KR20200039756A - MEK/PI3K, JAK/MEK, JAK/PI3K/mTOR 및 MEK/PI3K/mTOR 생물학적 경로의 저해제 및 치료 화합물의 림프 흡수율, 생체이용률 및 용해도를 향상시키는 방법 - Google Patents

MEK/PI3K, JAK/MEK, JAK/PI3K/mTOR 및 MEK/PI3K/mTOR 생물학적 경로의 저해제 및 치료 화합물의 림프 흡수율, 생체이용률 및 용해도를 향상시키는 방법 Download PDF

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drug
mek
pi3k
lymph
mtor
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KR1020207007190A
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브라이언 디. 로스
도르트 마르시안 반
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건
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Abstract

mTOR, MEK, JAK 및 PI3K의 저해제 및 이러한 저해제를 함유하는 조성물이 개시된다. mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 중 하나 이상의 저해가 이득을 제공하는 여러 가지 질병 및 질환의 치료에서 저해제를 사용하는 방법이 또한, 개시된다. 화합물 용해도 및/또는 림프 흡수를 변형시키기 위해 화학적 부착 모이어티 및 링커를 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

MEK/PI3K, JAK/MEK, JAK/PI3K/mTOR 및 MEK/PI3K/mTOR 생물학적 경로의 저해제 및 치료 화합물의 림프 흡수율, 생체이용률 및 용해도를 향상시키는 방법
정부의 관심에 관한 진술
본 발명은 미국 국립보건원에 의해 수여된 보조금 CA197701 및 CA085878 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 소정의 권리를 가진다.
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 8월 11일에 출원된 미국 가특허 출원 62/544,332의 이득을 주장하고, 그 전문은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K의 1작용성 저해제, 2작용성 저해제, 3작용성 저해제 및 4작용성 저해제를 포함한 저해제, 및 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 중 하나 이상의 저해가 이득을 제공하는 질환 및 질병을 치료하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 저해제는 단독으로 또는 방사선, 면역치료법 및/또는 화학치료제와 조합하여 암 치료법을 위한 작용제로서 유용하다.
본 저해제는 부모 치료 약물의 생리화학적 특성을 변경시키는 림프-지향 화학적 모이어티의 공유 부착에 의해 치료 약물의 용해도 및 생체이용률을 증가시키는 한편, 치료 약물의 향상된 림프-지향(directed) 흡수를 실증한다. 비제한적인 구현예는 다작용성 활성을 제공하기 위해 림프-지향 작용성 모이어티의 단일 말단 상에서 치료 약물의 모노-부착, 상기 모이어티의 각각의 말단으로의 치료 약물의 부착, 분지형/별형(star) 모이어티(예를 들어, 중심 코어 기(group)로부터 나오는 다수의 모이어티) 및 조합 모이어티(예를 들어, 중합체 백본 상으로 그래프팅된(grafted) 다수의 사슬)를 사용한 다수의 치료 약물의 부착을 포함한다.
치료 약물의 경구 생체이용률은, 화합물이 불량한 수성 용해도(LogP>5) 및 불량한 용해, 낮은 장(intestinal) 투과성, 또는 급속한 대사 분해를 가질 때 제한된다. 단리된 효소 검정법에서 의도된 세포 표적에 대해 높은 친화도를 갖는 화합물은 무시할 만한 용해도를 가질 수 있어서, 생체이용률은 제한되고 약물 적합성이 약화된다. 약물의 가용화를 향상시키는 부형제 물질에서의 전달을 통해 상기 약물의 흡수율을 향상시키려는 노력이 이루어져 왔다. 그러나, 지질 부형제가 불량하게-흡수되는 약물의 경구 전달을 증강시키는 물리화학적 및 생화학적 과정은 복잡하다.
지질 제제는 불량-가용성 약물의 생체이용률을 향상시키는 데 사용되어 왔다. 그러나, 많은 잠재적인 약물들은 불량한 용해도 및 적합한 흡수의 결여로 인해 연구 단계에서 버림받았다. 제제는 소화관의 수성 환경에서 유화 및 미셀화 과정을 통해 약물, 즉, 활성 약제학적 성분(API)의 가용화를 도울 수 있다. 따라서, 지질 제제는, 불량하게 가용성인 약물이 흡수 부위에 도달할 때까지 약물을 가용화된 상태로 유지시킴으로써 상기 약물의 생체이용률을 향상시키는 데 사용된다.
경구 투여 후, 위의 전소화된(predigested) 내용물은 십이지장 내로 비워지고, 상기 십이지장에서 담즙 내의 염 및 계면활성제와 조합된다. 이러한 과정은 소장의 물-풍부 환경에서 소수성 지질 구조물의 분산을 돕는다. 지질 제제를 사용하여 용해된 경구 전달되는 약물의 경우, 구성성분은 소화를 겪고, 지질은 혼합된 미셸의 외층에서 방출된다. 리파제는 구성성분을 유리 지방산으로 전환시킨다. 유화가 계속됨에 따라, 후속적으로 지질 액적 크기의 감소가 발생하고, 이러한 감소는 표면적을 증가시켜 리파제에 의한 추가의 지질 분해 작용을 용이하게 한다. 생성된 미셸 및 층상(lamellar) 구조물은 가용화 능력의 추가의 증가를 이끈다. 지질 제제는 내인성 담즙염 및 췌장 분비물의 존재 하에 소화관에서 자가-유화를 하는 데 필요한 필수적인 구성분을 가질 수 있는 한편, 일부 부형제는 자가-유화를 받을 수 있고 단독으로 API를 가용화시킬 수 있다. 추가로, 부형제들의 조합은 API의 가용화 요구를 맞추기 위해 API-특이적인 혼합물을 제공하는 데 사용될 수 있다. 소화관 투과성을 증강시키기 위한 핵심 기전으로서 위장(GI) 내강에서 API의 과포화를 달성하는 데 유의한 초점이 또한 존재한다. 지질계 부형제 제제의 개발은 낮은 용해도 및 높은 LogP 값을 갖는 약물의 용해 및 흡수에 일조하기 위해 진화되었다.
경구 전달 후 약물 흡수 경로는 혈액 또는 림프계를 통해서이고, 이때 비-가용화된 물질은 소화관을 통과하여 배설물로 보내진다. 일반적으로, 12개 미만의 탄소 원자의 탄화수소 사슬을 갖는 지방산은 알부민과 결합하는 경향이 있으며, 이는 이들 지방산을 수용성으로 되게 한다. 그 결과, 이들 지방산은 장 내벽의 상피 세포를 통해 수동적으로 확산되고, 후속적으로, 간으로 수송되기 전에 간문맥을 통해 혈액 스트림에 의해 흡수된다. 14개 탄소의 사슬 길이를 갖거나 더 긴 지방산은 이들의 소수성으로 인해 단백질을 세포 내로 수송하기 위한 기질일 수 있으며, 이때 이들은 림프 경로에 의한 흡수를 위해 지질단백질(즉, 킬로미크론)로 재합성될 수 있다. 불포화 장쇄 지방산(LCFA)은 특히, 킬로미크론 분비를 자극하고 림프 흡수율을 증가시켜, 림프 수송 시스템을 통한 우선적인(preferential) 흡수와 결과적으로 간에 의한 API의 처음-통과 대사의 감소를 통해 소정의 약물, 예컨대 사퀴나비르(saquinavir), 온타졸라스트(ontazolast) 및 할로판트린(halofantrine)의 생체이용률을 증강시킨다(문헌[Hauss, Fogal et al. 1998, O'Driscoll 2002]). 림프계에 의한 흡수가 간을 우회하기 때문에, 불포화된 LCFA와 함께 치료 약물의 공동-제제는 간에서의 광범위한 대사에 취약한 약물의 활성을 향상시킬 수 있다. 일반적인 원리는, 화합물이 트리글리세라이드에서 높은 용해도(Cs>50 mg/mL)를 갖는 것으로 확인된다면 고도로 친유성인 약물(cLogP>5)의 경구 전달 후, 증강된 림프 흡수가 달성될 수 있다는 것이다. 따라서, 이들 특성을 갖는 화합물은 림프 흡수를 위한 잠재적인 API 후보인 것으로 여겨진다.
지질 부형제는 전형적으로, 경구 흡수 과정에서 이들의 생물약제학적 역할과 더불어 이들의 가용화 능력으로 인해 고(high) LogP 화합물의 경구 생체이용률 증강을 증강시킨다. 지질 부형제는 또한, 지방산, 예를 들어, 불포화된 LCFA가 위에 도달하자마자 담즙 분비를 자극할 수 있다. 더욱이, 불포화된 LCFA에 의한 킬로미크론 분비의 자극은 림프 경로 내로의 증강된 통과에 일조한다. 그러나, API는 특이적인 제제 부형제에서의 가용화에 대해, 그리고 경구 투여 후 흡수되는 능력과 간(혈액) 전달과 림프 전달 사이에서의 상대적인 분배에 대해 융화성을 평가하기 위해 개별적으로 평가된다.
상기 고찰된 바와 같이, 경구 전달용 치료 약물의 생체이용률을 증강시키기 위해 향상된 제제를 개발하는 데 상당한 노력이 이루어져 왔다. 그러나, 경구 전달 특성을 향상시키기 위한 치료 약물의 화학적 변경은, 치료 약물로의 추가의 원자의 부착이 의도된 세포 표적(들)을 향한 화학적 활성을 유의하게 변경할 수 있기 때문에 보편적이지 않다. 또한, 림프 흡수 또는 화합물 용해도를 일관되게 향상시키기 위해 화학적 약물 변형이 달성될 수 있는 접근법에 대해 어떠한 것도 식별되거나 동의된 적이 없었다. 따라서, 생체이용률 및 효능의 최적화는 전형적으로, 제제의 용량 범위, 약물 전달 스케쥴, 조합 치료법 및 최적화에 대한 탐구와 함께 투여 경로(예를 들어, 경구, 정맥내, 피내)를 평가함으로써 달성된다.
하나의 유의한 관심 영역은 림프계 내로의 치료 약물의 전달을 증강시키는 접근법의 개발이다. 그러나, 이들의 의도된 표적에 대한 높은 활성을 위해 개발된 치료 약물은 전형적으로, 높은 LogP 값을 필요로 하는 현재의 지식으로 인해 림프 흡수에 융화적이지 않다. 일관되며 신뢰할 만한 림프-지향 약물 전달 접근법에 대한 제약 회사의 요구는 충족되지 않았다. 따라서, 약물의 림프-지향 흡수를 제공하는 화합물 및 방법의 발견 및 개발에 대해 중요한 요구가 존재한다.
각각 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 9,611,258 및 PCT/US2017/040866은 MAP 키나제 및 PI3K 경로를 표적화함으로써 KRAS-활성화된 암을 표적화하는 다작용성 저해제를 개시하고 있다. 공동-표적화는 화학적 변형 후 개별적인 저해제, 저해제, 예를 들어, mTOR, PI3K 및 MEK 저해제를 링커에 연결하여 다작용성 저해제 화합물을 제공함으로써 달성되었다. 저해제 각각의 효소 표적에 대해 높은 결합 친화도를 유지하면서도 링커를 수용하도록 화학적으로 변형된 개별적인 mTOR, PI3K 및 MEK 저해제는 공액되어 2작용성, 3작용성 및 4작용성 mTOR/MEK/PI3K 저해제를 제공하였다. 이러한 화합물은 2 또는 3개의 결정적인 조절 노드(node), 즉, mTOR, MEK, 및 PI3K를 동시에 표적화하고, 이로써 이들 각각의 경로 사이에서 발생하는 누화(cross-talk)를 방해함으로써 KRAS-구동 종양 진행을 저해하였다.
mTOR, MEK 및 PI3K 저해제는 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 7,897,792는 쿠마린계 MEK 저해제의 한 부류를 개시한다. PI3K 저해제는 예를 들어, 미국 특허 2010/0249099; 2011/0009405; 및 2011/0053907에 개시되어 있다. 폐암을 치료하기 위한 PI3K 저해제와 MEK 저해제의 조합된 사용은 예를 들어, 문헌[Engelman et al, Nature Medicine, Vol. 14, Number 14, pages 1351-56 (2008)]에 개시되어 있다.
mTOR 저해제가 또한, 당업계에서, 예를 들어, WO 2006/122806, WO 2010/003816, 미국 특허 9,284,315 및 WO 2012/068106에서 알려져 있다. 일부 구현예에서, 선행 기술의 저해제는 이중 mTOR 및 PI3K 저해제이다.
JAK 저해제 또는 야키닙스(jakinibs)로도 알려진 야누스(Janus) 키나제 저해제는 당업계에서, 예를 들어, 미국 특허 2001/0220139에서 알려져 있다. 일부 구현예에서, 세르둘라티닙(Cerdulatinib)으로 알려진 선행 기술의 JAK 저해제는 야누스 키나제 계통(family)의 효소(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) 중 하나 이상의 활성을 저해하고, 이로써 JAK-STAT 신호전달 경로를 방해함으로써 작용하는 약제 유형이다. 이들 저해제는 암 및 염증성 질병, 예컨대 류마티스 관절염의 치료에서 치료적 적용을 가진다. 다양한 피부 질환에 대한 이들의 용도에 관심이 있다. JAK3 저해제는, 이 신호전달 경로가 주로 림프구에 제약되기 때문에 다양한 자가면역 질병의 잠재적인 치료를 위한 매력이 있다.
본 발명은 화합물의 림프-지향 흡수율을 통해 MAP 키나제, JAK 및 PI3K 경로를 표적화하는 화합물, 및 치료를 필요로 하는 개체에서 이러한 화합물을 투여함으로써 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 이들의 경로 조절이상(dysregulation)과 연관된 질병에 대항하기 위해 림프 수송을 통해 이들 중요한 신호 전달 경로를 표적화하도록 개발되었다.
따라서, 본 발명은 림프 전달을 통해 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K에 결합하고 mTOR, MEK 및 PI3K 활성을 저해하도록 설계된 단일-작용제 작용성 화합물에 관한 것이다.
본 화합물은 화합물의 림프-지향 흡수를 가능하게 하는 생리학적 특성, 예컨대 지질 용해도를 갖도록 설계된다. 특히, 본 화합물은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5의 cLogP를 나타낸다.
보다 구체적으로, 본 발명은 암의 종양 성장, 진행 및 전이에 연루된 핵심적인 신호 전달 경로(즉, mTOR, MEK, JAK 및 PI3K)를 저해할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 효소의 저해제, 상기 저해제를 포함하는 조성물, 및 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 활성의 저해가 이득을 제공하는 질환 및 질병의 치료적 치료에서 상기 저해제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 mTOR 활성화, MEK 활성화, JAK 활성화 및 PI3K 활성화의 강력한 저해제이고, 암, 특히 KRAS 돌연변이체 종양뿐만 아니라 섬유증성, 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 특히, 링커에 공유 결합된 치료 약물에 관한 것이며, 이는 투여 후 림프-지향 흡수를 위한 생리학적 특성 및 용해도를 제공한다. 작용성 저해제는 1 내지 10, 전형적으로 1 내지 7의 cLogP를 가진다.
다양한 구현예에서, 본 저해제는 1-, 2-, 3-, 또는 4-작용성 화합물이고, 여기서, 하나 이상의 치료 약물은 링커에 공유 결합된다. 일 구현예에서, 단일 치료 약물이 링커에 결합된다. 다른 구현예에서, 동일하거나 또는 상이한 2 내지 4개의 치료 약물 분자가 단일 링커에 결합된다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 화합물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 관심 질병 또는 질환은 mTOR 및/또는 MEK 및/또는 PI3K 및/또는 JAK의 저해에 의해 치료 가능하며, 예를 들어, 암이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 치료 약물을 제공하는 단계, 링커를 상기 약물에 공유 부착함으로써 상기 약물을 변형시켜 변형된 약물을 제공하는 단계, 및 상기 변형된 약물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 변형된 약물은 개체 내의 표적으로의 전달을 위해 상기 개체의 림프계에 의해 흡수된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 (a) 본 저해제 및 (b) mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 중 하나 이상의 저해가 이득을 제공하는 질병 또는 질환을 치료하는 데 유용한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 중 적어도 하나의 저해가 이득을 제공하는 질병 또는 질환에 대해 개체를 치료하는 방법에서 본 화합물 및 제2 치료적 활성제를 포함하는 조성물을 이용하는 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 관심 질병 또는 질환, 예를 들어, 암 치료용 약제의 제조를 위해 본 저해제 및 선택적인 제2 치료제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 질병 또는 질환의 치료에서 동시에 또는 순차적으로 투여되는, (a) 용기, (b1) 본 저해제를 포함하는 패키징된 조성물, 및 선택적으로, (b2) 관심 질병 또는 질환의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 패키징된 조성물, 및 (c) 상기 조성물 또는 조성물들의 용도에 대한 설명을 포함하는 패키지 인서트를 포함하는, 인간 약제학적 용도를 위한 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 구현예 및 특징은 바람직한 구현예의 하기 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.
도 1은 혈관계 및 림프계를 통한 치료 약물 흡수를 예시하며;
도 2는 조직 농도 분배에 대한 본 링커의 효과를 보여주는 막대 그래프를 함유하며;
도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d는 화합물 ST-168의 단일 경구 용량 후 마우스 조직에서 농도를 보여주는 막대 그래프이며;
도 4는 화합물 ST-162, ST-168 및 대조군의 단일 경구 용량 후 마우스 조직에서 농도를 보여주는 막대 그래프이며;
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 세포에서 화합물 ST-162 및 ST-168의 표적 활성을 예시하며;
도 6은 ST-65의 단일 경구 용량으로 치료된 마우스로부터의 종양 조직의 웨스턴 블롯 분석을 함유하며;
도 7은 몇 주 동안 ST-182의 매일 용량에 대해 치료된 특발성 폐 섬유증을 갖는 마우스 폐의 조직학적 절편을 함유하고;
도 8은 래트에서 ST-182의 림프 흡수율, 및 림프 수송 시스템의 화학적 저해 후 감소된 흡수율을 보여주는 도표를 함유한다.
본 발명은 바람직한 구현예와 함께 기재된다. 그러나, 본 발명은 개시된 구현예로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본원에서 본 발명의 구현예의 설명에 관하여, 다양한 변형이 당업자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 변형은 하기 청구항에 의해 포괄된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "PI3K"는 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 공보 2011/0009405에서 정의된 바와 같이 부류 I(부류 Ia 및 부류 Ib를 포함함), 부류 II 또는 부류 III 포스포노이노시티드-3-키나제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "MEK"는 미토겐-활성화된 단백질 키나제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "mTOR"은 라파마이신의 기계론적 표적을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "JAK"는 야누스 키나제를 의미한다.
용어 "mTOR 및/또는 PI3K 및/또는 JAK 및/또는 MEK의 저해가 이득을 제공하는 질병 또는 질환"은, mTOR, PI3K, JAK 및 MEK 중 적어도 하나, 및/또는 mTOR, PI3K, JAK 및 MEK 중 적어도 하나의 작용이 예를 들어, 해당 질병 또는 질환의 개시, 진행, 발현에 중요하거나 필요한 질환, 또는 mTOR, PI3K, JAK or MEK 저해제에 의해 치료되는 것으로 알려진 질병 또는 질환에 관한 것이다. 이러한 질환의 일례는 암을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 당업자는, 화합물이 임의의 특정 세포 유형에 대해 mTOR, PI3K, JAK 및 MEK 중 하나 이상에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는지를, 예를 들어, 특정 화합물의 활성을 평가하는 데 편리하게 사용될 수 있는 검정법에 의해 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "제2 치료제"는 본 작용성 저해제와 상이하고 관심 질병 또는 질환을 치료하는 것으로 알려진 치료제를 지칭한다. 예를 들어, 암이 관심 질병 또는 질환인 경우, 제2 치료제는 예를 들어, 택솔(taxol)과 같은 기지의(known) 화학치료 약물 또는 방사선일 수 있다.
용어 "질병" 또는 "질환"은, 원칙적으로 병리학적 질환 또는 기능인 것으로 간주되고 그 자체가 특정 징후, 증상 및/또는 기능부전 형태로 나타날 수 있는 방해(disturbance) 및/또는 이형(anomaly)을 의미한다. 하기 실증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 MEK 및 PI3K의 강력한 저해제이거나, mTOR, MEK, PI3K 및 JAK는 mTOR 및/또는 MEK 및/또는 PI3K 및/또는 JAK의 저해가 이득을 제공하는 질병 및 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질병 또는 질환, 및/또는 이와 연관된 증상을 없애거나, 감소시키거나, 개선하는 것을 지칭한다. 배제되지는 않더라도, 질병 또는 질환의 치료는, 질병, 질환, 또는 이와 연관된 증상이 완전히 없어지는 것을 필요로 하지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질병 또는 질환을 재발병시키거나 질병 또는 질환의 재발(recurrence)을 갖고 있지는 않으나 그럴 위험에 있거나 이에 취약한 대상체에서, 질병 또는 질환의 재발병 또는 이전에-조절된 질병 또는 질환의 재발 확률을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 고려한다.
본 발명의 의미 내에서, "치료"는 또한, 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 재발(relapse) 예방 또는 상(phase) 예방, 뿐만 아니라 치료를 포함한다. 치료는 예를 들어, 증상을 억제시키기 위해 증상적으로(symptomatically) 정해질 수 있다. 이러한 치료는 예를 들어, 유지 치료법의 맥락 내에서, 단기간에 걸쳐 실시될 수 있거나, 중기에 걸쳐 지향(orient)될 수 있거나, 장기간 치료일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효 용량"은 본 발명의 방법에 의해 투여되는 경우, 치료를 필요로 하는 개체에서 관심 질환 또는 질병의 치료를 위한 활성 성분(들)을 효과적으로 전달하기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식 장애의 경우, 작용제의 치료적 유효량은 원치않는 세포 증식을 감소시키며(즉, 어느 정도까지 지체시키고, 바람직하게는 중단시킴); 암세포의 수를 감소시키며; 종양 크기를 감소시키며; 주변 기관 내로의 암세포 침윤을 저해하며(즉, 어느 정도까지 지체시키고, 바람직하게는 중단시킴); 종양 전이를 저해하며(즉, 어느 정도까지 지체시키고, 바람직하게는 중단시킴); 종양 성장을 어느 정도까지 저해하며; 표적 세포에서 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 신호전달을 어느 정도까지 감소시키며; 및/또는 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다. 투여되는 화합물 또는 조성물이 기존의 암세포의 성장을 예방하고/하거나 사멸화시키는 정도까지, 이는 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.
용어 "용기"는 약제학적 생성물을 저장하며, 운송하며, 배분하며, 및/또는 취급하는 데 적합한 임의의 그릇 및 이를 위한 마개(closure)를 의미한다.
용어 "인서트"는 의사, 약사 및 환자가 약제학적 생성물의 용도에 관한 정보 고지된 결정을 할 수 있게 하는 데 필요한 안전성 및 효능 데이터와 더불어 상기 생성물을 어떻게 투여하는지에 대한 설명을 제공하는, 약제학적 생성물을 수반하는 정보를 의미한다. 패키지 인서트는 일반적으로, 약제학적 생성물에 대한 "표지"로서 간주된다.
"병용 투여," "조합되어 투여되는," "동시 투여" 및 유사한 어구는 2개 이상의 작용제가 치료를 받는 대상체에게 병용해서 투여되는 것을 의미한다. "병용해서"란, 각각의 작용제가 동시에 또는 시간상 상이한 지점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는다면, 이들 작용제는 요망되는 치료 효과를 제공하기 위해 순서대로 그리고 시간상 충분히 근접하게 개체에게 투여되고 조화롭게 작용할 수 있는 것으로 의미된다. 예를 들어, 본 저해제는 제2 치료제와 동시에 또는 시간상 상이한 지점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 본 저해제 및 제2 치료제는 별도로, 임의의 적절한 형태로, 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 저해제 및 제2 치료제가 병용해서 투여되지 않는 경우, 이들은 치료를 필요로 하는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 저해제는 치료를 필요로 하는 대상체에게 제2 치료제 치료 양상(예를 들어, 방사선치료법)의 투여 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 이와 병용해서, 또는 이에 후속하여(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 저해제 및 제2 치료제는 1분 이격되어, 10분 이격되어, 30분 이격되어, 1시간 미만 이격되어, 1시간 이격되어, 1시간 내지 2시간 이격되어, 2시간 내지 3시간 이격되어, 3시간 내지 4시간 이격되어, 4시간 내지 5시간 이격되어, 5시간 내지 6시간 이격되어, 6시간 내지 7시간 이격되어, 7시간 내지 8시간 이격되어, 8시간 내지 9시간 이격되어, 9시간 내지 10시간 이격되어, 10시간 내지 11시간 이격되어, 11시간 내지 12시간 이격되어, 24시간 이하 이격되어 또는 48시간 이하 이격되어 투여된다. 일 구현예에서, 조합 치료법의 구성성분은 1분 내지 24시간 이격되어 투여된다.
본 발명을 기재하는 맥락에서(특히, 청구항의 맥락에서) 용어 단수형("a", "an", "the") 및 유사한 지시물(referent)의 사용은 다르게 지시되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘 모두를 망라하는 것으로 여겨진다. 본원에서 값의 범위의 설명은 본원에서 다르게 지시되지 않는 한 상기 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 역할을 하고자 하고, 각각의 별개의 값은 이것이 본원에서 개별적으로 설명된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 제공된 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 다르게 청구되지 않는 한, 본 발명의 보다 양호하게 예시하고자 하는 것이고, 본 발명의 범위에 대한 제한은 아니다. 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 본질적인 것으로 임의의 비-청구 요소를 지시하는 바와 같이 여겨져야 한다.
연구는, 저분자 저해제를 사용한 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K의 표적화가 실행 가능한 암 치료 전략임을 확립하였다. 그러나, KRAS 돌연변이를 갖는 암은 구성적으로 활성화되며, 표준 치유에 불응성이고, 불량한 예후에 대한 마커인 것으로 알려져 있다. 2개의 KRAS 효과기 경로, MAPK 및 PI3K는 제각각 증식 및 생존의 중요한 조짐이고, 서로에 대한 내성 기전이다. 암의 전임상 연구는, 효과기 경로의 다중 저해가 상승 효과를 가지며, 이는 임상 설정에서 조합 치료법에 대한 근거를 제공함을 보여주었다.
본 화합물 및 방법은 치료 약물로의 화학적 모이어티, 즉, 링커의 공유 부착에 의해 치료 약물의 림프-지향 흡수 및 상기 치료 약물의 증가된 용해도와 생체이용률을 제공하고, 상기 모이어티는 상기 약물의 생리화학적 특성을 변경시킨다. 구현예는 다작용성 활성을 제공하기 위해 림프-지향 작용성 모이어티의 단일 말단 상에서 약물의 모노-부착, 상기 모이어티의 각각의 말단으로의 약물의 부착, 또는 분지형/별형 모이어티(중심 코어 기로부터 나오는 다수의 모이어티) 또는 조합 모이어티(중합체 백본 상으로 그래프팅된 다수의 사슬)를 사용한 부착을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 링커로의 치료 약물의 작용성 부착은 생리화학적 변경을 부여하여 향상된 림프-지향 흡수를 유발하고, 따라서, 처음-통과 간 대사를 감소시킨다.
장 림프계는 소수성 약물, 거대분자, 예를 들어, 펩타이드, 단백질 및 백신, 및 미립자 약물 담체, 예컨대 나노입자의 전달에 대해 유의한 관심을 얻었다(Paliwal, Paliwal 등 2009). 림프-지향 전략의 개발에 유의한 노력이 있어 왔으나, 이들 전략은 주로, 알킬 에스테르 및 트리글리세라이드 모방체(Trevaskis, Kaminskas 등 2015)(Hu, Quach 등 2016), 나노미립자, 예컨대 킬로미크론 모방 담체(Paliwal, Paliwal 등 2009)와의 지질 전구약물 공액체, 지질 부류 및 지질 비히클 분산(Porter, Charman 등 1996, Faisal, Ruane-O'Hora 등 2013), 식품과의 공동-투여(Trevaskis, Shackleford 등 2009), 및 소수성 모이어티의 부착(Shackleford, Faassen 등 2003), 뿐만 아니라 다른 전략(Trevaskis, Kaminskas 등 2015)을 사용한 림프 흡수율 촉진에 초점을 맞추었다. 림프-지향 약물 흡수는 처음-통과 간 대사를 없애며, 전반적인 전신 독성 부작용을 감소시키고, 유효한 수준에 도달하는 데 필요한 약물 용량을 감소시키는 데 상당한 관심이 있다. 더욱이, 암 화학치료법으로 림프계를 표적화하는 능력은 림프계 내로의 암의 전이성 확산의 직접적인 치료(Karaman 및 Detmar 2014), 뿐만 아니라 혈액/림프 암을 치료하는 유의한 기회를 제공할 것이다.
화합물 또는 약물 전달 시스템의 경구 전달 후 약물의 흡수에 관여하는 생리학적 경로는 장 상피를 통한 초기 진입을 통해 기저 장 공간에 접근하는 것이다. 이 공간은 혈액 및 림프 모세관과 연결되어 있어서, 화합물의 배출 또는 제거가 달성될 수 있다. 림프계로의 접근은, 경구 전달 후 림프 진입을 못하게 하는 실질적인 물리적 및 생물학적 장벽이 존재하기 때문에, 선택적인 과정이다. 치료 약물은 예를 들어, 나노입자 또는 미립자 물질(인공 또는 생물학적)을 포함하는 거대분자 구축물을 함유하는 조성물을 필요로 하는 것으로 이론화되었다. 그러나, 위장 점막을 가로지르는 낮은 투과성과 함께 위장관 내에서 거대분자의 불안정성은 경구 투여 후 림프계 내로의 약물 진입에 대한 유의한 물리적 및 생물학적 장벽이다. 치료 약물의 림프 흡수를 더 제한하는 것은, 장 모세혈관 및 간문맥을 통한 혈액의 유속이 장 림프계를 통한 림프액의 유속보다 약 400배 더 초과만큼 더 높다는 것이다. 따라서, 혈액 모세관(Trevaskis, Charman 등 2008)과 림프 모세관 둘 모두 내로 쉽게 확산할 수 있는 대부분의 저분자는 더 높은 질량 수송(Trevaskis, Kaminskas 등 2015)으로 인해 림프계보다는 혈액 순환을 통해 장으로부터 흡수되고 수송된다.
실질적인 림프 수송은 경구 투여 후, 위장 간질(interstitium)로의 거대분자 접근이 가능한 경우 및 모세혈관으로의 접근이 제약되는 곳에서 발생할 수 있다. 이는 흡수된 다음, 장세포를 가로지르는 통과 동안 장 지질단백질과, 그리고 위장관에서 안정하고 위장 상피를 가로질러 적어도 어느 정도까지 투과성인 거대분자 구축물, 예컨대 항원, 톨레로겐(tolerogen), 펩타이드, 단백질 및 나노크기의 전달 시스템과 결합하는 친유성 저분자 약물 및 전구약물에 대해 기재되었다(Trevaskis, Charman 등 2008, Yanez, Wang 등 2011, Kunisawa, Kurashima 등 2012)(Florence 2005, Bakhru, Furtado 등 2013)(Trevaskis, Kaminskas 등 2015).
약물 전달을 위한 림프-지향 접근법의 현재의 이해는, 장세포에서 발달중인 지질단백질 내로의 화합물의 분배를 가능하게 함으로써 장 림프로의 우선적인 접근 기전을 제공하기 위해 장쇄 트리글리세라이드 지질(Charman 1986)에서 5 초과의 logP 및 50 mg/그램 초과의 용해도와 함께 고도로 친유성인 화합물(Trevaskis, Shanker 등 2010)(Choo, Boggs 등 2014)을 필요로 한다.
도 1은 식이성 지질(트리글리세라이드(TGs)를 포함함) 및 친유성 약물이 장세포를 가로지르는 흡수 후 장간막 림프관에 접근하는 것을 보여준다. TG는 위장 내강 내에서 sn-1 및 sn-3 위치에서 소화되어, 지방산(FA) 및 2-모노글리세라이드(MG)를 방출한다. FA 및 MG는 위장 내강으로부터 장세포 내로 흡수되고, 상기 장세포에서 이들은 활면소포체(SER)에서 TG로 재합성된다. SER에서 형성된 TG 액적은, 조면소포체(RER)에서 조립되는 인지질 및 아포지질단백질로 구성된 '원시(primordial) 지질단백질'과 조합하여, 궁극적으로는 신생(nascent) 지질단백질(LP)의 조립을 초래한다. 장 LP는 골지체로 트래픽(traffick)되고, 장세포로부터 세포외유출되고, 장간막 림프를 통해 장으로부터 멀리 수송된다. 대부분의 약물은 장세포를 가로질러 모세혈관 내로 흡수되고, 소장으로 배출되고 간문맥을 통한 전신 순환으로 수송된다(간문맥에서 유체 유속이 장간막 림프의 유체 유속보다 500배 더 높기 때문임). 대조적으로, 고도로 친유성인 약물(전형적이지만 배제적이지 않게, 장쇄 TG 지질 내에서 5 초과의 logP 값 및 50 mg/g 초과의 용해도를 갖는 약물들)은 장세포에서 발달중인 LP로 분배되어, 장 림프로의 우선적인 접근 기전을 제공한다. 장 림프로의 약물 전달은, 림프가 흉부 림프관을 통해 전신 순환 내로 직접적으로 배출되므로 간에서의 처음-통과 대사를 피한다(Trevaskis, Kaminskas 등 2015).
장 림프로의 약물 전달의 이점은, 림프가 흉부 림프관을 통해 전신 순환 내로 직접적으로 배출되기 때문에 간에서의 처음-통과 대사를 피할 것이라는 점이다. 일부 고도로 친유성인 약물의 경우, 장 림프 수송은 경구 전달 후 전신 순환으로의 수송에 더 효율적일 수 있다(Trevaskis, Charman 등 2008). 이들 약물의 경우, 림프 접근은 장 흡수 세포(장세포)를 가로지르는 확산 동안 지질 흡수 및 지질단백질 조립 경로와의 연관을 통해 발생한다(Trevaskis, Charman 등 2008, Yanez, Wang 등 2011)(도 1). 장세포로부터의 세포외유출 시, 약물-지질단백질 복합체는 기저막을 가로질러 수송되고 림프를 통해 장 고유층(intestinal lamina propria)으로부터 트래픽된다. 과학 문헌으로부터 출현한 일반화된 개념은, 친유성 약물이 (식품 또는 제제로부터의) 지질의 공급원과 함께 투여될 때 이것이 지질 단백질 형성을 촉진하는 데 필요하기 때문에 상기 약물의 림프 수송이 단지 실질적이라는 것이다(Khoo, Shackleford 등 2003, Trevaskis, Charman 등 2008, Yanez, Wang 등 2011). 따라서, 약물이 함께 투여되는 지질의 유형 및 용량은 림프 수송의 지향에 중요하게 된다. 흡수 후, 대부분의 장쇄(C14 초과) 지질은 장 림프 지질단백질로 조립되는 반면, 중간-사슬 지질(C12 미만)의 경우 그 반대이고, 이러한 경우 대부분은 장세포를 가로질러 확산하여 혈액 순환으로 직접적으로 진입한다(Caliph, Charman 등 2000, Trevaskis, Caliph 등 2013). 따라서, 장쇄 지질을 이용한 약물 투여는 단쇄 또는 중간-사슬 지질의 투여보다 더 효과적으로 림프 수송을 촉진할 수 있다(Caliph, Charman 등 2000, Trevaskis, Charman 등 2008, Trevaskis, Caliph 등 2013).
당업계(Charman 1986)는, 장 지질단백질과의 약물 결합을 촉진하는 데(따라서 림프 수송을 촉진하는 데) 필요한 물리화학적 특성이 장쇄 TG 내에서 5 초과의 logP 값 및 50 mg/g 초과의 용해도임을 시사하였다. 이들 근사법은, 높은 TG 용해도(Myers 1992)를 갖는 화합물에 대한 낮은 림프 수송 및 상대적으로 낮은 TG 용해도(Trevaskis, Shanker 등 2010, Choo, Boggs 등 2014)를 갖는 약물에 대한 실질적인 림프 수송의 예를 포함하여 일부 예외가 명백히 있긴 하지만, 장 림프 수송에 대한 잠재성을 성공적으로 예측하는 데 사용되어 왔다. 후자의 경우, 트리글리세라이드-풍부 코어보다는 지질단백질의 계면 영역에 대한 약물 친화도, 또는 미확인 활성 수송 과정에 대한 친화도가 림프 수송의 대안적인 구동자로서 시사되었다(Gershkovich 및 Hoffman 2005, Gershkovich, Fanous 등 2009, Trevaskis, Shanker 등 2010).
약물은 또한, 림프 지질단백질(Trevaskis, Shanker 등 2010, Lawless, Griffin 등 2015)의 생성을 변경하고, 나아가 예측 전략을 복잡하게 함으로써 림프 내로의 약물 자체의 배치에 영향을 줄 수 있다. 그렇지만, 생체내에서 장 림프 지질단백질과 결합하고 따라서 장 림프에 접근하는 약물에 대한 잠재성은, 단리된 또는 재조립된 킬로미크론(Gershkovich 및 Hoffman 2005, Trevaskis, Shanker 등 2010, Lu, Qiu 등 2015)을 사용한 시험관내 약물 친화도 검정법을 사용하여 또는 인 실리코 접근법(Holm 및 Hoest 2004, Gershkovich, Fanous 등 2009)을 사용한 일련의 분자 서술자(descriptor)의 분석에 의해 어느 정도 성공적으로 추정되었다. 그러나, 상기 기재된 바와 같이, 출현한 것은, 일관된 또는 일반화 가능한 방법적 화학적 해결방안보다는 림프-지향 흡수율에 일조하는 특성에 대한 일반적인 이해이다. 따라서, 많은 상이한 약물들에 걸친 적응에 융통성인 림프-표적화 접근법에 대한 긴급한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명은 전달 후 림프계 내로의 약물의 유의한 분배를 제공한다. 본 발명은 약물로의 멀티-에틸렌 글리콜(mEG) 작용성 모이어티, 즉, 링커의 부착을 수반하며, 이는 다시 림프-지향 흡수율을 제공한다. 본 화합물 및 방법은 저분자의 림프 흡수율의 용이성을 위한 신규 접근법이다. 역사적으로, 장쇄 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 화학적 단위(Turecek, Bossard 등 2016, Ma 2017), 뿐만 아니라 다른 화학적 기(van Witteloostuijn, Pedersen 등 2016)가 생물물질(펩타이드, 단백질 등)의 신장 및 간 여과를 보호하는 데 대해 조사되었고, 나노입자를 이들의 전반적인 생물학적 반감기를 향상시키는 데 대해 조사되었다.
지질단백질 친화도를 증가시키는 것은 장 림프 수송을 증강시킬 수 있는 특성인 것으로 관찰되었다. 1차(first order) 접근법으로서, 이는 구조적 변형의 도입에 의해 친유성을 증강시키고 이로써 고도로 친유성인 구조적 약물 유사체를 발생시킴으로써 달성되었다. 그러나, 이는 가능한 약물 후보를 평가하는 데 사용되는 약물 개발 '5의 규칙'과 일관되지 않는다(Lipinski, Lombardo 등 2001). 더욱이, '5의 규칙'을 벗어난 특성을 갖는 약물은 이들의 친유성 효율 및 독성에 관하여 의문이 든다(Hopkins, Keseru 등 2014).
부분적으로, 약물 개발 무대에서 유의한 장벽은 Lipinski '5의 규칙'이다(Lipinski, Lombardo 등 2001). '5의 규칙'은, 일반적으로, 경구 활성 약물이 하기 기준 중 하나 초과를 위반하지 않아야 한다고 언급하고 있다: 1) 5개 이하의 수소 결합 공여자(질소-수소 및 산소-수소 결합의 총 수); 2) 10개 이하의 수소 결합 수용자(모든 질소 또는 산소 원자); 3) 분자 질량은 500 달톤 미만이어야 한다; 4) 5 이하의 옥탄올-물 분배 계수 log P. 모든 기준 수는 5의 배수이어서, 규칙의 명칭의 기원이다. 이들 규칙은 인간에서 약물 후보가 경구적으로 활성이 되는 데 필요한 요구되는 화학적 특성을 갖는 약물 후보의 개발을 위해 엄지의 규칙(rule of thumb)을 제공한다. 이러한 규칙은, 대부분의 경구 투여된 약물이 이들의 분자량(500 달톤 미만)의 측면에서 상대적으로 작고 중간 정도로 친유성 분자라는 관찰에 기초하였다(Lipinski, Lombardo 등 2001). 상기 규칙이 인체에서 약물의 흡수, 분포, 대사 및 분비("ADME")를 포함한 약물동력학에 중요한 분자 특성을 기재하고 있긴 하지만, 상기 규칙은 화합물이 약물학적으로 활성인지는 예측하지 못한다.
더욱이, '5의 규칙'은 약물 발견에 사용되어 화합물의 활성 및 선택성을 증가시키기 위해 단계별 과정을 통해 리드(lead) 구조물 최적화를 가이드할 뿐만 아니라 약물-유사 물리화학적 특성을 보장하는 것이 유지된다(Oprea, Davis 등 2001). "5의 규칙"에 순응하는 후보 약물은 임상 시험 동안 더 낮은 감손율을 가져서, 최종 임상 승인에 도달하는 공산(likelihood)을 증가시키는 경향이 있다(Leeson 및 Springthorpe 2007). Lipinski's 규칙에 예외가 있긴 하지만, 상기 규칙은 많은 제약 회사들에 의해 기본적인 지침으로서 사용된다. 더욱이, '5의 규칙'은 림프-지향 흡수율에 필요한 화학적 특성을 갖는 약물의 합성 개발과 융화적이지 않다.
친유성을 증대시키고자 제안된 대안적인 접근법은 친유성 전구약물을 합성함으로써, 부모 약물(API)이 절단 가능한 링커를 통해 지질 또는 친유성 모이어티에 공액되는 것이었다(Lambert 2000). 지질 전구약물에 대한 가장 단순한 접근법은 림프 수송을 용이하게 하기 위해 장세포에서 지질단백질 내로의 수동 분배를 촉진하는 알킬 에스테르를 생성하는 것이다. 그러나, 이러한 전구약물 접근법은 상대적으로 비효율적인 것으로 확인되었다. 더욱이, 지질 가공 경로, 예컨대 트리글리세라이드 또는 인지질 재-합성 내로 통합될 수 있는 친유성 전구약물이 보다 효과적인 것으로 확인된다(Sugihara, Furuuchi 등 1988, Lambert 2000, Han, Quach 등 2014). 이러한 측면에서, 면역억제제 미코페놀산의 모방체 전구약물은 단순 알킬 에스테르 또는 아미드보다 림프 수송을 촉진하는 데 더 효과적인 것으로 보고되었다(Han, Quach 등 2014). 이 연구(Han, Quach 등 2014) 및 다른 연구들(Sugihara, Furuuchi 등 1988)은, 글리세라이드 전구약물의 흡수 및 림프 수송에서 실질적인 구조적 민감성, 특히 공액점 및 공액 화학의 성질을 드러내었다. 일반적으로, sn-2 위치에서 그리고 에스테르 결합을 통한 공액은 림프 수송을 가장 효과적으로 촉진하는 것으로 보이며(Sugihara, Furuuchi 등 1988, Lambert 2000, Han, Quach 등 2014), 예외가 있긴 하다(Sugihara, Furuuchi 등 1988). 과학 문헌으로부터, 약물을 림프계 내로 지향하기 위한 일반화된 접근법은 약제학적 산업에 의해 일반적으로 적용 가능하며, 수용되고, 이용되는 단일화된 접근법을 제공하기 위해 출현하지는 않았다.
하기 고찰된 바와 같이, 본 발명은 하기 이득을 제공한다:
림프-지향 흡수율과 융화적인, 림프 변형제로서 화학적 모이어티, 즉, 링커의 부착에 의한 치료 약물의 화학적 변형;
투여 후 치료 약물의 생체이용률 및/또는 림프 흡수율을 실질적으로 증가시켜 전반적인 치료 이득을 향상시키기 위해 치료 약물을 합성하거나 링커로 화학적으로 변형시키는 것;
경구 전달되는 약물의 림프-지향 분배를 향상시키고 화합물의 친유성을 감소시키는 것;
림프 흡수, 향상된 약물동력학 및 감소된 전신 독성을 제공하면서도, 경구 투여를 위한 단일-표적화된 및 다중-표적화된 약물의 치료적 적용을 제공하는 것;
주어진 약물의 하나 이상의 분자를 부착시키는 것 또는 단일 림프 변형제로의 2개 이상의 상이한 약물의 부착;
임상 적용의 요건에 따라 독립적인 농도로 단일 용량 혼합물 내에서 2개 이상의 변형제-약물 조합의 제제를 제공하는 것;
림프 흡수를 위한 약물에 공유 부착된 화학적 링커를 제공하는 것; 투여 후, 화학적 변형제는 신체에서 효소적 또는 화학적 과정에 의해 탈리되어, 이의 부착된 약물로부터 링커 변형제의 분리 및 방출을 초래할 수 있다는 것; 및
림프-지향 흡수율을 위한 링커를 제공하여 화합물에 대한 LogP 값을 최적화시켜, 제제 및 ADME 매개변수를 향상시킬 수 있는 것.
본 화합물은 또한, 저분자, 펩타이드, 나노입자/나노구조물 및 생물제(biologic)와 함께 사용되어 LogP 값을 조정하여 ADME 특성을 추가로 증강시킬 수 있다.
화학적 링커를 표적화하는 림프-시스템은 멀티-에틸렌 글리콜(mEG) 분자 구조물을 포함한다. 링커로의 부모 약물의 부착은 의도된 치료 효과를 달성하기 위해 상기 부모 약물의 충분한 활성을 유지시킨다. 본 화합물은 공유 부착을 가지며, 상기 약물의 분리는 투여 후 신체에서 간 대사를 포함한 정상적인 대사 과정에 의해 발생할 수 있다. 추가로, 림프-지향 링커는 약물 분자의 생체내가역성(bioreversible) 유도체로서 부착될 수 있으며, 이는 생체내 투여 후 효소적 및/또는 화학적 변환을 겪도록 화학적으로 설계된다.
변환 과정은 림프-표적화 모이어티로부터 활성 부모 약물을 방출시켜, 이의 요망되는 약제학적 효과를 발휘한다. 이러한 접근법은 "림프-지향 전구약물 전략"으로 명명되고, 여기서, 투여 후, 상기 약물은 림프계 내로 채택되어 제1 통과 간 대사를 우회한다. 상기 과정에서 이후에, 부모 약물은 표적화 모이어티로부터 탈리된다. 전구약물 전략은 약물학적 활성 화합물의 생리화학적, 생물약제학적, 및/또는 약물동력학 특성을 향상시키고(Rautio, Kumpulainen 등 2008), 본 발명에서는 림프 흡수 과정을 통해 치료 약물을 지향시킨다. 림프-지향 리간드는 또한, 향상된 수성 용해도, 화학적 불안정성, 불충분한 경구 흡수, 급속한 전-전신(pre-systemic) 대사, 독성 및 국소 자극을 포함하여 약물 제제 및 전달의 장벽을 극복한다.
"폴리약물학(polypharmacology)"이라고 하는 추가의 약물 치료법 개념이 출현하였다. 신호전달 경로가 복잡하며, 유의한 수준의 누화와 상호연결되어 있고, 단일 신호전달 노드를 표적화하는 작용제를 제조하는 많은 보상 확률이 실패하기 쉽기 때문에 다수의 표적 또는 질병 경로에 작용할 수 있는 약제학적 작용제에 대한 긴급한 필요성이 존재한다. 약물 조합은 빈번하게는, 약물이 종종 다수의 표적들과 상호작용하고 의도치 않은 약물-표적 상호작용이 부작용을 초래할 수 있기 때문에 유해 부작용 또는 독성으로 인해 사용으로부터 배제된다. 폴리약물학은, 이것이 보다 효과적이고 독성이 덜한 차세대 약물을 필요로 하기 때문에 약물 개발에서 주요한 과제이다(Reddy 및 Zhang 2013). 폴리약물학의 개념에 고유한 것은, 복잡한 질병, 예컨대 암 및 중추신경계 질병이 다중-표적화된 치료적 접근법을 필요로 할 수 있기 때문에 다수의 표적들을 특이적으로 조정함으로써 유효 약물이 개발될 수 있다는 것이다. 이러한 측면에서, 상호작용하는 표적들의 네트워크와 관련된 다수의 신호전달 노드들에 대해 활성을 갖는 약물은 단일-표적화된 작용제 또는 다수의 약물들의 조합을 사용하여 더 높은 효능 및 더 적은 독성을 제공해야 한다(Anighoro, Bajorath 등 2014). 폴리약물학의 한계는, 다수의 표적들을 갖는 약물이 단일 또는 조합 치료법을 능가하여 이보다 감소된 전신 독성을 제공하지 않을 수 있다는 것이다. 림프-표적화가 약제학적으로 허용 가능한 링커를 사용한 단일 약물의 부착을 통해 사용될 수 있긴 하지만, 이는 또한, 2개 이상의 약물학적으로 동일하거나 또는 상이한 활성 약물들을 단일 분자에서 함께 커플링하는 데 사용될 수 있다.
이러한 전략과 관련된 것은, 변형을 받을 수 있는 약물 분자 상에서 예를 들어, 카르복실, 하이드록실, 아민, 포스페이트/포스포네이트 및 카르보닐 기를 포함한 작용성 기로의 림프-표적화 링커의 부착이다. 부착 및 표적화를 위한 추가의 작용성 기가 또한, 실행 가능하다. 림프-표적화된 화합물을 제공하기 위해 약물에 공유 부착될 수 있는 비제한적인 림프-표적화 링커가 하기에 예시된다.
표 1은 치료 약물에 부착되어 약물 ADME 특징을 향상시킬 뿐만 아니라 투여(예를 들어, 경구, 근육내, 피하) 후 림프 흡수율을 향상시킬 수 있는 멀티-에틸렌 글리콜(mEG) 작용성 림프-표적화 모이어티의 비제한적인 예를 함유한다. 이러한 접근법은 또한, 림프-지향 전달을 유지하면서도 약물의 전반적인 LogP를 조정하기 위해 융통성있는 화학적 접근법을 제공한다. 예를 들어, 매우 낮은 LogP 값(LogP<0)을 갖는 약물은 림프계에 의해 전달 및 흡수되지 않는 것으로 예측된다. 그러나, 알킬 모이어티와 조합된 mEG 작용성 단위의 첨가에 의해, LogP는 약물의 림프 흡수율과 함께 약물 ADME 특징을 최적화하도록 조정될 수 있다. 표 2에 제시된 바와 같이, 광범위하게 다양한 화학적 구조물이, 개별적인 약물 화합물에 필요한 ADME 특성을 달성하는 데 사용될 수 있다.
림프-표적화 작용성 및 ADME-조정 링커는 투여 후 신체에서 효소적 및/또는 화학적 수단에 의해 제거된다. mEG 작용성 링커는, 이들 링커가 약물 용해도, 독성, 약물동력학, 약물력학, 대사, 약물 흡수, 약물 분포, 약물 제제, 약물 조합 치료법을 변형하고 최적화하며 전반적인 약물 전달 및 효능을 향상시키는 기회를 제공하기 때문에 약물 개발에 융통성있는 접근법을 제공한다. 융통성은 약물 최적화 목적에 이용 가능한 R1, R2, X 및 Y 화학적 기의 조합에 기인한다.
Figure pct00001
표 1에서, m 및 n은 독립적으로, 바람직하게는 1 내지 15, 보다 바람직하게는 2 내지 10이고; "약물"은 작용기 "Y"에 결합할 수 있는 작용기를 갖는 약제학적으로 활성 화합물이다.
Figure pct00002
표 3은 cLogP 값이 10 초과(화합물 1 내지 3)로부터 5 미만(화합물 4)까지 변형되는 비제한적인 예를 제공하며, 이는 ADME 최적화 목적에 이용 가능한 광범위한 범위를 보여준다. 추가의 예는 표 4의 예에서 제공된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
추가의 비제한적인 예는 표 5 내지 8에 제공되며, 이는 이들 예는 직접적인 화학적 부착으로서 또는 림프-표적화 작용성 모이어티와 조합된 전구약물 모이어티를 사용하여, MEK, PI3K mTOR/PI3K, JAK에 대한 림프-표적화된 신호전달 저해제를 포함한다. 예에 제시된 바와 같이, LogP 값의 광범위한 어레이는 부착된 림프 표적화 모이어티의 길이의 변경, 알킬 모이어티의 부착, 및/또는 하나의 모이어티로부터 또 다른 모이어티로의 변화에 의해 달성될 수 있다. 이러한 접근법의 융통성은 제제의 최적화 및 치료 약물의 ADME 특성을 부분적으로는 증강된 생체이용률을 통해 전반적인 치료 효능을 향상시키게 할 수 있다. 추가로, 단일 약물이 단일 링커에 부착되거나 대안적으로 다수의 약물이 단일 링커에 부착되어, 림프로 흡수되는 단일 분자에 의해 달성되는 멀티-작용성 표적화 활성을 제공할 수 있다.
림프-지향 작용성 모이어티(mEG)의 부착은 다재다능하고, 선택된 예(표 4)에 제시된 바와 같이 광범위한 수의 기지의 약물에 적응된다. 표-4에서, LogP 값을 전형적인 약물 범위에서 유지시키면서도 기지의 약물로의 mEG 림프 표적화 모이어티의 부착의 몇몇 구현예가 제시된다. 예는 5-플루오로우라실(5-FU), 카르보플라틴, 독소루비신, 메토트렉세이트, 아세트아미노펜, 아스피린 및 이부프로펜을 포함한다. 림프 흡수율에 필요한 전형적인 값으로부터 최적으로 여겨지는 것보다 낮은 LogP 값(즉, LogP>5)은 부착된 작용성 모이어티에 대한 화학적 변형에 의해 상향 조정될 수 있다. 역으로, 높은 LogP 값을 갖는 화합물은 증가된 수의 mEG 단위의 첨가에 의해 마찬가지로 하향 조정되어 요망되는 수준에 도달할 수 있다. 본 발명은 특정 생물학적 및/또는 제제 요건에 따라 mEG 길이의 첨가 또는 차감 또는 알킬 또는 다른 모이어티의 첨가에 의해 개별 화합물에 대한 ADME 특성 및 LogP 값을 조정하는 융통성을 가능하게 한다. 표 4는 림프 흡수율을 향상시키기 위한 mEG 림프-작용성 링커의 부착을 수반하는 접근법을 실시하는 몇몇 예를 제공한다. mEG 작용성 링커의 부착은 약물 ADME 특성뿐만 아니라 림프 흡수율을 향상시키기 위해 다양한 화학적 해결방안 세트를 제공하는 표 4에 제시된 바와 같이 약물 분자 상에서 광범위하게 다양한 작용기에 대해 달성될 수 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
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Figure pct00012
추가의 구현예로부터의 결과
림프계 내로의 흡수율에 필요한 생리화학적 특징을 갖는 약물을 제공하기 위해 약물 분자의 부착과 융화성인 화학적 변형제의 개발에 필요한 기저(underlying) 매개변수를 발견하기 위해 저해제 화합물을 합성하였다. 표 9에 제시된 6개의 상이한 툴 분자(화합물 1 내지 6) 또는 3 쌍(pair)의 구조물(쌍 1~2, 3~4, 및 5~6)을 제조하였으며, 이때, 3개의 쌍들은 각각 화학적 링커(mEG 또는 알킬 사슬)에서만 상이하였다. 표 9에 제시된 화합물 1 내지 4를, 인간으로의 분자의 경구 전달을 위해 개발된 부형제 물질인 마이신(Maisine)과 혼합하였다. 이러한 부형제 비히클은 장쇄 지방산을 함유하고, 소수성 화합물 가용화에 사용된다. 총 10 mg의 각각의 화합물 1 내지 4를 200 마이크로리터의 마이신에 첨가하였다. 화합물 1 및 3은 마이신에서 완전히 가용화된 한편, 화합물 2 및 4는 불완전하게 가용화되어 이들은 백색의 흐릿한 현탁액을 생성하는 것으로 확인되었다. 이 데이터는 짧은 mEG 화학적 변형제에 의해 제공되는 독특한 화학적 속성(attribute), 즉, 부착 후 약물의 향상된 용해도의 직접적인 증거를 제공한다. 화합물 2 및 4는 이 투약량 수준에서 완전한 용해에 충분한 용해도를 갖지 않아서, 생체이용률은 훨씬 더 제한된다. 이 데이터는, 알킬 사슬 모이어티가 부착된 화합물의 향상된 용해도를 제공하는 데 최적이지 않고 mEG 모이어티가 이 목적에 필요함을 드러내었다. 화합물 1 내지 4로 구성된 각각의 혼합물을 마우스에게 경구 전달하고, 투여-후 0.5시간, 2시간 및 4시간 시점에서 조직을 수합하여, 숙주 혈장, 장간막 림프절 및 장간막 지방 조직에서 화합물 농도를 LC-MS/MS 조직 분석을 사용하여 정량화를 가능하게 하였다.
cLogP에 대한 mEG 링커의 효과. 표 9에 제시된 바와 같이, mEG 링커 대 알킬 링커의 전반적인 영향은 주어진 말단기 모이어티 쌍에 대한 전반적인 분자 cLogP를 유의하게 낮추는 것이었다. 예를 들어, 화합물 1 및 2는 벤질 작용기로 구성된 동일한 작용성 말단기를 가졌다. 그러나, 화합물 1에 사용된 mEG 링커는, 5.789의 cLogP를 갖는 것으로 확인된 화합물 2와 비교하여 단지 1.6824의 cLogP를 갖는 것으로 결정되었다. 마찬가지로, mEG 및 알킬 링커에 각각 연결된 비스-나프탈렌 작용성 모이어티를 갖는 화합물 3 및 4는 각각 4.0304 및 8.137의 cLogP 값을 드러내었다. 더욱이, mEG 및 알킬 링커에 연결된 비스-안트라센 작용성 모이어티를 갖는 화합물 5 및 6은 각각 6.3784 및 10.485의 cLogP 값을 드러내었다. 전반적인 이들 결과는, mEG 링커의 존재가 알킬 사슬 링커의 사용과 비교하여 주어진 동일한 구조물에 대한 cLogP의 유의하게 더 낮은 값을 제공함을 실증한다. 제한된 용해도(상대적으로 높은 cLogP)를 갖는 다수의 분자들을 결합하기(tether) 위해 화학적 링커를 사용하는 경우, 분자량이 증가할 뿐만 아니라 상응하게 용해도가 유의하게 감소되어, 화합물이 동물 또는 인간 용량 전달을 위해 가용화하는 것을 비실용적으로 만들어서, 이의 생물-흡수 및 조직 분포를 제한할 수 있을 것이다.
Figure pct00013
용해도에 대한 링커의 효과. 주목할 만하게는, 화합물 1 및 3은 마이신에서 완전히 가용화된 한편, 화합물 2 및 4는 완전히 가용화되지 않았으나 백색의 흐릿한 현탁액을 산출하였다. 화합물 4는 화합물 2와 비교하여 더 낮은 용해도를 가졌으나, 어떠한 화합물도 완전히 가용화되지 않았다. 더욱이, 화합물 1은 1.6824의 상대적으로 낮은 cLogP를 갖긴 하지만, 상기 화합물 1은 트리글리세라이드 혼합물인 마이신에서 완전히 가용되었다. 이는, 화합물 1이 이의 오일/물 비에 기초하여 가용성인 것으로 예상되지 않았기 때문에 예상치 못한 결과였다. 또한, 또 다른 예상치 못한 결과는, 화합물 2 및 4가 마이신에서 매우 제한된 용해도를 가졌다는 것이었다. cLogP에 기초하여, 화합물 2는 완전히 가용성인 것으로 예상되는 한편, 화합물 1은 마이신에서 탈가용화(desolubilize)하는 것으로 예상되지 않을 것이다. 정확한 반대는 실험적으로 결정되었다. 따라서, 극성인 mEG 링커의 첨가는 장쇄 지방산 부형제(마이신)에서 이들 분자의 용해도 특성을 전달하였다. 이는, 예상치 못한 용매에서 용해도를 전달하기 위해 상대적으로 비-극성 분자 화합물을 연결하는 맥락에서 mEG 링커의 특징에 대해 예상치 못한 발견 및 포인트가 존재한다.
조직 농도 분배에 대한 링커의 효과. 3개 시점에서 마우스로부터의 조직 시료화 실험 결과는 도 2에서 화합물 1 내지 4에 대해 제공된다. 도 2는 200 마이크로리터의 부형제 용매 마이신 중 10 mg의 각각의 화합물, 뒤이은 100 마이크로리터의 물의 단일 경구 투여 후, 시간 경과에 따라 도시된 화합물 1 내지 4에 대한 마우스 연구의 결과를 함유한다. 결과를 혈장, 장간막 림프절(LN) 및 장간막 지방 조직에 대해 LC-MS/MS를 사용하여 정량화하였다.
현재의 이해에 기초하여, 림프-지향 화합물은 5 초과의 cLogP를 갖는 것이 필요하다(cLogP > 5)(Charman 1986). 단지 1.6824의 cLogP 값을 갖는 화합물 1은 림프계 내로 분배되는 것으로 예상되지 않을 것이다. 그러나, 도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 1은 예상치 못하게도, 0.5시간째에 약 0.6의 매우 유의한 림프/혈장 비를 갖는 것으로 확인되었으며, 상기 비는 4시간 시점에서 약 1까지 증가하였다. 따라서, 화합물 1은 투약-후 4시간째에 동일한 동물에서 화합물 1의 대략 85 ng/ml 림프 농도 대 혈장 중 대략 95 ng/ml에 의해 실증된 바와 같이 경구 투여 후 림프계 내로의 높은 흡수율을 가진다. 이는, 본 이해에 따르면, 림프 분배가 화합물 1에 대해서는, 림프 수송을 위한 5 초과의 필요한 소수성 값을 훨씬 벗어난 낮은 cLogP 값(cLogP=1.6824)으로 인해 발생할 것으로 예상되지 않기 때문에 예상치 못한 결과이다.
동일한 구조적 벤젠 고리를 가진 화합물 2의 평가는 시점 0.5시간, 2시간 및 4시간 사이에서 대략 3 내지 5의 림프/혈장 비와 함께 더 높은 상대적 림프-지향 흡수율을 드러내었다. 그러나, 화합물 2는 추정컨대 알킬 링커의 화학적 성질 및 화합물 1과 비교하여 더 높은 cLogP 값으로 인해 훨씬 더 낮은 양물 용해도로 인해 시험된 모든 조직들에서 훨씬 더 낮은 농도를 가졌다. 림프 수송을 위한 역치(cLogP>5의 요건)보다 낮은 4.0304의 cLogP 값을 가진 화합물 3은 화합물 2와 유사한 4시간 시간 간격에서 대략 5의 림프/혈장 비를 가졌다. 화합물 2와 화합물 3의 cLogP의 차이는 -1.7586 (cLogP[화합물 3]-cLogP[화합물 2])이었다. 그러나, 두 화합물 모두는 경구 투약량 후 유사한 림프/혈장 비를 가졌다. 8.137의 cLogP를 갖는 화합물 4는 4시간 시점에서 대략 6의 최고 림프/혈장 비를 가졌다. 높은 cLogP 값이 화합물 4에 높은 수준의 림프 분배 대 혈장을 전달하는 한편, 용해도의 결여는 높은 cLogP 값을 갖는 화합물을 용해도의 측면에서 비실용적으로 되게 하고, 이는 포유류 시스템에서 생체흡수 및 생체이용률을 제한한다. 도 2의 데이터는, mEG 링커 변형제의 첨가가 소수성 화합물을 가용화하는 능력에 결정적일 뿐만 아니라, 적합한 제제를 가능하게 하기 위해 생리화학적 특성을 전달하고 높은 림프 흡수율에 대한 독특한 특징을 제공함을 드러낸다.
mEG 링커 변형제를 사용하는 림프-표적화 화합물의 신규 부류가 제조되었으며, 상기 신규 부류는 향상된 용해도 및 림프 흡수율을 제공한다. 본 화합물의 비제한적인 예는 표 10에 제시되어 있고, 이들 화합물은 RAS-RAF-MEK-ERK 및 PI3K-AKT-mTOR 신호전달 경로를 동시에 저해하도록 설계되었으며, 이 경로에서 단일 작용제 화합물이 조합 치료법으로서 전달되는 경우 유의한 전신 독성으로 인해 임상적 진행이 심각하게 주저되었다. 표 10의 예는, 약물의 유의한 생물학적 활성이 mEG 링커에의 연결로 유지될 수 있음을 보여준다. 더욱이, 표 10 화합물은 5.06 내지 7.64 범위의 cLogP 값을 가진다. 유사한 길이의 mEG 링커가 알킬 사슬 링커로 치환된다면, cLogP 값은 급격하게 증가되어 화합물을 가용화시키는 무능을 초래할 것이다. 이에 대한 생체이용률은 용량 제한적이어서, 화합물을 치료제로서 비실용적으로 되게 할 것이다. 그러나, 약물의 화학적 구조물 상으로의 mEG 링커 변형제의 혼입은 충분한 용해도가 유지되거나 심지어 향상되게 하고, 투여 후 림프 흡수를 겪는 변형된 화합물에 필요한 생리화학적 특성을 제공한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
mEG 림프-지향 전략에 기초한 화합물(표 10A)은 투여 후 가용화뿐만 아니라 림프-지향 흡수를 가능하게 한다. 표 10B는 cLogP에 대한 값 및 세포 표적의 개별적인 저해 활성을 제공한다.
치료 약물로의 mEG 모이어티의 부착에 의한 화학적 변형제 방법의 효과의 실증은 도 3에 도시되어 있다. 단일 경구 용량 후 시간 경과에 따른 마우스 조직에서 약물 농도의 LC-MS/MS정량화가 도시된다. 도 3은 ORA-Plus 액체 미립자 현탁액에서 제제에 대한 블록 다이어그램을 함유한다: 도 3a 혈장 및 림프 조직에서 4시간째 화합물 ST-168 수준 대 MEK 저해제 PD0325901(이하 PD901로 지칭됨). 도 3b 혈장 및 림프 조직에서, 그리고 마이신에서 제제화된 ST-168 시간 의존성, 도 3c 100 mg/kg 용량 후 혈장 및 림프 조직에서 ST-168 시간 의존성. 도 3d는 400 mg/kg 용량 후 혈장 및 림프 조직에서 ST-168 시간 의존성을 보여준다.
일련의 실험에서, 화학적 링커가 림프 약물 흡수율을 향상시키는 능력이 실증되었다. 도 3에서, 시간 경과에 따른 마우스 조직에서의 약물 농도의 LC-MS/MS 정량화는 ORA-Plus®에서 전달된 단일 경구 현탁액 용량의 ST-168 후 도시된다. ORA-Plus는 높은 정도의 콜로이드 활성을 갖는 현탁제들의 합성 배합물을 함유하는 수성계 비히클(Perrigo Company의 웹사이트에서 입수 가능한 ORA-Plus 제품 데이터 시트)이다. 상기 현탁제는 입자를 현탁시키는 구조화된, 젤-유사 매트릭스를 형성하고, 약간의 침강을 가능하게 한다. ORA-Plus는 산화를 통한 의약제의 분해를 감소시키는 것을 돕기 위해 약산성 pH까지 완충된다. ORA-Plus는 완충제로서 정제수, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 잔탄검, 카라기닌, 칼슘 설페이트, 트리소듐 포스페이트, 시트르산 및 소듐 포스페이트 및 디메티콘 소포 에멀젼을 함유하고, 메틸파라벤 및 포타슘 소르베이트로 보존된다. 경구 투약을 위한 이 제제 중 화합물의 현탁액은, 이것이 수성계 부형제 제제이기 때문에 림프 수송을 용이하게 하지 않는다. ORA-Plus에서 전달되는 임의의 화합물은 약물의 생리학적 특성에 기초하여 혈장 및 림프계로 분포된다. 따라서, 제제 자체는 약물 미립자의 현탁액을 제공하는 역할을 하고, 약물의 용해는 물 용해도에 기초할 것이다.
도 3a에 도시된, 혈장 및 림프계 내로의 화합물(901)의 흡수율 프로파일은 투여-후 4시간째에 대략 1.2의 림프/혈장 비를 드러낸다. 용해도 및 림프 흡수율을 향상시키기 위한 화합물로의 mEG 링커 변형제의 부착 영향은 도 3a에 도시되며, 상기 도 3a에서 화합물 PD0325901로의 mEG 링커의 부착 및 또 다른 표적화된 저해제(PI3K)(표 10에서 화합물 ST-168)로의 링커의 다른 말단의 부착이 림프/혈장 비를 대략 120까지 증가시키는 것으로 확인되었다. 더욱이, 림프/혈장 사이에서 ST-168의 분배는 ORA-Plus 부형제 중 400 mg/kg의 단일 경구 용량 후 24시간 기간(도 3b)에 걸쳐 유지되며, 상기 부형제는 ST-168을 화합물 현탁액 형태로 전달하였다. 이는, ORA-Plus가 마이신과 같은 장쇄 지방산이 아니기 때문에 화합물 ST-168이 림프 흡수 특성을 가짐을 보여주는 중요한 구분(distinction)이다. 마이신이 사용되는 경우, ST-168은 사용되는 농도(8 mg/200 마이크로리터)에서 완전히 가용화되었고, 마이신 변화에서 100 mg/kg(도 3c) 및 400 mg/kg(도 3d)의 단일 경구 용량에 대한 24시간 기간(2, 4 및 24시간)에 걸친 조직 농도 수준의 예는 이례적으로 높은 림프 흡수율과 일관된다. 도 3a 내지 도 3d에 제시된 데이터는, 약물과의 화학적 커플링을 위한 mEG 링커 기술이 약물-유사 약제학적 특징 및 향상된 림프 흡수에 필요한 제제 및 생체이용률과 일관된 용해도 특성을 생성함을 드러낸다.
Figure pct00016
도 4는, 투약 후 4시간째에 획득된 대조군 및 화합물 ST-168과 ST-162 시료에 단일 경구 용량 투여 후 시간 경과에 따른 마우스 조직에서 약물 농도의 LC-MS/MS 정량화를 보여준다. ORA-Plus 액체 미립자 현탁액 또는 마이신 중 제제는 비교를 위해 제시된다: (좌측으로부터 우측) 비스-MEK 화합물은 4시간째에 높은 수준의 림프 약물 흡수율을 보여준다. 비스-MEK의 PD0316684(대안적인 고-친화도 MEK 저해제) 대사 분해 생성물이 제시된다. 혈장, 장간막 림프절 조직, 비장 및 지방에서의 수준에 대한 PD0316684에 대한 마이신 및 Ora Plus 제제에 대한 비교가 또한, 제공된다. 림프-표적화 링커와 연결된 비스-MEK 화합물이 림프 조직 내에서 화합물의 매우 높은 수준을 산출하였음을 주목한다.
암 모델에서 ST-168의 효능. 도 5a 내지 5c는 화합물 4(ST-162) 및 화합물 7(ST-168)의 세포 투과성 능력 및 pERK1/2 및 pAKT의 이들의 의도된 치료 표적을 하향조절하는 능력을 보여주는 상기 화합물들의 세포 인큐베이션 연구로부터의 결과를 예시한다. 결장직장, 신경교종 및 흑색종 마우스 이종이식 모델의 치료는 관찰된 독성 없이 ORA-Plus에 현탁된 경구 투여되는 400 mg/kg의 용량에서 ST-168의 관용을 보여준다. ST-168의 ADME(흡수, 분포, 대사 및 분비) 연구는, ST-168이 마우스에서 투여 후 생체이용 가능함을 보여주었다. 인간 A374 흑색종 종양이 피하 이식된 마우스를 30일 동안 400 mg/kg에서 비히클, 화합물 4(ST-162) 또는 화합물 7(ST-168)로 치료하고, 뒤이어 후속한 14일 동안 200 mg/kg을 사용한 유지 치료법으로 치료하였다. 도 5a 내지 5c는 ST-168과 ST-162 둘 모두가 초기 30일 동안 종양 울체(stasis)를 달성함을 드러내는, 2개의 화합물의 효능의 비교를 도시한다.
특히, 도 5a 내지 5c는 세포s, 3D 흑색종 스페로이드 및 생체내 마우스 모델에서 2작용성 저해제 ST-162 및 ST-168의 표적 활성을 도시한다. 도 5a에서, ST-162 및 ST-168의 2-차원 평가. PD0325901(10 μM), ZSTK474(10 μM), PD0325901과 ZSTK474의 조합(각각 10 μM), ST-162(20 μM) 또는 ST-168(20 μM)로 1시간 동안 치료되고 등몰 농도의 DMSO 대조군과 비교된 A375 흑색종 세포의 면역블롯 분석. 세린 473에서 ERK1/2 및 AKT의 인산화를 사용하여, MEK1 및 PI3K의 활성을 각각 정의하였다. 도 5b에서, ST-162 및 ST-168을 이용한 치료-후 3D 흑색종 스페로이드에서 사멸 세포의 평가. A375 흑색종 스페로이드를, 형광 현미경(생존/사멸 생존능 검정법, Molecular Probes)용 칼세인 AM 및 에티듐 동종이량체-1로 염색하기 전에 각각 20 μM의 ST-162 또는 ST-168로 72시간 동안 치료하였다. 녹색 형광은 살아 있는 세포를 나타내고, 적색 형광은 사멸한 세포를 나타낸다. SPOT 어드밴스 프로그램을 사용하는 Olympus IX70 형광 현미경을 이용하여 이미지를 수득하였다. 도 5c에서, 흑색종 이종이식 모델에서 ST-162 및 ST-168에 의한 종양 성장 저해. 종양 이식은 누드 마우스의 옆구리 내로, 100 μL의 배지에 현탁된 5 Х 106개 A375 세포의 접종으로 구성되었다. 일단 종양이 100 mm3 초과에 도달하였을 때, 치료를 개시하였다. 마우스를 2개의 치료군으로 무작위화하고, 안락사할 때(42일)까지 매일 1회 비히클(200 μL의 OraPlus) 또는 각각 400 mg/kg의 ST-162 또는 ST-168로 경구 위관 영양(gavage)에 의해 치료하였다. 1주 당 2회 MRI 영상화를 수행함으로써 A375 이종이식물의 종양 성장에서의 변화를 평가하였다. ST-162와 ST-168 치료 사이의 종양 부피 변화는 마지막 시점에서 비대응 스튜던츠 t 검정(unpaired Student's t test)을 사용하여 통계적으로 유의한(p ≤ 0.05) 것으로 결정되었다. 실험 설계: n = 4 내지 6개의 종양/치료군. 이 데이터는, 고형 종양에서 생체내에서 MEK1/PI3K 키나제 활성의 억제에 대해 ST-162와 비교하여 2작용성 저해제 ST-168의 탁월한 생체내 활성을 실증한다.
생물약제학적 분류 시스템(BCS)이 도입되었고, 세계적으로 약물 제품의 규제를 위한 중요한 툴인 것으로 여겨진다(Lindenberg, Kopp 등 2004). 세계 보건 기구(WHO)의 모델 필수 의약품 목록 상의 경구 투여되는 약물은 공용 도메인에서 입수 가능한 데이터에 기초하여 BCS 분류로 지정된다. WHO 목록 상의 130가지의 경구 투여되는 약물에 대해, 61가지의 약물은 확신을 가지고 분류된다. 이들 중 21가지(84%)는 부류 I(고도로 가용성, 고도로 투과성)에 속하며, 10가지(17%)는 부류 II(불량하게 가용성, 고도로 투과성)에 속하며, 24가지(39%)는 부류 III(고도로 가용성, 불량하게 투과성)에 속하고, 6가지(10%)는 부류 IV(불량하게 가용성, 불량하게 투과성)에 속한다(Lindenberg, Kopp 등 2004). 추가의 28가지 약물은 임시로 지정된 한편, 41가지의 약물에 대해 불충분하거나 상충되는 데이터는 특정 BCS 부류로의 지정을 배제하였다. 총 32가지의 부류 I 약물(확신(certain) 또는 임시 분류)이 식별되었다.
많은 약물들, 및 유의한 처음-통과 효과(간에서의 대사), GI-관에서의 분해, 불량한 투과성, 불량한 용해도, 및 최적보다 낮은 전반적인 생체이용률이 알려져 있다. 림프 링커의 부착은 임상 질병 및 약물 표적 부류에 걸쳐 많은 상이한 화합물들의 약물 생체이용률, 생물학적 반감기, 및 전반적인 효능을 증강시키기 위해 필요한 화학적 및 생물학적 변형을 제공한다. 표 11에 제시된 바와 같이, 림프 표적화 모이어티의 길이를 증가시키는 것은 화합물 cLogP 값의 감소를 초래한다. 추가의 적용 예는 림프구, 따라서 면역계를 표적화하는 약물의 부착, 뿐만 아니라 림프계 내로의 표적화된 저해제의 재지향에 의해 종양 세포의 원발성 및/또는 전이성 확산으로부터 림프계, 림프 기관 및 림프절의 청소(clearing)를 포함한다. 이는 관심 질병에 따라 단일 림프-지향 화합물 또는 림프-표적화된 약물들의 조합을 사용하여 달성될 수 있다. 생물학적으로 제거될 수 있는 림프-표적화 링커의 부착은 예를 들어, 비제한적으로 카르복실산 에스테르, 하이드록실, 설피드릴, 포스페이트, 아민, 아미드 및 카르보닐을 포함한 약물 작용성으로의 부착에 의해 달성될 수 있다. 약물의 일부 구체적인 예는 표 4에 열거된다. 추가의 비제한적인 링커-변형된 약물은 표 12에 열거되고, 이들 약물은 림프 흡수율을 향상시키기 위해 림프-표적화 모이어티로 쉽게 변형될 수 있는 치환기를 갖는 승인된 약물의 예이다. 추가의 약물은 예를 들어, 세계보건기구(WHO)에 의해 정의된 바와 같은 필수 의약품 목록, 뿐만 아니라 연구 화합물을 포함한 다른 약물로부터 변형될 수 있다.
Figure pct00017
표 11은 약물의 cLogP에 대한 mEG 링커의 영향을 보여주는 mEG-링커 변형된 비스(PD 0316684) MEK 저해제의 예를 함유한다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
표 12의 예는 작용성 치환기를 갖는 승인되고 판매되는 약물의 하위세트(subset)이고, 여기서, 림프-표적화 모이어티의 부착은 림프 흡수율을 증강시키는 데 사용될 수 있다. 이들 예에서, 표적화 링커는 표 4에 제시된 바와 같이 투여 후 생물학적으로 탈리하고 림프 흡수율 후 부모 약물을 방출하도록 제조될 수 있다.
하기는 비제한적인 신규 mTOR_MEK 및 mTOR_PI3K 표적화 전구약물/저해제이다.
AZD8055는 부류 1 PI3K 이소형(isoform)에 대해 우수한 선택성(>1 μM)을 갖는 저분자 ATP-경쟁적, 이중 mTORC1/mTORC2 저해제(IC50 =0.8 nM)이다. AZD2014는 유사한 PI3K 선택성을 갖는 차세대 이중 mTOR 저해제(IC50 =2.8 nM)이며, 추가로 AZD8055와 비교하여 탁월한 간 대사 안정성을 보여준다. AZD8055 코어 구조물에 기초한 새로운 이중 mTOR_MEK 저해제(ST-65) 및 MEK 저해제 PD0316684의 설계 및 합성은 초기 생물학적 연구에 수행되었다.
Figure pct00021
Figure pct00022
무수 디클로로메탄(DCM) 중 AZD8055(700 mg, 1.14 mmol), MV6-8(530 mg, 1.14 mmol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기 하에 얼음-배쓰로 0℃까지 냉각시키고, 디사이클로헥실카르보디미드(258 mg, 1.25 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(14 mg, 0.11 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과에 의해 제거하고, 잔여물을 얼음-냉각된 DCM으로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조(crude) 생성물을 1% 첨가된 NH4OH와 함께 DCM 중 2% 내지 6% CH3OH의 용매 구배로 3회 크로마토그래피하여, 447 g(37% 수율)의 ST-65를 제공하였다. HPLC 분석은 99.2% 순도(t R = 16.7분)를 보여준다. HRMS(ESI+): C47H54F3IN7O10(M + H+)에 대해 계산된 m/z, 1060.2923. 확인치 1060.2925.
Figure pct00023
A) AZD8055 코어 구조물 및 mEG 에스테르 링커를 갖는 mTOR 전구약물/저해제
Figure pct00024
Figure pct00025
B) AZD8055 코어 구조물 및 mEG 알킬 링커를 갖는 mTOR 저해제
Figure pct00026
Figure pct00027
C) AZD2014 코어 구조물 및 mEG 아미드 링커를 갖는 mTOR 저해제
Figure pct00028
Figure pct00029
D) AZD2014 코어 구조물 및 mEG 아민 링커를 갖는 mTOR 저해제
Figure pct00030
Figure pct00031
E) 2가 mTOR 저해제 전구약물(AZD8055 코어 구조물)
Figure pct00032
Figure pct00033
F) 2가 mTOR 저해제 (AZD2014 코어 구조물)
Figure pct00034
Figure pct00035
G) mEG 링커를 갖는 2가 mTOR 저해제(AZD8055 코어 구조물)
Figure pct00036
Figure pct00037
H) mEG 링커를 갖는 2가 mTOR 저해제(AZD2014 코어 구조물)
Figure pct00038
Figure pct00039
I) AZD8055 코어 구조물을 갖는 mTOR_MEK 표적화 2작용성 저해제/전구약물
Figure pct00040
Figure pct00041
J) AZD2014 코어 구조물을 갖는 mTOR_MEK 표적화 2작용성 저해제
Figure pct00042
Figure pct00043
K) 트리글리세라이드의 2-위치에 연결된 mTOR 표적화 전구약물
Figure pct00044
Figure pct00045
L) 트리글리세라이드 코어 구조물의 2-위치에 연결된 mTOR 표적화 전구약물
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
M) ZSTK474 코어 구조물 및 mEG 링커를 갖는 PI3K 표적화 저해제
Figure pct00049
Figure pct00050
N) 알킬 결합된 mEG 링커(GSK458 코어 구조물)를 갖는 mTOR/PI3K 표적화 저해제
Figure pct00051
Figure pct00052
O) 아미드 결합된 mEG 링커(GSK458 코어 구조물)를 갖는 mTOR/PI3K 표적화 저해제
Figure pct00053
Figure pct00054
피하 이식된 A2058 흑색종 암 모델의 치료는 단일 경구 용량의 ST-65, 뒤이어 4시간째에 웨스턴 블롯에 의한 종양 조직 분석으로 달성되었다. 특히, 도 6은 피하 이식된 흑색종 종양을 갖는 마우스로부터 분석된 종양 조직의 웨스턴 블롯을 함유한다. 마우스는 단일 경구 용량(100, 200 또는 400 mg/kg)의 ST-65를 받았고, 4시간 후에 조직 분석을 위해 안락사되었다. 비히클 대조군 또한, 비교를 위해 제공되었을 뿐만 아니라, 마우스는 기지의 mTOR 저해제, AZD8055로 치료받았다. 웨스턴 블롯에 제시된 바와 같이, pAKT 및 pERK에서 용량-의존적 저하가 검출되었다.
이들 연구는, ST-65가 살아 있는 마우스에서 이의 MEK/mTOR 표적에 대해 고도로 활성이었음을 보여주었다. ST-65는 예를 들어, 암, 폐 질병(IPF, COPD), 섬유증성 및 염증성 장애(자가면역 질병 포함), 만성 통증, 예를 들어, MS 및 알츠하이머 질병을 포함한 신경퇴행성 질병을 포함한 광범위한 치료 적응증을 제공한다.
2작용성 저해제로서도 작용하는 원형 mTOR/MEK 저해제 전구약물(ST-65)은 림프 표적화를 위해 개발되었다. ST-65는 멀티-PEG(mEG) 링커 부착을 통한 강력한 mTOR 저해제 AZD 8055와 MEK1 저해제 PD0316684의 공유 연결에 의해 합성되었다. ST-65(cLogP = 7.50)는 높은 림프 표적화를 가져서, 처음-통과 간 대사를 우회한다. 림프 전달 후, ST-65는 순환으로의 느린 방출을 겪으며, 상기 순환에서 ST-65는 혈장 에스터라제에 의해 가수분해되어 강력한 개별적인 mTOR 및 MEK 저해제 리간드, AZD 8055 및 ST-68을 각각 제공한다. 부가된 이점은, 온전한 전구약물(ST-65) 자체가 낮은 나노몰 범위(표 13)에서 강력한 mTOR 및 MEK 저해를 나타내어서 강력한 2작용성 mTOR/MEK 저해제로서 작용한다는 것이다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
본 발명의 추가의 비제한적인 화합물은 표 14에 제공된다. 상기 화합물, 및 본원에 개시된 다른 화합물은 각각이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 9,611,258 및 PCT/US2017/040866에 개시된 합성 절차를 사용하여 제조된다.
Figure pct00058
염증-매개 섬유증성 질병의 치료 또한, 독시사이클린(Dox) 투여 후 폐-상피 특이적 형질전환 성장 인자-α(TGFα)를 발현하는 특발성 폐 섬유증(IPF)의 Dox-유도성 TGFα-유전자이식(transgenic) 마우스 모델을 사용하여 평가하였다. 5주의 Dox 유도 후 4주 이하 동안 확립된 섬유증성 존재량(burden)을 갖는 마우스에 ST-168(n=7) 또는 ST-182(n=5)(400 mg/kg, PO)를 투여하였으며, 이때 치료 동안 Dox 투여를 계속하였다. 매주 폐 마이크로-CT 검사를 사용하여 섬유증성 존재량을 평가하였다. 비교를 위해 닌테나딥(nintenadib)(n=5)(100 mg/kg)을 또한 평가하였다. 연구 종료 시 동물의 하위세트에서 폐 조직을 현미경 검사하였다. 마우스 흉부 CT 스캔은, 치료 개시 시점에 존재하는 조직실질 폐 섬유증 및 흉막 비후(pleural thickening)의 유의한 존재를 드러내었다. ST-168과 ST-182 둘 모두는, 3주의 추적 조사 CT 스캔에서 폐 섬유증식성 질병의 역전(reversal) 및 흉막 비후의 역전을 위한 강한 활성을 갖는 것으로 실증되었다. 도 7에서 폐 조직병리 절편에 도시된 바와 같이, 이들 화합물은 이러한 IPF 마우스 모델에서 섬유증을 유의하게 역전시킬 수 있었다.
림프 흡수율에 대한 화합물 기전의 평가가 또한 수행되었다. 장간막 림프관 캐뉼러삽입(cannulation) 래트 모델을 사용하여, 장 환경으로부터 장간막 림프로의 ST-182의 이동에 관여하는 수송 과정을 평가하였다. 2개의 상이한 조건 하에 1시간의 주입 기간에 걸쳐 십이지장 내로의 50 mg/kg의 ST-182의 투여 후 림프계를 통한 장으로부터의 수송의 양 및 속도는 LC-MS/MS를 사용하여 정량화되었고, 도 8에 제시된다. 상단의 곡선은 림프액 중 ST-182의 시간 경로를 드러내었으며, 이는 대략 9,000 ng 수준(대략 15 내지 30 μM)에 도달하였다. 림프 활성 수송 시스템의 화학적 저해제인 사이클로헥시미드를 이용한 동물의 전치료는 림프 내로의 약물의 수송을 유의하게 감소시켰다. 이 연구는, 림프계가 수송을 위해 ST-182를 인지하고 따라서 이를 림프계 내로 능동적으로 수송하였음을 보여준다. 이 데이터는, 림프 결합능(avidity)을 향상시켜 림프 수송 및 흡수율에 일조하기 위해 화합물로의 mEG 모이어티의 부착을 지지한다.
본 발명은 (a) 각각의 효소 표적에 대한 높은-결합 친화도를 유지하기 위해 공액 링커로 화학적으로 변형되는 개별적인 mTOR, PI3K, and MEK 저해의 개발; 및 (b) 원형 단일 화학적 엔터티 작용성 저해제 화합물을 제공하기 위해 최종 합성 단계에서 이들 화학적 엔터티의 공액을 포함한다. 본 화합물은 림프-지향 치료 활성을 할 수 있다. 이러한 전략은 또한, 예를 들어, 대안적인 MEK 저해제, 예컨대 트라메티닙(Trametinib), 셀루메티닙(Selumetinib), 피메르세르팁(Pimersertib), SMK-17을 연결하는 데 사용될 수 있을 것이다. 다른 MEK 저해제는 챕터 8, 도 8.10 및 8.11: 문헌[Sebolt-Leopold, et al. (2009), Road to PD0325901 and Beyond: The MEK Inhibitor Quest, in Kinase Inhibitor Drugs (Eds. R. Li 및 J. A. Stafford), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA]에 개시되어 있다.
대안적인 PI3K 저해제는 예를 들어, GDC 0941, GDC 0980, BKM-120, BEZ235, PIK-90 및 두벨리십(Duvelisib)을 포함한다.
대안적인 mTOR 저해제는 예를 들어, 라파마이신, AZD8055, KU0063794, 토르키닙(Torkinib)(PP242) 및 복스탈리십(Voxtalisib)을 포함한다.
따라서, 본 발명은 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 중 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개의 저해가 유익한 효과를 갖는 질병 및 질환의 치료를 위해 본 화합물에 의해 예시된 바와 같은 mTOR 및/또는 MEK 및/또는 JAK 및/또는 PI3K 저해제를 제공한다.일 구현예에서, 본 발명은 mTOR, MEK, JAK 또는 PI3K, 바람직하게는 이들 모두의 저해가 이득을 제공하는 질병 또는 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 화합물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 화합물은 KRAS 돌연변이체 종양에 대해 더 큰 활성을 나타내는 것으로 생각된다.
본 발명의 방법은 본 화합물을 순수한(neat) 화합물로서 또는 약제학적 조성물로서 투여함으로써 달성될 수 있다. 약제학적 조성물 또는 순수한 본 화합물의 투여는 관심 질병 또는 질환의 개시 동안 또는 그 후에 수행될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 멸균되고, 투여 시 유해 반응을 유발할 어떠한 독성, 발암원성 또는 돌연변이원성 화합물을 함유하지 않는다. 나아가, 별도로 또는 함께 패키징된, 본 화합물, 및 선택적으로, mTOR 및/또는 MEK 및/또는 JAK 및/또는 PI3K의 저해가 이득을 제공하는 질병 및 질환의 치료에 유용한 제2치료제, 및 이들 활성제를 사용하기 위한 설명을 갖는 인서트를 포함하는 키트가 제공된다.
많은 구현예에서, 본 화합물은 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 중 하나 이상의 저해가 이득을 제공하는 질병 또는 질환의 치료에 유용한 제2 치료제와 함께 투여된다. 상기 제2 치료제는 본 작용성 화합물과 상이하다. 본 화합물 및 제2 치료제는 요망되는 효과를 달성하기 위해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물 또는 2개의 상이한 조성물들로부터 투여될 수 있다.
제2 치료제는 이의 요망되는 치료 효과를 제공하기 위한 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제에 대한 유효 투약량 범위는 당업계에 알려져 있고, 제2 치료제는 이러한 확립된 범위 내에서 치료를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
본 화합물 및 제2 치료제는 단일-단위 용량으로서 함께 또는 다중-단위 용량으로서 별도로 투여될 수 있고, 상기 본 화합물은 상기 제2 치료제 전에 투여되거나 또는 그 반대이다. 하나 이상의 용량의 본 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 제2 치료제가 투여될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 하나 이상의 치료제, 예를 들어, 비제한적으로, 항암제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 질병 및 질환은 예를 들어, 암을 포함한다. 비제한적으로, 방광(가속형 및 전이성 방광암을 포함함), 유방, 결장(결장직장암을 포함함), 신장(kidney), 간, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 폐 선암종을 포함함), 난소, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 림프계, 직장, 후두, 췌장(외분비 췌장암종을 포함함), 식도, 위, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 신장(renal) 및 피부(편평세포 암종을 포함함)의 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모세포 림프종, 조직구 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프구 계통(lineage)의 혈액 종양, 급성 및 만성 골수원성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 및 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia)을 포함하는 골수 계통의 혈액 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 슈반세포종을 포함하는 중추신경계 및 말초신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및 흑색종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 정상피종, 갑상선 여포암(thyroid follicular cancer), 기형암종, 신세포 암종(RCC), 췌장암, 골수종, 골수성 및 림프아구성 백혈병, 신경아세포종 및 신경교아종을 포함하는 다른 종양을 포함하는 여러 가지 암이 치료될 수 있다.
본 발명의 MEK/PI3K 저해제에 의해 치료 가능한 추가의 형태의 암은 예를 들어, 성인 및 소아 종양학, 고형 종양/악성물의 성장, 점액성(myxoid) 및 원형(round) 세포 암종, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 에윙 육종을 포함하는 인간 연조직 육종, 림프 전이를 포함하는 암 전이, 특히 두경부의 편평세포 암종, 식도 편평세포 암종, 구강 암종, 다발성 골수종을 포함하는 혈액 세포 악성물, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 및 모세포 백혈병을 포함하는 백혈병, 삼출 림프종(effusion lymphoma)(체강계 림프종), 흉선 림프종 폐암(소세포 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 부신피질의 암, ACTH-생성 종양, 비소세포 암, 소세포 암종을 포함하는 유방암, 및 관암종(ductal carcinoma)을 포함함), 위장암(위암, 결장암, 결장직장암, 및 결장직장 신생물과 연관된 용종을 포함함), 췌장암, 간암, 비뇨기암(방광암, 예컨대 원발성 표재성 방광 종양, 방광의 침범성 이행 세포 암종 및 근육-침범성 방광암을 포함함), 전립선암, 여성 생식관의 악성물(난소 암종, 원발성 복막 상피 신생물, 자궁경부 암종, 자궁내막암, 질암, 외음암, 자궁암 및 난소 여포에서의 고형 종양을 포함함), 남성 생식관의 악성물(고환암 및 음경암을 포함함), 신장암(신세포 암종을 포함함), 뇌암(내재성 뇌종양, 신경아세포종, 성상세포 뇌종양, 신경교종, 및 중추신경계에서의 전이성 종양 세포 침범을 포함함), 골암(골종 및 골육종을 포함함), 피부암(악성 흑색종, 인간 피부 케라틴세포의 종양 진행, 및 편평세포 암을 포함함), 갑상선암, 망막아종, 신경아세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름 종양, 담낭암, 영양막 신생물(trophoblastic neoplasm), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 골수섬유증, 급성 골수원성 백혈병(AML)을 포함하는 골수성 악성물, 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 카포시 육종을 포함한다.
본 화합물은 특히, 췌장암, 결장직장암 및 종양 전이성 질병의 치료에 유용하다.
투여 경로는 또한, 예를 들어, 포도막 흑색종 및 망막아종을 포함하는 눈의 종양 치료를 위해 상기 화합물의 직접적인 안내 주사에 의해서일 수 있다. 본 저해제는 또한, 국소, 경구 또는 정맥내로 또는 안내 이식에 의해 전달되어, 안구 약물 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 세포 신호전달 경로가 유의한 "누화" 및 따라서 다른 생물학적 경로와 많은 상이한 분자 상호작용들을 가질 수 있기 때문에, JAK/STAT, PI3K/Akt/mTOR 및 Raf/MEK/ERK 경로의 표적화는 녹내장, 백내장, 노인-관련 황반 변성, 약시 및 당뇨병성 망막병증을 포함하는 안 질병에 유익할 수 있다.
본 JAK 및/또는 mTOR 및/또는 MEK 및/또는 PI3K 저해제의 투여에 의해 치료될 수 있는 암, 염증성 질병, 알레르기 질병, 염증성 장 질병, 맥관염, 베쳇 증후군, 건선, 염증성 피부병, 천식, 호흡기 알레르기 질병, 자가면역 질병, 이식 거부, 열, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 섬유증, 결합 조직 질병, 유육종증, 생식기(genital and reproductive) 장애, 위장 장애, 신경학적 장애, 수면 장애, 통증, 신장 장애, 및 HIV를 포함하는 감염성 질병, 신경병증성 통증(신경 자체에의 손상 또는 이의 기능부전에 의해 유발되는 통증), 통각수용기성 통증(통각수용기는 손상 동안 활성화되는 신경계 내 수용체임)을 포함하는 만성 통증, 및 섬유근육통, 염증, 골격근 기능부전과 같은 임상 진단과 연관된 만선 통증을 포함하는 추가의 질병 및 질환은 미국 특허 공보 2011/0053907; 미국 특허 7,897,792; 미국 특허 공보 2011/0009405 및 미국 특허 공보 2010/0249099에 개시되어 있고, 이들은 각각 그 전문이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 방법에서, 전형적으로 약제학적 실무에 따라 제제화되는 치료적 유효량의 하나 이상의 본 저해제는 치료를 필요로 하는 인간에게 투여된다. 이러한 치료가 적응되는 여부는 개별적인 사례에 따라 다르고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능부전, 특정 징후, 증상 및/또는 기능부전의 발병 위험, 및 다른 인자를 고려하는 의학적 평가(진단)를 받는다.
본 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어, 경구, 협측, 흡입, 설하, 직장, 질, 요추 천자를 통한 수조내(intracisternal) 또는 척추강내(intrathecal), 경뇨도(transurethral), 비내, 피부통과, 즉, 경피 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 관상동맥내, 피내, 유선내, 복강내, 관절내, 척추강내, 안구후(retrobulbar), 폐내 주사 및/또는 특정 부위에서의 수술적 이식을 포함함)에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘 및 주사기를 사용하거나 고압 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
약제학적 조성물은, 본 화합물이 이의 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 투여되는 것들을 포함한다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투약량은 진단된 질환 또는 질병의 측면에서 개별적인 의사에 의해 결정된다. 투약 양 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 본 화합물의 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다.
본 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, 동물에서 독성을 유발하지 않는 최고 용량을 정의하는 화합물의 최대 관용 용량(MTD)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 최대 관용 용량과 치료 효과(예를 들어, 종양 성장의 저해) 사이의 용량비는 치료 지수이다. 투약량은 이 범위 내에서, 이용되는 투약량 형태, 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본원에 개시된 상세한 개시내용의 측면에서 당업자의 능력 안에 잘 존재한다.
치료법에 사용하는 데 필요한 본 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 질환의 성질, 활성이 요망되는 시간의 길이, 및 환자의 연령과 질환에 따라 달라지고, 궁극적으로는 주치의에 의해 결정된다. 투약 양 및 간격은 요망되는 치료 효과를 유지하기에 충분한 작용성 저해제의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 요망되는 용량은 편리하게는, 단일 용량에서, 또는 적절한 간격에서 투여되는 다수의 용량으로서, 예를 들어, 1일 1, 2, 3, 4 이상의 하위용량으로서 투여될 수 있다. 다수의 용량이 종종 요망되거나 필요하다. 예를 들어, 본 저해제는, 4-일 간격에서 1일 1회 용량으로서 전달되는 4회의 용량(q4d x 4); 3-일 간격에서 1일 1회 용량으로서 전달되는 4회의 용량(q3d x 4); 5-일 간격에서 1일 당 전달되는 1회 용량(qd x 5); 3주 동안 1주 당 1회 용량(qwk3); 5회의 일일 용량, 2일간의 휴식 및 또 다른 5회의 일일 용량(5/2/5); 또는 상황에 적절한 것으로 결정되는 용량 요법의 빈도로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 본 화합물은 약 0.005 내지 약 500 밀리그램/용량, 약 0.05 내지 약 250 밀리그램/용량, 또는 약 0.5 내지 약 100 밀리그램/용량의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 1회 용량 당 0.005 내지 500 밀리그램 사이의 모든 용량을 포함하여 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
본 저해제를 함유하는 조성물, 또는 이를 함유하는 조성물의 투약량은 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 조성물의 투약량은 비제한적으로 약 1 μg/kg을 포함하는 임의의 투약량에 있을 수 있다. 조성물의 투약량은 비제한적으로 약 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg/kg, 225 μg/kg, 250 μg/kg, 275 μg/kg, 300 μg/kg, 325 μg/kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg/kg, 550 μg/kg, 575 μg/kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975 μg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg 또는 200 mg/kg을 포함하는 임의의 투약량에 있을 수 있다. 상기 투약량은 평균 사례를 예시하지만, 더 높거나 더 낮은 투약량이 가치 있는 개별적인 경우가 있을 수 있고, 이러한 경우는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 사실상, 의사는, 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다를 수 있는, 개별적인 환자에 가장 적합한 실제 투약 요법을 결정한다.
암의 치료에서, 본 화합물은 화학치료제 및/또는 방사선과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 구현예는 감마선(10-20 내지 10-13 m), X-선(10-12 내지 10-9 m), 자외선(10 nm 내지 400 nm), 가시광선(400 nm 내지 700 nm), 적외선(700 nm 내지 1 mm) 및 마이크로파 방사선(1 mm 내지 30 cm)의 전자기 방사선을 이용한다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재, 전자기 방사선, 예를 들어, X-선에 의해 활성화되는 방사선증감제(radiosensitizer)를 이용한다. X-선-활성화된 방사선증감제의 예는 메트로니다졸(metronidazole), 메트로니다졸(metronidazole), 미소니다졸(misonidazole), 데스메틸미소니다졸(desmethylmisonidazole), 피모니다졸(pimonidazole), 에타니다졸(etanidazole), 니모라졸(nimorazole), 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FUdR), 하이드록시우레아, 시스-플라틴, 및 이들의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
암의 광역학적 치료법(PDT: photodynamic therapy)은 증감제의 방사선 활성자로서 가시광선을 이용한다. 광역학적 방사선증감제의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 헤마토포르피린 유도체, PHOTOFRIN®, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포르피린(SnET2), 페오보르비드(pheoborbide)-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이들의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체.
방사선증감제는 본 저해제 외에도 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있으며, 이러한 화합물은 비제한적으로, 표적 세포로의 방사선증감제의 혼입을 촉진하는 화합물, 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 유동을 조절하는 화합물, 추가의 방사선과 함께 또는 없이 종양에 작용하는 화학치료제, 또는 암 또는 다른 질병을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 화합물을 포함한다. 방사선증감제와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제의 예는 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린(leucovorin), 산소, 카르보겐(carbogen), 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본(예를 들어, FLUOSOLW®-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 펜톡시필린(pentoxifylline), 항혈관신생 화합물, 하이드랄라진(hydralazine) 및 L-BSO를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
화학치료제는 세포자멸사를 유도하는 임의의 약물학적 작용제 또는 화합물일 수 있다. 약물학적 작용제 또는 화합물은 예를 들어, 작은 유기 분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 핵산 또는 항체일 수 있다. 사용될 수 있는 화학치료제는 알킬화제, 항대사물, 호르몬 및 이의 길항제, 천연 생성물 및 이들의 유도체, 방사성동위원소, 항체, 뿐만 아니라 천연 생성물, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 저해제는 항생제, 예컨대 독소루비신 및 다른 안트라사이클린 유사체, 질소 머스타드, 예컨대 사이클로포스파미드, 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실, 시스-플라틴, 하이드록시우레아, 택솔 및 이의 천연 및 합성 유도체 등과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 혼합 종양, 예컨대 종양이 성선자극호르몬-의존적 세포와 성선자극호르몬-독립적 세포를 포함하는 유방의 선암종의 경우, 화합물은 류프롤리드(leuprolide) 또는 고세렐린(goserelin)(LH-RH의 합성 펩타이드 유도체)과 함께 투여될 수 있다. 다른 항신생물 프로토콜은 또 다른 치료 양상, 예를 들어, 수술 또는 방사선과 함께 저해제 화합물의 사용을 포함하며, 이는 본원에서 "보조제 항-신생물 양상"으로도 지칭된다. 본 발명에 유용한 추가의 화학치료제는 호르몬 및 이의 길항제, 방사성동위원소, 항체, 천연 생성물 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 화학치료제의 예는 하기 표에서 열거된다.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
미세소관에 영향을 주는 작용제는 세포의 체세포 분열을 방해하고, 당업계에서 이들의 세포독성 활성에 대해 잘 알려져 있다. 본 발명에 유용한 미세소관에 영향을 주는 작용제는 알로콜히친(allocolchicine)(NSC 406042), 할리콘드린(halichondrin) B(NSC 609395), 콜히친(NSC 757), 콜히친 유도체(예를 들어, NSC 33410), 돌라스타틴(dolastatin) 10(NSC 376128), 마이탄신(maytansine)(NSC 153858), 리족신(rhizoxin)(NSC 332598), 파클리탁셀(NSC 125973), TAXOL® 유도체(예를 들어, NSC 608832), 티오콜히친 NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574), 비제한적으로 에포틸론(epothilone) A, 에포틸론 B를 포함하는 천연 및 합성 에포틸론, 및 디스코데르몰리드(discodermolide)(문헌[Service, (1996) Science, 274:2009]를 참조), 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 작용제의 예는 또한, 문헌[Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 397:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol . Cell. 8:973-985; 및 Panda (1996) J. Biol . Chem . 271:29807-29812]에 기재되어 있다.
사용될 수 있는 세포증식억제성 작용제는 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체를 포함함): 17-α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜(toremifene), 졸라덱스(zoladex)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 세포증식억제성 작용제는 항혈관신생제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 및 다른 VEGF 저해제, 예컨대 항-VEGF 항체 및 저분자, 예컨대 ZD6474 및 SU668이다. 항-Her2 항체가 또한, 이용될 수 있다. EGFR 저해제는 EKB-569(비가역성 저해제)이다. EGFR에 면역특이적인 항체 C225 및 Src 저해제가 또한, 포함된다.
또한, 안드로겐-의존적 암종을 비-증식성으로 되게 하는 CASODEX®(비칼루타미드, Astra Zeneca)가 세포증식억제성 작용제로서 사용하기에 적합하다. 세포증식억제성 작용제의 또 다른 예는, 에스트로겐 의존적 유방암의 증식 또는 성장을 저해하는 항에스트로겐 TAMOXIFEN®이다. 세포성 증식 신호의 전달의 저해제는 세포증식억제성 작용제이다. 대표적인 예는 상피 성장 인자 저해제, Her-2 저해제, PI3 저해제, Src 키나제 저해제 및 PDGF 저해제를 포함한다.
화합물은 또한, 만성 통증 경감을 위해 오피오이드 또는 칸나비노이드, NSAIDS, 스테로이드와 조합하여 투여될 수 있을 것이다. 본 발명의 본 저해제와 함께 투여될 수 있는 추가의 제2 치료제는 예를 들어, 각각 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 공보 2011/0053907; 미국 특허 공보 2011/0009405 및 미국 특허 공보 2010/0249099에 개시된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실무와 관련하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다. 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물은 본 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제제화된다.
이들 약제학적 조성물은 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 유화, 캡슐화, 포집화 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 치료적 유효량의 본 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 조성물은 전형적으로, 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭셔의 형태로 존재한다. 정제 형태로 투여되는 경우, 상기 조성물은 고형 담체, 예컨대 젤라틴 또는 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 및 분말은 약 0.01% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 본 화합물을 함유한다. 액체 형태로 투여되는 경우, 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 또는 동물 또는 식물 기원의 오일이 첨가될 수 있다. 액체 형태의 조성물은 생리학적 식염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액, 또는 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 본 화합물을 함유한다.
치료적 유효량의 본 화합물이 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우, 조성물은 발열원-무함유, 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태로 존재한다. pH로 인해, 등장성, 안정성 등을 갖는 이러한 비경구적으로 허용 가능한 용액의 제조는 당업계에 있다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 바람직한 조성물은 전형적으로, 등장성 비히클을 함유한다.
본 화합물은 당업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용 가능한 담체와 쉽게 조합될 수 있다. 이러한 담체는 활성제가 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 조제물은 본 저해제를 고형 부형제에 첨가하고, 선택적으로, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 요망된다면 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당제 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 충전제 및 셀룰로스 조제물을 포함한다. 요망된다면, 붕해제가 첨가될 수 있다.
본 저해제는 주사에 의한, 예를 들어, 정맥(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사의 제제는 첨가된 보존제와 함께, 단위 투약량 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 이러한 형태를 채택할 수 있고, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 수용성 형태 중 활성제의 수용액을 포함한다. 추가로, 본 저해제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방산 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 성분을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한, 적합한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시키고 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-무함유 물과 함께 구성되기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 저해제는 또한, 예를 들어, 종래의 좌제 베이스(base)를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장(retention enema)에서 제제화될 수 있다. 이전에 기재된 제제 외에도, 본 저해제는 또한, 데폿 조제물로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기간-작용성 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 저해제는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화될 수 있다.
특히, 본 저해제는 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와 함께 캡슐 또는 오뷸(ovule)로, 또는 착향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭셔 또는 현탁액의 형태로 경구, 협측 또는 설파 투여될 수 있다. 이러한 액체 조제물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대 현탁제와 함께 제조될 수 있다. 본 화합물은 또한, 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 관상동맥내로 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 저해제는 수용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위해, 다른 성분, 예를 들어, 염 또는 단당류, 예컨대 만니톨 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태에서 최상으로 사용된다. 화합물은 또한, 폐 조직에 도달하기 위해 흡입제를 스프레이로서 사용하여 또는 비내 스프레이로서 투여에 의해 투여될 수 있을 것이다.
본 저해제 및 제2 치료제는 단일-단위 용량으로서 함께 또는 다중-단위 용량으로서 별도로 투여될 수 있으며, 상기 저해제는 제2 치료제 전에 투여되거나 또는 그 반대이다. 하나 이상의 용량의 저해제 및/또는 하나 이상의 용량의 제2 치료제가 투여될 수 있는 것으로 생각된다.
일 구현예에서, 본 저해제 및 제2 치료제는 동시에 투여된다. 관련된 구현예에서, 본 저해제 및 제2 치료제는 단일 조성물로부터 또는 별도의 조성물로부터 투여된다. 추가의 구현예에서, 본 저해제 및 제2 치료제는 순차적으로 투여된다.
추가의 구현예로서, 본 발명은 본 발명의 방법을 실행하기 위해 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 사용을 용이하게 하는 방식으로 패키징된 상기 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 하나의 간단한 구현예에서, 상기 키트는 용기, 예컨대 밀봉된 병 또는 용기에 패키징된, 방법의 실행에 유용한 것으로 본원에 기재된 화합물 또는 조성물(예를 들어, 본 작용성 화합물 및 선택적인 제2 치료제를 포함하는 조성물)을, 본 발명의 방법을 실행하기 위한 화합물 또는 조성물의 용도를 기재하는, 상기 용기에 부착되거나 상기 키트에 포함된 표지와 함께 포함한다. 바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 단위 투약량 형태로 패키징된다. 상기 키트는 추가로, 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 포함할 수 있다.
이전의 mTOR, MEK, JAK 및 PI3K 저해제는 치료제로서 이들의 개발을 방해한 특성을 가졌다. 본 발명의 중요한 특징에 따르면, 본 화합물은 림프계를 통해 작용하는 mTOR 및/또는 MEK 및/또는 JAK 및/또는 PI3K에 대한 저해제로서 합성되고 평가되었다.
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Claims (31)

  1. 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은
    치료 약물을 제공하는 단계,
    링커를 상기 약물에 공유 부착함으로써 상기 약물을 변형시켜 변형된 약물을 제공하는 단계, 및
    상기 변형된 약물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계
    를 포함하고,
    상기 변형된 약물은 상기 개체 내의 표적으로의 전달을 위해 상기 개체의 림프계에 의해 전달되거나 흡수되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료 약물은 상기 링커의 공유 부착을 위해 카르복실, 하이드록실, 아미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 카르보네이트, 에스테르, 카르바메이트, 옥심, 이민 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기를 함유하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 동일하거나 상이한 1 내지 4가지의 약물은 상기 링커에 공유 부착되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 변형된 약물은
    Figure pct00062

    Figure pct00063

    로 이루어진 군으로부터 선택되며
    여기서, W는
    Figure pct00064
    ,
    Figure pct00065
    ,
    Figure pct00066
    또는
    Figure pct00067
    이며;
    R은 H, C1-4, 알킬 또는 페닐이고;
    Y는 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 포스페이트, 아미드, 옥심 및 이민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 링커는 상기 약물의 cLogP를 변형시켜, 상기 약물의 림프 흡수를 가능하게 하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약물은 MEK 저해제, PI3K 저해제 또는 mTOR 저해제인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약물은 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 메토트렉세이트, 아세트아미노펜, 아스피린, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 에피루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리도카인, 프로프라놀롤 및 이부프로펜 중 하나 이상인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 변형된 약물은 하기 구조를 갖는 MEK 저해제이고,
    Figure pct00068
    ,
    여기서, X는 산소이고, Y는
    Figure pct00069
    이며, 또는
    Figure pct00070

    여기서, X1은
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    ,
    Figure pct00074
    , 또는
    Figure pct00075
    인, 방법.
  9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    a) 변형된 5-플루오로우라실
    Figure pct00076
    ,
    여기서, a) R1 = R2 = 프로필이거나; 또는
    b) R1 =
    Figure pct00077
    이며;
    b) 변형된 카르보플라틴
    Figure pct00078
    또는
    Figure pct00079
    ,
    여기서,
    Figure pct00080
    Figure pct00081
    ;
    c) 변형된 독소루비신
    Figure pct00082

    여기서,
    Figure pct00083
    Figure pct00084
    ;
    d) 변형된 메토트렉세이트
    Figure pct00085
    ;
    여기서,
    Figure pct00086
    Figure pct00087
    ;
    e) 변형된 아세트아미노펜
    Figure pct00088
    ;
    f) 변형된 아스피린
    Figure pct00089
    ,
    여기서,
    a)
    Figure pct00090

    b)
    Figure pct00091

    g) 변형된 이부프로펜
    Figure pct00092
    .
  10. 하기 구조를 갖는 MEK 저해제
    Figure pct00093
    또는
    Figure pct00094

    여기서,
    Figure pct00095

    m = 0 - 20; n = 0 - 20 또는 m, n의 임의의 조합;
    Figure pct00096
  11. 제10항에 있어서,
    X는
    Figure pct00097
    이며;
    Y는
    Figure pct00098
    이고;
    Z는 C15H31인, MEK 저해제.
  12. 하기 구조를 갖는 PI3K 저해제
    Figure pct00099
    ,
    여기서,
    Figure pct00100

    Figure pct00101
  13. 제12항에 있어서,
    X는 산소이며;
    Y는
    Figure pct00102
    이고;
    Z는 C15H31인, PI3K 저해제.
  14. 하기 구조를 갖는 mTOR/PI3K 2작용성 저해제
    Figure pct00103
    또는
    Figure pct00104
    또는
    Figure pct00105

    여기서,
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108
  15. 제14항에 있어서, 하기 구조를 갖는 mTOR/PI3K 저해제
    Figure pct00109
    .
  16. 하기 구조를 갖는 MEK 저해제
    Figure pct00110
    또는
    Figure pct00111
  17. 제16항에 있어서, 하기 구조를 갖는 MEK 저해제
    Figure pct00112
    .
  18. 하기 구조를 갖는 PI3K 저해제
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    또는
    Figure pct00115

    Figure pct00116
  19. 하기 구조를 갖는 mTOR/PI3K 저해제
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

  20. 본원에 개시된 ST-65, ST-180, ST-182, ST-185, ST-162 및 ST-168로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 MEK 저해제
    Figure pct00121
    ;
    Figure pct00122
    ; 및
    Figure pct00123
    .
  22. 하기 구조를 갖는 화합물
    (a)
    Figure pct00124
    ,
    여기서, n은 3 내지 12이고, R은 H 또는 C1-4 알킬이며;
    (b)
    Figure pct00125
    ,
    여기서, n은 3 내지 12이고, R은 H 또는 C1-4 알킬이며;
    (c)
    Figure pct00126
    ,
    여기서, n은 3 내지 6이고, R은 H 또는 C1-4 알킬이며;
    (d)
    Figure pct00127
    ,
    여기서, n은 3 내지 6이고, R은 H 또는 C1-4 알킬이며;
    (e)
    Figure pct00128
    ,
    여기서, n 및 m은 독립적으로 1 내지 10이고, X는
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    , 또는
    Figure pct00131

    (f)
    Figure pct00132
    ,
    여기서, n, 및 n2는 독립적으로 1 내지 3이고,
    X는
    Figure pct00133
    ,
    Figure pct00134
    , 또는
    Figure pct00135
    이며;
    (g)
    Figure pct00136
    ,
    여기서, n은 3 내지 8이며;
    (h)
    Figure pct00137
    ,
    여기서, n은 1 내지 3이며;
    (i)
    Figure pct00138
    ,
    여기서, n은 3 내지 15이고, X는 산소 또는 NH이며;
    (j)
    Figure pct00139
    ,
    여기서, n은 3 내지 15이며;
    (k)
    Figure pct00140
    ,
    X는 산소 또는 -CH2-이고,
    Y는 C1-5 알킬이며;
    (l)
    Figure pct00141
    ,
    여기서, R1 및 R2는 독립적으로 C1-3 알킬 또는 페닐이며;
    (m)
    Figure pct00142
    ,
    여기서, n은 1 내지 4이고, R은 C1-4 알킬이며;
    (n)
    Figure pct00143
    ,
    여기서, n은 3 내지 15이고, R은 H 또는 C1-4 알킬이며; 또는
    (o)
    Figure pct00144
    ,
    여기서, n은 3 내지 15이고, R은 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물.
  23. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    , 및
    Figure pct00155
    .
  24. 하기 구조를 갖는 JAK 저해제
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    , 또는
    Figure pct00158
    .
  25. mTOR, MEK 및 PI3K 중 적어도 하나의 저해가 이득을 제공하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 단락 [0121]에 개시된 질병 및 질환으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 암은 단락 [0118] 내지 [0120]에 개시된 암으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 폐 질병, 섬유증성 장애, 염증성 장애, 만성 통증 및 신경퇴행성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 만성 폐색성 폐 질병, IPF, 자가면역 질병, 다발성 경화증 및 알츠하이머 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
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