 Hz, H-6); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.3 (d, 3JC-P = 7.3 Hz, CH3), 20.6 (d, 3JC-P = 6.5 Hz, CH3), 24.6 (CH2), 26.4 (CH2), 32.3 (CH2), 32.4 (CH2), 40.9 (CH2), 51.7 (CH), 51.9 (CH), 67.5 (d, 2JC-P = 5.3 Hz, CH2), 67.7 (d, 2JC-P = 5.3 Hz, CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 74.9 (CH), 86.6 (d, 3JC-P = 8.5 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.5 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 121.3 (CH), 121.4 (CH), 121.5 (CH), 121.6 (CH), 125.6 (CH), 125.7 (CH), 125.8 (CH), 125.9 (CH), 126.3 (CH), 130.1 (CH), 141.5 (d, 1JC-F = 234.0 Hz, C), 150.7 (d, 4JC-P = 4.0 Hz, C), 152.0 (d, 2JC-P = 7.2 Hz, C), 152.1 (d, 2JC-P = 7.2 Hz, C), 159.4 (d, 2JC-F = 26.3 Hz, C), 174.3 (d, 3JC-P = 4.6 Hz, C), 174.5 (d, 3JC-P = 4.3 Hz, C); m/z (ES) 565 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 30.00分及びtR 30.45分 (33%:65%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 569.1066. C20H24N4O11NaPF 理論値[MNa+], 569.1061); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 3.63, 3.67; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.89, -167.82; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 1.36-1.40 (m, 3H, CHCH3), 2.16-2.25 (m, 1H, H-2'), 2.30-2.38 (m, 1H, H-2'), 3.95-4.00 (m, 1H, CHCH3), 4.09-4.19 (m, 3H, CH2CH3, H-4'), 4.32-4.48 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 6.21-6.29 (m, 1H, H-1'), 7.46 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.85 (d, 1H, 3JH-F = 6.6 Hz, H-6), 7.87 (d, 1H, 3JH-F = 6.6 Hz, H-6), 8.29 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 14.5 (CH3), 14.6 (CH3), 20.3 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH3), 20.4 (d, 3JC-P = 6.4 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 51.6 (CH), 51.7 (CH), 62.5 (CH2), 67.8 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, CH2), 68.0 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, CH2), 71.8 (CHx2), 86.4 (CH), 86.5 (CH), 87.0 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH), 122.1 (d, 3JC-P = 5.2 Hz, CH), 122.5 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, CH), 125.7 (CH), 126.0 (CH), 126.6 (CH), 141.3 (d, 1JC-F = 233.6 Hz, C), 141.5 (d, 1JC-F = 233.7 Hz, C), 146.2 (C), 150.6 (d, 4JC-P = 4.6 Hz, C), 156.9 (d, 2JC-P = 2.6 Hz, C), 157.0 (d, 2JC-P = 2.6 Hz, C), 159.3 (d, 2JC-F = 26.3 Hz, C), 174.6 (d, 3JC-P = 4.6 Hz, C), 174.9 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C), m/z (ES) 569 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 31.63分及びtR 31.89分(11%:85%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 636.1520. C29H29N3O9NaPF 理論値[MNa+], 636.1523); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 4.24, 4.59; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.36, -167.18; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.34-1.38 (m, 3H, CHCH3), 1.67-1.79 (m, 1H, H-2'), 2.08-2.17 (m, 1H, H-2'), 4.03-4.15 (m, 2H, CHCH3, H-4'), 4.24-4.36 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 5.08 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHHPh), 5.13 (d, 1H, J = 12.0 Hz, OCHHPh), 6.09-6.16 (m, 1H, H-1'), 7.27-7.45 (m, 6H, ArH), 7.47-7.55 (m, 3H, ArH), 7.67-7.72 (m, 2H, ArH, H-6), 7.86-7.90 (m, 1H, ArH), 8.12-8.18 (m, 1H, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.3 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH3), 20.5 (d, 3JC-P = 6.5 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 51.8 (CH), 51.9 (CH), 67.6 (d, 2JC-P = 5.3 Hz, CH2), 67.8 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, CH2), 68.0 (CH2), 68.1 (CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 116.2 (d, 3JC-P = 3.3 Hz, CH), 116.5 (d, 3JC-P = 3.5 Hz, CH), 122.6 (CH), 125.3 (CH), 125.4 (CH), 125.6 (CH), 125.7 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 126.6 (CH), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 127.8 (C), 127.9 (C), 128.0 (CH), 128.1 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH), 129.4 (CH), 129.5 (CH), 129.6 (CH), 129.7 (CH), 136.2 (C), 137.1 (C), 137.2 (C), 141.6 (d, 1JC-F = 233.8 Hz, C), 141.7 (d, 1JC-F = 233.9 Hz, C), 147.8 (d, 2JC-P = 7.7 Hz, C), 147.9 (d, 2JC-P = 7.4 Hz, C), 150.5 (d, 4JC-F = 4.0 Hz, C), 159.3 (d, 2JC-F = 26.1 Hz, C), 174.6 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C), 174.9 (d, 3JC-P = 4.3 Hz, C), m/z (ES) 636 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 34.23分及びtR 34.59分(23%:76%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 560.1198. C23H25N3O9NaPF 理論値[MNa+], 560.1210); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 4.31, 4.56; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.51, -167.37; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.34 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3, one diast.), 1.36 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CHCH3, one diast.), 1.76-1.87 (m, 1H, H-2'), 2.12-2.22 (m, 1H, H-2'), 3.64 (s, 3H, OCH3, one diast.), 3.65 (s, 3H, OCH3, one diast.), 4.03-4.13 (m, 2H, CHCH3, H-4'), 4.30-4.38 (m, 2H, CH2OP), 4.41 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 5.8 Hz, H-3'), 6.12-6.19 (m, 1H, H-1'), 7.41-7.46 (m, 1H, ArH), 7.50-7.58 (m, 3H, ArH), 7.70-7.76 (m, 2H, H-6, ArH), 7.87-7.91 (m, 1H, ArH), 8.15-8.20 (m, 1H, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.3 (d, 3JC-P = 7.1 Hz, CH3), 20.4 (d, 3JC-P = 6.5 Hz, CH3), 40.7 (CH2), 40.8 (CH2), 51.6 (CH3), 51.7 (CH3), 52.7 (CH), 52.8 (CH), 67.8 (d, 2JC-P = 5.7 Hz, CH2), 67.5 (d, 2JC-P = 5.7 Hz, CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 7.9 Hz, CH), 86.9 (d, 3JC-P = 8.5 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 116.2 (d, 3JC-P = 3.1 Hz, CH), 116.5 (d, 3JC-P = 3.5 Hz, CH), 122.5 (CH), 122.6 (CH), 125.4 (CH), 125.5 (CH), 125.6 (CH), 125.7 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 126.6 (CH), 127.6 (CH), 127.7 (Cx2), 127.8 (CH), 127.9 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH), 136.3 (C), 141.6 (d, 1JC-F = 233.4 Hz, C), 141.7 (d, 1JC-F = 234.1 Hz, C), 147.8 (d, 2JC-P = 7.9 Hz, C), 148.0 (d, 2JC-P = 7.2 Hz, C), 150.6 (C), 159.4 (d, 2JC-F = 27.0 Hz, C), 175.2 (d, 3JC-P = 3.9 Hz, C), 175.5 (d, 3JC-P = 3.9 Hz, C), m/z (ES) 560 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 28.45分及びtR 28.85分 (73%:25%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 574.1360. C24H27N3O9NaPF 理論値[MNa+], 574.1367); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 4.34, 4.55; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.31, -167.16; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.21 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.33-1.37 (m, 3H, CHCH3), 1.73-1.86 (m, 1H, H-2'), 2.12-2.21 (m, 1H, H-2'), 4.01-4.07 (m, 1H, CHCH3), 4.08-4.13 (m, 3H, CH2CH3, H-4'), 4.31-4.43 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 6.11-6.19 (m, 1H, H-1'), 7.39-7.46 (m, 1H, ArH), 7.50-7.57 (m, 3H, ArH), 7.68-7.75 (m, 2H, ArH, H-6), 7.86-7.91 (m, 1H, ArH), 8.15-8.20 (m, 1H, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 14.4 (CH3), 20.3 (d, 3JC-P = 7.4 Hz, CH3), 20.5 (d, 3JC-P = 6.2 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 51.8 (CH), 51.9 (CH), 62.4 (CH2), 62.5 (CH2), 67.8 (d, 2JC-P = 4.6 Hz, CH2), 67.9 (d, 2JC-P = 4.6 Hz, CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 8.4 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 8.4 Hz, CH), 86.9 (CH), 87.0 (CH), 116.1 (d, 3JC-P = 3.5 Hz, CH), 116.5 (d, 3JC-P = 3.5 Hz, CH), 122.6 (CH), 125.4 (CH), 125.5 (CH), 125.7 (CH), 125.8 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 126.6 (CH), 127.5 (CH), 127.6 (C), 127.7 (C), 127.8 (CH), 127.9 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH), 136.3 (C), 141.6 (d, 1JC-F = 233.3 Hz, C), 141.7 (d, 1JC-F = 233.4 Hz, C), 147.8 (d, 2JC-P = 6.9 Hz, C), 148.0 (d, 2JC-P = 6.9 Hz, C), 150.6 (C), 159.3 (d, 2JC-F = 26.3 Hz, C), 174.8 (d, 3JC-P = 4.8 Hz, C), 175.1 (d, 3JC-P = 4.0 Hz, C); m/z (ES) 574 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 30.77分及びtR 31.20分(51%:48%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 588.1521. C25H29N3O9NaPF 理論値[MNa+], 588.1523); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 4.38, 4.58; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.43, -167.26; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.19-1.23 (m, 6H, CH(CH3)2), 1.34-1.38 (m, 3H, CHCH3), 1.68-1.84 (m, 1H, H-2'), 2.09-2.20 (m, 1H, H-2'), 3.96-4.05 (m, 1H, CHCH3), 4.07-4.12 (m, 1H, H-4'), 4.29-4.38 (m, 2H, CH2OP), 4.39-4.42 (m, 1H, H-3'), 4.93-5.01 (m, 1H, CH(CH3)2), 5.10-6.18 (m, 1H, H-1'), 7.40-7.46 (m, 1H, ArH), 7.50-7.57 (m, 3H, ArH), 7.70-7.75 (m, 2H, H-6, ArH), 7.87-7.92 (m, 1H, ArH), 8.16-8.20 (m, 1H, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.3 (d, 3JC-P = 7.1 Hz, CH3), 20.5 (d, 3JC-P = 6.6 Hz, CH3), 21.8 (CH3), 21.9 (CH3), 22.0 (CH3), 22.1 (CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 51.9 (CH), 52.0 (CH), 67.8 (d, 2JC-P = 4.5 Hz, CH2), 67.9 (d, 2JC-P = 4.8 Hz, CH2), 70.2 (CH), 70.3 (CH), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.6 (CH), 86.7 (CH), 86.9 (d, 3JC-P = 8.6 Hz, CH), 87.0 (d, 3JC-P = 8.6 Hz, CH), 116.2 (d, 3JC-P = 2.5 Hz, CH), 116.5 (d, 3JC-P = 2.7 Hz, CH), 122.6 (CH), 125.5 (CH), 125.7 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 126.5 (CH), 127.5 (CH), 127.6 (C), 127.7 (C), 127.8 (CH), 127.9 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH), 136.3 (C), 141.6 (d, 1JC-F = 233.2 Hz, C), 141.7 (d, 1JC-F = 233.4 Hz, C), 147.7 (d, 2JC-P = 7.6 Hz, C), 147.9 (d, 2JC-P = 7.7 Hz, C), 150.5 (C), 159.4 (d, 2JC-F = 26.2 Hz, C), 174.4 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C), 174.7 (d, 3JC-P = 5.1 Hz, C); m/z (ES) 588 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 32.20分及びtR 32.80分(27%:69%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNH4 +, 623.2261. C28H37N4O9NaPF 理論値[MNH4 +], 623.2282); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 4.35, 4.52; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.31, -167.17; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.30-1.43 (m, 3H, CHCH3), 1.44-1.56 (m, 4H, CH(CH2)5), 1.57-1.66 (m, 1H, CH(CH2)5), 1.67-1.83 (m, 5H, CH(CH2)5), 1.84-1.93 (m, 1H, H-2'), 2.09-2.20 (m, 1H, H-2'), 3.98-4.06 (m, 1H, CHCH3), 4.07-4.15 (m, 1H, H-4'), 4.29-4.38 (m, 2H, CH2OP), 4.39-4.44 (m, 1H, H-3'), 4.67-4.76 (m, 1H, CH(CH2)5), 6.09-6.19 (m, 1H, H-1'), 7.38-7.57 (m, 5H, ArH), 7.68-7.75 (m, 1H, ArH), 7.79-7.92 (m, 1H, ArH), 8.17 (d, 1H, 3JH-F = 6.6 Hz, H-6); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 20.4 (d, 3JC-P = 8.0 Hz, CH3), 20.6 (d, 3JC-P = 6.5 Hz, CH3), 24.5 (CH2), 26.3 (CH2), 32.3 (CH2), 40.8 (CH2), 51.8 (CH), 51.9 (CH), 67.8 (CH2), 72.0 (CH), 72.2 (CH), 75.0 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 8.2 Hz, CH), 87.0 (CH), 116.1 (d, 3JC-P = 2.5 Hz, CH), 116.4 (d, 3JC-P = 3.0 Hz, CH), 122.6 (CH), 124.8 (CH), 125.9 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 126.4 (CH), 126.5 (CH), 126.6 (CH), 127.6 (CH), 127.7 (Cx2), 127.8 (CH), 127.9 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH), 136.3 (C), 141.6 (C), 148.0 (d, 2JC-P = 7.2 Hz, C), 150.6 (C), 159.4 (d, 2JC-F = 27.0 Hz, C), 175.2 (d, 3JC-P = 3.9 Hz, C), 175.5 (d, 3JC-P = 3.9 Hz, C); m/z (ES) 623 (MNH4 +, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 30.50分及びtR 31.48分(27%:69%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 600.1527. C26H29N3O9NaPF 理論値[MNa+], 600.1523); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 2.42, 2.47; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.80, -167.62; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.51-1.60 (m, 6H, C(CH3)2), 1.89-1.97 (m, 1H, H-2', one diast.), 2.07-2.15 (m, 1H, H-2', one diast.), 2.21 (ddd, 1H, J = 3.4 Hz, 5.9 Hz, 13.5 Hz, H-2', one diast.), 2.29 (ddd, 1H, J = 3.2 Hz, 6.1 Hz, 13.5 Hz, H-2', one diast.), 4.00-4.07 (m, 1H, H-4'), 4.22-4.31 (m, 2H, CH2OP), 4.32-4.36 (m, 1H, H-3', one diast.), 4.37-4.41 (m, 1H, H-3', one diast.), 5.08-5.18 (m, 2H, OCH2Ph), 6.19-6.25 (m, 1H, H-1'), 7.20-7.26 (m, 3H, ArH), 7.27-7.39 (m, 7H, ArH), 7.74 (d, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6, one diast.), 7.80 (d, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6, one diast.); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 27.5 (CH3), 27.7 (d, 3JC-P = 7.1 Hz, CH3), 27.8 (d, 3JC-P = 7.1 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 58.2 (C), 58.3 (C), 67.6 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, CH2), 67.7 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, CH2), 68.3 (CH2), 71.9 (CH), 72.0 (CH), 86.6 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 7.3 Hz, CH), 86.9 (CH), 121.4 (d, 3JC-P = 4.8 Hz, CH), 121.6 (d, 3JC-P = 4.5 Hz, CH), 125.6 (CH), 125.8 (CH), 125.9 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 129.3 (CH), 129.4 (CH), 129.6 (CH), 130.7 (CH), 130.8 (CH), 137.2 (C), 137.3 (C), 141.8 (d, 1JC-F = 233.7 Hz, C), 150.6 (C), 152.1 (d, 4JC-F = 7.0 Hz, C), 152.1 (d, 4JC-F = 7.6 Hz, C), 159.3 (d, 2JC-F = 26.1 Hz, C), 159.4 (d, 2JC-F = 26.1 Hz, C), 176.5 (d, 3JC-P = 4.0 Hz, C), 176.6 (d, 3JC-P = 3.8 Hz, C), m/z (ES) 600.1 (MNa+, 100%)
35分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 17.71 (96%)でジアステレオマーの混合物の1つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 538.1367. C21H27N3O9NaPF 理論値[MNa+], 538.1367); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 2.49, 2.52; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.62, -167.58; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.44-1.54 (m, 6H, C(CH3)2), 1.95-2.04 (m, 1H, H-2', one diast.), 2.13-2.21 (m, 1H, H-2', one diast.), 2.24 (ddd, 1H, J = 3.1 Hz, J = 6.3 Hz, J = 13.5 Hz, H-2', one diast.), 2.31 (ddd, 1H, J = 3.2 Hz, J = 6.1 Hz, J = 13.7 Hz, H-2', one diast.), 4.08-4.19 (m, 3H, CH2CH3, H-4'), 4.33-4.49 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 6.20-6.30 (m, 1H, H-1'), 7.23-7.28 (m, 3H, ArH), 7.33-7.40 (m, 2H, ArH), 7.80 (d, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6, one diast.), 7.88 (d, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6, one diast.); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 14.4 (CH3), 14.5 (CH3), 27.5 (d, 3JC-P = 7.3 Hz, CH3), 27.7 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH3), 27.8 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH3), 40.8 (CH2), 40.9 (CH2), 58.1 (C), 62.6 (CH2), 62.7 (CH2), 67.6 (d, 2JC-P = 6.7 Hz, CH2), 67.7 (d, 2JC-P = 5.8 Hz, CH2), 71.9 (CH), 72.0 (CH), 86.6 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH), 86.9 (CH), 121.4 (d, 3JC-P = 4.4 Hz, CH), 121.6 (d, 3JC-P = 4.4 Hz, CH), 125.6 (CH), 125.8 (CH), 125.9 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 130.7 (CH), 130.8 (CH), 130.9 (CH), 141.8 (d, 1JC-F = 233.5 Hz, C), 150.6 (C), 150.7 (C), 152.2 (d, 4JC-F = 7.3 Hz, C), 152.3 (d, 4JC-F = 6.9 Hz, C), 159.2 (d, 2JC-F = 20.3 Hz, C), 159.4 (d, 2JC-F = 20.4 Hz, C), 176.6 (d, 3JC-P = 4.2 Hz, C), 176.8 (d, 3JC-P = 4.6 Hz, C), m/z (ES) 538.1 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 18.76分及びtR 20.44分(68%:30%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 650.1678. C30H31N3O9NaPF 理論値[MNa+], 650.1680); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 2.87, 3.03; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.95, -167.13; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.37-1.42 (m, 6H, C(CH3)2), 1.61-1.69 (m, 1H, H-2', one diast.), 1.79-1.87 (m, 1H, H-2', one diast.), 2.06 (ddd, 1H, J = 3.0 Hz, J = 6.1 Hz, J = 13.6 Hz, H-2', one diast.), 2.15 (ddd, 1H, J = 3.2 Hz, J = 5.9 Hz, J = 13.7 Hz, H-2', one diast.), 3.98-4.04 (m, 1H, H-4'), 4.19-4.35 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 5.09-5.13 (m, 1H, OCHHPh), 5.18-5.19 (m, 1H, OCHHPh), 6.05-6.15 (m, 1H, H-1'), 7.28-7.40 (m, 7H, ArH), 7.48-7.55 (m, 3H, ArH), 7.62 (d, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6, one diast.), 7.70 (d, 3JH-F = 6.4 Hz, H-6, one diast.), 7.86-7.90 (m, 1H, ArH), 8.17-8.22 (m, 1H, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 27.5 (d, 3JC-P = 4.4 Hz, CH3), 27.9 (d, 3JC-P = 7.3 Hz, CH3), 28.0 (d, 3JC-P = 7.3 Hz, CH3), 40.7 (CH2), 40.8 (CH2), 65.2 (C), 67.8 (d, 2JC-P = 6.5 Hz, CH2), 68.3 (CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.6 (d, 3JC-P = 8.2 Hz, CH), 86.8 (d, 3JC-P = 7.8 Hz, CH), 86.9 (CH), 116.3 (d, 3JC-P = 3.2 Hz, CH), 116.7 (d, 3JC-P = 2.9 Hz, CH), 122.8 (CH), 122.9 (CH), 125.4 (CH), 125.5 (CH), 125.6 (CH), 126.0 (CH), 126.1 (CH), 126.4 (CH), 126.5 (CH), 127.4 (CH), 127.5 (CH), 127.7 (CH), 127.8 (CH), 127.9 (C), 128.0 (CH), 128.9 (CH), 129.3 (CH), 129.4 (CH), 129.6 (CH), 136.2 (C), 137.3 (C), 141.8 (d, 1JC-F = 234.4 Hz, C), 147.9 (d, 3JC-P = 7.7 Hz, C), 148.0 (d, 3JC-P = 8.2 Hz, C), 150.7 (d, 4JC-F = 3.7 Hz, C), 159.5 (d, 2JC-F = 25.8 Hz, C), 159.6 (d, 2JC-F = 25.8 Hz, C), 176.5 (C), 176.6 (C), m/z (ES) 650.0 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 20.80分及びtR 21.00分(72%:24%)でジアステレオマーの2つのピークを示した。
(実測値: MNa+, 588.1528. C25H29N3O9NaPF 理論値[MNa+], 588.1523); 31P NMR (202 MHz, MeOD): δP 2.91, 3.03; 19F NMR (470 MHz, MeOD): δF -167.38, -167.21; 1H NMR (500 MHz, MeOD): δH 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH2CH3, one diast.), 1.50-1.55 (m, 6H, C(CH3)2), 1.68-1.76 (m, 1H, H-2', one diast.), 1.87-1.94 (m, 1H, H-2', one diast.), 2.09 (ddd, 1H, J = 2.9 Hz, J = 6.3 Hz, J = 13.4 Hz, H-2', one diast.), 2.19 (ddd, 1H, J = 3.0 Hz, J = 6.3 Hz, J = 13.8 Hz, H-2', one diast.), 4.07-4.10 (m, 1H, H-4'), 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 4.36-4.41 (m, 3H, CH2OP, H-3'), 6.10-6.18 (m, 1H, H-1'), 7.40-7.46 (m, 1H, ArH), 7.50-7.59 (m, 3H, ArH), 7.66-7.72 (m, 2H, ArH, H-6), 7.85-7.91 (m, 1H, ArH), 8.18-8.24 (m, 1H, ArH); 13C NMR (125 MHz, MeOD): δC 14.4 (CH3), 27.5 (br s, CH3), 27.9 (d, 3JC-P = 6.1 Hz, CH3), 28.0 (d, 3JC-P = 6.1 Hz, CH3), 40.7 (CH2), 40.8 (CH2), 58.2 (C), 58.3 (C), 62.6 (CH2), 67.8 (d, 2JC-P = 4.9 Hz, CH2), 67.9 (d, 2JC-P = 4.5 Hz, CH2), 72.0 (CH), 72.1 (CH), 86.7 (d, 3JC-P = 7.7 Hz, CH), 86.9 (d, 3JC-P = 7.3 Hz, CH), 87.0 (CH), 116.3 (d, 3JC-P = 3.2 Hz, CH), 116.6 (d, 3JC-P = 2.9 Hz, CH), 122.8 (CH), 122.9 (CH), 125.4 (CH), 125.6 (CH), 125.7 (CH), 126.0 (CH), 126.1 (CH), 126.5 (CH), 127.4 (CH), 127.5 (CH), 127.7 (CH), 127.8 (CH), 127.9 (C), 128.0 (C), 128.9 (CH), 136.2 (C), 141.8 (d, 1JC-F = 233.5 Hz, C), 148.0 (d, 2JC-P = 7.3 Hz, C), 148.1 (d, 2JC-P = 7.6 Hz, C), 150.5 (C), 150.6 (C), 159.3 (d, 2JC-F = 26.2 Hz, C), 159.4 (d, 2JC-F = 26.6 Hz, C), 176.8 (C), 176.9 (C); m/z (ES) 588.1 (MNa+, 100%)
45分、1ml/分、λ=275nmで100/0から0/100までのH2O/MeOHで溶出する逆相HPLCは、tR 16.05分(96%)でジアステレオマーの混合物の1つのピークを示した。
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 1.82
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.91
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.84 (d, J = 7.18 Hz, 1H, H-塩基), 7.39 - 7.33 (m, 7H, H-Ar), 7.22 - 7.19 (m, 3H, H-Ar), 6.26 - 6.23 (m, 1H, H-1'), 5.22 - 5.13 (m, CH2Phエステル), 4.40 - 4.35 (m, 3H, NCH, 2 x H-5'), 4.33 - 4.28 (m, 1H, H-3'), 4.06 - 4.04 (m, 1H, H-4'), 3.36 - 3.32 (m, 2H, NCH2), 2.26 - 2.19 (m, 1H, H-2'), 2.18 - 2.13 (m, 1H, CH2-L-Pro), 2.00 - 1.81 (m, 4H, 3 x H, CH2-L-Pro, 1 x H, H-2')
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 174.81 (C=O, エステル), 159.40 (C=O, 塩基), 152.0 (d, 2JC-P = 6.32 Hz, OC-Ar), 150.71 (C=O, 塩基), 141.88 (1JC-F = 232 Hz, CF, 塩基), 137.23 (C-Ar), 131.33, 129.70, 129.48, 129.45, 129.30, 126.45 (CH-Ar), 125.80, 125.53 (2 x d, 2JC-F = 29.0 Hz, CH-塩基), 121.00, 120.96 (CH-Ar), 87.80 (C-1'), 86.80 (C-4'), 72.02 (C-3'), 68.16 (CH2Ph), 67.64 (d, 2JC-P = 4.65 Hz, C-5'), 62.40 (d, 2JC-P = 5.60 Hz, NCH), 48.03 (d, 2JC-P = 4.80 Hz, NCH2), 41.07 (C-2'), 32.18, 32.11 (CH2-L-Pro), 26.29, 26.21 (CH2-L-Pro).
MS (ES+) m/e: 612 (MNa+, 100%), 590 (MH+, 1%) 精密質量: C27H29FN3O9P 理論値589.51
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 2.27
19F-NMR (MeOD, 121 MHz) δ- 167.46
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.14 - 8.12 (m, 1H, H-Ar), 7.90 - 7.89 (m, 1H, H-Ar), 7.74 - 7.71 (m, 2H, 1 x H-Ar, 1 x H-塩基), 7.56 - 7.42 (m, 4H, H-Ar), 7.36 - 7.33 (m, 5H, H-Ar), 6.13 (t, J = 6.38 Hz, H-1'), 5.22 - 5.13 (m, 2H, CH2Ph), 4.49 - 4.46 (m, 1H, NCH), 4.42 - 4.33 (m, 2H, H-5'), 4.25 - 4.23 (m, 1H, H-3'), 4.06 - 4.04 (m, 1H, H-4'), 3.36 - 3.34 (m, 2H, NCH2), 2.23 - 2.15 (m, 1H, CH2-L-Pro), 2.10 - 2.02 (m, 2H, 1 x H, CH2-L-Pro, 1 x H, H-2'), 1.97 - 1.77 (m, 2H, CH2-L-Pro), 1.63 - 1.57 (m, 1H, H-2')
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 174.82 (C=O, エステル), 159.52 (C=O, 塩基), 150.54 (C=O, 塩基), 147.84, 147.78 (d, 2JC-P = 6.03 Hz, OC-Ar), 141.75, 139.97 (2 x d, 1JC-F = 232 Hz, CF, 塩基), 137.20, 136.34 (C-Ar), 129.76, 129.65, 129.44, 129.36, 129.27, 129.06, 128.95, 128.04, 128.75, 126.56 (CH-Ar), 125.41 (d, 2JC-F = 30.0 Hz, CH-塩基), 122.13 (CH-Ar), 115.76 (d, 3JC-P = 3.3 Hz, CH-Ar), 87.06 (C-1'), 86.79 (C-4'), 72.23 (C-3'), 68.15 (d, 2JC-P = 5.46 Hz, C-5'), 68.08 (CH2Ph), 62.53 (d, 2JC-P = 5.60 Hz, NCH), 48.26 (d, 2JC-P = 5.34 Hz, NCH2), 40.97 (C-2'), 32.16, 32.09 (CH2-L-Pro), 26.22, 26.15 (CH2-L-Pro).
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.48, 4.33
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.30, - 167.47
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.20 - 8.17 (m, 1H, H-Ar), 7.91 - 7.89 (m, 1H, H-Ar), 7.77 - 7.72 (m, 2H, H-Ar), 7.58 - 7.51 (m, 3H, H-塩基, 2 x H-Ar), 7.46 - 7.41 (2 x t, 1H, J = 7.8 Hz, H-Ar), 6.19 - 6.13 (m, 1H, H-1'), 4.42 - 4.40 (m, 1H, 1 x H-5'), 4.38 - 4.32 (m, 2H, H-3', 1 x H-5'), 4.14 - 4.00 (m, 4H, H-4', CHCH3, OCH2CH2(CH3)3), 2.21 - 2.13 (m, 1H, 1 x H-2'), 1.91 - 1.76 (m, 1H, 1 x H-2'), 1.52 - 1.48 (m, 2H, OCH2CH2(CH3)3), 1.37 - 1.35 (m, 3H, CHCH3), 0.92, 0.91 (2 x s, 9H, OCH2CH2(CH3)3) 13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 175.16, 174.84 (2 x d, 3JC-P = 4.75 Hz, C=O, エステル), 159.56, 159.35 (C=O, エステル), 150.61 (C=O, エステル), 148.00, 147.86 (2 x d, 2JC-P = 6.25 Hz, OC-Ar), 141.78, 141.73 (2 x d, 1JC-F = 232 Hz, CF, 塩基), 136.28 (C-Ar), 128.98, 128.95, 127.92, 127.90, 127.58, 126.57, 126.20, 126.14 (CH-Ar), 125.63, 125.55 (2 x d, 2JC-F = 34 Hz, CH, 塩基), 122.65, 122.63 (CH-Ar), 116.48, 116.15 (2 x d, 3JC-P = 3.0 Hz, CH-Ar), 87.01, 86.94 (C-1'), 86.73, 86.68 (d, 3JC-P = 7.75 Hz, C-4'), 72.18, 72.07 (C-3'), 67.87, 67.85 (2 x d, 2JC-P = 5.0 Hz, C-5'), 64.08, 64.05 (OCH2CH2(CH3)3), 51.86 (d, 3JC-P = 5.5 Hz, CHCH3), 42.74 (OCH2CH2(CH3)3), 40.91, 40.83 (C-2'), 29.96 (OCH2CH2(CH3)3), 20.50, 20.34 (2 x d, 3JC-P = 6.5 Hz, CHCH3).
MS (ES+) m/e: 630 (MNa+, 100%), 608 (MH+, 10%) 精密質量: C28H35FN3O9P 理論値607.56
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.54, 4.36
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.12, - 167.29
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.18 - 8.17 (m, 1H, H-Ar), 7.81 - 7.87 (m, 1H, H-Ar),
7.74 - 7.71 (m, 2H, 1 x H-Ar, 1 x H-塩基), 7.60 - 7.53 (m, 3H, H-Ar), 7.46 - 7.43 (2 x t, J = 8.0 Hz, 1H, H-Ar), 6.18 - 6.12 (m, 1H, H-1'), 5.00 - 4.95 (m, 1H, OCH エステル), 4.41 - 4.36 (m, 3H, 2 x H-5', H-3'), 4.11 - 4.00 (m, 2H, H-4', CHCH3), 2.36 - 2.27 (m, 2H, CH2), 2.18 - 1.98 (m, 3H, CH2 エステル, 1 x H-2'), 1.82 - 1.56 (m, 3H, CH2 エステル, 1 x H-2'), 1.36 - 1.34 (m, 3H, CHCH3)
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 175.97, 173.34 (C=O, エステル), 159.88 (C=O, 塩基), 151.64 (C=O, 塩基), 146.58 (OC-Ar), 141.15 (d, 1JC-F = 220 Hz, CF, 塩基), 136.28 (C-Ar), 128.93, 127.89, 127.54, 126.52, 126.18, 126.14 (CH-Ar), 125.53, 125.44 (2 x d, 2JC-F = 32.5 Hz, CH-塩基), 122.63 (CH-Ar), 116.46, 116.44 (2 x d, 3JC-P = 2.5 Hz, CH-Ar), 86.98 (d, 3JC-P = 6.25 Hz, C-4'), 86.71 (C-1'), 72.14, 72.04 (C-3'), 71.07 (OCH エステル), 67.83 (d, 2JC-P = 7.38 Hz, C-5'), 51.66 (d, 2JC-P = 8.75 Hz, CHCH3), 40.89, 40.83 (C-2'), 31.03 (OCHCH2), 20.43 (CHCH3), 14.23 (CH2 エステル).
MS (ES+) m/e: 600 (MNa+, 100%), 578 (MH+, 10%) 精密質量: C26H29FN3O9P 理論値577.50
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.58, 4.30
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ -167.18, -167.22
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-Ar), 7.89 - 7.87 (m, 1H, H-Ar), 7.73 - 7.70 (m, 2H, H-Ar), 7.58 - 7.53 (m, 3H, H-Ar), 7.45 - 7.40 (2 x t, J = 8.0 Hz, 1H, H-Ar), 6.17 - 6.11 (m, 1H, H-1'), 4.43 - 4.41 (m, 1H, H-5'), 4.38 - 4.32 (m, 2H, H-5', H-3'), 4.11 - 4.04 (m, 2H, H-4', CHCH3), 3.95 - 3.85 (m, 2H, OCH2 エステル), 2.19 - 2.11 (m, 1H, H-2'), 1.84 - 1.72 (m, 1H, H-2'), 1.38, 1.36 (2 x d, J = 5.0 Hz, 3H, CHCH3), 1.15 - 1.07 (m, 1H, OCH2CH エステル), 0.59 - 0.50 (m, 2H, CH2 エステル), 0.30 - 0.24 (m, 2H, CH2 エステル)
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 175.25, 174.94 (2 x d, 3JC-P = 4.75 Hz, C=O, エステル), 159.54, 159.35 (C=O, 塩基), 150.60, 150.56 (C=O, 塩基), 148.05, 147.86 (2 x d, 2JC-P = 7.5 Hz, OC-Ar), 141.79, 141.73 (2 x d, 1JC-F = 232 Hz, CF, 塩基), 136.29 (C-Ar), 128.94 (d, 3JC-P = 4.4 Hz, CH-Ar), 127.89 (d, 4JC-P = 3.7 Hz, CH-Ar), 127.56, 126.55, 126.52, 126.19, 126.16 (CH-Ar), 125.64, 125.53 (2JC-F = 34 Hz, CH-塩基), 122.65 (CH-Ar), 116.54, 116.24 (2 x d, 4JC-P = 2.6 Hz, CH-Ar), 87.04, 86.99 (C-1'), 86.90, 86.73 (2 x d, 3JC-P = 7.1 Hz, C-4'), 72.18, 72.07 (C-3'), 71.21, 71.18 (OCH2, エステル), 67.87, 67.84 (明瞭なt, 2JC-P = 5.0 Hz, C-5'), 51.88 (d, 2JC-P = 10.0 Hz, CHCH3), 40.91, 40.83 (C-2'), 20.60, 20.46 (2 x d, 3JC-P = 6.5 Hz, CHCH3), 10.69 (OCH2CH エステル), 3.70, 3.65 (2 x CH2, エステル).
MS (ES+) m/e: 600 (MNa+, 100%), 578 (MH+, 15%) 精密質量: C26H29FN3O9P 理論値577.50.
HPLCb (H2O/アセトニトリル 35分間で100/0から0/100まで) Rt 12.91分
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 3.77, 3.22
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 168.27, -168.35
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H, H-Ar), 8.22 - 8.19 (m, 1H, H-Ar), 7.92 - 7.91 (d, J = 5.50 Hz, 1H, H-Ar), 7.60 - 7.45 (m, 4H, H-Ar, H-塩基), 6.29 - 6.25 (m, 1H, H-1'), 5.25 - 5.17 (m, 1H, H-3'), 4.96 - 4.87 (m, 1H, CH-エステル), 4.28 - 4.26 (m, 1H, H-4'), 4.11 - 4.03 (m, 1H, CHCH3), 3.88 - 3.66 (m, 4H, 2 x OCH2a' エステル, 2 x H-5'), 3.55 - 3.50 (m, 2H, 2 x OCH2a'' エステル), 2.63 - 2.30 (m, 2H, H-2'), 1.91 - 1.85 (m, 2H, 2 x CH2b' エステル), 1.65 - 1.54 (m, 2H, CH2b'' エステル), 1.39 - 1.35 (m, 3H, CHCH3).
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 174.34 (C=O, エステル), 159.24 (C=O, 塩基), 150.76 (C=O, 塩基), 148.03 (OC-Ar), 141.97 (d, 1JC-F = 238 Hz, CF, 塩基), 136.37 (C-Ar),
128.97, 128.56, 127.61, 127.57, 126.58, 126.23, 126.16, 126.12, 125.84 (CH-Ar), 122.70 (d, 2JC-F = 24.0 Hz, CH-塩基), 116.62, 116.37 (CH-Ar), 87.54 (d, 3JC-P = 5.40 Hz, C-4'), 86.60, 86.57 (C-1'), 79.82, 79.47 (C-3'), 71.45 (CH-エステル), 66.12, 66.08 (2 x OCH2a エステル), 66.02 (C-5'), 51.83 (CHCH3), 39.97, 39.94 (C-2'), 32.65, 32.57 (2 x CH2b エステル), 20.45, 20.30 (CHCH3).
MS (ES+) m/e: 630 (MNa+, 100%), 608 (MH+, 10%) 精密質量: C27H31FN3O10P 理論値607.52.
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.48, 4.32
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ -167.18, -167.29
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.25 - 8.17 (m, 1H, H-Ar), 8.05 - 7.95 (m, 2H, H-Ar), 7.85 - 7.60 (m, 2H, H-Ar, H-塩基), 7.65 - 7.48 (m, 3H, H-Ar), 6.30 - 6.18 (m, 1H, H-1'), 4.60 - 4.37 (m, 3H, 2 x H-5', H-3'), 4.28 - 4.00 (m, 4H, H-4', CHCH3, OCH2CH2CH2CH2CH3), 2.32 - 2.12 (m, 1H, H-2'), 1.95 - 1.75 (m, 1H, H-2'), 1.70 - 1.55 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH2CH3), 1.50 - 1.28 (m, 7H, 4 x H OCH2CH2CH2CH2CH3, CHCH3), 0.83, 0.82 (2 x d, J = 7.9 Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH2CH3)
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 175.22, 174.91 (C=O, エステル), 159.5 (C=O, 塩基), 150.54 (C=O, 塩基), 147.90, 147.88 (OC-Ar), 141.75 (d, 1JC-F = 225 Hz, CF, 塩基), 136.37 (C-Ar), 128.95, 127.90, 127.56, 126.55, 126.19 (CH-Ar), 125.64, 125.53 (2 x d, 2JC-F = 34.0 Hz, CH-塩基), 122.65 (CH-Ar), 116.51, 116.21 (CH-Ar), 87.03, 86.96 (C-1'), 86.85, 86.74 (C-4'), 72.16, 72.05 (C-3'), 67.87 (d, 2JC-P = 5.0 Hz, C-5'), 66.54 (OCH2), 51.87, 51.81 (d, 2JC-P = 7.5 Hz, CHCH3), 40.87, 40.80 (C-2'), 29.35, 29.10 (CH2 エステル), 23.33 (CH2 エステル), 20.60, 20.43 (2 x d, 3JC-P = 6.5 Hz, CHCH3), 14.28 (CH3, エステル).
MS (ES+) m/e: 616 (MNa+, 100%), 594 (MH+, 10%) 精密質量: C27H33FN3O9P 理論値593.54.
HPLCb (H2O/アセトニトリル 35分間で100/0から0/100まで) Rt 15.56分
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.53, 4.37
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.07, -167.19
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.18 - 8.16 (m, 1H, H-Ar), 7.89 - 7.85 (m, 1H, H-Ar), 7.70 (明瞭なt, J = 6.50 Hz, 2H, H-Ar), 7.57 - 7.50 (m, 3H, 2 x H-Ar, H-塩基), 7.45 - 7.40 (m, 1H, H-Ar), 6.16 - 6.11 (m, 1H, H-1'), 5.15 - 5.09 (m, 1H, OCH エステル), 4.41 - 4.30 (m, 3H, 2 x H-5', H-3'), 4.11 - 4.08 (m, 1H, H-4'), 4.04 - 3. 98 (m, 1H, CHCH3), 2.19 - 2.10 (m, 1H, H-2'), 1.86 - 1.73 (m, 3H, OCHCH2 エステル), 1.73 - 1.56 (m, 6H, H-2', CH2 エステル), 1.35, 1.34 (2 x d, J = 6.57 Hz, CHCH3)
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 174.68, 174.64 (C=O, エステル), 159.27 (C=O, 塩基), 150.51 (C=O, 塩基), 147.86 (d, 2JC-P = 7.5 Hz, OC-Ar), 141.78, 141.72 (2 x d, 1JC-F = 232 Hz, CF-塩基), 136.30 (C-Ar), 128.95, 128.54, 127.94, 127.80, 127.60, 127.56, 127.17, 126.80, 126.54, 126.19, 126.16 (CH-Ar), 125.66, 125.53 (2 x d, 2JC-F = 34 Hz, CH-塩基), 122.65, 122.61 (CH-Ar), 116.53, 116.22 (2 x d, 4JC-P = 3.75 Hz, CH-Ar), 86.99, 86.96 (C-1'), 86.70 (d, 3JC-P = 7.50 Hz, C-4'), 79.64, 79.61 (OCH エステル), 72.21, 72.07 (C-3'), 67.89, 67.85 (2 x d, 2JC-P = 5.0 Hz, C-5'), 51.92 (d, 2JC-P = 5.0 Hz, CHCH3), 40.92, 40.86 (C-2'), 33.65, 33.61, 33.52, 33.47 (2 x CH2 エステル), 24.68, 24.66 (CH2 エステル), 20.45, 20.30 (2 x d, 3JC-P = 6.25 Hz, CHCH3).
MS (ES+) m/e: 614 (MNa+, 100%), 592 (MH+, 30%) 精密質量: C27H31FN3O9P 理論値591.52
HPLCb (H2O/アセトニトリル 35分間で100/0から0/100まで) Rt 14.03分
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.62, 4.30
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.14, - 167.34
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.15 - 8.12 (m, 1H, H-Ar, Naph), 7.89 - 7.87 (m, 1H, H-Ar, Naph), 7.72 - 7.67 (m, 2H, H-Ar, Naph), 7.56 - 7.46 (m, 3H, 2 x H-Ar, H-塩基), 7.40 - 7.37 (m, 1H, H-Ar), 7.20 - 7.12 (m, 4H, H-Ar, Ph), 6.14 - 6.08 (m, 1H, H-1'), 5.49 - 5.46 (m, 1H, OCH エステル), 4.32 - 4.26 (m, 3H, 2 x H-5', H-3'), 4.04 - 3.98 (m, 1H, H-4', CHCH3), 3.30 - 3.24 (m, 2H, 2 x CH エステル), 2.99 - 2.91 (m, 2H, 2 x CH エステル), 2.14 - 2.07 (m, 1H, H-2'), 1.75 - 1.64 (m, 1H, H-2'), 1.33 - 1.29 (m, 3H, CHCH3)
13C-NMR (MeOD, 125 MHz) δ 175.02, 174.66 (2 x d, 3JC-P = 3.75 Hz, C=O, エステル), 159.48 (2JC-F = 25.0 Hz, C=O, 塩基), 150.57 (C=O, 塩基), 147.97, 147.80 (2 x d, 2JC-P = 7.5 Hz, OC-Ar), 141.73, 141.68 (2 x d, 1JC-F = 232.5 Hz, CF-塩基), 141.54, 141.49, 141.48, 139.10, 136.27, 136.26 (C-Ar), 129.01, 128.94, 128.91, 127.91, 127.87, 128.85, 127.80, 127.77, 127.60, 127.57, 127.50, 126.20, 126.18, 125.69 (CH-Ar), 125.50, 125.43 (2 x d, 2JC-F = 25 Hz, CH-塩基), 122.64, 122.60, 121.85 (CH-Ar), 116.57, 116.26 (2 x d, 4JC-P = 2.5 Hz, CH-Ar), 86.96 (C-1'), 86.87, 86.66 (2 x d, 3JC-P = 7.50 Hz, C-4'), 77.85, 79. (OCH エステル), 72.21, 72.07 (C-3'), 67.77, 67.75 (2 x d, 2JC-P = 6.25 Hz, C-5'), 51.97, 51.82 (CHCH3), 40.91, 40.86 (C-2'), 40.44, 40.43, 40.38, 40.34 (2 x CH2 エステル), 20.30, 20.16 (2 x d, 3JC-P = 6.25 Hz, CHCH3)
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.34, 3.94
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.40, - 167.69
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.83 - 7.80 (m, 1H, H-Ar), 7.74 - 7.72 (m, 1H, H-Ar),
7.64 - 7.62 (m, 1H, H-Ar), 7.37 - 7.32 (m, 6H, H-Ar, H-塩基), 7.26 - 7.17 (m, 2H, H-Ar), 6.25 - 6.17 (m, 1H, H-1'), 5.18, 5.13 (ABシステム, JAB = 12.0 Hz, 2H, CH2Ph), 4.40 - 4.35 (m, 1H, H-3'), 4.32 - 4.22 (m, 2H, H-5'), 4.16 - 4.03 (m, 2H, NHCH, H-4'), 2.44, 2.36 (2 x t, J = 7.50 Hz, CH2S), 2.16 - 2.08 (m, 1H, 1 x H-2'), 1.98 - 1.82 (m, 6H, 1 x H-2', NHCHCH2CH2SCH3),
MS (ES+) m/e: 646 (MNa+, 100%), 624 (MH+, 10%) 精密質量: C27H31FN3O9PS 理論値623.56
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.27, 4.14
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 166.99, - 167.18
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.11 - 8.00 (m, 1H, H-Ar, Ar), 7.89 - 7.85 (m, 1H, H-Ar), 7.69 - 7.67 (m, 1H, H-Ar), 7.60 - 7.49 (m, 3H, 2 x H-Ar, H-塩基), 7.37 - 7.33 (m, 2H, H-Ar), 7.25 - 7.12 (m, 10H, H-Ar), 6.09 - 6.04 (m, 1H, H-1'), 5.11 - 5.01 (m, 2H, CH2Ph), 4.29 - 4.18 (m, 1H, CHCH3), 4.15 - 4.08 (m, 1H, H-3'), 4.02 - 3.95 (m, 2H, H-5'), 3.86 - 3.67 (m, 1H, H-4'), 3.14 - 3.10 (m, 1H, 1 x NHCHCH2Ph), 2.91 - 2.82 (m, 1H, 1 x NHCHCH2Ph), 2.12 - 2.06, 2.00 - 1.95 (2 x m, 1H, H-2'), 1.68 - 1.62, 1.42 - 1.36 (2 x m, 1H, H-2')
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.56, 4.33
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.32, - 167.43
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.19 - 8.16 (m, 1H, H-Ar, Ar), 7.91 - 7.89 (m, 1H, H-Ar), 7.74 - 7.71 (m, 2H, H-Ar), 7.57 - 7.51 (m, 3H, 2 x H-Ar, H-塩基), 7.46 - 7.41 (m, 1H, H-Ar), 6.17 - 6.10 (m, 1H, H-1'), 4.42 - 4.30 (m, 3H, H-3', 2 x H-5'), 4.13 - 4.07 (m, 2H, H-4', CHCH3), 3.86, 3.75 (ABシステム, JAB = 10.50 Hz, 2H, CH2C(CH3)3), 2.18 - 2.10 (m, 1H, H-2'), 1.81 - 1.70 (m, 1H, H-2'), 1.41 - 1.38 (m, 3H, CHCH3), 0.95, 0.94 (2 x s, 9H, CH2C(CH3)3)
31P-NMR (MeOD, 202 MHz) δ 4.52, 4.35
19F-NMR (MeOD, 470 MHz) δ - 167.36, - 167.49
1H-NMR (MeOD, 500 MHz) δ 8.19 - 8.16 (m, 1H, H-Ar, Naph), 7.1 - 7.89 (m, 1H, H-Ar, Naph), 7.75 - 7.72 (m, 2H, H-Ar, Naph), 7.58 - 7.51 (m, 3H, 2 x H-Ar, H-塩基), 7.46 - 7.41 (m, 1H, H-Ar), 6.18 - 6.11 (m, 1H, H-1'), 4.42 - 4.40 (m, 1H, 1 x H-5'), 4.37 - 4.32 (m, 2H, 1 x H-5', H-3'), 4.12 - 4.01 (m, 4H, H-4', CHCH3, OCH2 CH2CH2CH3), 2.20 - 2.12 (m, 1H, H-2'), 1.85 - 1.73 (m, 1H, H-2'), 1.61 - 1.54 (m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.39 - 1.31 (m, 5H, OCH2CH2CH2CH3, CHCH3), 0.93 - 0.89 (m, 3H, OCH2CH2CH2CH3)
本発明の化合物に関する実験データが以下に記載される。
マウス白血病L1210/0細胞及びヒトT-リンパ球CEM/0細胞はアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)(メリーランド州ロックビル)から得られた。ヒト膠芽腫U87細胞はE.Menue博士によって好意的に提供された(パスツール研究所、フランスパリ)。チミジンキナーゼ−欠損CEM/TK-細胞は、S.Eriksson教授(現在、ウプサラ大学、スウェーデンウプサラ)及びA.Karlsson教授(カロリンスカ研究所、スウェーデンストックホルム)からの供与物であった。チミジンキナーゼ−欠損L1210/TK-は、5−ブロモ−2’-dUrdに対する耐性についての選択後のL1210/0細胞由来であった(Balzariniら、1982)。マイコプラズマ・ヒオリニス (Mycoplasma hyorhinis) (ATCC)での関連細胞株の感染は、慢性的に感染した細胞株を生じ、さらにL1210.Hyor及びU87.Hyorとして記載された。全ての細胞は、10%ウシ胎仔血清 (FBS)(バイオクロム AG、ドイツベルリン)、10mM Hepes及び1mMピルビン酸ナトリウム(インビトロジェン)含有ダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM)(インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド)で維持された。細胞は、5% CO2の気相の加湿型培養器 (humidified incubator)で37°Cで増殖された。
単層細胞(U87及びU87.Hyor)が、10,000細胞/ウェルで48ウェルマイクロタイタープレート(Nunc(商標)、デンマークロスキレ)に播種された。24時間後、試験化合物を含む等量の新鮮な培地が添加された。5日目に、細胞はトリプシン処理され、細胞計数分析装置(Coulter counter)(アナリス、ベルギースアーリー)で計測された。懸濁細胞(L1210/0, L1210/TK-, L1210.Hyor, CEM/0, CEM/TK-)は、一定量の前記試験化合物の存在下で、60,000細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc(商標))に播種された。前記細胞は、48時間(L1210)又は72時間(CEM)増殖可能であり、その後、細胞計数分析装置で計測された。50%抑制濃度(IC50)は、50%まで生存細胞の数を減少するのに必要な化合物濃度として定義された。
試料は、広範な腫瘍細胞株に対する生物活性についてアッセイされ、データは以下の表1で表示された。データはμMでのCC50、すなわち、50%まで細胞増殖を抑制するのに必要とされる細胞増殖抑制濃度として表される。用いられた前記細胞株は、L1210/0(白血病細胞株)、FM3A/0(乳がん細胞株)、Cem/0(急性リンパ性白血病細胞株)及びHeLa(子宮頸部細胞株)であった。
また試料は、マイコプラズマに感染した細胞での試料の活性の%保持率についてアッセイされた。結果は以下の表2に記載される。結果は、本発明の化合物が、5-FdURDによって示される活性と対照的に、マイコプラズマに感染した細胞で高い活性を保持できることを示す。チミジンホスホリラーゼ(TP)阻害剤の投与が、マイコプラズマに感染した細胞の培養で5-FdUrdの細胞増殖抑制活性を回復し、5-FdUrdの最終的な細胞増殖抑制活性において、悪化させるTPの役割の証拠を提示している。細胞のマイコプラズマ感染は、5-FdUrdを含むヌクレオシドの活性を大きく減少することが知られているので、マイコプラズマに感染下でのいくつかのヌクレオシドの活性は、マイコプラズマに感染した患者に潜在的利益を提供する。
マイコプラズマ陰性及び陽性の細胞における5-FdUrd及び本発明の化合物についてのμMでのCC50値、及び、マイコプラズマ感染での活性%保持率。「%保持率」は、L1210/Hyorに対するL1210に関して測定したCC50値の割合の測定値であり、CC50L1210 × 100 ÷ CC50L1210/Hyorとして計算される。
TK-構成成分及びTK-欠損腫瘍細胞株に対する5-FdUrd及びそのプロドラッグCPF-373の細胞増殖抑制活性
5-FdUrd及びCPF-373の細胞増殖抑制活性は、異なるTK-発現腫瘍細胞株及びTK-欠損腫瘍細胞株で決定された。表3で示されるように、5-FdUrdは、その細胞増殖抑制活性に対してTKの発現に強く依存する。そのIC50は、L1210/TK-細胞 (IC50:3.1μM)対野性型L1210/0細胞 (IC50:0.0008μM)について4,000倍に、及びCEM/TK-細胞(IC50:1.5μM)対CEM/0細胞(IC50:0.028μM)について50倍に増加した。対照的に、5-FdUrdプロドラッグCPF-373の細胞増殖抑制活性は、野生型の細胞と比較したとき、TK-欠損細胞で実質的に変化せずに保持された(IC50:各々、L1210/TK-及びL1210/0細胞について0.027μM及び0.011μM、及び、CEM/TK-及びCEM/0細胞について0.32μM及び0.089μM)。CPF-373の細胞増殖抑制活性は野生型のL1210/0及びCEM/0細胞に対する5-FdUrdよりも3ないし10倍劣っているものの、TK-欠損腫瘍細胞株での5-FdUrdよりも5ないし100倍優れていることを示した(表3参照)。
異なる細胞株でのIC50値によって示される5-FdUrd及びCPF-373の細胞増殖抑制活性
5-FdUrd及びそのプロドラッグCPF-373の細胞増殖抑制活性における腫瘍細胞培養物のマイコプラズマ感染の影響
L1210/0細胞培養物はマイコプラズマ種M・ヒオリニスで感染された(細胞はL1210.Hyorと称された)。5-FdUrdは、マイコプラズマに感染したL1210.Hyor細胞に対するその細胞増殖抑制活性を300分の1 (IC50:0.24μM)に顕著に失った。また、5-FdUrdは、感染していないU87細胞と比較されたとき、U87.Hyor細胞培養物で400分の1にその細胞増殖抑制活性を失った(表3参照)。際立って対照的には、前記5-FdUrdプロドラッグCPF-373は、L1210/0及びL1210.Hyorの細胞培養物の両方で類似の細胞増殖抑制能を保持した(IC50:各々、0.011及び0.025μM)。U87及びU87.Hyorの細胞培養物でその細胞増殖抑制活性に対して評価されたとき、このプロドラッグについて類似の観察が行われた(IC50:各々、0.035及び0.039μM)。したがって、遊離のヌクレオシド5-FdUrdはマイコプラズマ・ヒオリニスに感染した腫瘍細胞株に対するその細胞増殖抑制能を顕著に失った一方、そのプロドラッグCPF-373の抗増殖能はマイコプラズマ感染に非依存的であった。
実験は、チミジンホスホリラーゼ(TP)の存在下でCPF 373の安定性を評価するために実施された。前記実験は図9ないし11に図示され、以下に議論されるように、各々はNMRスペクトルを含む。腫瘍で頻繁に上向き調節される異化酵素TPの作用への本発明の化合物の非感受性が、本発明の化合物を、5-FdUrdよりも異化酵素TPにより非依存的にすることを本アッセイは示す。
ヌクレオシド5-FdUrdは、エールリッヒ腹水腫瘍から精製されたウリジンホスホリラーゼと同様に、大腸菌から精製されたチミジンホスホリラーゼを用いる加リン酸分解反応(phosphorolytic reaction)によってその関連塩基5FUに分解され得る。この分解が、以下の合成経路に従う5-FdUrdの限定された治療上の有効性についての理由の1つであることが示唆されている。
最初に、重水素化メタノールに前もって溶解した5-FdUrd及び5FUの19F NMR (470MHz)スペクトルが記録された。5-FdUrdが〜δ-167.21ppmでシングレットを示し、5FUは〜δ-169.30ppmでシングレットを示した。したがって、前記ホスホリラーゼアッセイは、酵素チミジンホスホリラーゼ(TP) (20.7UNI)の添加前に、ブランク(blank)を記録して、リン酸カリウム緩衝液(200nM溶液;pH=7.4)の存在下で、重水素化メタノールに5-FdUrdを溶解することによって実施された。19F NMRスペクトルは、25°Cで記録され、図9のスペクトルAで示されるように、〜δ-165.17ppmでの5-FdUrdのシングレットと、5FUに起因する〜δ-169.50ppmでの新しいピークとを示した。
ホスホリラーゼアッセイは、上記の操作及び条件に従って、安定性を調査するためにベンジルL−アラニンフェニル誘導体CPF 373に適用された。プロチド化合物CPF 373が、図11のスペクトルAで示されるように、TP酵素なしで解析した試料の化学シフトと、図11のスペクトルBで示されるように、TPの存在下で解析した試料の化学シフトとを比較することによって示されるように、完全に安定となることを証明した。19F NMRは4日後に繰り返され、前記プロチド化合物CPF 373はもう一度安定となることが示された。
大腸菌でエンコードされるTP、及び、ヒトでエンコードされるTP及びUPへの5-FdUrd及びCPF-373の曝露
天然のチミジン(dThd)、ウリジン(Urd)、5-FdUrd及びCPF-373に対するチミジンホスホリラーゼの基質特異性が、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって検討された。500μL反応緩衝液(10mM TrisHCl; 300μM NaCl; 1mM EDTA; 2mM KH2PO4/K2HPO4)の全量に、100μMの試験化合物と、組換えTP又はUP(ヒトTP:8.6ng/μL; 大腸菌TP:3.0ng/μL; ヒトUP:4ng/mL)とを含む反応混合物が、室温でインキュベーションされた。異なる時点(すなわち、0、20、40分)で、前記反応混合物の100μL容量が採取され、酵素を不活性化するために95°Cで3分間加熱された。この反応生成物は逆相RP-8カラム(メルク、ドイツダルムシュタット)で分離され、HPLC分析(アリアンス2690、ウォーターズ、マサチューセッツ州ミルフォード)によって定量された。チミンからのdThdの分離は、98%分離緩衝液(50mM NaH2PO4及び5mMヘプタンスルホン酸、pH3.2)及び2%アセトニトリルから、20%分離緩衝液+80%アセトニトリルまでの直線グラジエント(linear gradient)(8分間、98%分離緩衝液+2%アセトニトリル;98%分離緩衝液+2%アセトニトリルないし20%分離緩衝液+80%アセトニトリルの5分間の直線グラジエント;10分間の20%分離緩衝液+80%アセトニトリルの後、98%分離緩衝液+2%アセトニトリルでの平衡)によって実施された。UVを利用した検出(UV-based detection)は267nmで実施された。ウラシルからのUrdの分離は、100%分離緩衝液(上記参照)から、60%分離緩衝液+40%アセトニトリルまでの直線グラジエント(3分間の100%分離緩衝液;100%分離緩衝液ないし60%分離緩衝液+40%アセトニトリルの6分間の直線グラジエント;6分間の60%分離緩衝液+40%アセトニトリルの後、100%分離緩衝液での平衡)によって実施された。UVを利用した検出は258nmで実施された。
5-FdUrd及びそのプロドラッグCPF-373は、大腸菌又はヒト赤血球由来の精製チミジンホスホリラーゼ、及び、ヒト腫瘍由来の精製ウリジンホスホリラーゼに曝露された。大腸菌及びヒトTPは、dThd及び5-FdUrdを、それらの遊離の塩基に急速に変換した一方、CPF-373は、それらの酵素存在下で完全に安定に保持された(図2)。類似の実験条件下で、ウリジンは、ヒトUPによってウラシルに変換されたが、大腸菌TP又はヒトTPによって変換されなかった。両方の化合物がUPに曝露されるとき、dThd及びCPF-373は酵素によって影響されなかった一方、5-FdUrdは僅かに加水分解された(図2、パネルC)。
チミジル酸シンターゼ (Thymidylate synthase) (TS)活性測定
インタクトなL1210/0及びL1210/TK-細胞でのTSの活性は、TSによって触媒される反応で([5-3H]dUrd又は[5-3H]dCydから前記細胞で形成される)[5-3H]dUMPからのトリチウム放出の評価によって測定された。本方法は、Balzarini & De Clercq (1984)によって詳細に記載されている。簡潔には、細胞培養物(500μL DMEM培養培地)は、〜3x106個のL1210細胞、及び、適当量の試験化合物(5-FdUrd及びCPF-373)を含むように調製された。37°Cでの前記細胞と前記化合物とのプレインキュベーション30分、2時間及び4時間後、1μCiの[5-3H]dUrd又は[5-3H]dCydが前記細胞培養物に添加された。30分間のインキュベーション後、100μLの細胞懸濁液が採取され、500μLの活性炭の冷した懸濁液(VWR、ベルギーハースローデ)(TCA 5%中に100mg/ml)に添加された。10分後、前記懸濁液は13,000rpmで10分間で遠心分離された後、400μLの上清の放射活性が、オプティフェーズハイセーフ(OptiPhase HiSafe)(パーキンエルマー、マサチューセッツ州ウォルサム)を用いて液体シンチレーターで計測された。
5-FdUrdの細胞増殖抑制活性の主要な標的は、チミジル酸シンターゼ(TS)である。インタクトな腫瘍細胞での前記TS活性は、[5-3H]デオキシウリジン([5-3H]dUrd)又は[5-3H]デオキシシチジン([5-3H]dCyd)に曝露されたインタクトなL1210/0細胞培養物での前記トリチウム放出を測定することによって直接的にモニターされた。実際には、[5-3H]dUrd又は[5-3H]dCydの[5-3H]dUMPへの細胞内変換後、ピリミジン塩基のC-5トリチウム原子は、TSで触媒される還元的メチル化の間に放出される。したがって、5-FdUrd及びそのプロドラッグCPF-373の、[5-3H]dUrd及び[5-3H]dCydからのトリチウム放出阻害能は、種々の化合物濃度でL1210/0細胞培養物において評価された。5-FdUrdは、in situでのTSの潜在的な阻害剤であることを証明した。[5-3H]dCyd及び[5-3H]dUrdからのトリチウム放出に対するそのIC50は、約0.0007-0.0009μMであった(表4参照)。
(5-FdUrd及びCPF-373への30分間曝露後に[5-3H]dUrd及び[5-3H]dCydからトリチウム放出によって決定されるときの)インタクトなL1210/0腫瘍細胞でのTSに対する5-FdUrd及びCPF-373のIC50値
(5-FdUrd及びCPF-373とのプレインキュベーション4時間後に[5-3H]dCydからのトリチウム放出によって決定されるときの)インタクトなL1210/0及びL1210/TK-細胞でのTSに対する5-FdUrd及びCPF-373のIC50値
安定性アッセイ
カルボキシペプチダーゼY (EC 3.4.16.1)アッセイ
カルボキシペプチダーゼYに対するプロドラッグCPF-373の酵素安定性がin situ 31P NMR (202MHz)を用いて検討された。実験はd6−アセトン(150μL)にCPF-373 (3.0mg)を溶解し、TRIZMA緩衝液pH7.6 (300μL)を添加することによって実施された。この溶液はNMRチューブに入れられ、25°Cでの31P-NMR実験がブランク実験として記録された。酵素カルボキシペプチダーゼY (0.2mg)はTRIZMA (150μL)に溶解され、前記NMRチューブのホスホラミダート誘導体の溶液に添加された。次に、前記チューブはNMR機器に配置され、25°Cで14時間、31P-NMR実験(64スキャン)を4分毎に稼働するように設定された。データはブルカートップスピン(Bruker Topspin) 2.1プログラムで処理され、解析された。カルボキシペプチダーゼY及びTRIZMA緩衝液はシグマ−アルドリッチから購入された。
ヒト血清の存在下での前記プロドラッグCPF-373の安定性が、in situ 31P NMR (202MHz)を用いて検討された。前記プロチドCPF-373(1) (5.0mg)は、DMSO (0.05mL)及びD2O (0.15mL)に溶解された。その後、試料はNMRチューブに移され、(対照NMRのブランクの読み取りを得るために十分な溶媒とともに)37°CでNMRチャンバーに挿入された。その後、0.3mlのヒト血清が前記NMRチューブの試料に急速に添加された。NMR実験は、15分毎に12時間30分間データを記録するようにプログラムされた。(生物学的な媒体及び濃度による可能性が最も高い)余分なノイズ及び粗悪なシミングプロファイル(poor shimming profiles)のため、個別のスペクトルはさらに処理された。標準的なフーリエ変換処理後、各スペクトルは、基線なしにスペクトルのピークの頻度及び面積を単に表すためにデコンボリューションされた(ローレンツ−ガウスデコンボリューション (Lorentz-Gauss deconvolution))。記録されたデータは、ブルカートップスピン2.1プログラムで処理され、解析された。
pH=1での加水分解に対する前記プロドラッグCPF-373の安定性が、in situ 31P NMR (202MHz)を用いて検討された。前記プロチドCPF-373(1) (2.6mg)はMeOD (0.1mL)に溶解された後、(等量の0.2M HCl及び0.2M KClから調製された)0.5mL緩衝液(pH=1)が添加された。その後、前記試料はNMRチューブに移され、31P NMR実験が12分毎に14時間データを記録しながら37°Cで実施された。データは、ブルカートップスピン2.1プログラムで処理され、解析された。
pH=8での加水分解に対する前記プロドラッグCPF-373の安定性が、in situ 31P NMR (202MHz)を用いて検討された。前記プロチドCPF-373(1) (4.9mg)はMeOD (0.1mL)に溶解された後、(0.1M Na2HPO4の溶液から調製され、0.1M HClによって調整された)0.5mL緩衝液(pH=8)が添加された。その後、前記試料はNMRチューブに移され、31P NMR実験が12分毎に14時間データを記録しながら37°Cで実施された。データは、ブルカートップスピン2.1プログラムで処理され、解析された。
前記プロドラッグCPF-373(1)の化学的安定性の検討が、in situ 31P NMRを用いて、前記化合物を、ヒト血清に及び水性緩衝液(pH1.0及びpH8.0)に曝露することによって実施された。各実験は、適当な重水素化溶媒でプロチドを溶解し、そして、規定時間の間隔でスキャンし、約14時間37°Cで試料を解析しながら実施された。より良い解明のために、最初のスペクトル(下部のグラフ)及びデコンボリューションされたスペクトル(上部グラフ)が報告される。ホスホラミダートCPF-373 (1)の安全性アッセイは、ヒト血清でのインキュベーション後、図6で示すように、12時間30分後に73%の未変化の化合物を示した。
図4で示されるように、取込み後、細胞内のプロチドの活性化の推定機序は、アミノアシル部分のエステルを加水分解するカルボキシぺプチダーゼ型の酵素によって仲介される第1の酵素活性化ステップ(ステップa)と、その後の、アリール基の自発環化及び後続の自発置換(ステップb)と、水によって仲介される不安定環の開環(ステップc)とを含む。最後のステップは、インタクトな細胞でヌクレオシドモノホスフェートの放出を伴う、ホスホラミダーゼ型の酵素によって仲介されるP-N結合の加水分解(ステップd)を含む(図4)(McGuiganら、2009;Mehellouら、2010)。
結論として、本発明は、抗がんヌクレオシド類似体5−フルオロ−2'−デオキシウリジン(5-FdUrd)の新規のホスホラミダートヌクレオチドプロドラッグを提供し、該プロドラッグは合成され、それらの細胞増殖抑制活性について評価された。5-FdUrdは、チミジンキナーゼ(TK)−欠損のマウス白血病L1210及びヒトリンパ球CEMの細胞培養物でその細胞増殖抑制能を実質的に消失した一方、本発明の化合物、例えばCPF-373は、野性型及びTK-欠損腫瘍細胞の両方でそれらの抗増殖活性を顕著に保持し、したがって、それらの細胞増殖抑制作用を発揮するのに細胞内TK活性に全く非依存的であった。例えばCPF-373は、それらの細胞でその細胞増殖抑制活性とよく相関した薬剤濃度で、TK-欠損及び野生型の細胞株でチミジル酸シンターゼ(TS)を阻害することが発見された。CPF-373は、チミジンホスホリラーゼ(TP)及びウリジンホスホリラーゼ(UP)などの異化酵素による不活性化に感受性があるように見えない。これらの発見は、5-FdUrdは腫瘍細胞培養物でTPを発現するマイコプラズマの存在下で、その細胞増殖抑制能を実質的に消失するが、CPF-373は消失しないという観察に基づいている。したがって、CPF-373などの本発明の化合物は、(i)腫瘍細胞の潜在的な耐性機序(例えば、低下したTK活性)を回避し、(ii)活性がしばしば腫瘍細胞で上向き調節されるか、又はマイコプラズマが感染した腫瘍組織で発現されるTPなどの異化酵素によって分解されない新規の5-FdUrdホスホラミダートプロドラッグである。Vande Voorde, J.ら、Biochemical Pharmacology 82 (2011) 441-452は、全体として引用により本明細書に取り込まれる。
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Claims (66)
- 下記式(I)で示される化合物であって:
R3は、アルキル基であって、任意に置換され、
R4はH又はアルコイル基であって;
R1及びR2は独立してH及びアルキル基からなる群から選択されるか、又は、R1及びR2は、それらが結合したC原子と共に環状システムを提供するようにアルキレン鎖を共に形成するか、又は、R1及びR2の一つは、Nに結合するアルキレン鎖を含み、Nに結合する前記H原子はなく、R1及びR2の一つは、H又はアルキル基を含み、
前記アルキル基又はアルキレン鎖は置換されていてもよく;
又は、式(I)の薬学的に許容可能な誘導体若しくは代謝物であり、
前記化合物は、組合せに、Arを非置換性フェニル基として、R3をCH3として、R4をHとして、R1及びR2の一つをHとして、並びに、R1及びR2の一つをCH3として、有する化合物ではないことを特徴とする、化合物。 - Arは、ナフチル基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Arは、1−ナフチル基であることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- Arは、フェニル基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Ar基は、置換されていることを特徴とする請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
- R4は、H及びアセチル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
- R4は、Hであることを特徴とする、請求項6に記載の化合物。
- R3は、ベンジル基及びC1ないしC10アルキル基を含む群の構成からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物。
- R3は、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、又はn−へキシル基であることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- R3は、n−ペンチル基であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
- R1及びR2は相違し、−CR1R2の不斉中心の立体化学は、L−アミノ酸、D−アミノ酸並びにL及びDアミノ酸の混合物からなる群から選択される構成に一致することを特徴とする、請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物。
- R1及びR2は、天然のαアミノ酸におけるαC原子に結合する置換基に一致することを特徴とする、請求項1ないし11のいずれかに記載の化合物。
- 前記天然のαアミノ酸は、L−アラニンであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- Arは1−ナフチル基であり、R3はベンジル基であり、R1及びR2の一つはHであり、R1及びR2の一つはメチル基であり、R1及びR2が結合する前記C原子はL−キラルを有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Arは1−ナフチル基であり、R3はn−ペンチル基であり、R1及びR2の一つはHであり、R1及びR2の一つはメチル基であり、R1及びR2が結合する前記C原子はL−キラルを有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート (CPF 381)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(エトキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF383)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(イソプロポキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF384)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(シクロヘキソキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF508)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[p−ニトロ−フェニル(エトキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF430)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF373)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(メトキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF385)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(エトキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF386)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(イソプロポキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF387)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(シクロヘキソキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF509)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(ベンゾキシ−α,α−ジメチルグリシン)]ホスフェート(CPF393)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(エトキシ−α,α−ジメチルグリシン)]ホスフェート(CPF394)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ベンゾキシ−α,α−ジメチルグリシン)]ホスフェート(CPF395)、
5−フルオロ−2'デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(エトキシ−α,α−ジメチルグリシン)]ホスフェート(CPF396)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(ベンゾキシ−L−プロリニル)]ホスフェート(CPF583)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ベンゾキシ−L−プロリニル)]ホスフェート(CPF577)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(3,3−ジメチル−1−ブトキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF585)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(シクロブトキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF578)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(シクロプロピルメタノキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF579)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(テトラヒドロピロキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF580)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(ペントキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF581)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(シクロペントキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF582)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(2−インダノキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF597)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル−(ベンゾキシ−L−メチオニニル)]ホスフェート(CPF586)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(ベンゾキシ−L−フェニルアラニニル)]ホスフェート(CPF587)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(2,2−ジメチルプロポキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF588)、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル−(ブトキシ−L−アラニニル)]ホスフェート(CPF589)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - ヒトにおけるがんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項1ないし16のいずれかに記載の化合物。
- 前記がんは、白血病、すい臓がん、前立腺がん、肺がん、乳がん及び子宮頸がんからなる群から選択されることを特徴とする、請求項17に記載の化合物。
- 前記がんは、食道がん;胃がん、小腸がん、大腸がん及び結腸がんを含む消化器系のがん;頭部及び頸部がん;及び卵巣がんからなる群から選択されることを特徴とする、請求項17に記載の化合物。
- がんの予防又は治療において、5−フルオロウラシル又は5−フルオロ−2'−デオキシウリジン活性の点で腫瘍細胞において耐性が発達している、又は、発達する潜在力を有する患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項17ないし19のいずれかに記載の化合物。
- ヌクレオシド輸送体タンパク質の低下したレベルの細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項17ないし20のいずれかに記載の化合物。
- ヌクレオシドキナーゼ欠損細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項17ないし21のいずれかに記載の化合物。
- マイコプラズマに感染した細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項17ないし22のいずれかに記載の化合物。
- チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルが増加した細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項17ないし23のいずれかに記載の化合物。
- 異化酵素によるヌクレオシド分解に対する感受性を回避するための、患者におけるがんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項17ないし24のいずれかに記載の化合物。
- 前記異化酵素は、チミジンホスホリラーゼ、ウリジンホスホリラーゼ及びデオキシシチジンデアミナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項25に記載の化合物。
- 他の抗がん治療と併せて使用するためであることを特徴とする、請求項17ないし26のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし16のいずれかに記載の化合物の有効用量をがん治療が必要なヒト患者へ投与することを含む、がんの予防又は治療方法。
- 前記がんは、白血病、すい臓がん、前立腺がん、肺がん、乳がん及び子宮頸がんからなる群から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の方法。
- 前記がんは、食道がん;胃がん、小腸がん、大腸がん及び結腸がんを含む消化器系のがん;頭部及び頸部がん;及び卵巣がん:からなる群から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の方法。
- がんの予防又は治療方法において、5−フルオロウラシル又は5−フルオロ−2'−デオキシウリジン活性の点で腫瘍細胞に耐性が発達している、又は、発達する潜在力を有する患者における、請求項28ないし30のいずれかに記載の方法。
- ヌクレオシド輸送体タンパク質のレベルが低下した細胞を伴う患者における、請求項28ないし31のいずれかに記載の方法。
- 患者はヌクレオシドキナーゼ欠損細胞を伴うことを特徴とする、請求項28ないし32のいずれかに記載の方法。
- 患者はマイコプラズマに感染した細胞を伴うことを特徴とする、請求項28ないし33のいずれかに記載の方法。
- 患者はチミジル酸シンターゼ(TS)のレベルが増加した細胞を伴うことを特徴とする、請求項28ないし34のいずれかに記載の方法。
- 異化酵素によるヌクレオシド分解に対する感受性を回避するための、患者における、請求項28ないし35のいずれかに記載の方法。
- 前記異化酵素は、チミジンホスホリラーゼ、ウリジンホスホリラーゼ及びデオキシシチジンデアミナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項36に記載の方法。
- 他の抗がん治療と併せて使用するためであることを特徴とする、請求項28ないし37のいずれかに記載の方法。
- 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は添加剤と組み合わせて、請求項1ないし16のいずれかに記載の化合物を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は添加剤と共に、請求項1ないし16のいずれかに記載の化合物を組み合わせるステップを含むことを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
- 5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(エトキシ−L−バリニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(ベンゾキシ−L−ロイシニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(ベンゾキシ−L−イソロイシニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(ベンゾキシ−L−フェニルアラニニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[フェニル(ペントキシ−L−メチオニニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ヘキソキシ−L−アラニニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(シクロヘキソキシ−L−バリニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ペントキシ−L−ロイシニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ベンゾキシ−L−ロイシニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ペントキシ−L−イソロイシニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ペントキシ−L−フェニルアラニニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ベンゾキシ−L−メチオニニル)]ホスフェート、
5−フルオロ−2'−デオキシウリジン−5'−O−[1−ナフチル(ペントキシ−α,α−ジメチルグリシン)]ホスフェートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - ヒトにおけるがんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項41に記載の化合物。
- 前記がんは、白血病、すい臓がん、前立腺がん、肺がん、乳がん及び子宮頸がんからなる群から選択されることを特徴とする、請求項42に記載の化合物。
- 前記がんは、食道がん;胃がん、小腸がん、大腸がん及び結腸がんを含む消化器系のがん;頭部がん及び頸部がん;及び卵巣がんからなる群から選択されることを特徴とする、請求項42に記載の化合物。
- がんの予防又は治療において、5−フルオロウラシル又は5−フルオロ−2'−デオキシウリジン活性の点で腫瘍細胞において耐性が発達している、又は、発達する潜在力を有する患者におけるがんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項42ないし44のいずれかに記載の化合物。
- ヌクレオシド輸送体タンパク質の低下したレベルの細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項42ないし45のいずれかに記載の化合物。
- ヌクレオシドキナーゼ欠損細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項42ないし46のいずれかに記載の化合物。
- マイコプラズマに感染した細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項42ないし47のいずれかに記載の化合物。
- チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルが増加した細胞を伴う患者における、がんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項42ないし48のいずれかに記載の化合物。
- 異化酵素によるヌクレオシド分解に対する感受性を回避するための、患者におけるがんの予防又は治療方法での使用のためであることを特徴とする、請求項42ないし49のいずれかに記載の化合物。
- 前記異化酵素は、チミジンホスホリラーゼ、ウリジンホスホリラーゼ及びデオキシシチジンデアミナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項50に記載の化合物。
- 他の抗がん治療と併せて使用するためであることを特徴とする、請求項42ないし51のいずれかに記載の化合物。
- 請求項41に記載の化合物の有効用量をがんの治療が必要なヒト患者に投与することを含むことを特徴とする、がんの予防又は治療方法。
- 前記がんは、白血病、すい臓がん、前立腺がん、肺がん、乳がん及び子宮頸がんからなる群から選択されることを特徴とする、請求項53に記載の方法。
- 前記がんは、食道がん;胃がん、小腸がん、大腸がん、結腸がんを含む消化器系のがん;頭部及び頸部がん;及び卵巣がん:からなる群から選択されることを特徴とする、請求項53に記載の方法。
- がんの予防又は治療方法において、5−フルオロウラシル又は5−フルオロ−2'−デオキシウリジンの活性の点で腫瘍細胞において耐性が発達している、又は、発達する潜在力を有する患者における、請求項53ないし55のいずれかに記載の方法。
- ヌクレオシド輸送体タンパク質の低下したレベルの細胞を伴う患者における、請求項53ないし56のいずれかに記載の方法。
- 患者はヌクレオシドキナーゼ欠損細胞を伴うことを特徴とする、請求項53ないし57のいずれかに記載の方法。
- 患者はマイコプラズマに感染した細胞を伴うことを特徴とする、請求項53ないし58のいずれかに記載の方法。
- 患者はチミジル酸シンターゼ(TS)が増加したレベルの細胞を伴うことを特徴とする、請求項53ないし59のいずれかに記載の方法。
- 異化酵素によるヌクレオシド分解に対する感受性を回避するための、請求項53ないし60のいずれかに記載の方法。
- 前記異化酵素は、チミジンホスホリラーゼ、ウリジンホスホリラーゼ及びデオキシシチジンデアミナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項61に記載の方法。
- 他の抗がん治療と併せて使用するためであることを特徴とする、請求項53ないし62のいずれかに記載の方法。
- 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は添加剤と組み合わせて、請求項41に記載の化合物を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は添加剤と共に、請求項41に記載の化合物を組み合わせるステップを含むことを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
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