DD279248A1

DD279248A1 - Verfahren zur herstellung von 2',3'-didesoxythymidin-5'-diamidophosphaten

Info

Publication number: DD279248A1
Application number: DD32477989A
Authority: DD
Inventors: Hans Brachwitz
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1989-01-01
Filing date: 1989-01-01
Publication date: 1990-05-30

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Didesoxythymidin-5-diamidophosphaten der allgemeinen Formel I. Anwendungsgebiet der Erfindung sind die chemische und pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaess werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man 3,5-Didesoxythymidin durch Phosphorylierungsmittel in 3,5-Didesoxythymidin-5-dichlorophosphat ueberfuehrt und dieses mit Ammoniak bzw. Aminen umsetzt. Formel I

Description

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überführt, dieses mit Ammoniak bzw. mit Methylamin, Dimethylamin oder Morpholin zur Reaktion bringt und die entstandene Verbindung I in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und reinigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphorylierungsmittel Phosphcroxychlorid einsetzt, wobei das Molverhältnis Didesoxythymidin/Phosphoroxychiorid wie 1:1 bis 2,8 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorylierung wasserfrei und in Anwesenheit von Trimethyl- oder Triethylphosphat durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung Il mit einer wäßrigen Ammoniak- bzw. Aminlösung im Überschuß umsetzt.

Anwendungsgebiet der Erfinduig

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Dideosxythymidin-5'-diamidophosphaten. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische und pharmazeutische Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß Nukleosiddiamidophosphate durch Reaktion der entsprechenden Dichlorphosphate mit Ammoniak bzw. mit Aminen herstellbar sind (S.Bottka und I.Tomasz, Tetrahedron, 35 (1979) 2909-2912). 2',3'-Didesoxythymidindii.midophosphate der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2',3'-didesoxythymidin-5'-diamidophosphate der allgemeinen Formel I zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden die 2',3'-Didesoxythymidin-5'diamidophosphate der allgemeinen Formel I,

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in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt, hergestellt, indem man 2',3'-Didesoxythymidin mit einom Phosphorylierungsmitiel, z. B. Phosphoroxychlorid, das vorzugsweise im Molverhältnis 1:1 bis 2,8 eingesetzt wird, zu dem 2',3'-Didesoxythymidin-5'-dichlorophat der Formel Il umsetzt und letzteres mit Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin oder Morpholin reagieren läßt.

Die erfindungsgemäße Überführung des 2',3'-Didesoxythymidins in das entsprechende Oichlorophosphat wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß man in das Gemisch des Nukleosids mit einem Trialkylphosphat, vorzugsweise Trimethyl- oder Triethylphosphai unter Ausschluß von Wasser unter Kühlung (vorzugsweise bei O⁰C bis 3°C) und starkem Rühren frisch destilliertes Phosphoroxychlorid eintropft. Anschließend wird bei den genannten Temperaturen solange weitergerührt, bis das eingesetzte Nukleosid chromatographisch nicht mehr nachweisbar ist. Nach einer Gesamtreaktionszeit von etwa 5 Stunden wird dann zu der entstandenen klaren Lösung eine wäßrige Ammoniak- bzw. Aminlösung im Überschuß gegeben und die Mischung im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei die Badtemperatur 35⁰C nicht übersteigt. Der Rückstand, der im allgemeinen noch geringe Mengen an unumgesetztem Ausgangsprodukt sowie entstandene Nebenprodukte enthält, wird in Wasser gelöst, die Lösung wird auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und auf eine lonenaustauschersäule (Dowex 1x10, HCGvForm) gegeben. Die Elution der Säule erfolgt mit Wasser. Die das Endprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mehrfach mit Wasser/Methanol-Gemischen einrotiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu. Sie stellen eine neue Transportform des 2',3'-Didesoxythymidins dar, das als potentielles Cytostaticum und Virostaticum von Interesse ist. Die Verbindungen s'.ellen darüber hinaus wertvolle Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von Nukleotid-Derivaten des Didesox/thymidintyps dar. Die Erfindung wird an nachfolgendem Beispiel erläutert:

Ausführungsbeispiel

2',3'-Didesoxythymidin-5'-diamidat I (R = NH₂! 113mg (0,5mmol) 2',3'-Didesoxythymidin werden in 1,5ml frisch destilliertem und getrocknetem Trimeihylphosphat unter Rühren gelöst. Danach werden zu der auf 0"C abgekühlten Lösung unter Rühren 120 μ! (1,32mmol) frisch destilliertes Phosphoroxychlorid getropft. Nach 5 Stunden wird zur Reaktionslösung eine Mischung von 3,5 ml konz. wäßrigem Ammoniak/2 ml Wasser gegeben und die Lösung im Hochvakuum ein rotiert. Der erhaltene Rückstand wird in etwa 5ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit Ammoniak aut einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und auf eine Dowex 1 χ 10-Säule(HCO₃-Form, 80g Ionenaustauscher, Säule 2 χ 60cm) gebracht. Die Elution erfolgt mit Wasser. Aus den Fraktionen 11 bis 22 (je 8ml) werden 72,Gmg der reinen Substanz isoliert.

Dünnschichtchromatographie: (Merck-Fertigplatten, Kieselgel 60 F-254), R₁0,52 (n-Propanol/25%ig. wäßrigen Ammoniak/ Wasser 8:2:1, v/v/v);

UV-Spektroskopie: K_m3, 268,5nm (Wasser).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Didesoxythymidin-5'-diamidophosphaten der allgemeinen Formel I,

in der R = NH₂, NHCH₃, N(CH₃I₂ N^ O ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 3',5'-Didesooxyvhymidin durch Umsetzung mit einem Phosphorylierungsmittel in Anwesenheit eines Trialkylphosphates in das 3',5'-Didesoxythymidin-5'-dichlorophosphat der allgemeinen Formel Il