RU2013143862A - Фосфороамидатные производные 5-фтор-2'-дезоксиуридина для применения для лечения рака - Google Patents

Фосфороамидатные производные 5-фтор-2'-дезоксиуридина для применения для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2013143862A
RU2013143862A RU2013143862/04A RU2013143862A RU2013143862A RU 2013143862 A RU2013143862 A RU 2013143862A RU 2013143862/04 A RU2013143862/04 A RU 2013143862/04A RU 2013143862 A RU2013143862 A RU 2013143862A RU 2013143862 A RU2013143862 A RU 2013143862A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
fluoro
phosphate
deoxyuridin
compound according
Prior art date
Application number
RU2013143862/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2614406C2 (ru
Inventor
Кристофер Макгиган
Ян Балзарини
Магдалена СЛУСАРЖИК
Бланка ГОНЖИ
Паола МУРЗИАНИ
Original Assignee
Нукана Биомед Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45841523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2013143862(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1103582.1A external-priority patent/GB201103582D0/en
Priority claimed from GBGB1105660.3A external-priority patent/GB201105660D0/en
Application filed by Нукана Биомед Лимитед filed Critical Нукана Биомед Лимитед
Publication of RU2013143862A publication Critical patent/RU2013143862A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2614406C2 publication Critical patent/RU2614406C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Abstract

1. Соединение Формулы (I):где Ar представляет собой конденсированную бициклическую арильную группировку или моноциклическую арильную группировку, причем каждая из указанных арильных группировок является карбоциклической или гетероциклической и необязательно содержит заместители;Rпредставляет собой алкил, который необязательно содержит заместители;Rпредставляет собой атом Н или алкоил;Rи Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из атома H и алкила, или Rи Rвместе образуют алкиленовую цепь, которая вместе с атомом C, к которому присоединены Rи R, образует циклическую систему, или один из Rи Rсодержит алкиленовую цепь, присоединенную к атому N, атом H, соединенный с атомом N, отсутствует и один из Rи Rсодержит атом H или алкил, причем любая из указанных алкильных группировок или алкиленовых цепей может содержать заместители;или фармацевтически приемлемое производное или метаболит соединения Формулы I,при условии, что данное соединение не является соединением, содержащим, в комбинации, незамещенный фенил в качестве Ar, CHв качестве R, H в качестве R, H в качестве одного из Rи Rи CHв качестве одного из Rи R.2. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой нафтил.3. Соединение по п.2, в котором Ar представляет собой 1-нафтил.4. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой фенил.5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Ar содержит заместители.6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Rвыбран из группы, состоящей из H и ацетила.7. Соединение по п.6, в котором Rпредставляет собой H.8. Соединение по любому из пп.1-4, 7, в котором Rвыбран из группы, состоящей из бензила и представителей группы, включающей C-Cалкилы.9. Соединение по п.8, в котором Rпредст�

Claims (67)

1. Соединение Формулы (I):
Figure 00000001
где Ar представляет собой конденсированную бициклическую арильную группировку или моноциклическую арильную группировку, причем каждая из указанных арильных группировок является карбоциклической или гетероциклической и необязательно содержит заместители;
R3 представляет собой алкил, который необязательно содержит заместители;
R4 представляет собой атом Н или алкоил;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома H и алкила, или R1 и R2 вместе образуют алкиленовую цепь, которая вместе с атомом C, к которому присоединены R1 и R2, образует циклическую систему, или один из R1 и R2 содержит алкиленовую цепь, присоединенную к атому N, атом H, соединенный с атомом N, отсутствует и один из R1 и R2 содержит атом H или алкил, причем любая из указанных алкильных группировок или алкиленовых цепей может содержать заместители;
или фармацевтически приемлемое производное или метаболит соединения Формулы I,
при условии, что данное соединение не является соединением, содержащим, в комбинации, незамещенный фенил в качестве Ar, CH3 в качестве R3, H в качестве R4, H в качестве одного из R1 и R2 и CH3 в качестве одного из R1 и R2.
2. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой нафтил.
3. Соединение по п.2, в котором Ar представляет собой 1-нафтил.
4. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой фенил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором Ar содержит заместители.
6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R4 выбран из группы, состоящей из H и ацетила.
7. Соединение по п.6, в котором R4 представляет собой H.
8. Соединение по любому из пп.1-4, 7, в котором R3 выбран из группы, состоящей из бензила и представителей группы, включающей C1-C10 алкилы.
9. Соединение по п.8, в котором R3 представляет собой н-пропил, н-бутил, н-пентил или н-гексил.
10. Соединение по п.9, в котором R3 представляет собой н-пентил.
11. Соединение по п.8, в котором R3 представляет собой этил.
12. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9-11, в котором R1 и R2 являются разными и стереохимическая конфигурация около асимметрического центра -CR1R2 соответствует представителю, выбранному из группы, состоящей из L-аминокислоты, D-аминокислоты и смеси L- и D-аминокислот.
13. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9-10, в котором R1 и R2 соответствуют группировкам, соединенным с атомом альфа-C в природной альфа-аминокислоте.
14. Соединение по п.13, в котором природная альфа-аминокислота представляет собой L-аланин.
15. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой 1-нафтил, R3 представляет собой бензил, и один из R1 и R2 представляет собой H, один из R1 и R2 представляет собой метил, и атом C, к которому присоединены R1 и R2, является L-хиральным.
16. Соединение по п.1, в котором Ar представляет собой 1-нафтил, R3 представляет собой н-пентил, один из R1 и R2 представляет собой H, один из R1 и R2 представляет собой метил и атом C, к которому присоединены R1 и R2, является L-хиральным.
17. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-аланинил)]фосфат (CPF381),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(этокси-L-аланинил)]фосфат (CPF383),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(изопропокси-L-аланинил)]фосфат (CPF384),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(циклогексокси-L-аланинил)]фосфат (CPF508),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[пара-нитро-фенил(этокси-L-аланинил)]фосфат (CPF430),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-аланинил)]фосфат (CPF373),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(метокси-L-аланинил)]фосфат (CPF385),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(этокси-L-аланинил)]фосфат (CPF386),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(изопропокси-L-аланинил)]фосфат (CPF387),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(циклогексокси-L-аланинил)]фосфат (CPF509),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF393),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[фенил(этокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF394),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF395),
5-фтор-2'дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(этокси-α,α-диметилглицин)]фосфат (CPF396),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-пролинил)]фосфат (CPF583),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-пролинил)]фосфат (CPF577),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(3,3-диметил-1-бутокси-L-аланинил)]фосфат (CPF585),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(циклобутокси-L-аланинил)]фосфат (CPF578),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(циклопропилметанокси-L-аланинил)]фосфат (CPF579),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(тетрагидропирокси-L-аланинил)]фосфат (CPF580),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(пентокси-L-аланинил)]фосфат (CPF581),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(циклопентокси-L-аланинил)]фосфат (CPF582),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(2-инданокси-L-аланинил)]фосфат (CPF597),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил-(бензокси-L-метионинил)]фосфат (CPF586),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(бензокси-L-фенилаланинил)]фосфат (CPF587),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(2,2-диметилпропокси-L-аланинил)]фосфат (CPF588),
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил-(бутокси-L-аланинил)]фосфат (CPF589).
18. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9-10 и 14-17 для применения в способе профилактики или лечения рака у человека.
19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
20. Соединение по п.18, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
21. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
22. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют пониженный уровень белков-переносчиков нуклеозидов.
23. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого являются дефицитными по нуклеозидкиназе.
24. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого инфицированы микоплазмой.
25. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют повышенный уровень тимидилатсинтазы (TS).
26. Соединение по п.18 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, позволяющее обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
28. Соединение по по п.18 для применения в комбинации с другой противораковой терапией.
29. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения по любому из пп.1-10 и 13-17.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
32. Способ по любому из пп.29-30 для профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
33. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с пониженным уровнем белков-переносчиков нуклеозидов.
34. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, дефицитные по нуклеозидкиназе.
35. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, инфицированные микоплазмой.
36. Способ по любому из пп.29-30, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с повышенным уровнем тимидилатсинтазы (TS).
37. Способ по любому из пп.29-30 и 31, позволяющий обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
39. Способ по любому из пп.29-30 в комбинации с другой противораковой терапией.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и 13-17 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
41. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию комбинирования соединения по любому из пп.1-10 и 13-17 с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
42. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(этокси-L-валинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-лейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-О-[фенил(бензокси-L-изолейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(бензокси-L-фенилаланинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[фенил(пентокси-L-метионинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(гексокси-L-аланинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(циклогексокси-L-валинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-L-лейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-лейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-L-изолейцинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-L-фенилаланинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(бензокси-L-метионинил)]фосфат,
5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-O-[1-нафтил(пентокси-α,α-диметилглицин)]фосфат.
43. Соединение по п.42 для применения в способе профилактики или лечения рака у человека.
44. Соединение по п.43, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
45. Соединение по п.43, отличающееся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
46. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
47. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют пониженный уровень белков-переносчиков нуклеозидов.
48. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого являются дефицитными по нуклеозидкиназе.
49. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого инфицированы микоплазмой.
50. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, клетки которого имеют повышенный уровень тимидилатсинтазы (TS).
51. Соединение по любому из пп.43-45 для применения в способе профилактики или лечения рака у пациента, позволяющее обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
52. Соединение по п.51, отличающееся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
53. Соединение по любому из пп.43-45, 52 для применения в комбинации с другой противораковой терапией.
54. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения по п.42.
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей лейкемию, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, молочной железы и шейки матки.
56. Способ по п.54, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей рак пищевода; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе рак желудка, тонкого кишечника, толстой кишки и прямой кишки; злокачественное новообразование головы и шеи и рак яичника.
57. Способ по любому из пп.54-56 для профилактики или лечения рака у пациента, у которого развилась или может развиться устойчивость опухолевых клеток к действию 5-фторацила или 5-фтор-2'-дезоксиуридина в период профилактики или лечения рака.
58. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с пониженным уровнем белков-переносчиков нуклеозидов.
59. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, дефицитные по нуклеозидкиназе.
60. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки, инфицированные микоплазмой.
61. Способ по любому из пп.54-56, отличающийся тем, что пациент имеет клетки с повышенным уровнем тимидилатсинтазы (TS).
62. Способ по любому из пп.54-56, позволяющий обойти чувствительность к деградации нуклеозидов катаболическими ферментами.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, что катаболические ферменты выбраны из группы, включающей тимидинфосфорилазу, уридинфосфорилазу и дезоксицитидиндезаминазу.
64. Способ по любому из пп.54-56, 63 в комбинации с другой противораковой терапией.
65. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.42 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
66. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию комбинирования соединения по п.42 с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
67. Способ получения соединения Формулы I по п.1, включающий взаимодействие соединения Формулы (II)
Figure 00000002
с соединением Формулы (III)
Figure 00000003
где Ar, R3, R4, R1 и R2 имеют значения, описанные в п.1.
RU2013143862A 2011-03-01 2012-02-29 Фосфороамидатные производные 5-фтор-2'-дезоксиуридина для применения для лечения рака RU2614406C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1103582.1A GB201103582D0 (ru) 2011-03-01 2011-03-01
GB1103582.1 2011-03-01
GBGB1105660.3A GB201105660D0 (en) 2011-04-01 2011-04-01 Chemical compounds
GB1105660.3 2011-04-01
PCT/GB2012/050457 WO2012117246A1 (en) 2011-03-01 2012-02-29 Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013143862A true RU2013143862A (ru) 2015-04-10
RU2614406C2 RU2614406C2 (ru) 2017-03-28

Family

ID=45841523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013143862A RU2614406C2 (ru) 2011-03-01 2012-02-29 Фосфороамидатные производные 5-фтор-2'-дезоксиуридина для применения для лечения рака

Country Status (29)

Country Link
US (7) US8933053B2 (ru)
EP (4) EP2681227B1 (ru)
JP (1) JP5978232B2 (ru)
KR (1) KR101885940B1 (ru)
CN (2) CN103403013B (ru)
AU (1) AU2012223012C1 (ru)
BR (1) BR112013021986B1 (ru)
CA (1) CA2828326C (ru)
CL (1) CL2013002517A1 (ru)
CY (2) CY1117445T1 (ru)
DK (3) DK2681227T3 (ru)
ES (3) ES2686219T3 (ru)
HK (1) HK1192758A1 (ru)
HR (2) HRP20211967T1 (ru)
HU (2) HUE060127T2 (ru)
IL (1) IL228169A (ru)
LT (1) LT3447061T (ru)
MX (1) MX339822B (ru)
NZ (1) NZ615270A (ru)
PH (1) PH12015500485B1 (ru)
PL (3) PL3031812T3 (ru)
PT (2) PT3447061T (ru)
RS (2) RS54776B1 (ru)
RU (1) RU2614406C2 (ru)
SG (1) SG192841A1 (ru)
SI (2) SI3447061T1 (ru)
SM (1) SMT201600132B (ru)
WO (1) WO2012117246A1 (ru)
ZA (2) ZA201306468B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553996C1 (ru) * 2013-11-27 2015-06-20 Андрей Александрович Иващенко Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
WO2012117246A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
SI3235824T1 (sl) 2012-11-16 2019-08-30 University College Cardiff Consultants Limited Zmes rp / sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata
WO2015013352A2 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Patel Hasmukh B Nucleoside phosphoramidates and phosphoramidites
CN104447923B (zh) * 2013-09-23 2018-03-30 中国药科大学 2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
WO2015181624A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
CN105153257B (zh) * 2014-06-12 2019-03-05 正大天晴药业集团股份有限公司 索非布韦的制备方法
RS60968B1 (sr) 2014-06-25 2020-11-30 NuCana plc Prolekovi gemcitabina
PL225283B1 (pl) * 2014-07-24 2017-03-31 Univ Im Adama Mickiewicza W Poznaniu Pochodne 2,3’-anhydro-2’-deoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób wytwarzania i zastosowanie
DK3224268T3 (da) 2014-11-28 2019-09-02 NuCana plc Nye 2'- og/eller 5'-aminosyreesterphosphoramidat 3'-deoxyadenosinderivater som anti-cancerforbindelser
CN108368147A (zh) * 2015-05-27 2018-08-03 南方研究院 用于治疗癌症的核苷酸
CN108431016A (zh) * 2015-11-16 2018-08-21 艾可瑞恩治疗公司 核酸前体药物
GB201522764D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
GB201609600D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
GB201609601D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3865136A1 (en) 2016-09-07 2021-08-18 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for corona virus treatment
EP3538124A4 (en) 2016-11-13 2020-07-22 Imagine Pharma COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DIABETES, HIGH BLOOD PRESSURE AND HYPERCHOLESTERINEMIA
CN109863160B (zh) 2016-12-23 2022-06-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
RU2644156C1 (ru) * 2017-02-28 2018-02-08 Александр Васильевич Иващенко Пролекарство ингибитора NS5B HCV полимеразы, способ его получения и применения
GB201709471D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
JP2020530035A (ja) 2017-08-08 2020-10-15 スン・ヤット−セン・ユニバーシティＳｕｎ Ｙａｔ−Ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 多剤耐性腫瘍を治療するための方法および組成物
GB201713916D0 (en) * 2017-08-30 2017-10-11 Nucana Biomed Ltd Treatment regimens
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
GB201720279D0 (en) 2017-12-05 2018-01-17 Nucana Biomed Ltd Anticancer compounds
CN111836823B (zh) * 2018-03-09 2023-06-30 国立研究开发法人科学技术振兴机构 β修饰磷酸化合物前体、β修饰磷酸化合物、反应阻碍剂和包含这些化合物的医药品以及反应阻碍方法
CN110387226A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 天津大学 一种用于检测肿瘤的荧光探针及用途
US20220017940A1 (en) * 2018-11-30 2022-01-20 The University Of Tokyo Fluorescent probe for detecting carboxypeptidase activity
GB201904544D0 (en) 2019-04-01 2019-05-15 NuCana plc Anticancer compounds
CN110840907B (zh) * 2019-08-16 2022-11-25 南京医科大学 一类自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药及其药物用途
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
EP4204428A1 (en) * 2020-08-31 2023-07-05 Emory University 5'-substituted nucleoside monophosphates, prodrugs thereof, and uses related thereto

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US1002239A (en) 1902-04-11 1911-09-05 Stromberg Carlson Telephone Telephone system.
US2945038A (en) 1956-09-26 1960-07-12 Hoffmann La Roche 5-fluorocytosine and preparation thereof
US3201387A (en) 1963-09-18 1965-08-17 Heidelberger Charles 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same
US3792039A (en) 1971-12-27 1974-02-12 Miles Lab Poly 2'-fluoro-2'-deoxyuridylic acid
DD279248A1 (de) 1989-01-01 1990-05-30 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 2',3'-didesoxythymidin-5'-diamidophosphaten
GB9505025D0 (en) * 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
RU2197964C2 (ru) * 1995-04-12 2003-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Фармацевтическая композиция, композиция стандартной лекарственной формы и способ лечения злокачественных новообразований, опухолей и вирусных инфекций
DK1045897T3 (da) * 1998-01-23 2002-05-13 Newbiotics Inc Enzymatisk katalyserede, terapeutiske midler
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
JP4982019B2 (ja) 1999-07-22 2012-07-25 セルメド オンコロジー （ユーエスエイ）， インコーポレイテッド 酵素によって触媒される治療活性化
DE10109657A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Menarini Ricerche Spa Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin
EP1404694A1 (en) 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
US8399428B2 (en) 2004-12-09 2013-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
US7888330B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of FAU
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CN101922935B (zh) 2010-07-16 2012-07-18 北京大学 一种最小互易结构干涉型全光纤陀螺仪
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
MY161407A (en) 2011-03-01 2017-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
WO2012117246A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
MX2020004054A (es) 2014-06-25 2021-11-30 NuCana plc Formulacion que comprende un profarmaco de gemcitabina.
DK3224268T3 (da) 2014-11-28 2019-09-02 NuCana plc Nye 2'- og/eller 5'-aminosyreesterphosphoramidat 3'-deoxyadenosinderivater som anti-cancerforbindelser
KR20180021697A (ko) 2015-05-14 2018-03-05 뉴카나 피엘씨 암 치료
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
GB201609600D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553996C1 (ru) * 2013-11-27 2015-06-20 Андрей Александрович Иващенко Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты

Also Published As

Publication number Publication date
US11559542B2 (en) 2023-01-24
CN103403013B (zh) 2016-03-16
PT3447061T (pt) 2021-12-23
ZA201409013B (en) 2016-02-24
CN104974206A (zh) 2015-10-14
MX339822B (es) 2016-06-13
BR112013021986B1 (pt) 2021-07-27
SI3447061T1 (sl) 2022-02-28
PT3031812T (pt) 2018-10-18
CY1117445T1 (el) 2017-04-26
ZA201306468B (en) 2015-04-29
HUE029022T2 (en) 2017-02-28
CY1124871T1 (el) 2022-11-25
CN103403013A (zh) 2013-11-20
ES2569185T3 (es) 2016-05-09
ES2686219T3 (es) 2018-10-16
PL2681227T3 (pl) 2016-08-31
US20170312302A1 (en) 2017-11-02
JP5978232B2 (ja) 2016-08-24
US20220023330A1 (en) 2022-01-27
US11925658B2 (en) 2024-03-12
CA2828326A1 (en) 2012-09-07
MX2013009815A (es) 2014-03-21
ES2903097T3 (es) 2022-03-31
US9655915B2 (en) 2017-05-23
DK3447061T3 (da) 2022-01-03
US8933053B2 (en) 2015-01-13
IL228169A (en) 2016-07-31
EP2681227A1 (en) 2014-01-08
EP3447061A1 (en) 2019-02-27
SG192841A1 (en) 2013-09-30
US20160166596A1 (en) 2016-06-16
PL3031812T3 (pl) 2018-12-31
SI2681227T1 (sl) 2016-04-29
CN104974206B (zh) 2019-08-23
BR112013021986A2 (pt) 2016-11-16
US20150183817A1 (en) 2015-07-02
DK2681227T3 (da) 2016-02-22
EP3447061B1 (en) 2021-11-24
RU2614406C2 (ru) 2017-03-28
KR20140023913A (ko) 2014-02-27
US9221866B2 (en) 2015-12-29
EP3031812B1 (en) 2018-08-01
AU2012223012A1 (en) 2013-05-02
HUE060127T2 (hu) 2023-02-28
EP3031812A1 (en) 2016-06-15
US20140057866A1 (en) 2014-02-27
EP4023299A1 (en) 2022-07-06
JP2014506913A (ja) 2014-03-20
US10022390B2 (en) 2018-07-17
HRP20211967T1 (hr) 2022-03-18
PL3447061T3 (pl) 2022-01-31
HRP20160346T1 (hr) 2016-05-06
WO2012117246A1 (en) 2012-09-07
US10993957B2 (en) 2021-05-04
AU2012223012B2 (en) 2015-06-18
HK1192758A1 (zh) 2014-08-29
CL2013002517A1 (es) 2014-07-25
PH12015500485A1 (en) 2017-04-10
AU2012223012C1 (en) 2015-09-03
CA2828326C (en) 2019-05-07
RS62721B1 (sr) 2022-01-31
DK3031812T3 (en) 2018-09-17
KR101885940B1 (ko) 2018-08-06
NZ615270A (en) 2015-09-25
PH12015500485B1 (en) 2017-04-10
RS54776B1 (sr) 2016-10-31
SMT201600132B (it) 2016-07-01
US20230165886A1 (en) 2023-06-01
LT3447061T (lt) 2022-01-25
US20190201432A1 (en) 2019-07-04
EP2681227B1 (en) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013143862A (ru) Фосфороамидатные производные 5-фтор-2'-дезоксиуридина для применения для лечения рака
JP2014506913A5 (ru)
JP5864590B2 (ja) がん治療で使用するためのゲムシタビンのアミド亜リン酸エステル誘導体
AU2020203055B2 (en) Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
USRE47589E1 (en) Phosphoramidate compounds and methods of use
ES2718900T3 (es) Inhibidores de EZH2 humana y métodos de uso de los mismos
AU2020220216B2 (en) 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
JP6646668B2 (ja) 抗がん性化合物としての新規な２’および／または５’アミノ酸エステルホスホロアミダート３’−デオキシアデノシン誘導体
TW201217392A (en) Substituted nucleotide analogs
WO2017207989A1 (en) Adenosine derivatives for use in the treatment of cancer
JP2009530392A5 (ru)
RU2776918C2 (ru) 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний
BR112017018977B1 (pt) Compostos nucleotídicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto