JP2021530482A - 腫瘍を減少させる製剤およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、腫瘍を減少させる組成物およびその方法に関する。特に、本発明は、硬化剤および浸透剤の組合せを含む組成物に関する。

Description

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１８年７月９日に出願された米国仮特許出願第６２／６９５，６１４号に基づく優先権および利益を主張し、この出願はその内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

[0002]本発明は、腫瘍を減少させる組成物およびその使用方法に関する。特に、本発明は、硬化剤および浸透剤の組合せを含む組成物に関する。

[0003]癌は、依然として世界中の主な死因のうちの１つである。国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって提供される統計によれば、年間の新規の癌の症例数は２０３０年までに２，３６０万人に増加することが予想されている。

[0004]癌は、身体のほぼいずれの場所からも発生する場合があるが、全てのタイプにおいて身体の細胞の一部が停止することなく分裂を始め、周囲の組織に拡散する。通常は、細胞は、身体が必要とする場合に成長し、分裂し、新しい細胞を形成し、細胞が古くなるかまたは損傷した場合にそれらは死滅し、新たな細胞がこれらと置き換わる。しかし、癌が発生した場合はこの秩序あるプロセスは崩壊し、その結果、細胞はますます異常を示し、古いかまたは損傷した細胞は死滅するべきときに生き残り、必要とされないときに新たな細胞が形成される。これらの余分な細胞は停止することなく分裂する場合があり、その結果、腫瘍が形成される。多くの癌が、この無制御な細胞分裂または秩序ある細胞死の欠如に起因する組織の異常な塊である固形腫瘍を形成する。

[0005]癌性腫瘍は悪性であり、これは付近の組織に拡散したり侵入したりする場合があることを意味する。更に、これらの腫瘍が成長するにつれ、一部の癌細胞は破壊され、血液またはリンパ系を介して身体の離れた場所に移動し、元の腫瘍から遠く離れて新たな腫瘍を形成する場合がある。

[0006]腫瘍はまた、良性である（癌性ではない）場合があり、良性腫瘍は周囲の組織に拡散したり侵入したりしないが、一部は非常に大きくなることがあり、したがって、重篤な健康問題およびリスクも生じることがある。実際に、良性の脳腫瘍は生命を脅かす場合がある。

[0007]腫瘍、特に悪性腫瘍のサイズが増加した場合、重要な臓器が機能しなくなる場合がある。現在の癌の処置としては、外科手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、および標的療法があり得る。良性と悪性の両方の腫瘍の処置は進歩し続けているが、これらの処置は、有効性、安全性、または組合せのいずれかにおいてそれぞれ制限および欠点がある。これらの処置のうちの多くは不明確であり、ときには癌が処置に対して抵抗性になる場合がある。化学療法および放射線療法は健常組織を損傷させ、更に多くの有害効果をもたらす場合があり、腫瘍が大きく成長し、浸潤性が高くなりすぎた場合は、外科的切除が危険で無効な場合がある。

[0008]したがって、良性と悪性の両方の腫瘍を標的とし、そのサイズを効果的に減少させるか、その成長を減速させるかもしくは停止させるか、またはそれらを破壊するかそうでなければ完全に除去する新規の革新的な方法が当技術分野において依然として非常に必要とされている。

[0009]１つの態様において、硬化剤および浸透剤の組合せを含む医薬組成物が本明細書において提供される。関連する態様において、組成物は腫瘍を減少させる組成物である。別の態様において、硬化剤はノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである。

[00010]別の態様において、浸透剤は無水１−メチル−２−ピロリジノンである。別の態様において、硬化剤および浸透剤は、対象における腫瘍のサイズを減少させるのに有効な量の組合せで存在する。態様において、対象は哺乳動物である。別の態様において、哺乳動物はヒトである。

[00011]態様において、組成物はアルコールを更に含む。別の態様において、アルコールはベンジルアルコールである。別の態様において、組成物は酸を更に含む。別の態様において、酸は胆汁酸である。別の態様において、胆汁酸はデオキシコール酸ナトリウムである。

[00012]態様において、組成物は鎮痛剤を更に含む。別の態様において、鎮痛剤はリドカインである。

[00013]態様において、組成物に存在する硬化剤および浸透剤の組合せは、酸の存在下で組織に浸透する。

[00014]別の態様において、ベンジルアルコール、デオキシコール酸ナトリウム、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、および無水１−メチル−２−ピロリジノンを含む医薬組成物が本明細書において提供される。

[00015]別の態様において、本明細書において記載される組成物を対象に投与することによって、対象における腫瘍サイズを減少させる方法が本明細書において提供される。

[00016]別の態様において、対象における腫瘍のサイズを減少させる方法であって、腫瘍を、治療有効量の硬化剤および浸透剤の組合せを含む組成物と接触させるステップを含む方法が本明細書において提供される。別の態様において、対象における腫瘍のサイズを減少させる方法であって、腫瘍を、治療有効量の硬化剤および浸透剤の組合せならびに胆汁酸を含む組成物と接触させるステップを含む方法が本明細書において提供される。態様において、接触させるステップは腫瘍内注射を含む。態様において、対象は哺乳動物である。別の態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、腫瘍は癌性腫瘍である。

[00017]態様において、腫瘍は、乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、脳、皮膚、骨、脂肪、リンパ、胃腸管、肝臓の組織、または軟組織に存在する。

[00018]態様において、組成物はアルコールを更に含む。別の態様において、アルコールはベンジルアルコールである。別の態様において、組成物は酸を更に含む。別の態様において、酸は胆汁酸である。別の態様において、胆汁酸はデオキシコール酸ナトリウムである。

[00019]態様において、組成物は鎮痛剤を更に含む。別の態様において、鎮痛剤はリドカインである。別の態様において、組成物に存在する硬化剤および浸透剤の組合せは、酸の存在下で組織に浸透する。

[00020]別の態様において、組成物は、ベンジルアルコール、デオキシコール酸ナトリウム、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、および無水１−メチル−２−ピロリジノンを含む。

[00021]態様において、組成物と接触させた腫瘍の腫瘍サイズは、対照と接触させた腫瘍の腫瘍サイズの減少と比較して約２５％から約１００％減少する。別の態様において、組成物と接触させた腫瘍は、対照と接触させた腫瘍と比較して腫瘍内壊死の増加を含む。別の態様において、対照は静菌水を含む。

[00022]別の態様において、対象における病変部を処置する方法であって、病変部を、本明細書において記載される医薬組成物のいずれかと接触させるステップを含む方法が本明細書において提供される。態様において、病変部は、乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、脳、皮膚、骨、脂肪、リンパ、胃腸管、肝臓の組織、または軟組織に存在する。別の態様において、病変部は非癌性である。

[00023]本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明の例および図から明らかになるであろう。しかし、本発明の趣旨および範囲内でのさまざまな変更および変形は、当業者であればこの詳細な説明から明らかになることになるため、詳細な説明および特定の例は、本発明の好ましい実施形態を示しながら例示として与えられているにすぎないことを理解するべきである。

[00024]本発明の主題は、本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができる。本発明は、本明細書において記載されるおよび／または示される特定の製品、方法、条件またはパラメータに限定されず、本明細書において使用される専門用語は、ほんの一例として特定の実施形態を説明することを目的とし、特許請求された発明を限定することを意図しない点を理解されたい。

[00025]本明細書において特に定義されない限り、本出願に関連して使用される科学的および技術的用語は、当業者によって通常理解される意味を有するものとする。更に、文脈上特に必要がない限り、単数形の用語は複数形の用語を含むものとし、複数形の用語は単数形の用語を含むものとする。

[00026]上記でおよび本開示全体にわたって使用される場合、以下の用語および略語は、別段指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。

[00027]本開示において、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数形の言及を含み、ある特定の数値への言及は、文脈上明らかに別の意味を示さない限り少なくともその特定の数値を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、その化合物および当業者に公知のその均等物などのうちの１つまたは複数への言及である。本明細書において使用される「複数」という用語は、１つを超えることを意味する。値の範囲が示される場合、別の実施形態は、一方の特定の値からおよび／または他方の特定の値までを含む。

[00028]同様に、値が近似値として示される場合、先行詞「約」を使用することによって特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。全ての範囲は包含的であり、組合せ可能である。本開示の文脈において、「約」ある特定の量は、その量が、規定された量の±２０％以内、または好ましくは規定された量の±１０％以内、またはより好ましくは規定された量の±５％以内であることを意味する。

[00029]本明細書において使用される、腫瘍のサイズが減少することまたは低下することは、体積、重量、細胞数、生存細胞数の低下、壊死の増加、またはサイズ、もしくは成長における減速、停止もしくは減少を測定するための任意の他の方法によって測定される、サイズの減少を含んでいてもよい。ある実施形態において、腫瘍サイズの体積は、長さ×幅×幅×０．５２として計算される。ある実施形態において、腫瘍サイズは、約１％から約１００％の間まで低下する。ある実施形態において、腫瘍サイズは、約２５％から約５０％の間まで低下する。ある実施形態において、腫瘍サイズは、約５０％、約５５％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％まで低下する。ある実施形態において、腫瘍サイズは、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％まで低下する。

[00030]本明細書において使用される「処置する」、「処置」、または「治療法」という用語（ならびにこれらの異なる形態）は、予防的または防止的手段を含む治療的処置を指し、その目的は、疾患または状態と関連する不所望の生理学的変化を阻止するかまたは減速する（軽減する）ことである。有益なまたは所望の臨床的結果としては、これらに限定されるものではないが、検出可能か不可能かにかかわらず、症状の緩和、疾患または状態の程度の減少、疾患または状態の安定化（すなわち、疾患または状態が悪化しない場合）、疾患または状態の進行の遅延または減速、疾患または状態の改善または緩和、および疾患または状態の寛解（部分的も完全も）がある。処置が必要なものは、すでに疾患または状態を呈するもの、ならびに疾患もしくは状態を有する傾向があるものまたは疾患もしくは状態を阻止するべきものを含む。

[00031]本明細書において使用される「構成成分」、「組成物」、「製剤」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬物」、「薬理学的活性薬剤」、「活性薬剤」、「治療薬」、「治療法」、「処置」または「医薬」という用語は、文脈が示す場合は本明細書において区別せずに使用され、対象（ヒトまたは動物）に投与した場合に、局所的および／または全身的作用によって所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘発するひとつの化合物もしくは複数の化合物または物質の組成物を指す。

[00032]「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、本明細書において区別せずに使用され、動物、例えば、本発明に従って医薬組成物を用いた処置が提供されるヒトを指す。本明細書において使用される「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」および「非ヒト哺乳動物」という用語は、本明細書において区別せずに使用され、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば非ヒト霊長目（特に高等霊長目）、羊、犬、齧歯動物、（例えばマウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、豚、猫、兎、牛、馬、ならびに非哺乳動物、例えば、爬虫類、両生類、ニワトリ、および七面鳥を含む。本明細書において記載される製剤は、霊長目、例えばサルおよびヒト、馬、牛、猫、犬、兎、および齧歯動物、例えばラットおよびマウスを含む任意の好適な哺乳動物を処置するために使用することができる。１つの実施形態において、処置されることになる哺乳動物はヒトである。ヒトは、任意の年齢の任意のヒトであってもよい。ある実施形態において、ヒトは成人である。別の実施形態において、ヒトは子供である。本発明の方法のいずれかによれば、１つの実施形態において、対象はヒトである。別の実施形態において、対象は非ヒト霊長類である。別の実施形態において、対象はネズミであり、１つの実施形態において、マウスであり、別の実施形態においてラットである。別の実施形態において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギまたはブタである。別の実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象は、癌または腫瘍に対して感受性のある任意の生物である。

[00033]本明細書において、特定の薬物または化合物または組成物（またはこれらの組合せ）が「適応される」ことになるといわれる対象における状態および障害は、その薬物または化合物または組成物が規制当局によって明示的に承認されている状態および障害に限定されないだけではなく、その薬物または化合物または組成物またはこれらの組合せを用いた処置の影響を受けやすいことが医師に公知のまたはある程度考えられている他の状態および障害も含む。

[00034]本明細書において記載される組成物および方法は、腫瘍を処置することを検討し、そのサイズを減少させることを含む。「腫瘍」は、通常当技術分野において理解されている意味を有し、組織の異常な塊を含み、典型的には、細胞が、必要以上に分裂するかまたは必要なときに死滅しない場合に生じる。本明細書において言及される「腫瘍」は、良性（癌性ではない）であっても悪性（癌性）であってもよく、身体の任意の場所で生じる場合がある。本明細書において使用される「病変部」は、組織の任意の異常な領域を指し、限定するものではないが、良性および悪性の腫瘍を含んでいてもよい。

硬化剤
[00035]実施形態において、本明細書において記載される、腫瘍サイズを減少させるための組成物、製剤および方法は、硬化剤を含む。硬化剤は、静脈内膜、または最も内側の上皮を刺激することによって作用することが多く、典型的には、静脈瘤の処置において使用される。より具体的には、硬化剤は、顕著な刺激または血栓症をもたらし、その後、局所的炎症および組織壊死および組織収縮が伴う。典型的には、硬化剤、すなわち硬化物質（sclerosant）が静脈中に注入されて、それが完全に取り除かれる。薬剤は、血管の最も内側の内壁（内皮）に障害を与え、血餅をもたらし、それがその先の静脈における血液循環をブロックするか、または瘢痕組織を形成する。実施形態において、硬化剤は、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルを含む。

[00036]ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルは、容易に入手可能であり、Ｃ_１２Ｅ_９、ドデシルノナエチレングリコールエーテル、ドデシルノナグリコール、ポリドカノール、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、またはＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_９（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３と称されることもある_。

[00037]その化学構造は：

として図示することができる。

[00038]実施形態において、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルは、９８％のノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである。実施形態において、本発明による組成物は、約１体積％の９８％ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルを含む。他の実施形態において、本発明による組成物は、１体積％の９８％ノナエチレングリコールモノドデシルエーテルを含む。限定するものではないが、ラウレス−９（ポリドカノール）、オレイン酸エタノールアミン、モルイン酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、滅菌タルク粉末、他の好適な洗浄剤、浸透圧性薬剤、例えば、高張塩化ナトリウム溶液、およびデキストロースを含む塩化ナトリウム溶液、または化学的刺激剤、例えばクロメート化（chromated）グリセリンおよびポリヨウ素化ヨウ素、硬化物質フォーム製剤、アルコール、または他の好適な硬化剤または誘導体、ならびにこれらの組合せを含む、当技術分野において公知の他の硬化剤も、本明細書において記載される組成物および方法において用いてもよい。

浸透剤
[00039]実施形態において、本明細書において記載される組成物、製剤および方法は、浸透剤を含む。浸透剤は、本明細書において透過促進剤、浸透促進剤、収着プロモーターまたは反応促進剤（accelerant）とも称され、皮膚に浸透し、バリア抵抗性を可逆的に低下させる。

[00040]実施形態において、浸透剤は１−メチル−２−ピロリジノンを含む。実施形態において、１−メチル−２−ピロリジノンは無水１−メチル−２−ピロリジノンである。実施形態において、１−メチル−２−ピロリジノンは９９．５％無水１−メチル−２−ピロリジノンである。１−メチル−２−ピロリジノンは容易に入手可能であり、１−メチル−２−ピロリドンまたはＮ−メチル−２−ピロリドンとも称される。その実験式（Ｈｉｌｌの表記）はＣ_５Ｈ_９ＮＯであり、その化学構造は：

として図示することができる。

[00041]実施形態において、本発明による組成物および方法は、約０．１％の９９．５％無水１−メチル−２−ピロリジノンを含む。実施形態において、本発明よる組成物および方法は、０．１％の９９．５％無水１−メチル−２−ピロリジノンを含む。
[00042]多くの化合物が、浸透強化活性に関して当技術分野において評価されてきた。本明細書において記載される組成物、製剤および方法による浸透剤として好適なそのような化合物としては、限定するものではないが、溶媒、スルホキシド、アゾン（例えばラウロカプラム）、他のピロリドン（例えば２−ピロリドン、２Ｐ）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、グリコール（例えばプロピレングリコール、ＰＧ、局所的に適用される投薬形態における一般的な賦形剤）、界面活性剤（これも投薬形態において一般的である）およびテルペンがある。特に、本明細書において記載される組成物および方法による使用に好適な上記および他の浸透剤の例としては、限定するものではないが、水、炭水化物、例えば、アルカン、アルケン、ハロゲン化アルカン、スクアレン、スクアレン、および鉱油；アルコール、例えば、アルカノール、アルケノール、グリコール、ポリグリコール、およびグリセロール；酸、例えば脂肪酸、アミン、環式および非環式アミド、例えばアゾンおよびピロリドン、エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、陰イオン性、陽イオン性、双生イオン性および非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤；テルペン、テルペノイド、および精油；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびその誘導体；脂質、例えばリン脂質、およびさまざまな他の化学基、例えば環式オリゴサッカライド、例えばシクロデキストリン、アミノ酸およびアミノ酸のチオアシル誘導体、アルキルアミノエステルおよびオキサゾリジノン、酵素、例えばパパインおよび医薬ヒル酵素、ケトン、当技術分野において公知の他のものがある。腫瘍浸透ペプチド、細胞浸透ペプチド、ならびに皮膚、組織および／または細胞膜に浸透することができる他の好適な化合物および薬剤も本発明の範囲内で検討される（Ｋａｒａｎｄｅ，Ｐ．ら、（Ｒｅｖｉｅｗ ２００９年）、「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｉａ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ」、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１７８８：２３６２〜２３７３頁）；Ｓｕｇａｈａｒａ，Ｋ．Ｎ．ら、（２０１０年５月２１日）、「Ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｕｍｏｒ−ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３２８（５９８１年）：１０３１〜１０３５頁を参照のこと）。

酸
[00043]実施形態において、本明細書において記載される組成物、製剤および方法は、酸（もしくはこれらの塩）を含み、および／または、標的組織、例えば腫瘍を含む標的組織を本明細書において記載される組成物と接触させる方法は、酸（もしくはこれらの塩）を含む。本明細書において使用される「酸」という用語は、当業者によって通常理解されるもののいずれかによる意味を有する。したがって、酸としては、限定するものではないが、その水溶液が、酸味、青リトマスを赤に変える能力、または塩基およびある特定の金属（カルシウムなど）と反応して塩を形成する能力によって特徴付けられる化学的物質がある。したがって、薬学的に許容される塩を含む酸塩も検討され、発明の範囲内である。酸の水溶液のｐＨは７未満である。

[00044]更に、本発明による使用に好適な酸としては、酸のルイス定義に該当する酸、すなわち、電子対を受容し、共有結合を形成することができる物質、酸のアレニウス定義に該当する酸、すなわち、水中に溶解した場合に水素イオン（Ｈ^＋）またはヒドロニウムイオン（Ｈ_３Ｏ^＋）の濃度を増加させる物質、および酸の包括的なブレンステッドローリー定義に該当する酸、すなわち、プロトン供与体として作用することができる物質があり、したがって、容易に脱プロトン化される場合がある任意の化合物を酸と考えてもよい。

[00045]したがって、本発明における使用に好適なおよび／または組織において天然に認められる酸としては、限定するものではないが、塩酸、乳酸、胆汁酸（例えば、デオキシコール酸（デオキシコレート）、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸を含む）、核酸、脂肪酸および脂肪酸誘導体、アミノ酸、胃酸、ヒアルロン酸、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ブロンステッドおよびルイス酸、カルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸、ならびにこれらの変化体および誘導体および塩がある。

胆汁酸
[00046]当技術分野において公知であり、本明細書において記載される組成物および方法における使用に好適であり、および／または組成物に接触される腫瘍を含む組織に存在し、本明細書において記載されるものによる方法における胆汁酸としては、哺乳動物および他の脊椎動物の胆汁において主に認められるステロイド酸がある。

[00047]胆汁酸の異なる分子形態は、さまざまな種によって肝臓で合成される場合がある。胆汁酸は、肝臓でタウリンまたはグリシンに抱合され、これらの抱合された胆汁酸のナトリウムおよびカリウム塩は胆汁塩と称される（Ｒｕｓｓｅｌｌ ＤＷ（２００３年）、「Ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅｓ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：１３７〜７４頁；Ｃｈｉａｎｇ ＪＹ（２００９年１０月）、「Ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．５０（１０）：１９５５〜６６頁、Ｃａｒｅｙ，ＭＣ．；Ｓｍａｌｌ，ＤＭ．（１９７２年１０月）、「Ｍｉｃｅｌｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｂｉｌｅ ｓａｌｔｓ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．」Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１３０（４）：５０６〜２７頁）。

[00048]一次胆汁酸は、肝臓によって合成されたものである。二次胆汁酸は、結腸における細菌の作用によって生じる。ヒトにおいて、タウロコール酸およびグリココール酸（コール酸の誘導体）ならびにタウロケノデオキシコール酸およびグリコケノデオキシコール酸（ケノデオキシコール酸の誘導体）は、胆汁における主要な胆汁塩であり、これらの濃度はほぼ同じである。それらの７−アルファ−脱ヒドロキシル化誘導体であるデオキシコール酸およびリトコール酸の抱合塩も認められ、コール酸、ケノデオキシコール酸およびデオキシコール酸の誘導体がヒト胆汁酸の９０％を占めている（例えば、Ｈｏｆｍａｎｎ ＡＦ（１９９９年）、「Ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９（２２）：２６４７〜５８頁を参照のこと。）

[00049]胆汁酸は胆汁における約８０％の有機化合物である（他はリン脂質およびコレステロールである）。胆汁酸の分泌が増加すると、胆汁流量が増加する。胆汁酸の主な機能は、食事由来の脂肪および油をミセルに乳化する界面活性剤として作用することによってこれらの消化を可能にすることであり、これらを粥状液へコロイド状に懸濁してから更なる処理が行われる（Ｈｏｆｍａｎｎ ＡＦ，Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ Ｂ（１９６４年２月）、「Ｔｈｅ ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｐｈａｓｅ ｏｆ ｆａｔ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｎ：ｔｈｅ ｌｉｐｉｄ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｃｅｌｌａｒ ａｎｄ ｏｉｌ ｐｈａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｆａｔ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４３：２４７〜５７頁を参照のこと）。これらはまた、特にファルネソイドＸ受容体およびＧＰＢＡＲ１（ＴＧＲ５としても知られる）を介して全身にホルモン作用を有する（例えば、Ｆｉｏｒｕｃｃｉ Ｓ，Ｍｅｎｃａｒｅｌｌｉ Ａ，Ｐａｌｌａｄｉｎｏ Ｇ，Ｃｉｐｒｉａｎｉ Ｓ（２００９年１１月）、「Ｂｉｌｅ−ａｃｉｄ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＴＧＲ５ ａｎｄ ｆａｒｎｅｓｏｉｄ−Ｘ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３０（１１）：５７０〜８０頁を参照のこと）。

胆汁酸および結腸癌
[00050]胆汁酸は、直腸結腸癌の発症においていくつかの重要性を有する場合がある（例えば、Ｄｅｇｉｒｏｌａｍｏ Ｃ，Ｍｏｄｉｃａ Ｓ，Ｐａｌａｓｃｉａｎｏ Ｇ，Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ Ａ（２０１１年）、「Ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ：Ｓｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｐｕｚｚｌｅ ｗｉｔｈ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．１７（１０）：５６４〜７２頁を参照のこと）。デオキシコール酸（ＤＣＡ）は、高脂肪食に応答してヒトの結腸内容物中で増加する（Ｒｅｄｄｙ ＢＳ，Ｈａｎｓｏｎ Ｄ，Ｍａｎｇａｔ Ｓら（１９８０年９月）、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｉｇｈ−ｆａｔ，ｈｉｇｈ−ｂｅｅｆ ｄｉｅｔ ａｎｄ ｏｆ ｍｏｄｅ ｏｆ ｃｏｏｋｉｎｇ ｏｆ ｂｅｅｆ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｅｔ ｏｎ ｆｅｃａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｆｅｃａｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｎｅｕｔｒａｌ ｓｔｅｒｏｌｓ．」Ｊ．Ｎｕｔｒ．１１０（９）：１８８０〜７頁）。実験研究は、結腸癌における胆汁酸に関するメカニズムも示唆する。結腸細胞が高濃度のＤＣＡに曝露すると、反応性酸素種の形成が増加し、酸化的ストレスが生じ、ＤＮＡ損傷も増加する（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ Ｈ，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ Ｃ，Ｐａｙｎｅ ＣＭ，Ｄｖｏｒａｋ Ｋ（２００９年7月）、「Ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ａｓ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒ．」Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１５（２７）：３３２９〜４０頁）。

[00051]実施形態において、本発明の組成物、製剤および方法は、酸を含む。ある実施形態において、酸は胆汁酸を含む。別の実施形態において、胆汁酸は、デオキシコール酸またはその塩を含む。ある実施形態において、組成物は約３重量％のデオキシコール酸Ｎａを含む。ある実施形態において、組成物は３重量％のデオキシコール酸Ｎａを含む。ある実施形態において、Ｎａはアルコール中に溶解される。ある実施形態において、アルコールはベンジルアルコールを含む。ある実施形態において、ベンジルアルコールは約３体積％のベンジルアルコールを含む。ある実施形態において、ベンジルアルコールは３体積％のベンジルアルコールを含む。上述のような、他の好適な胆汁酸を含む任意のその他の好適な酸を本発明に従って用いてもよい。

アルコール
[00052]実施形態において、本明細書において記載される組成物、製剤および方法は、アルコールを含む。アルコールとしては、ヒドロキシル官能基（−ＯＨ）がアルキル基の炭素原子に結合された任意の有機化合物がある。

[00053]ある実施形態において、本明細書において記載される組成物、製剤および方法では、アルコールはベンジルアルコールを含む。ある実施形態において、ベンジルアルコールは約３体積％のベンジルアルコールを含む。ある実施形態において、ベンジルアルコールは３体積％のベンジルアルコールを含む。

[00054] 任意のその他の好適なアルコールも用いてもよく、限定するものではないが、任意の第一級、第二級もしくは第三級アルコール、任意のアルカノール、アルケノール、または任意の芳香族アルコール、任意のサイズまたは鎖長の任意の直鎖状または分岐状アルコール、任意の飽和または不飽和アルコール、または当業者に通常理解されるような広範囲のアルコールに含まれる任意のその他の化合物を含む。ベンジルアルコールに加えて、本明細書において記載される組成物、製剤および方法に使用するための好適なアルコールの例としては、限定するものではないが、直鎖状アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、または公知であり容易に入手可能な任意の鎖長のその他のもの、他の芳香族アルコール、例えば、限定するものではないが、トリプトフォール、チロソール、およびフェニルエタノール、または任意のその他の好適なアルコールがある。

鎮痛剤
[00055]実施形態において、本明細書において記載される組成物、製剤および方法は、対象における疼痛を減少させるのに有効な量での鎮痛剤の包含または使用を含んでいてもよい。ある実施形態において、鎮痛剤は全身麻酔薬を含む。ある実施形態において、鎮痛剤は局所麻酔薬を含む。別の実施形態において、鎮痛剤はリドカインを含む。ある実施形態において、組成物は、約１％の２％リドカインを含む。別の実施形態において、組成物は、１％の２％リドカインを含む。実施形態において、鎮痛剤は、限定するものではないが、０．５％、１％、１．５％、２％、４％、または５％の注射用溶液；または２００、４００、または８００ｍｇ／ｍＬの調製物を含む、本明細書において記載される組成物および方法に従って使用するのに好適な任意の調製物中に存在していてもよい。ある実施形態において、組成物は、約０．１％から約１％の間の鎮痛剤を含む。ある実施形態において、組成物は、約１％から約１０％の間の鎮痛剤を含む。

[00056]ある実施形態において、鎮痛剤は、腫瘍を減少させる組成物内に含まれる。ある実施形態において、鎮痛剤は、腫瘍を減少させる組成物とは個別に投与される。

[00057]本発明に従って使用するための他の好適な鎮痛剤としては、限定するものではないが、プロカイン、ブピバカイン、メピバシン、クロロプロシン、テトラカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、または当業者であれば通常公知の任意のその他の好適な鎮痛剤がある。

医薬組成物
[00058]本発明の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書において記載される。「薬学的に許容される担体」は、用いられる投薬量および濃度でそれに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である任意の賦形剤を含む。医薬組成物としては、１つまたは複数の治療剤があり得る。

[00059]したがって、本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、医薬の投与に適合する、任意のおよび全ての溶媒、分散液媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張化および吸収遅延剤などを含むことを意図する。好適な担体は、当技術分野の標準的な参照テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されており、この刊行物は参照により本明細書に組み込まれるものとする。そのような担体または希釈剤の例としては、これらに限定されるものではないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンがある。リポソームおよび非水性ビヒクル、例えば固定油も使用してもよい。薬学的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物に適合しない場合を除き、組成物におけるこれらの使用が検討される。追加の活性化合物も組成物に組み込んでもよい。

[00060]更に、「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題のある合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、妥当な利点／リスク比率に見合う、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指す。「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認された、または米国薬局方、もしくは動物、より詳細にはヒトに使用するための他の一般的に認められた薬局方で挙げられる担体も含む。

[00061]ある実施形態において、本明細書において記載される治療剤または薬剤を含む医薬組成物は、１つの実施形態において、当業者に公知の任意の方法によって、例えば、限定するものではないが、非経口、経粘膜、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、頭蓋内、経腟、または腫瘍内で対象に投与されてもよい。１つの実施形態において、治療剤または治療剤の組合せは腫瘍内に投与される。

[00062]担体は、上述のような慣例的に使用されるもののいずれかであってもよく、化学的−物理学的理由、例えば、溶解性および本発明の化合物との反応性がないこと、ならびに投与経路によってのみ制限される。担体の選択は、医薬組成物を投与するために使用される特定の方法によって判定されることになる。好適な担体のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水およびメチルセルロースがある。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤、界面活性剤、乳化および懸濁化剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；香味剤、着色料、緩衝剤（例えば、アセテート、シトレートまたはホスフェート）、崩壊剤、保湿剤、抗菌剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、および浸透圧を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウムを更に含んでいてもよい。他の医薬担体は、滅菌液、例えば、水、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒であってもよい。１つの実施形態において、水、好ましくは静菌水は、医薬組成物が静脈内または腫瘍内へ投与される場合の担体である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体担体、特に注射用溶液として用いてもよい。

[00063]腫瘍内注射を含む注射の使用に好適な医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末剤があり得る。静脈内投与に関しては、好適な担体としては、限定するものではないが、生理学的生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）がある。組成物は滅菌されていなければならず、容易な注射針通過性（syringeability）が存在する程度に流体でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなくてはならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）ならびに好適なこれらの混合物を含む、溶媒または分散液媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持によって、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止は、さまざまな抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張化剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによって得てもよい。

[00064]滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記で列挙された成分の１つまたは組合せとともに適切な溶媒中に組み込み、続いてろ過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒体および上記で列挙されたものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末剤の場合、調製の方法は、真空乾燥およびフリーズドライであり、これらによって、すでに滅菌ろ過されたこれらの溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分との粉末剤が得られる。

[00065]本発明の範囲内で、開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製されてもよい。「薬学的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、これらの酸または塩基の塩を作製することによって改変される。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などがある。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩がある。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など由来のもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製された塩がある。これらの生理学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、遊離アミン塩基を過剰な酸とともに水性アルコール中に溶解することによって、または遊離カルボン酸をアルカリ金属塩基、例えば水酸化物を用いてもしくはアミンを用いて中和することによって調製される。一般的な塩形成カチオンとしては、限定するものではないが、アンモニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、カリウム、ピリジニウム、第四級アンモニウム、ナトリウム、および銅がある。一般的な塩形成アニオンとしては、限定するものではないが、アセテート、カルボネート、クロライド、シトレート、シアン化物、フッ化物、ニトレート、ニトライト、酸化物、ホスフェート、およびスルフェートがある。

[00066]本明細書において記載される化合物はまた、代替の形態に調製することができる。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として使用または調製することができる。多くの場合、そのような塩は、化合物の単離および取り扱い特性を改善する。例えば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書において記載される化合物は、例えばそれらの塩酸塩またはトシル酸塩として使用するかまたは調製することができる。同型の結晶形態、全てのキラルおよびラセミ形態、Ｎ−酸化物、水和物、溶媒和物、ならびに酸塩水和物も本発明の範囲内であると考えられる。

[00067]本発明のある特定の酸性または塩基性化合物は、双生イオンとして存在していてもよい。遊離酸、遊離塩基および双生イオンを含む化合物の全ての形態は、本発明の範囲内であると考えられる。アミノ基とカルボキシ基の両方を含む化合物は、それらの双性イオン形態とともに平衡状態で存在することが多いことは当技術分野において周知である。したがって、例えば、アミノ基とカルボキシ基の両方を含む本明細書において記載される化合物のいずれも、それらの対応する双生イオンへの言及も含む。

[00068]本明細書において記載される組成物および製剤は、単独でまたは他の生物学的活性薬剤とともに投与されてもよい。投与は、例えば肝臓への門脈送達を介して全身的または局所的であってもよい。

[00069]１つの実施形態において、組成物は単位投薬形態で製剤化される。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と協力して所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性材料を含む。

[00070]本発明の医薬組成物は、処置を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合があり；これは、例えば、限定の目的ではないが、外科手術中の局所注入によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、または埋込体を用いて達成してもよく、前記埋込体は多孔質、非多孔質、またはゼラチン質の材料である。いくつかの実施形態によれば、投与は、腫瘍または新生物または新生物発生前組織の部位における直接注射によるもの、例えば注射器を介したものであってもよい。

[00071]本発明の化合物は、即時放出でまたは制御放出システムで送達してもよい。１つの実施形態において、注入ポンプ、例えば特定の臓器または腫瘍に化学療法薬を送達するために使用されるものを本発明の化合物を投与するために使用してもよい（Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０年、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７頁；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４頁を参照のこと）。別の実施形態において、本発明の化合物は、生分解性生体適合性高分子埋込体と組み合わせて投与され、これは、化合物を選択された部位において制御された期間にわたって放出する。ポリマー材料の例としては、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリエチレン酢酸ビニル、コポリマーおよびこれらのブレンドがある（Ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．を参照のこと）。更に別の実施形態において、制御放出システムは治療標的の近くに配置してもよく、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない。

[00072]更に、ときには、非経口投与のために製剤化された医薬組成物としては、水性および非水性等張滅菌注射液があり得、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を対象とされるレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含む水性および非水性滅菌懸濁液を含んでいてもよい。油、例えば、石油、動物油、植物油または合成油、ならびに石鹸、例えば、脂肪アルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩、ならびに好適な洗浄剤も非経口投与のために使用してもよい。上記の製剤はまた、直接腫瘍内注射のために使用してもよい。更に、注射部位における刺激を最小限にするかまたは消失させるために、組成物は、１つまたは複数の非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの濃縮によって形成されるエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物がある。更に、注射または他の投与に起因する疼痛または不快感を最小限にするかまたは消失させるために、本明細書において記載される鎮痛剤も製剤内でまたは製剤とは別に投与されてもよい。

[00073]非経口製剤は、単位用量または複数回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、フリーズドライの（凍結乾燥された）状態で貯蔵されていてもよく、これは注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを使用直前に必要とする。即時調製のための注射液および懸濁液を、前述のおよび当技術分野において公知の種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。

有効用量
[00074]状態または疾患を処置するための本発明の組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状況、患者がヒトであるかまたは動物であるか、投与される他の医薬、および処置が予防的かまたは治療的かを含む多くの異なる因子によって変化する。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物が処置されてもよい。処置投薬量は、安全性および有効性を最適化するために、当業者に公知の所定の方法を使用して滴定されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は「治療有効量」を含んでいてもよい。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な投薬量および期間で有効な量を指す。分子の治療有効量は、因子、例えば個体の病態、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発するための分子の能力によって変化する。治療有効量はまた、治療上有益な効果が分子の任意の毒性または悪影響を上回るものである。

[00075]更に、当業者であれば、「治療有効量」という用語は、有意義な患者の利点、すなわち、関連する医学的状態の処置、治癒、阻止もしくは改善を、またはそのような状態の処置、治癒、阻止もしくは改善の速度の増加を示すのに十分な、医薬組成物または方法の各活性構成成分の総量を包含し得ることは理解するであろう。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、その用語は、成分単独のものを指す。組み合わせて適用する場合、その用語は、組み合わせて連続的にまたは同時に投与されるかどうかにかかわらず、活性成分の治療効果をもたらす併用量を指す。

[00076]癌を含む特定の障害または状態の処置において有効であろう本発明の化合物の量も、障害または状態の性質に依存することになり、標準的な臨床技術によって判定してもよい。更に、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、最適な投薬量範囲を同定する助けとなるために任意選択で用いてもよい。製剤に用いられることになる正確な用量は、投与経路および疾患または障害の重篤度にも依存し、医師の判断および各患者の環境に従って判定されなければならないことになる。１つの実施形態において、投薬量は０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であることになる。別の実施形態において、投薬量は０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であることになる。別の実施形態において、投薬量は１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であることになる。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験のバイオアッセイまたはシステム由来の用量反応曲線から推定してもよい。

[00077]更に、好適な用量は、本明細書において記載される製剤または方法に含まれる任意の化合物の１日許容曝露限界（ＰＤＥ）によっても影響を受ける場合がある。そのような限界は、例えば、米国食品医薬品局から定期的に提供される業界ガイダンスの勧告からのものを含め容易に入手可能であり、これらの限界の評価は当業者の通常の知識および理解の範囲内である。

[00078]本明細書において使用される「投与する」という用語は、本発明の化合物と接触させることを指す。投与は、細胞もしくは組織培養物に、または生体、例えばヒトに行ってもよい。１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および組成物をヒト対象に投与することを包含する。

[00079]１つの実施形態において、本発明の方法は、前記対象の１つまたは複数の細胞を、本明細書において記載される化合物または組成物と接触させるステップを含む。１つの実施形態において、対象の１つまたは複数の細胞を本明細書において記載される化合物と接触させるステップは、前記化合物を含む組成物を前記対象に投与するステップを含む。

[00080]１つの実施形態において、本明細書において記載される本発明による硬化剤および浸透剤の投与は、同じ投与部位または異なる投与部位のいずれかにおいて同時にまたは時間差で行ってもよい。

[00081]いくつかの実施形態において、時点は、時間における点を含む。別の実施形態において、時点は１分よりも短い期間を含む。別の実施形態において、時点は５分よりも短い期間を含む。別の実施形態において、時点は３０分よりも短い期間を含む。当業者であれば、「時点（ｔｉｍｅｐｏｉｎｔ）」、「時点（ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ）」および「期間（ｔｉｍｅ ｐｅｒｉｏｄ）」という用語は、区別せずに使用されていてもよく、全て同じ特質および意味を有することは理解するであろう。

[00082]ある実施形態において、本明細書において記載される治療的または予防的薬物または化合物のいずれかを同時に投与してもよい。別の実施形態において、これらは、互いに異なる時点で投与されてもよい。１つの実施形態において、これらは、互いに数分以内に投与されてもよい。別の実施形態において、これらは、互いに数時間以内に投与されてもよい。別の実施形態において、これらは、互いに１時間以内に投与されてもよい。別の実施形態において、これらは、互いに２時間以内に投与されてもよい。別の実施形態において、これらは、互いに５時間以内に投与されてもよい。別の実施形態において、これらは、互いに１２以内に投与されてもよい。別の実施形態において、これらは、互いに２４時間以内に投与されてもよい。

[00083]１つの実施形態において、本明細書において記載される治療的または予防的薬物または化合物のいずれかを、同じ投与部位において投与してもよい。別の実施形態において、これらは異なる投与部位において投与されてもよい。

[00084]本発明の組成物は１回だけ投与しても複数回投与されてもよい。複数回投薬に関しては、組成物は、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、１週間に２回、毎週、２週間に１回、または毎月投与されてもよい。好適な投薬量範囲およびスケジュールは変更してもよい。

[00085]ある実施形態において、対象における腫瘍は、約１日目および約３日目に、約８日目および約１０日目に、約１５日目および約１７日目に、約２２日目および約２４日目に、約２９日目および約３１日目に、および約３６日目に腫瘍内に注射される。ある実施形態において、投薬体積は、１週目の間は腫瘍１つ当たり約５０μｌの組成物を含む。ある実施形態において、投薬体積は、２週目の間は腫瘍１つ当たり約１００μｌの組成物を含む。ある実施形態において、投薬体積は、投薬量投与の残りの間は約２００μｌの組成物を含む。実施形態において、組成物の投薬体積は、腫瘍１つ当たり約５μｌから約２０００μｌ範囲の組成物であってもよい。実施形態において、投薬体積は、腫瘍１つ当たり約５μｌから約５００μｌ範囲の組成物であってもよい。実施形態において、組成物の投薬体積は、腫瘍１つ当たり約１０μｌから約１０００μｌ範囲の組成物であってもよい。実施形態において、組成物の投薬体積は、腫瘍１つ当たり約２０μｌから約２０００μｌ範囲の組成物であってもよい。ある実施形態において、投薬体積は、１週目の間は腫瘍１つ当たり５０μｌの組成物、２週目の間は腫瘍１つ当たり１００μｌの組成物、および投薬量投与の残りの間は２００μｌの組成物を含む。ある実施形態において、投薬体積は、１日目および３日目に投与される５０μｌの組成物、８日目および１０日目に投与される、腫瘍１つ当たり１００μｌの組成物、および１５日目、１７日目、２２日目、２４日目、２９日目、３１日目、および３６日目に投与される２００μｌの組成物を含む（例１を参照のこと）。他の好適な投薬スケジュールおよび組成物の投薬量範囲および量を判定することは当業者の通常の技術の範囲内である。

[00086]実施形態において、本明細書において記載される腫瘍を減少させる組成物は、約３体積％のアルコール、約３重量％の酸（アルコール中に溶解された）、約１体積％の硬化剤、約０．１％の浸透剤、および適量の静菌水を含む。実施形態において、本明細書において記載される腫瘍を減少させる組成物は、約３体積％のベンジルアルコール、約３重量％のデオキシコール酸Ｎａ（アルコール中に溶解された）、約１体積％の９８％ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、約０．１％の９９．５％無水１−メチル−２−ピロリジノン、および適量の静菌水を含む。ある実施形態において、本明細書において記載される腫瘍を減少させる組成物は、３体積％のベンジルアルコール、３重量％のデオキシコール酸Ｎａ（アルコール中に溶解された）、１体積％の９８％ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、０．１％の９９．５％無水１−メチル−２−ピロリジノン、および適量の静菌水を含む。ある実施形態において、アルコールは、約０．３体積％から約３０体積％の間の量で存在していてもよい。ある実施形態において、酸は、約０．３体積％から約３０体積％の間の量で存在していてもよい。ある実施形態において、硬化剤は、約０．１体積％から約１０体積％の間の量で存在していてもよい。ある実施形態において、浸透剤は、約０．０１％から約１％の間の量で存在していてもよい。

[00087]本明細書において記載される組成物の個々の構成成分の投薬量の値および量および比も、軽減されることになる状態のタイプおよび重症度ならびに他の因子に伴って変化する場合があることに留意されたい。任意の特定の対象に関しては、特定の投薬レジメンは、個々の必要性および組成物を投与する投与者または管理者の専門的な判断に従って経時的に調整されなければならず、本明細書において示す投薬量範囲は例示にすぎず、特許請求された組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことを更に理解されたい。

[00088]本明細書において記載され検討される医薬組成物は、投与するための取扱説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサー中に含まれていてもよい。
腫瘍、癌、および他の障害

[00089]実施形態において、「腫瘍のサイズを減少させること」、「悪性細胞増殖性疾患または障害を処置することまたは阻害すること」、「非固形癌を処置することまたは阻害すること」、「腫瘍を処置することまたは阻害すること」、「病変部を処置すること」という用語は、説明および特許請求の範囲で本明細書において使用される場合、そのような用語は、限定するものではないが、腫瘍形成、原発腫瘍、腫瘍の進行、または腫瘍の転移を包含することを意図する。更に、本明細書において記載される化合物、組成物、および方法は、そのような病変または腫瘍が対象に生じる場合がある任意の組織に位置する病変、腫瘍、または腫瘍細胞の処置を検討する。実施形態において、本明細書において記載される組成物および方法は、組成物が適用され、そのような結果が望まれる任意の組織の分解または除去において使用するのに好適である。

[00090]１つの実施形態において、本発明の方法は、癌または腫瘍細胞の増殖を阻害することを含む。１つの実施形態において、癌細胞に関連する「増殖を阻害すること」という用語は、本発明の文脈において以下のうちの少なくとも１つにおける低下を指す：対照と比較した場合の細胞数（壊死、アポトーシスもしくは細胞死の任意のその他のタイプまたはこれらの組合せであり得る細胞死に起因する）；細胞の成長速度における低下、すなわち細胞総数は増加してもよいが、対照における減少よりも低いレベルまたは低い速度である；例えこれらの総数が変化していないとしても、対照と比較した場合の（例えば、軟寒天アッセイによって判定された場合の）細胞の侵襲性における低下；低分化細胞型から高分化細胞型への進行；新生物の形質転換における減速；あるいは１つの段階から次の段階への癌細胞の進行の減速。

[00091]本発明の文脈において、「癌の処置」または「腫瘍の処置」または「腫瘍のサイズを減少させること」という用語は、以下のうちの少なくとも１つも含む：癌または腫瘍の成長速度における低下（すなわち、癌または腫瘍は依然として成長しているが低速度である）；癌性成長の成長の停止、すなわち腫瘍成長の静止、１つの実施形態において、腫瘍は減少するかまたはそのサイズが減少する。その用語は、転移の数における減少、形成された新たな転移の数における減少、一方の段階から他方の段階への癌の進行の減速および癌によって誘発された血管新生における低下も含む。１つの実施形態において、腫瘍は完全に除去される。更に、処置が行われた対象の生存期間の延長、疾患が進行する時間の延長、腫瘍縮小などがこの用語に含まれる。この用語は、予防的状況のまたは腫瘍に罹患しやすい個体の阻止も包含する。実施形態において、本発明の化合物の投与は、個体が疾患に罹る可能性を減少させることになる。１つの実施形態において、化合物が投与される個体は疾患に罹らない。

[00092]したがって、１つの実施形態において、処置することは、直接作用もしくは治癒すること、発生率を抑制すること、阻害すること、阻止すること、減少させること、疾患、障害もしくは状態の重症度を減少させること、発病を遅延させること、それらと関連する症状を減少させること、またはこれらの組合せも含む場合がある。したがって、１つの実施形態において、「処置すること」は、とりわけ、進行の遅延、寛解の促進、寛解の誘発、寛解の増強、改善の加速、代替療法の有効性の増加もしくはそれに対する抵抗性の低下、またはこれらの組合せを指す。別の実施形態において、処置することは、対象における癌の病因を減少させること、症状を改善すること、二次症状を改善すること、または再発までの潜伏期間を延長することを指す。１つの実施形態において、「阻止すること」は、とりわけ、症状の発病を遅延すること、疾患の再発を阻止すること、再発エピソードの数または頻度を低下させること、症候性エピソード間の潜伏期間を増加させること、またはこれらの組合せを指す。１つの実施形態において、「抑制すること」または「阻害すること」は、とりわけ、症状の重症度を減少させること、急性エピソードの重症度を減少させること、症状の数を減少させること、疾患関連症状の発生率を減少させること、症状の潜伏期間を減少させること、症状を改善すること、二次症状を減少させること、二次感染を減少させること、患者の生存を延長すること、またはこれらの組合せを指す。

[00093]１つの実施形態において、本明細書において記載される対象は前癌状態を有する。別の実施形態において、本明細書において記載される対象は、良性の過剰増殖性障害を有する。別の実施形態において、対象は癌を有する。

[00094]１つの実施形態において、本明細書において同じ意味で使用される「前癌」または「前悪性」という用語は、癌の増加リスクと関連する疾患、症候群または他の状態を指す。本発明の文脈において、前癌状態としては、これらに限定されるものではないが：乳房石灰化、膣上皮内新生物、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、シデロペニック性食欲不振、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性角化症、太陽弾性線維症、頸部形成不全、白板症および紅板症、または本明細書において記載される他の腫瘍がある。

[00095]１つの実施形態において、本明細書において使用される「良性過剰増殖性障害」という用語は、細胞の異常成長および分化、ならびに細胞増殖に起因する有機組織の量の増加が存在する状態を指す。良性過剰増殖性障害は、因子を調節することに対する応答の欠如または不適切な応答、あるいは機能不全の調節因子に起因する場合がある。良性過剰増殖性障害の非限定的な例は、乾癬および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）である。

[00096]別の実施形態において、対象はリンパ腫を有する。１つの実施形態において、リンパ腫は、リンパ系の腺または結節、血管のネットワーク、結節ならびに臓器（１つの実施形態において、脾臓、扁桃腺および胸腺）において発生し、この臓器は、体液を浄化し、１つの実施形態において感染症と戦う白血球を含むリンパ球を産生する。１つの実施形態において、リンパ腫は「固形癌」である。別の実施形態において、リンパ腫は、特定の臓器、例えば胃、乳房または脳において生じる場合がある。１つの実施形態において、そのようなリンパ腫は結節外リンパ腫である。

[00097]１つの実施形態において、本明細書において記載される対象は混合型癌を含む。１つの実施形態において、混合型癌はいくつかの型の細胞を含む。１つの実施形態において、型の構成成分は、１つのカテゴリー内のものであっても異なるカテゴリーからのものであってもよい。１つの実施形態において、混合型癌は、腺扁平上皮癌腫、混合型中胚葉性腫瘍、癌肉腫、奇形癌、またはこれらの組合せを含む。

[00098]本明細書において使用される「癌」という用語は、上記カテゴリーの癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫および混合型腫瘍を含む。特に、癌という用語は：リンパ球増殖性障害、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、頸部癌、子宮内膜癌、肺癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、直腸結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頚部癌、中枢神経系の癌、脳癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、ならびに上記の全てのものの転移を含む。より詳細には、本明細書において使用されるその用語は：肝細胞癌腫、血腫、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌腫、甲状腺癌腫、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、侵襲性腺管癌腫、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌腫、基底細胞癌腫、腺癌（高分化型、中分化型、低分化型または未分化型）、腎細胞癌腫、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎生期癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞、非小細胞および大細胞肺癌腫を含む肺癌腫、膀胱癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌腫、直腸癌腫、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む全てのタイプの白血病およびリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍を指していてもよい。

[00099]別の実施形態において、癌は、胃または胃食道接合部の腺癌、隆起性皮膚線維肉腫、内分泌／神経内分泌腫瘍、胃腸間質腫瘍、骨の巨細胞腫瘍、カポジ肉腫、骨髄異形成／骨髄増殖性障害、卵巣上皮／卵管／原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、全身性肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、またはこれらの組合せである。

[000100]１つの実施形態において、癌または腫瘍を有する対象は、外科手術、化学療法、放射線療法、癌に対する免疫系の応答を高めることを意図する治療法を含む標的療法、またはこれらの組合せで処置されている。

[000101]１つの実施形態において、腫瘍は固形腫瘍である。１つの実施形態において、固形腫瘍は、結腸癌腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、皮膚癌、肝臓癌、骨癌、卵巣癌、膵臓癌、脳癌、頭頚部癌または他の固形腫瘍である。

[000102]１つの実施形態において、癌、非癌性腫瘍、または他の病変部は、乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、脳、皮膚、骨、脂肪、リンパ、胃腸管、肝臓の組織、または軟組織にある。別の実施形態において、腫瘍は、胃腸（ＧＩ）管組織を含む組織にある。別の態様において、ＧＩ管組織は、肛門、直腸、結腸、食道、胃、口、咽頭、小腸、肝臓、膵臓、または胆管の組織を含む。別の実施形態において、癌は造血癌、神経芽細胞腫、または悪性神経膠腫である。

[000103]ある実施形態において、腫瘍または病変部は、限定するものではないが、腺腫、血管腫、サクランボ色血管腫、脂肪腫、脂肪芽細胞腫、冬眠腺腫、線維腫、髄膜腫、筋腫、平滑筋腫、横紋筋腫、母斑（ほくろ）、神経腫、神経線維腫、神経鞘腫、骨軟骨腫、乳頭腫、脂漏性角化症、アクロコルドン、脂漏性過形成、皮膚線維腫、血管脂肪腫、嚢胞、表皮封入嚢胞、稗粒腫、軟組織病変、または肉芽腫である。

併用処置
[000104]別の実施形態において、本発明の方法のいずれかは、前記対象の１つまたは複数の細胞を抗癌処置と接触させるステップを更に含んでいてもよく、そうでなければ組合せ処置または療法を含んでいてもよい。１つの実施形態において、抗癌処置は照射療法である。

[000105]別の実施形態において、抗癌処置は抗癌薬物である。１つの実施形態において、抗癌薬物は化学療法薬である。

[000106]１つの実施形態において、化学療法は、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、カペシタビン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フォリン酸、メトトレキサート、ムスチン、オキサリプラチン、プレドニゾロン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはこれらの組合せを含む。

[000107]別の実施形態において、本発明は、対象における癌または腫瘍を処置するか、阻害するか、または抑制する方法であって、前記対象の１つまたは複数の細胞を本明細書において記載される腫瘍を減少させる組成物および標的療法と接触させるステップを含む方法を提供する。

標的療法
[000108]１つの実施形態において、本発明は癌を処置する方法であって、本明細書において記載される組成物を１つまたは複数の標的療法と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。

[000109]１つの実施形態において、免疫療法化合物は、癌細胞によって異常に発現される特定の分子を標的とする。１つの実施形態において、標的療法は、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現モジュレーター、アポトーシスインデューサー、血管新生阻害剤、免疫療法、または毒素送達分子を含む。

[000110]１つの実施形態において、標的療法は小分子を利用する。別の実施形態において、標的療法は抗体を利用し、それは、１つの実施形態においてモノクローナル抗体である。

[000111]１つの実施形態において、免疫療法化合物は、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、アファチニブジマレイン酸塩（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、セリチニブ（ＬＤＫ３７８／Ｚｙｋａｄｉａ（商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（商標））、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、デニロイキンディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ジヌツキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、クエン酸イキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標））、酢酸ランレオチド（Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）デポー）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、メシル酸レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（商標））、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））、ラジウム２２３ジクロリド（Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、リン酸ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ（登録商標））、ソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標））、ビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））、またはこれらの組合せを含む。

[000112]別の実施形態において、本発明の方法は、対象の１つまたは複数の細胞を免疫療法化合物と接触させるステップを更に含む。

免疫療法化合物
[000113]ある実施形態において、本明細書において記載される免疫療法は、癌細胞表面の特定の分子を認識するモノクローナル抗体である。１つの実施形態において、モノクローナル抗体が標的分子へ結合すると、標的分子を発現する細胞の免疫破壊が生じる。別の実施形態において、抗体はある特定の免疫細胞に結合して癌細胞に対するその作用を強化する。

[000114]１つの実施形態において、免疫療法化合物は、イマチニブまたはトラスツズマブを含む。１つの実施形態において、免疫療法化合物はチェックポイント阻害剤を含む。１つの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）阻害剤またはプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤を含む。１つの実施形態において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗体である。１つの実施形態において、抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ９３６５５９、またはＭＰＤＬ３２８ＯＡを含む。１つの実施形態において、免疫療法化合物は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）を含む。

[000115]上記の添加物、賦形剤、製剤および投与方法のそれぞれは、本発明の個別の実施形態を表す。

[000116]本明細書において挙げられる全ての特許、特許出願、および科学刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

[000117]以下の例は、前述の開示を捕捉し、かつ本明細書において記載される発明の主題のより良い理解を提供するために提供される。これらの例は、記載される発明の主題を限定するものとみなされるべきではない。本明細書において記載される例および実施形態は、例示のみを目的とし、それを考慮したさまざまな改変または変更は、当業者であれば明らかであり、発明の真の範囲に含まれるべきであり、発明の真の範囲から逸脱することなく作製できることを理解されたい。

[000118]Ｃｔ２６腫瘍が移植された１２匹のマウスの研究において、静菌水の対照注射を受けた６匹、および実験製剤を受けた６匹を実施例１に示す。

実施例１
実験製剤は：
１． ３体積％のベンジルアルコール
２． ３重量％のデオキシコール酸Ｎａ（アルコール中に溶解された）
３． １体積％の９８％のノナエチレングリコールモノドデシルエーテル
４． ０．１％の９９．５％無水１−メチル−２−ピロリジノン
５． 適量の静菌水
から構成されていた

実施例２
方法
１． ３〜５日の順化期間後、１５ＢａｌＢ／Ｃ雌マウス右脇腹に１００万個のＣＴ２６細胞（１００μｌ １×ＢＨ_２Ｏ中に懸濁した）を接種した。
２． 細胞を接種して４日目から、腫瘍体積を、その平均体積が１００ｍｍ^３（体積＝長さ×幅×幅×０．５２）に達するまで毎日測定した。
３． 好ましい腫瘍体積を有する１２匹の担腫瘍マウスを選択し、２つの群（１群当たりｎ＝６）に無作為にグループ化し、個々に識別した（テールマークまたはイヤータグ）。
４． マウスの体重を量り、１および３日目に、次いで８および１０日目、１５および１７日目、２２および２４日目、２９および３１日目、ならびに３６日目に１×ＢＨ_２Ｏまたは実験製剤を腫瘍内注射した。
５． １×ＢＨ_２Ｏまたは実験製剤の投薬体積は、第１週に関しては腫瘍１つにつき５０μｌ、２週目に関しては腫瘍１つにつき１００μｌ、残りの投薬に関しては腫瘍１つ当たり２００μｌであった。
６． マウスの腫瘍体積および体重を、研究が終了するまでか、または対照群の平均腫瘍体積が研究を終了させることになる１５００〜２０００ｍｍ^３に達するまで１週間に２回測定した。

[000119]投薬後の３週間の観察期間の最後では、対照動物の腫瘍は２０００ｍ^３を超えて成長し、同時に２匹の実験動物は腫瘍がなく、４匹の腫瘍体積は対照よりも劇的に小さかった。全ての動物を屠殺し、腫瘍部位の病理組織変化を評価した。データを例３に示す。

実施例３
マウスにおける対照対処置された異種移植片の組織病理学的比較
序論
[000120]この例で示す研究の目的は、例２で示した方法によって例１で示した製剤で処置されたマウスからの腫瘍の病理組織変化を評価することであった。

材料および方法
[000121]異種移植腫瘍（Ｎ＝１１）を組織病理学的検査のために提供した。組織を、標準的なＣＢＩ方法論を使用して調製した。腫瘍を肉眼でトリミングし、処置し、次いでパラフィンに包埋した。ブロックを５μｍにミクロトーム処理し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。組織を、資格を有する獣医病理学者によって組織病理学的に検査した。全ての組織は良好な状態であった。組織の取り扱いの結果としての人為的な変化は最小限から皆無であった。

結果
[000122]腫瘍の形態は、異種移植細胞株と一致した。対照（静菌水を含む）と実験製剤で処置された腫瘍との間には、処置された腫瘍が明らかに小さく、その壊死領域が対照の腫瘍のものよりもはるかに大きかったという点において違いがあった。個々の所見を以下の表１に示す。

[000123]処置された動物のうちの２匹は腫瘍の全ての外観が消失し、それらの組織は組織学研究に含まれていなかった点に留意するべきである。

[000124]本発明の好ましい実施形態を記載してきたが、本発明は厳格な実施形態に限定されず、さまざまな変更および変形が、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく当業者によってその中で行われてもよいことを理解されたい。

Claims (35)

1. 硬化剤および浸透剤の組合せを含む医薬組成物。
2. 硬化剤がノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 浸透剤が無水１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 硬化剤および浸透剤が、対象における腫瘍のサイズを減少させるのに有効な量の組合せで存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 対象が哺乳動物である、請求項４に記載の組成物。
6. 哺乳動物がヒトである、請求項５に記載の組成物。
7. アルコールを更に含む、請求項１に記載の組成物。
8. アルコールがベンジルアルコールである、請求項７に記載の組成物。
9. 酸またはその塩を更に含む、請求項１に記載の組成物。
10. 酸が胆汁酸である、請求項９に記載の組成物。
11. 胆汁酸塩がデオキシコール酸ナトリウムである、請求項１０に記載の組成物。
12. 鎮痛剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
13. 鎮痛剤がリドカインである、請求項１２に記載の組成物。
14. 組合せが酸の存在下で組織に浸透する、請求項１に記載の組成物。
15. 胆汁酸、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、および無水１−メチル−２−ピロリジノンを含む、医薬組成物。
16. 胆汁酸がデオキシコール酸ナトリウムである、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 対象における腫瘍のサイズを減少させる方法であって、腫瘍を、治療有効量の硬化剤および浸透剤の組合せを含む組成物と接触させるステップを含む方法。
18. 対象における腫瘍のサイズを減少させる方法であって、腫瘍を、治療有効量の硬化剤および浸透剤の組合せならびに胆汁酸を含む組成物と接触させるステップを含む方法。
19. 接触させるステップが腫瘍内注射を含む、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 腫瘍が、乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、脳、皮膚、骨、脂肪、リンパ、胃腸管、肝臓の組織、または軟組織に存在する、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
21. 硬化剤がノナエチレングリコールモノドデシルエーテルである、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
22. 浸透剤が無水１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
23. 胆汁酸が、デオキシコール酸、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、またはリトコール酸である、請求項１８に記載の方法。
24. 対象が哺乳動物である、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
25. 哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の方法。
26. 組成物がアルコールを更に含む、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
27. アルコールがベンジルアルコールである、請求項２６に記載の方法。
28. 組成物が鎮痛剤を更に含む、請求項１７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
29. 鎮痛剤がリドカインである、請求項２８に記載の方法。
30. 組成物が、ベンジルアルコール、デオキシコール酸ナトリウム、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、および無水１−メチル−２−ピロリジノンを含む、請求項１８に記載の方法。
31. 組成物と接触させた腫瘍が、静菌水を含む対照と接触させた腫瘍と比較して腫瘍内壊死の増加を含む、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 腫瘍が癌性である、請求項１７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 対象における病変部を処置する方法であって、病変部を、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
34. 病変部が、乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、脳、皮膚、骨、脂肪、リンパ、胃腸管、肝臓の組織、または軟組織に存在する、請求項３３に記載の方法。
35. 病変部が非癌性である、請求項３３〜３４のいずれか一項に記載の方法。