BR112021000279A2

BR112021000279A2 - Formulações de redução de tumor e métodos de uso das mesmas

Info

Publication number: BR112021000279A2
Application number: BR112021000279-0A
Authority: BR
Inventors: Steven Hoffman; John Rothman
Original assignee: Tyme, Inc.
Priority date: 2018-07-09
Filing date: 2019-07-02
Publication date: 2021-04-06
Also published as: CN112584841A; EA202190201A1; AU2019309757A1; PH12021550033A1; JP2021530482A; KR20220098082A; EP3820482A1; IL280000A; EP3820482A4; CA3105717A1; WO2020023191A1; CN112584841A8; BR112021000279A8

Abstract

a invenção se refere a composições para redução de tumor e métodos das mesmas. especificamente, a invenção se refere a composições que compreendem uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante.

Description

“FORMULAÇÕES DE REDUÇÃO DE TUMOR E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS” REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos 62/695.614, depositado em 9 de julho de 2018, que é incorporado por referência neste documento em sua totalidade.

CAMPO DE INVENÇÃO

[0002] A invenção se refere a composições para redução de tumor e métodos de uso das mesmas. Especificamente, a invenção se refere a composições que compreendem uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] O câncer continua entre as principais causas de morte em todo o mundo. De acordo com estatísticas fornecidas pelo Instituto Nacional do Câncer, o número de novos casos de câncer por ano deve aumentar para 23,6 milhões até 2030.

[0004] O câncer pode começar em quase qualquer parte do corpo, mas em todos os tipos, algumas células do corpo começam a se dividir sem parar e se espalhar para os tecidos circundantes. Normalmente, as células crescem e se dividem para formar novas células conforme o corpo precisa delas e quando as células envelhecem ou ficam danificadas, elas morrem, com novas células tomando seu lugar. Quando o câncer se desenvolve, entretanto, esse processo ordenado se desfaz, de forma que as células se tornam cada vez mais anormais, células velhas ou danificadas sobrevivem quando deveriam morrer e novas células se formam quando não são necessárias. Essas células extras podem se dividir sem parar, formando tumores. Muitos cânceres formam tumores sólidos, massas anormais de tecido que resultam dessa divisão celular descontrolada ou da falta de morte celular ordenada.

[0005] Os tumores cancerosos são malignos, o que significa que podem se espalhar ou invadir os tecidos próximos. Além disso, à medida que esses tumores crescem, algumas células cancerosas podem se romper e viajar para lugares distantes do corpo através do sangue ou do sistema linfático e formar novos tumores distantes do tumor original.

[0006] Os tumores também podem ser benignos (não cancerosos) e, embora os tumores benignos não se espalhem ou invadam os tecidos circundantes, alguns podem ser muito grandes e, portanto, também podem representar sérios problemas de saúde e riscos. Na verdade, os tumores cerebrais benignos podem ser fatais.

[0007] Conforme os tumores aumentam de tamanho, principalmente os malignos, os órgãos vitais podem se tornar não funcionais. Os tratamentos do câncer hoje podem incluir cirurgia, terapia hormonal, radiação, quimioterapia, imunoterapia e terapia direcionada. Embora o progresso continue a ser feito no tratamento quer de tumores benignos e malignos, cada um desses tratamentos tem limitações e desvantagens, seja em eficácia, segurança ou uma combinação. Muitos desses tratamentos são imprecisos e, às vezes, os cânceres podem se tornar resistentes a eles. Os métodos quimioterapêuticos e a terapia de radiação podem danificar o tecido saudável e causar vários efeitos adversos adicionais, e a excisão cirúrgica pode ser perigosa e ineficaz quando os tumores crescem e se tornam muito invasivos.

[0008] Portanto, permanece uma grande necessidade na técnica de métodos novos e inovadores de direcionamento de tumores, tanto benignos quanto malignos, e efetivamente reduzir seu tamanho, retardar ou interromper seu crescimento, ou destruí-los ou eliminá-los completamente.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[0009] Em um aspecto, é fornecida neste documento uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante. Em um aspecto relacionado, a composição é uma composição de redução de tumor. Em outro aspecto, o agente esclerosante é éter monododecílico de nonaetilenoglicol.

[00010] Em outro aspecto, o agente penetrante é 1-metil-2- pirrolidinona anidra. Em outro aspecto, o agente esclerosante e o agente penetrante estão presentes em combinação em uma quantidade eficaz para reduzir o tamanho de um tumor em um indivíduo. Em um aspecto, o indivíduo é um mamífero. Em outro aspecto, o mamífero é um humano.

[00011] Em um aspecto, a composição compreende ainda um álcool. Em outro aspecto, o álcool é álcool benzílico. Em outro aspecto, a composição compreende ainda um ácido. Em outro aspecto, o ácido é um ácido biliar. Em outro aspecto, o ácido biliar é desoxicolato de sódio.

[00012] Em um aspecto, a composição compreende ainda um agente de redução da dor. Em outro aspecto, o agente de redução da dor é a lidocaína.

[00013] Em um aspecto, a combinação de agente esclerosante e agente penetrante presente na composição penetra um tecido na presença de um ácido.

[00014] Em outro aspecto, é fornecida aqui uma composição farmacêutica que compreende álcool benzílico, desoxicolato de sódio, éter monododecílico de nonaetilenoglicol e 1-metil-2-pirrolidinona anidra.

[00015] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos de redução do tamanho do tumor em um indivíduo por meio da administração das composições descritas neste documento ao indivíduo.

[00016] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um método para reduzir o tamanho de um tumor em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um tumor com uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante. Em outro aspecto, é fornecido neste documento um método para reduzir o tamanho de um tumor em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um tumor com uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante e um ácido biliar. Em um aspecto, o contato compreende injeção intratumoral. Em um aspecto, o indivíduo é um mamífero. Em outro aspecto, o mamífero é um humano. Em outro aspecto, o tumor é um tumor canceroso.

[00017] Em um aspecto, o tumor está presente em um tecido da mama, próstata, pulmão, cólon, estômago, pâncreas, ovário, cérebro, pele, osso, gordura, linfa, trato gastrointestinal, fígado ou tecido macio.

[00018] Em um aspecto, a composição compreende ainda um álcool. Em outro aspecto, o álcool é álcool benzílico. Em outro aspecto, a composição compreende ainda um ácido. Em outro aspecto, o ácido é um ácido biliar. Em outro aspecto, o ácido biliar é desoxicolato de sódio.

[00019] Em um aspecto, a composição compreende ainda um agente de redução da dor. Em outro aspecto, o agente de redução da dor é a lidocaína. Em outro aspecto, a combinação de agente esclerosante e agente penetrante presente na composição penetra um tecido na presença de um ácido.

[00020] Em outro aspecto, a composição compreende álcool benzílico, desoxicolato de sódio, éter monododecílico de nonaetilenoglicol e 1- metil-2-pirrolidinona anidra.

[00021] Em um aspecto, o tamanho do tumor do tumor em contato com a composição é reduzido em cerca de 25% a cerca de 100%, em comparação com uma redução do tamanho do tumor de um tumor em contato com um controle. Em outro aspecto, o tumor em contato com a composição compreende um aumento na necrose intratumoral em comparação com um tumor em contato com um controle. Em outro aspecto, o controle compreende água bacteriostática.

[00022] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um método de tratamento de uma lesão em um indivíduo, compreendendo o contato da lesão com qualquer uma das composições farmacêuticas, conforme descrito neste documento. Em um aspecto, a lesão está presente em um tecido da mama, próstata, pulmão, cólon, estômago, pâncreas, ovário, cérebro, pele, osso,

gordura, linfa, trato gastrointestinal, fígado ou tecido macio. Em outro aspecto, a lesão não é cancerosa.

[00023] Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir dos seguintes exemplos e figuras de descrição detalhada. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos enquanto indicam modalidades preferenciais da invenção são dadas a título de ilustração apenas, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do âmbito e escopo da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica desta descrição detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00024] A presente invenção pode ser compreendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada que faz parte desta divulgação. Deve ser entendido que esta invenção não está limitada aos produtos, métodos, condições ou parâmetros específicos descritos e/ou mostrados neste documento, e que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever modalidades particulares a título de exemplo apenas e não é destina-se a ser uma limitação da invenção reivindicada.

[00025] A menos que definido de outra forma neste documento, os termos científicos e técnicos usados em conexão com o presente pedido devem ter os significados que são comumente entendidos por aqueles versados na técnica. Além disso, a menos que exigido de outra forma pelo contexto, os termos singulares devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular.

[00026] Conforme empregado acima e ao longo da divulgação, os seguintes termos e abreviaturas, a menos que indicado de outra forma, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados.

[00027] Na presente divulgação, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem a referência no plural e a referência a um determinado valor numérico inclui pelo menos esse valor específico, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a "um composto" é uma referência a um ou mais de tais compostos e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos versados na técnica, e assim por diante. O termo "pluralidade", conforme usado neste documento, significa mais de um. Quando uma faixa de valores é expressa, outra modalidade inclui um valor particular e/ou outro valor particular.

[00028] Da mesma maneira, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", entende-se que o valor particular forma outra modalidade. Todas as faixas são inclusivas e combináveis. No contexto da presente divulgação, por "cerca de" uma certa quantidade significa que a quantidade está dentro de ±20% da quantidade declarada, ou preferencialmente dentro de ±10% da quantidade declarada, ou mais preferencialmente dentro de ±5% do valor declarado.

[00029] Conforme usado pelo presente documento, reduzir ou diminuir o tamanho de um tumor pode incluir a redução do tamanho, conforme medido pelo volume, peso, número de células, diminuição do número de células vivas, aumento da necrose ou qualquer outro método para medir o tamanho, ou desaceleração ou interrupção de, ou redução no crescimento. Em uma modalidade, o volume do tamanho do tumor é calculado como comprimento x largura x largura x 0,52. Em uma modalidade, o tamanho do tumor é diminuído entre cerca de 1% e cerca de 100%. Em uma modalidade, o tamanho do tumor é diminuído entre cerca de 25% e cerca de 50%. Em uma modalidade, o tamanho do tumor é diminuído em cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 99% ou cerca de 100%. Em uma modalidade, o tamanho do tumor é diminuído em 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou 100%.

[00030] Conforme usado pelo presente documento, os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" (bem como diferentes formas dos mesmos) referem-se a tratamento terapêutico, incluindo medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) um alteração fisiológica indesejada, associada a uma doença ou condição. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão de uma doença ou condição, estabilização de uma doença ou condição (ou seja, onde a doença ou condição não piora), atraso ou desaceleração de a progressão de uma doença ou condição, melhoria ou paliação da doença ou condição e remissão (seja parcial ou total) da doença ou condição, seja detectável ou indetectável. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já têm a doença ou condição, bem como aqueles propensos a ter a doença ou condição ou aqueles em que a doença ou condição deve ser prevenida.

[00031] Conforme usado pelo presente documento, os termos "componente", "composição", "formulação", "composição de compostos", "composto", "fármaco", "agente farmacologicamente ativo", "agente ativo", "terapêutico", "terapia, "" tratamento "ou" medicamento "são usados indistintamente pelo presente documento, conforme o contexto dita, para se referir a um composto ou compostos ou composição de matéria que, quando administrado a um indivíduo (humano ou animal), induz um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado por ação local e/ou sistêmica.

[00032] Os termos "sujeito", "indivíduo" e "paciente" são usados indistintamente pelo presente documento e referem-se a um animal, por exemplo um ser humano, a quem é fornecido o tratamento com uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. O termo "indivíduo", conforme usado pelo presente documento, refere-se a animais humanos e não humanos. Os termos "animais não humanos" e "mamíferos não humanos" são usados indistintamente pelo presente documento e incluem todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos, como primatas não humanos, (particularmente primatas superiores), ovelhas, cães, roedores, (por exemplo, camundongos ou rato), porquinho-da-índia, cabra, porco, gato, coelhos, vacas, cavalos e não mamíferos, tais como répteis, anfíbios, galinhas e perus. As formulações descritas pelo presente documento podem ser usadas para tratar qualquer mamífero adequado, incluindo primatas, como macacos e humanos, cavalos, vacas, gatos, cães,

coelhos e roedores, como ratos e camundongos. Em uma modalidade, o mamífero a ser tratado é humano. O humano pode ser qualquer humano de qualquer idade. Em uma modalidade, o humano é um adulto. Em outra modalidade, o humano é uma criança. De acordo com qualquer um dos métodos da presente invenção e em uma modalidade, o indivíduo é humano. Em outra modalidade, o indivíduo é um primata não humano. Em outra modalidade, o indivíduo é murino, que em uma modalidade é um camundongo e, em outra modalidade, é um rato. Em outra modalidade, o indivíduo é canino, felino, bovino, equino, laprino ou porcino. Em outra modalidade, o indivíduo é mamífero. Em outra modalidade, o indivíduo é qualquer organismo suscetível a câncer ou tumores.

[00033] Condições e distúrbios em um indivíduo para o qual um determinado fármaco ou composto ou composição (ou combinação dos mesmos) é referido pelo presente documento como "indicado" não se restringem a condições e distúrbios para os quais esse medicamento ou composto ou composição foi expressamente aprovado por um órgão regulador ou autoridade, mas também incluem outras condições e distúrbios conhecidos ou razoavelmente considerados por um médico como passíveis de tratamento com esse fármaco ou composto ou composição ou combinação dos mesmos.

[00034] As composições e métodos descritos pelo presente documento contemplam o tratamento de tumores, incluindo a redução de seu tamanho. "Tumor" tem o significado normalmente entendido no estado da técnica e inclui uma massa anormal de tecido, normalmente resultando quando as células se dividem mais do que deveriam ou não morrem quando deveriam. "Tumores", conforme referido pelo presente documento, podem ser benignos (não cancerosos) ou malignos (cancerosos) e podem ocorrer em qualquer lugar do corpo. "Lesão", conforme usado neste documento, refere-se a qualquer área anormal de tecido e pode incluir, sem limitação, tumores benignos e malignos. Agentes Esclerosantes

[00035] Em modalidades, as composições, formulações e métodos para reduzir o tamanho do tumor descritos pelo presente documento compreendem agentes esclerosantes. Os agentes esclerosantes agem frequentemente por irritação do epitélio venoso íntimo ou mais interno e são tipicamente usados no tratamento de veias varicosas. Mais especificamente, os agentes esclerosantes causam uma irritação ou trombose marcada com inflamação local subsequente e necrose e contração do tecido. Normalmente, o agente esclerosante, ou esclerosante, é injetado em uma veia para obliterá-la totalmente. O agente danifica o revestimento mais interno do vaso (o endotélio), resultando em um coágulo que bloqueia a circulação do sangue na veia além, ou criando tecido cicatricial. Em modalidades, o agente esclerosante compreende éter monododecílico de nonaetilenoglicol.

[00036] Éter monododecílico de nonaetilenoglicol está prontamente disponível e também pode ser referido como C 12E9, éter dodecílico de nonaetilenoglicol, Dodecilnonaglicol, Polidocanol, éter laurílico de polioxietileno (9) ou HO(CH2CH2O)9(CH2)11CH3.

[00037] Sua estrutura química pode ser descrita como:

[00038] Em modalidades, o éter monododecílico de nonaetilenoglicol é éter monododecílico de nonaetilenoglicol a 98%. Nas modalidades, as composições de acordo com a presente invenção compreendem cerca de 1% de éter monododecílico de nonaetilenoglicol a 98% em volume. Em outras modalidades, as composições de acordo com a presente invenção compreendem 1% de éter monododecílico de nonaetilenoglicol a 98%. Outros agentes esclerosantes conhecidos no estado da técnica também podem ser empregados nas composições e métodos descritos pelo presente documento, incluindo, sem limitação, Laureth-9 (polidocanol), oleato de etanolamina, morruato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, pó de talco estéril,

outros detergentes adequados, agentes osmóticos, tais como solução hipertônica de cloreto de sódio e solução de cloreto de sódio com dextrose, ou irritantes químicos, tais como glicerina cromada e iodo poliiodado, formulações de espuma esclerosante, álcool ou outros agentes esclerosantes adequados ou derivados e suas combinações. Agentes penetrantes

[00039] Em modalidades, as composições, formulações e métodos descritos pelo presente documento compreendem um agente penetrante. Os agentes penetrantes, também preferenciais pelo presente documento como intensificadores de permeação, intensificadores de penetração, promotores ou aceleradores de sorção, penetram na pele para diminuir reversivelmente a resistência da barreira.

[00040] Nas modalidades, o agente penetrante compreende 1- metil-2-pirrolidinona. Nas modalidades, a 1-metil-2-pirrolidinona é 1-metil-2- pirrolidinona anidra. Nas modalidades, a 1-metil-2-pirrolidinona é 99,5% de 1- metil-2-pirrolidinona anidra. 1-metil-2-pirrolidinona está prontamente disponível e também é referida como 1-metil-2-pirrolidona ou N-metil-2-pirrolidona. Sua fórmula empírica (notação de Hill) é C5H9NO e sua estrutura química pode ser descrita como:

[00041] Em modalidades, composições e métodos de acordo com a presente invenção compreendem cerca de 0,1% a 99,5% de 1-metil-2- pirrolidinona anidra. Em modalidades, composições e métodos de acordo com a presente invenção compreendem 0,1% a 99,5% de 1-metil-2-pirrolidinona anidra.

[00042] Numerosos compostos foram avaliados na técnica quanto à atividade de aumento da penetração.

Tais compostos, adequados como agentes penetrantes de acordo com as composições, formulações e métodos descritos neste documento incluem, sem limitação, solventes, sulfóxidos, azonas (por exemplo, laurocapram), outras pirrolidonas (por exemplo, 2-pirrolidona, 2P), álcoois e alcanóis (por exemplo, etanol ou decanol), glicóis (por exemplo, propilenoglicol, PG, um excipiente comum em formas de dosagem aplicadas topicamente), surfactantes (também comuns em formas de dosagem) e terpenos.

Especificamente, exemplos do acima e outros agentes penetrantes adequados para uso de acordo com as composições e métodos descritos pelo presente documento incluem, sem limitação, água, hidrocarbonetos, tais como alcanos, alcenos, alcanos halogenados, esqualeno, esqualeno e óleo mineral; álcoois, tais como alcanóis, alcenóis, glicóis, poliglicóis e gliceróis; ácidos, tais como ácidos graxos, aminas, amidas cíclicas e acíclicas, tais como azona e pirrolidonas, ésteres, tais como miristato de isopropila, surfactantes, incluindo surfactantes aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos e não iônicos; terpenos, terpenóides e óleos essenciais; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) e derivados dos mesmos; lipídeos, como fosfolipídeos e vários outros grupos químicos, como oligossacarídeos cíclicos, como ciclodextrinas, aminoácidos e derivados tioacil de aminoácidos, alquilaminoésteres e oxazolidinonas, enzimas, como papaína e enzimas de sanguessuga medicinal, cetonas, outros conhecidos no estado da técnica.

Também contemplados no escopo da presente invenção estão os peptídeos que penetram no tumor, peptídeos que penetram nas células e outros compostos e agentes adequados capazes de penetrar na pele, tecido e/ou membranas celulares. (Ver Karande, P. et al., (Revisão de 2009), "Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemical", Biochimica et Biophysica Acta, 1788: 2362-2373); Sugahara, K.N., et al., (May 21, 2010), “Co-administration of a tumor-penetrating peptide enhances the efficacy of cancer drugs”, Science, 328(5981): 1031-1035.) Ácidos

[00043] Em modalidades, as composições, formulações e métodos descritos pelo presente documento compreendem um ácido (ou sal do mesmo) e/ou incluem métodos em que o tecido alvo, tal como aquele que compreende um tumor em contato com uma composição como descrita pelo presente documento, compreende um ácido (ou sal do mesmo)) Conforme usado neste documento, o termo "ácido" tem um significado de acordo com qualquer um daqueles comumente entendidos por alguém versado na técnica. Um ácido inclui, portanto, sem limitação, uma substância química cujas soluções aquosas são caracterizadas por um sabor azedo, a capacidade de tornar o azul de tornassol em vermelho ou a capacidade de reagir com bases e certos metais (como cálcio) para formar sais. Consequentemente, os sais de ácido, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, também estão contemplados e dentro do escopo da invenção. As soluções aquosas de ácidos têm um pH menor que 7.

[00044] Além disso, os ácidos adequados para uso de acordo com a presente invenção incluem ácidos que se enquadram na definição de ácido de Lewis, isto é, uma substância que pode aceitar um par de elétrons para formar uma ligação covalente, a definição de Arrhenius de um ácido, isto é, substâncias que aumentam a concentração de íons hidrogênio (H+), ou íons hidrônio (H3O+), quando dissolvidos em água, e a definição expansiva de ácido de Bronsted- Lowry, ou seja, uma substância que pode atuar como doadora de prótons e, portanto, qualquer composto que pode ser facilmente desprotonado pode ser considerado um ácido.

[00045] Um ácido adequado para uso na invenção e/ou encontrado naturalmente no tecido, portanto, inclui, sem limitação, ácido clorídrico, ácido láctico, um ácido biliar (incluindo, por exemplo, ácido desoxicólico (desoxicolato), ácido cólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido quenodeoxicólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido litocólico), ácidos nucleicos, ácidos graxos e derivados de ácidos graxos, aminoácidos, ácido gástrico, ácido hialurônico, ácido ascórbico (Vitamina C), ácidos de Bronsted e de Lewis, ácidos carboxílicos, ácidos carboxílicos halogenados, ácidos acetilsalicílicos, ácidos salicílicos e variantes e derivados e sais dos mesmos. Ácidos Biliares

[00046] Os ácidos biliares, conhecidos na técnica e adequados para uso nas composições e métodos descritos neste documento e/ou presentes em tecido compreendendo um tumor em contato com composições e em métodos de acordo com aqueles descritos neste documento, incluem ácidos esteroides encontrados predominantemente na bile de mamíferos e outros vertebrados.

[00047] Diferentes formas moleculares de ácidos biliares podem ser sintetizadas no fígado por diferentes espécies. Os ácidos biliares são conjugados com taurina ou glicina no fígado, e os sais de sódio e potássio desses ácidos biliares conjugados são referidos como sais biliares. (Russell DW (2003). "The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis". Annu. Rev. Biochem. 72: 137–74; Chiang JY (outubro de 2009). "Bile acids: regulation of synthesis". J. Lipid Res. 50 (10): 1955–66. Carey, MC.; Small, DM. (Oct 1972). "Formação de micelas por sais biliares. Physical-chemical and thermodynamic considerations". Arch Intern Med. 130 (4): 506-27.)

[00048] Os ácidos biliares primários são aqueles sintetizados pelo fígado. Os ácidos biliares secundários resultam de ações bacterianas no cólon. Em humanos, o ácido taurocólico e o ácido glicocólico (derivados do ácido cólico) e o ácido tauroquenodesoxicólico e o ácido glicoquenodesoxicólico (derivados do ácido quenodesoxicólico) são os principais sais biliares na bile e são aproximadamente iguais em concentração. Os sais conjugados de seus derivados de 7-alfa-desidroxilados, ácido desoxicólico e ácido litocólico, também são encontrados, com derivados dos ácidos cólico, quenodesoxicólico e desoxicólico representando mais de 90% dos ácidos biliares humanos. (Ver, por exemplo, Hofmann AF (1999). "The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease". Arco. Intern. Med. 159 (22): 2647–58.)

[00049] Os ácidos biliares são cerca de 80% dos compostos orgânicos da bile (outros são os fosfolipídeos e o colesterol). Um aumento na secreção de ácidos biliares produz um aumento no fluxo biliar. A principal função dos ácidos biliares é permitir a digestão de gorduras e óleos dietéticos, agindo como um surfactante que os emulsifica em micelas, permitindo que sejam suspensos coloidalmente no quimo antes do processamento posterior. (Ver Hofmann AF, Borgström B (February 1964). "The intraluminal phase of fat digestion in man: the lipid content of the micellar and oil phases of intestinal content obtained during fat digestion and absorption". J. Clin. Invest. 43 : 247-

57.) Eles também têm ações hormonais em todo o corpo, particularmente através do receptor farnesóide X e GPBAR1 (também conhecido como TGR5) (Ver, por exemplo, Fiorucci S, Mencarelli A, Palladino G, Cipriani S (novembro de 2009). "Bile-acid-activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid and glucose disorders". Trends Pharmacol. Sci. 30 (11): 570-80.) Ácidos biliares e câncer de cólon

[00050] Os ácidos biliares podem ter alguma importância no desenvolvimento do câncer colorretal. (Ver, por exemplo, Degirolamo C, Modica S, Palasciano G, Moschetta A (2011). "Bile acids and colon cancer: Solving the puzzle with nuclear receptors". Trends Mol Med. 17 (10): 564-72.) O ácido desoxicólico (DCA) é aumentado no conteúdo do cólon humano em resposta a uma dieta rica em gordura. (Reddy BS, Hanson D, Mangat S, et al. (Setembro de 1980). "Effect of high-fat, high-beef diet and of mode of cooking of beef in the diet on fecal bacterial enzymes and fecal bile acids and neutral sterols". J. Nutr. 110 (9): 1880–7.) Estudos experimentais também sugerem mecanismos para os ácidos biliares no câncer de cólon. A exposição das células do cólon a altas concentrações de DCA aumenta a formação de espécies reativas de oxigênio, causando estresse oxidativo, e também aumenta o dano ao DNA. (Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorak K (julho de 2009). "Bile acids as endogenous etiologic agents in gastrointestinal cancer". World J. Gastroenterol. 15 (27): 3329–40.)

[00051] Nas modalidades, as composições, formulações e métodos da presente invenção compreendem um ácido. Em uma modalidade, o ácido compreende um ácido biliar. Em outra modalidade, o ácido biliar compreende desoxicolato ou um sal do mesmo. Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 3% de desoxicolato de Na(sódio) em peso. Em uma modalidade, a composição compreende desoxicolato de Na(sódio) a 3% em peso. Em uma modalidade, o Na (sódio) é dissolvido em um álcool. Em uma modalidade, o álcool compreende álcool benzílico. Em uma modalidade, o álcool benzílico compreende cerca de 3% de álcool benzílico, em volume. Em uma modalidade, o álcool benzílico compreende álcool benzílico a 3% em volume. Como descrito acima, qualquer outro ácido adequado, incluindo outros ácidos biliares adequados, pode ser empregado de acordo com a presente invenção. Alcoóis

[00052] Nas modalidades, as composições, formulações e métodos descritos pelo presente documento compreendem um álcool. Álcoois incluem qualquer composto orgânico no qual o grupo funcional hidroxila (-OH) está ligado a um átomo de carbono de um grupo alquila.

[00053] Em uma modalidade, nas composições, formulações e métodos descritos pelo presente documento, o álcool compreende álcool benzílico. Em uma modalidade, o álcool benzílico compreende cerca de 3% de álcool benzílico em volume. Em uma modalidade, o álcool benzílico compreende álcool benzílico a 3%, em volume.

[00054] Qualquer outro álcool adequado também pode ser empregado, incluindo, sem limitação, qualquer álcool primário, secundário ou terciário, qualquer alcanol, alquenol ou qualquer álcool aromático, qualquer álcool linear ou ramificado de qualquer tamanho ou comprimento de cadeia, qualquer álcool saturado ou insaturado, ou qualquer outro composto que se enquadre na ampla faixa de álcoois conforme entendido por alguém com habilidade comum na técnica. Exemplos de álcoois, além do álcool benzílico,

adequados para uso nas composições, formulações e métodos descritos neste documento incluem, sem limitação, álcoois lineares, tais como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, octanol, nonanol, decanol ou qualquer outro de qualquer comprimento de cadeia que seja conhecido e facilmente disponível, outros álcoois aromáticos tais como, sem limitação, triptofol, tirosol e feniletanol, ou qualquer outro álcool adequado. Agentes de redução da dor

[00055] Em modalidades, as composições, formulações e métodos descritos neste documento podem compreender a inclusão ou uso de um agente de redução de dor em uma quantidade eficaz para reduzir a dor no indivíduo. Em uma modalidade, o agente de redução da dor compreende um anestésico geral. Em uma modalidade, o agente de redução da dor compreende um anestésico local. Em outra modalidade, o agente de redução da dor compreende lidocaína. Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 1% a 2% de lidocaína. Em outra modalidade, a composição compreende 1% a 2% de lidocaína. Nas modalidades, o agente de redução da dor pode estar presente em qualquer preparação adequada para uso de acordo com as composições e métodos descritos neste documento, incluindo, sem limitação, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 4% ou 5% solução injetável; ou uma preparação de 200, 400 ou 800 mg/mL. Em uma modalidade, a composição compreende entre cerca de 0,1% e cerca de 1% de um agente de redução da dor. Em uma modalidade, a composição compreende entre cerca de 1% e cerca de 10% de um agente de redução da dor.

[00056] Em uma modalidade, o agente de redução da dor está compreendido na composição de redução do tumor. Em uma modalidade, o agente de redução da dor é administrado separadamente da composição de redução do tumor.

[00057] Outros agentes de redução da dor adequados para uso de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, procaína, bupivacaína,

mepivacina, cloroprocina, tetracaína, ropivacaína, benzocaína ou qualquer outro agente de redução da dor adequado conhecido por um versado na técnica. Composições Farmacêuticas

[00058] São descritas pelo presente documento composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. "Veículos farmaceuticamente aceitáveis" incluem qualquer excipiente que não seja tóxico para a célula ou mamífero exposto a ele nas dosagens e concentrações empregadas. A composição farmacêutica pode incluir um ou mais agentes terapêuticos.

[00059] Assim, conforme usado pelo presente documento, "veículo farmaceuticamente aceitável" pretende incluir todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e similares, compatíveis com a administração farmacêutica. Os veículos adequados são descritos na edição mais recente de Remington's Pharmaceutical Sciences, um texto de referência padrão na área, que é incorporado por referência pelo presente documento. Exemplos de tais transportadores ou diluentes incluem, mas não estão limitados a, água, solução salina, soluções para os dedos, solução de dextrose e albumina de soro humano a 5%. Lipossomas e veículos não aquosos, como óleos fixos, também podem ser usados. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo, o uso deste nas composições é contemplado. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.

[00060] Além disso, "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outras complicações do problema proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. O termo "farmaceuticamente aceitável" também inclui aqueles veículos aprovados por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listados na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.

[00061] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas contendo o agente ou agentes terapêuticos descritos pelo presente documento podem ser, em uma modalidade, administradas a um indivíduo por qualquer método conhecido por um versado na técnica, tal como, sem limitação, parenteralmente, transmucosalmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosamente, intra-arterialmente, intraperitonealmente, intracranialmente, intravaginalmente ou intratumoralmente. Em uma modalidade, o agente terapêutico ou combinação de agentes terapêuticos é administrado intratumoralmente.

[00062] Os veículos podem ser qualquer um dos convencionalmente usados, como descrito acima, e são limitados apenas por considerações físico-químicas, tais como solubilidade e falta de reatividade com o composto da invenção, e pela via de administração. A escolha do veículo será determinada pelo método particular usado para administrar a composição farmacêutica. Alguns exemplos de veículos adequados incluem lactose, glicose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umidificantes, surfactantes, emulsionantes e agentes de suspensão; agentes conservantes, tais como metil- e propilhidroxibenzoatos; agentes adoçantes; agentes aromatizantes, corantes, agentes tamponantes (por exemplo, acetatos, citratos ou fosfatos), agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes antibacterianos, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico ou bissulfito de sódio), agentes quelantes (por exemplo, ácido etilenodiaminotetracético) e agentes para o ajuste de tonicidade, como cloreto de sódio. Outros veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos. Em uma modalidade, a água, preferencialmente água bacteriostática, é o veículo quando a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa ou intratumoral. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis.

[00063] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável, incluindo injeção intratumoral, podem incluir soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, os veículos adequados incluem, sem limitação, soro fisiológico, água bacteriostática, Cremophor EL.TM. (BASF, Parsippany, NJ) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). A composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[00064] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme apropriado, seguido por esterilização por filtração. Em geral, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são a secagem a vácuo e a liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado, a partir de uma solução previamente esterilizada por filtração.

[00065] Na presente invenção, os compostos divulgados podem ser preparados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto parental é modificado pela preparação de sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico e similares. Estes sais fisiologicamente aceitáveis são preparados por métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, dissolvendo as bases de amina livre com um excesso do ácido em álcool aquoso, ou neutralizando um ácido carboxílico livre com uma base de metal alcalino, como um hidróxido, ou com um amina. Os cátions formadores de sal comuns incluem, sem limitação, amônio, cálcio, ferro, magnésio, potássio, piridínio, amônio quaternário, sódio e cobre. Os ânions formadores de sal comuns incluem, sem limitação, acetato, carbonato, cloreto, citrato, cianeto, fluoreto, nitrato, nitrito, óxido, fosfato e sulfato.

[00066] Os compostos descritos pelo presente documento também podem ser preparados em formas alternativas. Por exemplo, muitos compostos contendo amino podem ser usados ou preparados como um sal de adição de ácido. Frequentemente, esses sais melhoram as propriedades de isolamento e manuseio do composto. Por exemplo, dependendo dos reagentes, condições de reação e similares, os compostos como descritos pelo presente documento podem ser usados ou preparados, por exemplo, como sais de cloridrato ou de tosilato dos mesmos. As formas cristalinas isomórficas, todas as formas quirais e racêmicas, N-óxido, hidratos, solvatos e hidratos de sal de ácido, também estão contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.

[00067] Certos compostos ácidos ou básicos da presente invenção podem existir como zwitteriões. Todas as formas dos compostos, incluindo ácido livre, base livre e zwitteriões, estão contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção. É bem conhecido na técnica que compostos contendo grupos amino e carbóxi frequentemente existem em equilíbrio com suas formas zwitteriônicas. Assim, qualquer um dos compostos descritos pelo presente documento que contêm, por exemplo, grupos amino e carbóxi, também incluem referência aos seus zwitteriões correspondentes.

[00068] As composições e formulações descritas pelo presente documento podem ser administradas sozinhas ou com outros agentes biologicamente ativos. A administração pode ser sistêmica ou local, por exemplo, através da veia porta veiculada no fígado.

[00069] Em uma modalidade, as composições são formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo "formas de dosagem unitária" refere- se a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[00070] Pode ser desejável administrar uma composição farmacêutica da invenção localmente na área que necessita de tratamento; isto pode ser conseguido, por exemplo, e não como forma de limitação, infusão local durante a cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório, ou por meio de um implante, sendo o referido implante poroso, de material não poroso ou gelatinoso. De acordo com algumas modalidades, a administração pode ser por injeção direta, por exemplo, por meio de uma seringa, no local de um tumor ou tecido neoplásico ou pré-neoplásico.

[00071] Um composto da presente invenção pode ser administrado em uma liberação imediata ou em um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, uma bomba de infusão pode ser usada para administrar um composto da invenção, tal como aquele que é usado para entregar quimioterapia a órgãos ou tumores específicos (ver Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). Em outra modalidade, um composto da invenção é administrado em combinação com um implante polimérico biodegradável e biocompatível, que libera o composto durante um período de tempo controlado em um local selecionado. Exemplos de materiais poliméricos incluem polianidridos, poliortoésteres, ácido poliglicólico, ácido polilático, polietileno vinil acetato, copolímeros e misturas dos mesmos (Ver, Medical applications of controlled release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla.). Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo terapêutico, exigindo, assim, apenas uma fração da dose sistêmica.

[00072] Além disso, às vezes, as composições farmacêuticas formuladas para administração parenteral podem incluir soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que incluem agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes. Óleos como petróleo, animal, vegetal ou óleos sintéticos e sabões como sais de metal alcalino graxo, amônio e trietanolamina, e detergentes adequados também podem ser usados para administração parenteral. As formulações acima também podem ser utilizadas para injeção intratumoral direta. Além disso, a fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injeção, as composições podem conter um ou mais surfactantes não iônicos. Os surfactantes adequados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, tais como monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propilenoglicol. Além disso, para minimizar ou eliminar a dor ou desconforto resultante da injeção ou outra administração, um agente de redução da dor, como descrito neste documento, também pode ser administrado dentro da formulação ou separado dela.

[00073] As formulações parenterais podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou múltiplas doses, como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição de refrigeração a seco (liofilizada) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito e conhecido na técnica. Doses eficazes

[00074] Doses eficazes das composições da presente invenção, para o tratamento de condições ou doenças variam dependendo de muitos fatores diferentes, incluindo meios de administração, local alvo, estado fisiológico do paciente, se o paciente é humano ou animal, outros medicamentos administrados, e se o tratamento é profilático ou terapêutico. Normalmente, o paciente é um humano, mas mamíferos não humanos, incluindo mamíferos transgênicos, também podem ser tratados. As dosagens de tratamento podem ser tituladas usando métodos de rotina conhecidos pelos versados na técnica para otimizar a segurança e eficácia. As composições farmacêuticas da invenção, portanto, podem incluir uma "quantidade terapeuticamente eficaz". Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para atingir o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma molécula pode variar de acordo com fatores como o estado de doença, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade da molécula de induzir uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais da molécula são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

[00075] Além disso, um versado na técnica apreciaria que o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger a quantidade total de cada componente ativo da composição farmacêutica ou método que é suficiente para mostrar um benefício significativo para o paciente, ou seja, tratamento, cura, prevenção ou melhoria da condição médica relevante, ou um aumento na taxa de tratamento, cura, prevenção ou melhoria de tais condições. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se a esse ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, seja administrado em combinação, em série ou simultaneamente.

[00076] A quantidade de um composto da invenção que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou condição particular, incluindo câncer, também dependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, os ensaios in vitro podem ser opcionalmente empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ideais. A dose precisa a ser empregada na formulação também dependerá da via de administração e da gravidade da doença ou distúrbio, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do médico e as circunstâncias de cada paciente. Em uma modalidade, a dosagem estará dentro da faixa de 0,01-1000 mg/kg de peso corporal. Em outra modalidade, a dosagem estará dentro da faixa de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg. Em outra modalidade, a dosagem estará dentro da faixa de 1 mg/kg a 10 mg/kg. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta à dose derivadas de bioensaios ou sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.

[00077] Além disso, as doses adequadas também podem ser influenciadas pelos limites de exposição diária permissíveis (PDE) de qualquer composto incluído em uma formulação ou método como descrito pelo presente invenção. Esses limites estão prontamente disponíveis, incluindo, por exemplo, recomendações de orientação da indústria fornecidas periodicamente pela US Food and Drug Administration, e a avaliação desses limites está dentro do conhecimento e compreensão de alguém com habilidade comum na técnica.

[00078] Conforme usado pelo presente documento, o termo "administrar" refere-se a colocar em contato com um composto da presente invenção. A administração pode ser realizada em células ou culturas de tecidos, ou em organismos vivos, por exemplo humanos. Em uma modalidade, a presente invenção abrange a administração dos compostos e composições da presente invenção a um indivíduo humano.

[00079] Em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a etapa de contatar uma ou mais células do referido indivíduo com um composto ou uma composição como descrito pela presente invenção. Em uma modalidade, o contato de uma ou mais células de um indivíduo com um composto descrito pela presente invenção compreende a etapa de administrar uma composição compreendendo o referido composto ao referido indivíduo.

[00080] Em uma modalidade, a administração de um agente esclerosante e um agente penetrante, de acordo com a invenção como descrito pela presente invenção, pode ocorrer simultaneamente ou escalonada no tempo, no mesmo local de administração ou em diferentes locais de administração.

[00081] Em algumas modalidades, um ponto de tempo compreende um ponto no tempo. Em outra modalidade, um ponto de tempo compreende um período de tempo mais curto do que 1 minuto. Em outra modalidade, um ponto de tempo compreende um período de tempo menor do que 5 minutos. Em outra modalidade, um ponto de tempo compreende um período de tempo menor do que 30 minutos. Um versado na técnica experiente apreciaria que os termos "ponto de tempo", "ponto no tempo" e "período de tempo" podem ser usados indistintamente com todas as mesmas qualidades e significados.

[00082] Em uma modalidade, qualquer um dos medicamentos ou compostos terapêuticos ou profiláticos descritos neste documento podem ser administrados simultaneamente. Em outra modalidade, eles podem ser administrados em um ponto de tempo diferente um do outro. Em uma modalidade, eles podem ser administrados dentro de alguns minutos um do outro. Em outra modalidade, eles podem ser administrados dentro de algumas horas um do outro. Em outra modalidade, eles podem ser administrados dentro de 1 hora um do outro. Em outra modalidade, eles podem ser administrados dentro de 2 horas um do outro. Em outra modalidade, eles podem ser administrados dentro de 5 horas um do outro. Em outra modalidade, eles podem ser administrados dentro de 12 horas um do outro. Em outra modalidade, eles podem ser administrados dentro de 24 horas um do outro.

[00083] Em uma modalidade, qualquer um dos medicamentos ou compostos terapêuticos ou profiláticos descritos neste documento podem ser administrados no mesmo local de administração. Em outra modalidade, eles podem ser administrados em diferentes locais de administração.

[00084] A composição da invenção pode ser administrada apenas uma vez ou pode ser administrada várias vezes. Para múltiplas dosagens, a composição pode ser, por exemplo, administrada três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, duas vezes por semana, semanalmente, uma vez a cada duas semanas ou mensalmente. Os intervalos e esquemas de dosagem adequados podem variar.

[00085] Em uma modalidade, um tumor, em um indivíduo é injetado por via intratumoral por volta do dia 1 e por volta do dia 3, por volta do dia 8 e por volta do dia 10, por volta do dia 15 e por volta do dia 17, por volta do dia 22 e por volta do dia 24, por volta de dia 29 e cerca do dia 31 e por volta do dia 36. Em uma modalidade, o volume de dosagem compreende cerca de 50 µL da composição por tumor durante a primeira semana. Em uma modalidade, o volume de dosagem compreende cerca de 100 µL da composição por tumor durante a semana dois. Em uma modalidade, o volume de dosagem compreende cerca de 200 µL da composição para o restante das dosagens de administração. Em modalidades, o volume de dosagem da composição pode variar de cerca de 5 µL a cerca de 2000 µL da composição por tumor. Em modalidades, os volumes de dosagem podem variar de cerca de 5 µL a cerca de 500 µL da composição por tumor. Em modalidades, o volume de dosagem da composição pode variar de cerca de 10 µL a cerca de 1000 µL da composição por tumor. Em modalidades, o volume de dosagem da composição pode variar de cerca de 20 µL a cerca de 2000 µL da composição por tumor. Em uma modalidade, o volume de dosagem compreende 50 µL da composição por tumor durante a primeira semana, 100 µL da composição por tumor durante a semana dois e 200 µL da composição para o restante das dosagens de administração. Em uma modalidade, o volume de dosagem compreende 50 µL da composição administrada no dia 1 e dia 3, 100 µL da composição por tumor administrado no dia 8 e dia 10, e 200 µL da composição administrada no dia 15, dia 17, dia 22, dia 24, dia 29, dia 31 e dia 36. (Ver o Exemplo 1). A determinação de outros esquemas de dosagem adequados e intervalos de dosagem de composição e quantidades estão dentro da habilidade do versado na técnica.

[00086] Em modalidades, a composição de redução de tumor descrita neste documento compreende cerca de 3% de álcool em volume, cerca de 3% de um ácido em peso (dissolvido no álcool), cerca de 1% de agente esclerosante em volume, cerca de 0,1% de agente penetrante e água bacteriostática Q.S. Em modalidades, a composição de redução de tumor descrita neste documento compreende cerca de 3% de álcool benzílico em volume, cerca de 3% de desoxicolato de Na (sódio) em peso (dissolvido no álcool), cerca de 1% de éter monododecílico de nonaetilenoglicol a 98% em volume, cerca de 0,1% de 1-metil-2-pirrolidinona anidra a 99,5% e água bacteriostática Q.S. Em modalidades, a composição de redução de tumor descrita neste documento compreende 3% de álcool benzílico em volume, 3% de desoxicolato de Na (sódio) em peso (dissolvido no álcool), 1% de éter monododecílico de nonaetilenoglicol a 98% em volume, 0,1% de 1-metil-2-pirrolidinona anidra a 99,5% e água bacteriostática Q.S. Em uma modalidade, o álcool pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0,3% e cerca de 30% em volume. Em uma modalidade, o ácido pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0,3% e cerca de 30% em volume. Em uma modalidade, o agente esclerosante pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% e cerca de 10% em volume. Em uma modalidade, o agente penetrante pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0,01% e cerca de 1%.

[00087] Deve-se notar que os valores de dosagem e as quantidades e razões dos componentes individuais das composições descrita neste documentos também podem variar com o tipo e gravidade da condição a ser aliviada e outros fatores. Deve ser ainda entendido que para qualquer indivíduo em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de dosagem estabelecidas neste documento são exemplares apenas e não se destinam a limitar o escopo ou prática da composição reivindicada.

[00088] As composições farmacêuticas descrita neste documentos e contempladas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador juntamente com instruções para administração. Tumores, câncer e outras doenças

[00089] Em modalidades, onde os termos "reduzir o tamanho de um tumor", "tratar ou inibir uma doença ou distúrbio proliferativo de células malignas", "tratar ou inibir um câncer não sólido", "tratar ou inibir um tumor", "tratar um lesão ”são usados neste documento na descrição e nas reivindicações, tais termos se destinam a abranger, sem limitação, a formação de tumor, tumores primários, progressão tumoral ou metástase tumoral. Além disso, os compostos, composições e métodos descritos pelo presente documento contemplam o tratamento de lesões, tumores ou células tumorais localizadas em qualquer tecido em que tais lesões ou tumores possam ocorrer em um indivíduo. Nas modalidades, as composições e métodos descritos neste documento são adequados para uso na desagregação ou remoção de qualquer tecido ao qual a composição é aplicada e para o qual esse resultado é desejado.

[00090] Em uma modalidade, os métodos da presente invenção compreendem a inibição da proliferação de células cancerosas ou tumorais. Em uma modalidade, o termo "inibir a proliferação" em relação às células cancerosas, no contexto da presente invenção, refere-se a uma diminuição em pelo menos um dos seguintes: número de células (devido à morte celular que pode ser necrótica, apoptótica ou qualquer outro tipo de morte celular ou combinações das mesmas) em comparação com o controle; diminuição nas taxas de crescimento das células, ou seja, o número total de células pode aumentar, mas em um nível menor ou em uma taxa menor do que o aumento no controle; diminuição da capacidade de invasão das células (conforme determinado, por exemplo, pelo ensaio de ágar mole) em comparação com o controle, mesmo que seu número total não tenha mudado; progressão de um tipo de célula menos diferenciado para um tipo de célula mais diferenciado; uma desaceleração na transformação neoplásica; ou, alternativamente, a desaceleração da progressão das células cancerosas de um estágio para o próximo.

[00091] O termo "tratamento de câncer" ou "tratamento de um tumor" ou "redução do tamanho de um tumor" no contexto da presente invenção também inclui pelo menos um dos seguintes: uma diminuição na taxa de crescimento do câncer ou tumor (ou seja, o câncer ou tumor ainda cresce, mas em um ritmo mais lento); cessação do crescimento do crescimento canceroso, isto é, estase do crescimento do tumor e, em uma modalidade, o tumor diminui ou é reduzido em tamanho. O termo também inclui redução no número de metástases, redução no número de novas metástases formadas, desaceleração da progressão do câncer de um estágio para outro e diminuição da angiogênese induzida pelo câncer. Em uma modalidade, o tumor é totalmente eliminado. Além disso, está incluído neste termo o prolongamento do período de sobrevivência do indivíduo em tratamento, o prolongamento do tempo de progressão da doença, regressão do tumor e similares. Este termo também abrange a prevenção para situações profiláticas ou para aqueles indivíduos que estão suscetíveis a contrair um tumor. Em modalidades, a administração dos compostos da presente invenção irá reduzir a probabilidade de o indivíduo contrair a doença. Em uma modalidade, o indivíduo a quem o composto é administrado não contrai a doença.

[00092] Assim, em uma modalidade, o tratamento pode incluir afetar ou curar diretamente, suprimir, inibir, prevenir, reduzir uma incidência, reduzir a gravidade de, retardar o início de, reduzir os sintomas associados à doença, distúrbio ou condição, ou uma combinação dos mesmos. Assim, em uma modalidade, "tratar" refere-se, inter alia, a retardar a progressão, acelerar a remissão, induzir a remissão, aumentar a remissão, acelerar a recuperação, aumentar a eficácia ou diminuir a resistência a terapêuticas alternativas ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, o tratamento refere-se a reduzir a patogênese de, melhorar os sintomas de, melhorar os sintomas secundários ou prolongar a latência para uma recaída de um câncer em um indivíduo. Em uma modalidade, "prevenção" refere-se, inter alia, a retardar o início dos sintomas, prevenir a recaída de uma doença, diminuir o número ou frequência de episódios de recaída, aumentar a latência entre episódios sintomáticos ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, "suprimir" ou "inibir" refere-se, inter alia, a reduzir a gravidade dos sintomas, reduzir a gravidade de um episódio agudo, reduzir o número de sintomas, reduzir a incidência de sintomas relacionados à doença, reduzir a latência dos sintomas, melhorando os sintomas, reduzindo os sintomas secundários, reduzindo as infecções secundárias, prolongando a sobrevida do paciente ou uma combinação dos mesmos.

[00093] Em uma modalidade, um indivíduo conforme descrito neste documento tem uma condição pré-cancerosa. Em outra modalidade, um indivíduo, conforme descrito neste documento, tem um distúrbio hiperproliferativo benigno. Em outra modalidade, um indivíduo tem câncer.

[00094] Em uma modalidade, o termo "pré-câncer" ou "pré-maligno", tal conforme usado pelo presente documento, refere-se indistintamente a doenças, síndromes ou outras condições associadas a um risco aumentado de câncer. As condições de pré-câncer no contexto da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a: calcificações de mama, neoplasia intra-epitelial vaginal, esôfago de Barrett, gastrite atrófica, disceratose congênita, disfagia sideropênica, líquen plano, fibrose sibmucosa oral, ceratose actínica, elastose solar, desplasia cervical, leucoplasia e eritroplasia como descrito pelo presente invenção, ou outro tumor como descrito pelo presente invenção.

[00095] Em uma modalidade, o termo "distúrbio hiperproliferativo benigno", conforme usado pelo presente documento, refere-se a uma condição na qual há um crescimento e diferenciação anormais de células e um aumento na quantidade de tecido orgânico que resulta da proliferação celular. O distúrbio hiperproliferativo benigno pode ser atribuído à falta de resposta ou resposta inadequada a fatores reguladores ou, alternativamente, a fatores reguladores disfuncionais. Exemplos não limitativos de transtorno hiperproliferativo benigno são psoríase e hiperplasia benigna da próstata (BPH).

[00096] Em outra modalidade, o indivíduo tem um linfoma. Em uma modalidade, os linfomas se desenvolvem nas glândulas ou nódulos do sistema linfático, uma rede de vasos, nódulos e órgãos (em uma modalidade, o baço, amígdalas e timo) que purificam os fluidos corporais e produzem linfócitos, os quais, em um modalidade, compreende glóbulos brancos que combatem infecções. Em uma modalidade, os linfomas são "cânceres sólidos". Em outra modalidade, um linfoma pode ocorrer em um órgão específico, como estômago, mama ou cérebro. Em uma modalidade, tal linfoma é um linfoma extranodal.

[00097] Em uma modalidade, um indivíduo, conforme descrito neste documento, compreende um câncer de tipo misto. Em uma modalidade, um câncer de tipo misto compreende vários tipos de células. Em uma modalidade, os componentes de tipo podem estar dentro de uma categoria ou de diferentes categorias. Em uma modalidade, um câncer de tipo misto compreende carcinoma adenoescamoso, tumor mesodérmico misto, carcinossarcoma, teratocarcinoma ou uma combinação dos mesmos.

[00098] Conforme usado pelo presente documento, o termo "câncer" inclui as categorias anteriores de carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia, linfoma e tumores de tipo misto. Em particular, o termo câncer inclui: doenças linfoproliferativas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer pancreático, cancro da tiróide, cancro da cabeça e pescoço, cancro do sistema nervoso central, cancro do cérebro, cancro do sistema nervoso periférico, cancro da pele, cancro do rim, bem como metástases de todos os anteriores. Mais particularmente, conforme usado pelo presente documento, o termo pode referir- se a: carcinoma hepatocelular, hematoma, hepatoblastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma esofágico, carcinoma da tiróide, ganglioblastoma, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, tumor de Ewing, Leimyosarcoma, rabdoteliossarcoma, carcinoma ductal invasivo, adenocarcinoma papilar, melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma (bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pouco diferenciado ou indiferenciado), carcinoma de células renais, hipernefilema, adenocarcinoma de carcinoma carcinomaide, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, tumor testicular, carcinoma de pulmão, incluindo carcinoma de células pequenas, não pequenas e grandes de pulmão, carcinoma de bexiga, glioma, astrocoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, retinoblastoma, carcinoma de cólon, neuroblastoma, carcinoma de cólon,, mal hematopoiético ignorâncias incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma, incluindo: leucemia mielóide aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de mastócitos, mieloma múltiplo, linfoma mieloide, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin.

[00099] Em outra modalidade, o câncer é um adenocarcinoma do estômago ou junção gastroesofágica, Dermatofibrossarcoma protuberante, Tumores endócrinos/neuroendócrinos, Tumor estromal gastrointestinal, Tumor de células gigantes do osso, Sarcoma de Kaposi, Doenças epitélio mielodisplásico/mieloproliferativo primário/tubo de queda do ovário, cânceres peritoneais, sarcoma de tecidos moles, mastocitose sistêmica, tumor de células germinativas ou uma combinação dos mesmos.

[000100] Em uma modalidade, o indivíduo com câncer ou tumor foi tratado com cirurgia, quimioterapia, radioterapia, uma terapia direcionada, incluindo terapias que se destinam a aumentar as respostas do sistema imunológico contra o câncer, ou uma combinação das mesmas.

[000101] Em uma modalidade, o tumor é um tumor sólido. Em uma modalidade, o tumor sólido é um carcinoma de cólon, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pele, câncer de fígado, câncer ósseo, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de cérebro, câncer de cabeça e pescoço ou outro tumor sólido.

[000102] Em uma modalidade, o câncer, tumor não canceroso ou outra lesão está em um tecido da mama, próstata, pulmão, cólon, estômago, pâncreas, ovário, cérebro, pele, osso, gordura, linfa, trato gastrointestinal, fígado,

ou tecido mole. Em outra modalidade, o tumor está em um tecido que compreende tecido do trato gastrointestinal (GI). Em outro aspecto, o tecido do trato GI compreende tecido do ânus, reto, cólon, esôfago, estômago, boca, faringe, intestino delgado, fígado, pâncreas ou trato biliar. Em outra modalidade, o câncer é um câncer hematopoiético, um neuroblastoma ou um glioma maligno.

[000103] Em uma modalidade, o tumor ou lesão é, sem limitação, um adenoma, um hemangioma, um angioma em cereja, um lipoma, um lipoblastoma, um hibernoma, um fibroma, um meningioma, um mioma, um leiomeioma, um rabdomioma, um nevo (mole), um neuroma, um neurofibroma, schwannoma, um osteocondroma, um papiloma, ceratoses seborreicas, acrocórdon, hiperplasia sebácea, um dermatofibroma, um angiolipoma, um cisto, um cisto de inclusão epidérmica, um milium, uma lesão de tecido mole ou um granuloma. Tratamentos Combinados

[000104] Em outra modalidade, qualquer um dos métodos da presente invenção pode compreender ainda a etapa de contatar uma ou mais células do referido indivíduo com um tratamento anticâncer ou, de outra forma, incluir um tratamento ou terapia de combinação. Em uma modalidade, o tratamento anticâncer é a radioterapia.

[000105] Em outra modalidade, o tratamento anticâncer é uma fármaco anticâncer. Em uma modalidade, o medicamento anticâncer é um quimioterápico.

[000106] Em uma modalidade, o quimioterápico compreende 5- fluorouracila, bleomicina, capecitabina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, doxorrubicina, epirrubicina, etoposídeo, ácido folínico, metotrexato, mustina, oxaliplatina, prednisolona, procarbazina ou uma combinação dos mesmos.

[000107] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento, inibição ou supressão de um câncer ou tumor em um indivíduo, compreendendo o contato de uma ou mais células do referido indivíduo com uma composição de redução de tumor como descrito pelo presente invenção e uma terapia direcionada. Terapias direcionadas

[000108] Em uma modalidade, a presente invenção fornece métodos de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma composição como descrito pelo presente invenção em combinação com uma ou mais terapias direcionadas.

[000109] Em uma modalidade, um composto imunoterapêutico é direcionado a moléculas específicas expressas de forma anormal por células cancerosas. Em uma modalidade, a terapia direcionada compreende uma terapia hormonal, inibidor de transdução de sinal, modulador de expressão gênica, indutor de apoptose, inibidor de angiogênese, imunoterapia ou moléculas de entrega de toxina.

[000110] Em uma modalidade, a terapia direcionada utiliza moléculas pequenas. Em outra modalidade, a terapia direcionada utiliza anticorpos, que, em uma modalidade, são anticorpos monoclonais.

[000111] Em uma modalidade, o composto imunoterapêutico compreende acetato de abiraterona (Zytiga®), ado-trastuzumabe emtansina (Kadcyla®), dimaleato de afatinibe (Gilotrif®), alectinibe (Alecensa®), alemtuzumabe (Campath®), Alitretinoína (Panretin®), anastrozol (Arimidex®), Atezolizumabe (Tecentriq™), axitinibe (Inlyta®), belinostate (Beleodaq®), Bevacizumabe (Avastin®), bexaroteno (Targretin®), blinatumomabe (Blincyto®), bortezomibe (Velcade®), bosutinibe (Bosulif®), brentuximabe vedotina (Adcetris®), Cabazitaxel (Jevtana®), cabozantinibe (Cabometyx™), Cabozantinibe (Cometriq®), carfilzomibe (Kyprolis®), ceritinibe (LDK378/Zykadia ™), Cetuximabe (Erbituximab®) cobimetinibe (Cotellic ™), crizotinibe (Xalkori®), dabrafenibe (Tafinlar®), daratumumabe (Darzalex ™), dasatinibe (Sprycel®), denileucina diftitox (Ontak®), Denosumabe (Xgeva®), Dinutuximabe (Unituxin™), elotuzumabe (Empliciti ™), enzalutamida (Xtandi®), Erlotinibe (Tarceva®), everolimus (Afinitor®), exemestano (Aromasin®),

fulvestrante (Faslodex®), gefitinibe (Iressa®), Ibritumomabe tiuxetan (Zevalin®), ibrutinibe (Imbruvica®), idelalisibe (Zydelig®), mesilato de imatinibe (Gleevec®), ipilimumabe (Yervoy®), citrato de ixazomibe (Ninlaro®), acetato de Lanreotida (Somatuline® Depot), lapatinibe (Tykerb®), mesilato de lenvatinibe (Lenvima®), letrozol (Femara®), necitumumabe (Portrazza™), nilotinibe (Tasigna®), nivolumabe (Opdivo®), obinutuzumabe (Gazyva®), ofatumumabe (Arzerra®), olaparibe (Lynparza™), olaratumabe (Lartruvo™), osimertinibe (Tagrisso™), palbociclibe (Ibrance®), panitumumabe (Vectibix®), panobinostat (Farydak®), pazopanibe (Votrient®), pembrolizumabe (Keytruda®), pertuzumabe (Perjeta®), pralatrexato (Folotyn®), dicloreto de rádio 223 (Xofigo®), ramucirumabe (Cyramza®), regoragafenibe (Stivarga®), rituximabe (Rituxan®), romidepsina (Istodax®), fosfato de ruxolitinibe (Jakafi®), siltuximabe (Sylvant®), sonidegibe (Odomzo®), sorafenibe (Nexavar®), sunitinibe (Sutent®), tamoxifeno (Nolvadex), temsirolimus (Torisel®), toremifeno (Fareston®), trametinibe (Mekinist®), Trastuzumabe (Hercept®), Tretinoína (Vesanoid®), vandetanibe (Caprelsa®), vemurafenibe (Zelboraf®), venetoclax (Venclexta™), Vismodegibe (Erivedge®), vorinostate (Zolinza®), ziv-Aflibercepte (Zaltrap®) ou uma combinação dos mesmos.

[000112] Em outra modalidade, os métodos da presente invenção compreendem ainda a etapa de contato de uma ou mais células do indivíduo com um composto imunoterapêutico. Compostos Imunoterapêuticos

[000113] Em uma modalidade, uma imunoterapia como descrita neste documento é um anticorpo monoclonal que reconhece moléculas específicas na superfície das células cancerosas. Em uma modalidade, a ligação do anticorpo monoclonal à molécula alvo resulta na destruição imune de células que expressam essa molécula alvo. Em outra modalidade, o anticorpo se liga a certas células imunes para aumentar suas ações nas células cancerosas.

[000114] Em uma modalidade, o composto imunoterapêutico compreende imatinibe ou trastuzumabe. Em uma modalidade, o composto imunoterapêutico compreende um inibidor de checkpoint. Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint compreende um inibidor da proteína da morte celular programada 1 (PD1) ou um inibidor do ligante de morte celular programada 1 (PD-L1). Em uma modalidade, o inibidor PD-1 ou PD-L1 é um anticorpo. Em uma modalidade, o anticorpo compreende Nivolumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, Avelumabe, BMS 936559 ou MPDL328OA. Em uma modalidade, o composto imunoterapêutico compreende células T receptoras de antígeno quiméricas (células T CAR).

[000115] Cada um dos aditivos, excipientes, formulações e métodos de administração acima representa uma modalidade separada da presente invenção.

[000116] Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações científicas citadas neste documento são incorporadas por meio deste por referência em sua totalidade.

[000117] Os exemplos a seguir são fornecidos para complementar a divulgação anterior e para fornecer uma melhor compreensão da invenção descrita pela presente invenção. Esses exemplos não devem ser considerados para limitar a invenção descrita. Entende-se que os exemplos e modalidades descritos pelo presente documento são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou mudanças à luz dos mesmos serão aparentes para os versados na técnica e devem ser incluídos e podem ser feitos sem afastamento do verdadeiro escopo da invenção.

EXEMPLOS

[000118] Em um estudo com 12 camundongos nos quais tumores Ct26 foram implantados, 6 receberam uma injeção de controle de água bacteriostática e 6 receberam a formulação experimental estabelecida no Exemplo 1. EXEMPLO 1 A formulação experimental foi composta por:

1. 3% de álcool benzílico por volume

2. 3% de desoxicolato de Na em peso (dissolvido no álcool)

3. 1% de éter monododecílico de nonaetilenoglicol a 98% em volume

4. 0,1% de 1-metil-2-pirrolidinona anidra a 99,5%

5. Q.S. com água bacteriostática EXEMPLO 2 Métodos

1. Após um período de aclimatação de 3-5 dias, 15 camundongos fêmeas BalB/C foram inoculados no flanco direito com 1 milhão de células CT26 (suspensas em 100 µL 1xBH2O).

2. Começando no dia 4 após a inoculação das células, o volume do tumor foi medido todos os dias até que seu volume médio atingiu 100 mm3 (Volume = comprimento x largura x largura x 0,52).

3. Doze (12) camundongos com tumor com volume de tumor preferencial foram selecionados e agrupados aleatoriamente em 2 grupos (n = 6 por grupo) e individualmente identificados (marca da cauda ou marca da orelha).

4. Os camundongos foram pesados e injetados intratumoralmente com 1xBH2O ou a formulação experimental no Dia 1 e 3, depois no Dia 8 e 10, Dia 15 e 17, Dia 22 e 24, Dia 29 e 31 e Dia 36.

5. O volume de dosagem de 1xBH2O ou formulação experimental foi de 50 µL para cada tumor durante a primeira semana, 100 µL para cada tumor na 2ª semana, 200 µL por tumor para o resto da dosagem.

6. O volume do tumor e o peso corporal dos camundongos foram medidos duas vezes por semana até o término do estudo ou o volume médio do tumor do grupo de controle atingir 1500-2000mm3 em que o estudo foi encerrado

[000119] No final de um período de observação de 3 semanas após a dosagem, os animais de controle tiveram crescimento do tumor maior do que

2.000 m3, enquanto dois animais experimentais não tinham tumores e 4 tinham volumes de tumor dramaticamente menores do que os controles. Todos os animais foram sacrificados e a histopatologia dos locais dos tumores foi avaliada. Os dados são apresentados no Exemplo 3 EXEMPLO 3 Comparação histopatológica de xenoenxertos de controle em função de tratados em camundongos Introdução

[000120] O objetivo do estudo estabelecido neste Exemplo foi avaliar a histopatologia de tumores de camundongos tratados com a formulação apresentada no Exemplo 1 pelos métodos estabelecidos no Exemplo 2 Materiais e métodos

[000121] Tumores de xenoenxerto (N = 11) foram apresentados para exame histopatológico. Os tecidos foram preparados usando metodologia CBI padrão. Os tumores foram totalmente aparados e processados e, em seguida, incluídos em parafina. Os blocos foram microtomizados a 5 µm e corados com hematoxilina-eosina. Os tecidos foram examinados histopatologicamente por um patologista veterinário certificado pelo conselho. Todos os tecidos estavam em boas condições. Mínimas ou nenhumas alterações artificiais como resultado do manuseamento do tecido estavam presentes. Resultados

[000122] A morfologia dos tumores era consistente com a linha celular do xenoenxerto. Houve diferenças entre o Controle (compreendendo água bacteriostática) e os tumores tratados com a formulação experimental, em que os tumores tratados eram claramente menores e tinham uma área de necrose muito maior do que os tumores de controle. Os resultados individuais são apresentados na Tabela 1 abaixo.

[000123] Deve-se notar que dois dos animais tratados perderam toda a aparência do tumor e seus tecidos não foram incluídos no estudo histológico. Tabela 1. Verificações Histopatológicas Grupo ID do Animal Tamanho do Necrose tumor intratumoral Controle G1A-1 Grande moderado G1A-2 Grande leve G1B-2 Grande leve G1B-3 Muito grande moderado G1 grande moderado Tratado G2A-1 pequeno severa G2A-3 pequeno severa G2B-1 pequeno severa G2B-3 pequeno severa G2B-5 moderado severa

[000124] Tendo descrito modalidades preferencias da invenção, deve ser entendido que a invenção não está limitada às modalidades precisas, e que várias mudanças e modificações podem ser efetuadas por aqueles versados na técnica sem se afastar do escopo ou do objetivo da invenção conforme definido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente esclerosante é éter monododecílico de nonaetilenoglicol.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente penetrante é 1-metil-2-pirrolidinona anidra.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente esclerosante e o agente penetrante estão presentes em combinação em uma quantidade eficaz para reduzir o tamanho de um tumor em um indivíduo.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o mamífero é um humano.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um álcool.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o álcool é álcool benzílico.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ácido ou um sal do mesmo.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o ácido é um ácido biliar.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o sal de ácido biliar é desoxicolato de sódio.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente de redução da dor.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente de redução da dor é lidocaína.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a combinação penetra um tecido na presença de um ácido.

15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um ácido biliar, éter monododecílico de nonaetilenoglicol e 1-metil- 2-pirrolidinona anidra.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o ácido biliar é desoxicolato de sódio.

17. Método para reduzir o tamanho de um tumor em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um tumor com uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante.

18. Método para reduzir o tamanho de um tumor em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um tumor com uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um agente esclerosante e um agente penetrante e um ácido biliar.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, caracterizado pelo fato de que o contato compreende injeção intratumoral.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, caracterizado pelo fato de que o tumor está presente em um tecido da mama, próstata, pulmão, cólon, estômago, pâncreas, ovário, cérebro, pele, osso, gordura, linfa, trato gastrointestinal, fígado ou tecido macio.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, caracterizado pelo fato de que o agente esclerosante é éter monodecílico de nonaetilenoglicol.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, caracterizado pelo fato de que o agente penetrante é 1-metil-2-pirrolidinona anidra.

23. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o ácido biliar é ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido quenodeoxicólico, ácido glicocenodesoxicólico, ácido taurochenodesoxicólico ou ácido litocólico..

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um álcool.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o álcool é álcool benzílico.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um agente de redução da dor.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o agente de redução da dor é lidocaína.

30. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição compreende álcool benzílico, desoxicolato de sódio, éter monododecílico de nonaetilenoglicol e 1-metil-2-pirrolidinona anidra.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-30, caracterizado pelo fato de que o tumor em contato com a composição compreende um aumento na necrose intratumoral em comparação com um tumor em contato com um controle que compreende água bacteriostática.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-31, caracterizado pelo fato de que o tumor é canceroso.

33. Método de tratamento de uma lesão em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende o contato da lesão com a composição farmacêutica definida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a lesão está presente em um tecido da mama, próstata, pulmão, cólon, estômago, pâncreas, ovário, cérebro, pele, osso, gordura, linfa, trato gastrointestinal, fígado ou tecido macio.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 34, caracterizado pelo fato de que a lesão é não cancerosa.