DD277462A1 - Verfahren zur herstellung von cytosinarabinosid-5'-diamidophosphaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cytosinarabinosid-5-diamidophosphaten der allgemeinen Formel I. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die chemische und pharmazeutische Industrie. Die Verbindungen werden durch Phosphorylierung von Cytosinarabinosid und nachfolgender Umsetzung des entstandenen Cytosinarabinosid-5-dichlorophosphates mit Ammoniak bzw. Aminen erhalten. Sie besitzen cytostatische Wirksamkeit. Formel I
Description
ei
umsetzt, dieses mit Ammoniak oder einem Amin, wie Methylamin, Dimethylamin oder Morpholin reagieren läßt und die Verbindung I in an sich bekannte: Weise isoliert und reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Phosphoroxychlorid im Molverhältnis 1:1,5 bis 2,2 in Anwesenheit von Trimethyl- oder Triethylphosphat wasserfrei und unter Eiskühlung phosphoryliert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung Il mit einer hochkonzentrierten wäßrigen Ammoniak- bzw. Aminlösung im Überschuß umsetzt.
Die Erfindung betritt ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cytosinarabinosid-B'-diamidophosphaten. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die chemische und pharmazeutische Industrie.
Es ist bekannt, daß sich Nukleosid-5'-diamido>)hosphate durch Umsetzung von Nukleosid-S'-dichlorphosphaten mit Aminen synthetisieren lassen (S.Bottka und J.Tomasz, Tetrahedron 35 [197912909-2912; J.Tomasz, J. Carbohydrates, Nukleosides, Nukleotides 8 [1981] 557-572). Cytosinarabinosid-S'-diamidophosphate der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt.
Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Cytosinarabinosid-5'-diamidophosphate der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
Erfindungsgemäß werden die Cytosinarabinosid-ö'-diamidophosphate der allgemeinen Formel I,
in der R die bereits genannten Bedeutungen besitzt, hergestellt, indem man Cytosinarabinosid mit einem geeigneten Phosphorylierungsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid, vorzugsweise im Molverhältnis 1:1,5 bis 2,2, in das Cytosinarabinosid-5'-dichlorophosphat der allgemeinen Formel Il überführt und dieses mit Ammoniak,
Methylamin, Dimethyiamin oder Morpholin zur Umsetzung bringt. Die erfindungsgemäße Umwandlung des Cytosinarabinosids in das Cytosinarabinosid-S'-dichlorophosphat erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß zu einem Gemisch des Nukleosids mit einem Trialkylphosphat, vorzugsweise Trimethyl- oder Triethylphosphat (etwa 1-3ml/mmol Nukleosid), unter wasserfreien Bedingungen Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung und Rühren getropft wird. Die Reaktion, deron Verlauf zweckmäßigerweise dünnschichtchromatographisch verfolgt wird, ist nach etwa 1 bis 4stündigem Rühren bei 0-5"C beendet. Die unter diesen Reaktionsbedingungen erfolgende Umsetzung führt im wesentlichen zu einer Substitution in 5'-Position des Nukleosids. Zu der nach erfolgter Reaktion entstandenen klaren Lösung des Reaktionsgemisches wird nun eine hochkonzentrierte wäßrige Ammoniak- bzw. Aminlösung im Überschuß unter hüftigem Rühren gegeben und die Mischung anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird dann in Wasser aufgenommen und mit der entsprechenden Ammoniak- oder Aminlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Die so erhaltene wäßrige Lösung des rohen Cytosinarabinosid-5'-diamidophosphatss wird zur Reinigung (Abtrennung von anionischen Verunreinigungen, NH4HCO3, unumgesetztes Ausgangsprodukt, PO(NH2I3 u.a.) auf eine Aiiionenaustauschsäule, z. B. Dowex 1x8 (HCO3"-Form), gegeben. Als Elutionsmittel wird Wasser verwendet. Die das Endprodukt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und die erhaltene Substanz im Bedarfsfalle durch Umkristallisation, z. B. aus Wasser, gereinigt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und cytostatisch wirksam. Sie stellen außerdem potentiell neue Transport- und Wirkformen des Ära C dar, welches als Cytostatikum und Virostatikum therapeutische Bedeutung besitzt und sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Nukleotid-Derivaten vom Ara-C-Typ.
In Tabelle 1 ist die antiproliferative Wirksamkeit des erfindungsgemäß synthetisierten Cytosinarabinosid-5'-diamidophosphates I (R = NH2) gegenüber Ehrlich-Ascitos-Tumorzellen in Abhängigkeit von der Konzentration des Wirkstoffes aufgeführt.
Tabelle 1: Wachstumshemmung von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in viiro unter dem Einfluß unterschiedlicher Konzentrationen von Ära C-5'-diamidophosphat I (R = NH2) nach 48 Stunden
Konzentration (μΜ) 100 30 10 3
Hemmung (%)*> 78,3 68,8 58,7 43
a) Durchschnittswert von 5 Versuchen
Die Erfindung wird an nachfolgendem Beispiel erläutert.
Cytosinarabinosid 5'-diamidophosphat I (R = NH2)
Zu einem Gemisch von 468mg (2mmol) Cytosinarabinosid und 5ml frisch destilliertem Trimethylphosphat werden unter Rühren und Eiskühlung 240μΙ (2,64mmol) frisch destilliertes Phosphoroxychlorid getropft. Die Mischung wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Nach dieser Zeit wird die entstandene klare Lösung mit 25ml einer 7 M wäßrigen Ammoniaklösung versetzt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 15ml Wasser gelöst und mit konz. wäßriger Ammoniaklösung auf pH8,5 eingestellt. Diese Lösung wird auf eine Dowex 1 χ 8-Säule (HCO3-Form, 3x 80cm) gegeben und mit Wasser eluiert. Aus den Fraktionen 19-26 (je 20 ml) werden 560mg (87,2%) des Nukleosiddiamidophosphats I erhalten, welches zur weiteren Reinigung aus Wasser umkristallisiert wird.
DC (Merck-Fertigplatten, Kieselg:il 60 F-254, n-Propanol/25% wäßr. Ammoniak/Wasser, 8:3:2, v/v/v) R10,45.
Elementaranalyse berechnet WrC0H16N5PO6 χ 1.5H2O (348,26) C 31,04, H 5,49, N 20,11; gefunden C 31,04, H 5,53, N 20,38 (%).
UV-Spektroskopie: AmK 280 (0,01 N HCI). 31P NMR (DMSO, F-) 18,92ppm.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Cytosinarabinosid-B'-diamidophosphaten der allgemeinen Formel I,
R °
/—v
in der R = NH2, NHCH3, N(CH3)2, 0 N ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Cytosinarabinosid
in der R = NH2, NHCH3, N(CH3)2, 0 N ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Cytosinarabinosid
(Ära C) mit einem Phosphoryiierungsmittel in Anwesenheit eines Trialkyiphosphates zum Cytosinarabinosid-5'-dichlorophosphst der allgemeinen Formel Il
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32180888A DD277462A1 (de) | 1988-11-15 | 1988-11-15 | Verfahren zur herstellung von cytosinarabinosid-5'-diamidophosphaten |
Applications Claiming Priority (1)
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| DD32180888A DD277462A1 (de) | 1988-11-15 | 1988-11-15 | Verfahren zur herstellung von cytosinarabinosid-5'-diamidophosphaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD277462A1 true DD277462A1 (de) | 1990-04-04 |
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ID=5603955
Family Applications (1)
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| DD32180888A DD277462A1 (de) | 1988-11-15 | 1988-11-15 | Verfahren zur herstellung von cytosinarabinosid-5'-diamidophosphaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD277462A1 (de) |
-
1988
- 1988-11-15 DD DD32180888A patent/DD277462A1/de not_active IP Right Cessation
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