JP2021515017A - 抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用 - Google Patents

抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2021515017A
JP2021515017A JP2020546443A JP2020546443A JP2021515017A JP 2021515017 A JP2021515017 A JP 2021515017A JP 2020546443 A JP2020546443 A JP 2020546443A JP 2020546443 A JP2020546443 A JP 2020546443A JP 2021515017 A JP2021515017 A JP 2021515017A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
antibody
subject
drug conjugate
months
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020546443A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019173523A5 (ja
JP7471227B2 (ja
Inventor
レシュマ アブドゥラ ラングワラ
レシュマ アブドゥラ ラングワラ
エステル ブライ
エステル ブライ
デイビッド サテン
デイビッド サテン
サンドラ バープローゲン
サンドラ バープローゲン
ヤンティーネ バケマ
ヤンティーネ バケマ
オイウェイル オー． アビドイエ
オイウェイル オー． アビドイエ
レオナルド ヴィアナ ニカシオ
レオナルド ヴィアナ ニカシオ
アンドレアス リングナウ
アンドレアス リングナウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genmab AS
Original Assignee
Genmab AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genmab AS filed Critical Genmab AS
Publication of JP2021515017A publication Critical patent/JP2021515017A/ja
Publication of JPWO2019173523A5 publication Critical patent/JPWO2019173523A5/ja
Priority to JP2024002970A priority Critical patent/JP2024045219A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7471227B2 publication Critical patent/JP7471227B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6843—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、例えば、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを投与することにより、対象における大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌などのがんを治療するための方法および組成物を提供する。本発明はまた、がん（例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌）の治療に使用するための、TFに結合する前記抗体-薬物コンジュゲートを含む製造物品および組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、2018年3月7日に出願された米国仮特許出願第62/639,891号および2018年9月25日に出願された米国仮特許出願第62/736,343号の優先権を主張するものであり、それぞれの内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
ASCIIテキストファイルでの配列表の提出
次のASCIIテキストファイルでの提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる：配列表のコンピュータ可読形式（CRF）（ファイル名：761682000740SEQLIST.TXT、記録日：2019年3月5日、サイズ：6KB）。
技術分野
本発明は、抗組織因子（TF）抗体-薬物コンジュゲート、ならびに大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌などのがんを治療するためのその使用方法に関する。
背景
組織因子（tissue factor：TF）は、トロンボプラスチン、第III因子またはCD142とも呼ばれており、酵素前駆体（zymogen）プロトロンビンからのトロンビン形成を開始させるのに必要な、内皮下組織、血小板、および白血球に存在するタンパク質である。トロンビンの形成は、最終的に血液の凝固につながる。TFは、細胞が血液凝固カスケードを開始できるようにし、セリンプロテアーゼである凝固第VIIa因子（FVIIa）の高親和性受容体として機能する。生じる複合体は、特定のタンパク質限定分解による凝固プロテアーゼカスケードの開始に関与する触媒作用を提供する。非機能的な前駆体として循環するこれらのプロテアーゼカスケードの他の補因子とは異なり、TFは細胞表面に発現されたときに完全に機能する強力な開始因子である。
TFはセリンプロテアーゼ第VIIa因子（FVIIa）の細胞表面受容体である。FVIIaのTFへの結合は、細胞内でシグナル伝達プロセスを開始し、前記シグナル伝達機能は血管新生（angiogenesis）における役割を担っている。血管新生は、成長および発達、ならびに創傷治癒における正常なプロセスであるが、腫瘍が休眠状態から悪性状態に移行する際の基本的な段階でもある。がん細胞が血管新生に関与するタンパク質（すなわち、血管新生増殖因子）を産生する能力を獲得すると、これらのタンパク質は腫瘍によって近くの組織に放出され、それによって、既存の健康な血管から発生して腫瘍の方へ、そして腫瘍の中に入り込むように新しい血管を刺激する。ひとたび新しい血管が腫瘍に入ると、腫瘍は急速にそのサイズを拡大して、局所組織および器官に侵入することができる。新しい血管を介して、がん細胞はさらに循環系へと逃げ込み、かつ他の器官にとどまって新しい腫瘍を形成することがあり、これは転移としても知られている。
TFの発現は、多くの種類のがんで観察されており、より侵攻性の高い疾患と関連している。さらに、ヒトTFは、可溶性の選択的スプライシング型asHTFとしても存在する。asHTFは腫瘍成長を促進することがわかった（Hobbs et al., 2007, Thrombosis Res. 120(2):S13-S21（非特許文献1））。
米国では、2014年に130万人を超える人が大腸癌を患っていると推定され、2017年には5万人を超える人がこの疾患で死亡していたと推定される。世界中で、非メラノーマ癌の約10％は大腸癌として分類される。大腸癌の死亡率は、一部には早期発見のスクリーニング率が向上したこともあり、近年着実に低下しているが、転移性大腸癌患者の5年生存率はわずか21％である。手術不能の転移性大腸癌患者の大多数は治療することができず、治療の目標は依然として苦痛の緩和に留まっている。手術不能の大腸癌の全身療法には、フルオロウラシル（5-FU）、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどの免疫療法、レゴラフェニブ、トリフルリジンとチピラシルの2剤併用（TAS-102）、ならびに5-FUと組み合わせたイリノテカンまたはオキサリプラチンが含まれる。これらの後期がん患者のためのより効果的な治療法が緊急に必要である。
肺癌は、米国では依然としてがんによる主たる死亡原因であり、2017年には155,000人以上が死亡したと推定される。早期疾患の患者を治癒する目的での治療には、手術、化学療法、放射線療法、または併用療法が含まれる。しかし、大多数の患者は進行期の疾患と診断されており、通常は治療不能である。非小細胞肺癌（NSCLC）は、全ての肺癌の最大80％を占める。NSCLCのサブタイプのうち、扁平上皮癌（SCC/NSCLC）はNSCLCの約30％を占める。SCC/NSCLCの転移した状況で使用される全身療法は、有効性が限られており、治療による副作用を最小限にしながら、できるだけ長く生存期間を延ばし、かつ生活の質を維持することを主な目的としている。腫瘍が高レベルのPD-L1を発現しないSCC/NSCLCの患者のファーストライン（first line）治療には、プラチナベースの2剤併用化学療法が含まれ、このプラチナベース2剤併用化学療法は、ゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせたペメトレキセド、抗VEGF抗体、または抗EGFR抗体ネシツムマブを含まない。PD-L1について少なくとも50％の腫瘍細胞染色を示す患者には、抗PD-1阻害剤ペムブロリズマブによるファーストライン治療が提供される。初期の併用化学療法レジメンで進行する患者には、抗PD-1またはPD-L1抗体を投与することができ、また、PD-1/L1阻害剤の投与後に疾患が進行した患者には、併用化学療法が考慮される。SCC/NSCLC患者に意義ある利点を提供することができる新しいクラスの治療法が緊急に必要である。
膵臓癌は、疾患が進行して拡がるまで患者が症状に気付かないことが多いため、「サイレントキラー」と見なされている−米国では、2017年に患者の52％が診断時に転移性疾患を有していた。米国では2017年に53,000件を超える症例が診断され、43,000人以上が死亡したと推定される。転移性膵臓癌患者の5年生存率は、米国では8％と悲惨な状態にあり、世界では4％という低さであり得る。膵臓癌と診断されたほとんどの患者は、1年以内に病に倒れる。外科的切除は治癒の唯一の機会を提供する。しかしながら、患者の15％〜20％が初期診断時に疾患を切除できるにすぎない；大多数は局所進行性または転移性のがんを抱えている。転移性膵臓癌患者には有効な治療選択肢がほとんどなく、緩和ケアのみで治療されることが多い。ファーストラインの併用療法には、フォルフィリノックス（FOLFIRINOX）またはnab-パクリタキセル＋ゲムシタビンが含まれる。セカンドラインとそれ以降の治療は、有効性が限られており、治療に関連する重大な毒性を伴う。このグループの好ましいレジメンには、5-FU/ロイコボリンと併用するリポソーム内包イリノテカン（Onivyde：オニバイド）、フォルフォックス（FOLFOX）、およびnab-パクリタキセル、エルロチニブ、またはベバシズマブと併用するゲムシタビンが含まれる。利用できる臨床治験への登録は、可能であるならば、進行した膵外分泌腺癌の患者にとって好ましい選択肢である。というのは、この疾患には、いまだ満たされていない重大な医療ニーズ（unmet medical need）があるためである。
頭頸部癌は、米国ではがんの約3％を占めている。2017年には63,000件を超える症例が診断され、13,000人を超える患者がこの疾患で死亡したと推定される。ヒトパピローマウイルス（HPV）感染も頭頸部癌の一因となるようである。口腔癌および鼻咽頭癌の90〜95％超は、扁平上皮組織像である。早期または限局性疾患の患者には、外科的切除、放射線療法、および/または化学放射線療法が頻繁に推奨される。緩和的化学療法、免疫療法および/または支持療法（supportive care）は、根治的治療に適していない局所再発疾患または転移性疾患の患者にとって最適な選択肢である。プラチナベースのレジメンは、再発またはデノボ転移性の頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）の患者にとって好ましい標準治療である。プラチナ/5-FUレジメンと併用するセツキシマブは、プラチナ/5-FUのみと比較して、臨床的に意義のある利点を実証した。ファーストライン治療で進行している患者の場合、セカンドライン治療は単剤化学療法、標的療法、またはチェックポイント阻害剤、例えばニボルマブまたはペムブロリズマブによるものである。全体として、ファーストラインのプラチナ併用療法とそれに続くセカンドラインのPD-1療法の後に進行したSCCHN患者には、いまだ満たされていない重大な医療ニーズが存在する。
膀胱癌は米国で6番目に多いがんであり、2016年には推定76,960件の新規症例が診断された。これらの患者のうち、16,390人が死亡したと推定され、女性よりも男性の方が罹患する可能性が高かった。全ステージを合わせた5年相対生存率は77％である。しかし、生存率は、診断された膀胱癌の組織像およびステージなど、多くの要因に依存する。侵襲性であるが膀胱外にまだ拡がっていない膀胱癌の患者では、5年生存率が70％である。膀胱から周囲の組織および/または臓器に拡がっている膀胱癌の患者では、5年生存率が34％である。シスプラチンベースの化学療法レジメンとそれに続く膀胱の外科的除去または放射線療法と併用化学療法は、現在、侵襲性膀胱癌患者の標準治療である。膀胱癌、特に進行性または転移性膀胱癌の患者に対するより効果的な治療が緊急に必要である。
子宮内膜癌は米国で最も一般的な婦人科の悪性腫瘍であり、女性のがんの6％を占めている。2017年には、推定61,380人の女性が子宮内膜癌と診断され、約11,000人がこの疾患で死亡した。1987年から2008年にかけて、子宮内膜癌の発生率は50％増加し、関連する死亡者数が約300％増加した。子宮内膜腺癌は、タイプ1またはタイプ2の2つの組織学的カテゴリーに分類できる。新規症例の約70〜80％はタイプ1の子宮内膜癌に分類され、これは類内膜（endometrioid）組織像の、悪性度の低い、多くの場合は診断時に子宮に限局されたがんである。これらの腫瘍はエストロゲン媒介性であり、しばしば、タイプ1の子宮内膜癌と診断された女性は肥満体であって、内因性エストロゲン産生が過剰である。タイプ1のがん（エストロゲン依存性）は、K-rasとPTENの欠損率または変異率が高いだけでなく、マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability：MSI）につながるミスマッチ修復遺伝子の欠陥がある。タイプ2（エストロゲン非依存性）のがんは、より悪性度の高い腺癌であり、非類内膜（non-endometrioid）組織像の、年配の痩せた女性に発生するがんであるが、BMI（body mass index：体格指数）の増加との関連が観察されている。タイプ2のがんにはp53変異があり、ヒト上皮成長因子受容体2（HER-2/neu）の過剰発現があり、異数性（aneuploidy）を示すことがある。卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌に対しては多くの化学療法薬および標的療法薬が承認されているが、進行性子宮内膜癌の緩和治療のための酢酸メゲストロールの1971年の承認以来、高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）の子宮内膜癌に対して、ペムブロリズマブのみが食品医薬品局（FDA）により承認されているにすぎない；このことは、進行性、再発性、転移性の子宮内膜癌を治療するための新しい治療法の必要性を浮かび上がらせる。
食道癌は、その全体的な予後不良のため、世界中のがん関連死亡率の原因の第6位である。食道扁平上皮癌（ESCC）の世界的な年齢調整罹患率（age-standardized incidence rate）は、10万人あたり1.4〜13.6である。食道癌は、2016年には米国で15,690人が死亡し、16,940人が新たに発症したと推定される。患者の大多数は局所進行性または全身性疾患を呈し、治療の進歩にもかかわらず、治療結果は依然として不良である。これらの局所進行性または全身性疾患の患者のためのより効果的な治療法が緊急に必要である。
前立腺癌は男性で最も一般的な非皮膚性悪性腫瘍であり、2017年だけで米国では161,360人が発症し、26,730人が死亡したと推定される。限局性前立腺癌の治療法には、アンドロゲン遮断療法を伴うまたは伴わない、手術および/または放射線療法が含まれる。強度変調放射線療法などの現代の治療法は、高精度で放射線を照射するために使用されるが、腫瘍の位置と範囲を決めることは、依然として非常に困難である。放射線療法患者の治療におけるその他の問題には、放射線療法技術の選択（低分割または標準分割）およびアンドロゲン遮断療法の使用と期間が含まれる。特に進行性および転移性前立腺癌の患者には、より効果的な治療が必要である。
本発明は、非常に特異的かつ効果的な抗TF抗体-薬物コンジュゲートを提供することによって、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌の改善された治療の必要性を満たすものである。
特許出願、特許公開公報、および科学文献を含めて、本明細書で引用される全ての参考文献は、個々の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
Hobbs et al., 2007, Thrombosis Res. 120(2):S13-S21
概要
本明細書では、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与する工程を含む、対象におけるがんの治療方法が提供され、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体-薬物コンジュゲートは約1.5mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、該がんは大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌からなる群より選択される。いくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは約2.0mg/kgの用量で投与される。いくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは2.0mg/kgの用量で投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは約3週間に1回投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、抗体-薬物コンジュゲートではない1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療に応答しなかった。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、抗体-薬物コンジュゲートではない1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療後に再発した。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、抗体-薬物コンジュゲートではない1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療中に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは大腸癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、大腸癌は手術不能である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカンおよびベバシズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、セツキシマブ、パニツムマブおよびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは非小細胞肺癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、非小細胞肺癌は優勢な扁平上皮組織像を有する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、非小細胞肺癌細胞の85％超は扁平上皮組織像を有する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、非小細胞肺癌は腺癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは膵臓癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、膵臓癌は膵外分泌腺癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、膵臓癌は優勢な腺癌組織像を有する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、膵臓癌細胞の85％超は腺癌組織像を有する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、膵臓癌は切除不能である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは頭頸部癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、頭頸部癌は扁平上皮癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、抗上皮成長因子受容体療法で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは膀胱癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、プラチナベース療法で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、膀胱癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは子宮内膜癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、プラチナベース療法、ホルモン療法、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象はドキソルビシンで以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象はパクリタキセルで以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は子宮内膜癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは食道癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、ラムシルマブ、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、イリノテカン、カペシタビンおよびトラスツズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、食道癌の手術、放射線療法または内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは前立腺癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。本明細書中の任意のいくつかの態様では、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は骨転移を経験した。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、アンドロゲン遮断療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、CYP17阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、ドセタキセル、プレドニゾンおよびカバジタキセルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、前立腺癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは進行期がんである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、進行期がんはステージ3またはステージ4のがんである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのがんは再発がんである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、がんの標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。本明細書中の任意のいくつかの態様では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む。
本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体はチソツマブ（tisotumab）である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとモノメチルアウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む。本明細書中の任意のいくつかの態様では、そのリンカーは、切断可能なペプチドリンカーである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、切断可能なペプチドリンカーは式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは
Figure 2021515017
であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは
Figure 2021515017
である。
本明細書中の任意のいくつかの態様では、該リンカーは、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該リンカーはMMAEに結合しており、その場合に、抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造：
Figure 2021515017
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す。さらなる態様では、抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は、約4である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチン（tisotumab vedotin）である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートの投与経路は静脈内である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、がん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象における1つまたは複数の治療効果は、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、1つまたは複数の治療効果は、以下からなる群より選択される：がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、および前立腺特異抗原（PSA）レベル。本明細書中の任意のいくつかの態様では、対象は、該対象由来の血液サンプル中のPSAレベルが、抗体-薬物コンジュゲートの投与前に該対象から得られた血液サンプル中のPSAレベルと比較して、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％低下する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは、抗体-薬物コンジュゲートの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する。本明細書中の任意のいくつかの態様では、客観的奏効率は、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間は、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象は、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象は、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻出血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態悪化である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象はグレード3以上の有害事象である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象は重篤な有害事象である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該1つまたは複数の有害事象は結膜炎および/または角膜炎であり、追加の薬剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬および/またはステロイド点眼薬である。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは単剤療法として投与される。本明細書中の任意のいくつかの態様では、該対象はヒトである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートは、該抗体-薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する。
本明細書では、以下を含むキットも提供される：
（a）約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の投与量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート；および
（b）本明細書中の態様のいずれかのうちのいくつかに従って該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書。
図1は、抗体-薬物コンジュゲートのチソツマブベドチンの作用機序（MOA）を示す図である。 図2A〜2Bは、NCI-H441細胞株由来（CDX）マウス異種移植モデルにおける単回量のチソツマブベドチン治療の用量依存的な抗腫瘍効果を示す。図2Aは、異なる用量のチソツマブベドチン、アイソタイプ対照抗体（IgG1-b12）、またはアイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-vcMMAE）による治療後のNCI-H441異種移植片の腫瘍成長を示す。各グループの平均および平均の標準誤差（SEM）が各時点で示される。 図2Bは、47日目の各マウスの平均腫瘍サイズを示す。各グループの平均およびSEMが示される。グループ間の差異を一元配置分散分析（ANOVA）で解析した。統計的有意差は次のように示される：*：p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001。 図3は、扁平上皮細胞肺癌患者由来の異種移植（PDX）マウスモデルLXFE 690におけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。2回量の4mg/kgでのチソツマブベドチン、IgG1-b12またはIgG1b12-vcMMAEで治療されたグループにおける各時点でのLXFE 690異種移植片の腫瘍サイズの平均およびSEMが示される。 図4A〜4Bは、HPAF II CDXマウスモデルにおけるチソツマブベドチン治療の用量依存的な抗腫瘍効果を示す。図4Aは、チソツマブベドチンまたはIgG1-b12による治療後のHPAF II異種移植片の腫瘍成長を示す。各グループの平均およびSEMが各時点で示される。 図4Bは、25日目の各マウスの平均腫瘍サイズを示す。各グループの平均およびSEMが示される。グループ間の差は一元配置ANOVAで解析した。IgG1-b12グループに対する統計的有意差は次のように示される：*：p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001。 図5は、膵臓癌PDXマウスモデルPAXF 1657におけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。2回量の4mg/kgでのチソツマブベドチン、IgG1-b12またはIgG1b12-vcMMAEで治療されたグループにおける各時点でのPAXF 1657異種移植片の腫瘍サイズの平均およびSEMが示される。 図6は、SCCHN癌CDXマウスモデルFaDuにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。3回量のチソツマブベドチン、PBSまたはIgG1b12-vcMMAEで治療されたグループにおける各時点でのFaDu異種移植片の腫瘍サイズの平均およびSEMが示される。 図7は、BXF 1036膀胱癌患者由来の異種移植モデルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。チソツマブベドチン（0.5、1、2または4mg/kg）、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE、4mg/kg）またはアイソタイプ対照IgG（IgG1-b12、4mg/kg）による治療後の無胸腺ヌードマウスのBXF 1036患者由来異種移植モデルにおける平均腫瘍サイズ。腫瘍サイズはキャリパー測定で評価した。エラーバーは平均の標準誤差（S.E.M.）を示す。 図8は、BXF 1036膀胱癌患者由来の異種移植モデルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。チソツマブベドチン（0.5、1、2または4mg/kg）、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE、4mg/kg）またはアイソタイプ対照IgG（IgG1-b12、4mg/kg）による治療後31日目の、無胸腺ヌードマウスのBXF 1036患者由来異種移植モデルにおける個々のマウスの腫瘍サイズ。腫瘍サイズはキャリパー測定で評価した。シンボルは個々のマウスを表し、水平線は治療グループあたりの平均腫瘍サイズを表し、エラーバーは平均の標準誤差（S.E.M.）を表す。 図9は、ヌードマウスの食道癌患者由来異種移植モデルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。チソツマブベドチン（4mg/kg）、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE、4mg/kg）またはアイソタイプ対照IgG（IgG1-b12、4mg/kg）による治療後のヌードマウスのES0195患者由来異種移植モデルにおける平均腫瘍サイズ。腫瘍サイズはキャリパー測定で評価した。エラーバーは平均の標準誤差（S.E.M.）を示す。 図10は、ヌードマウスのPAXF1657膵臓癌患者由来異種移植モデルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。チソツマブベドチン（4mg/kg）、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE、4mg/kg）またはアイソタイプ対照IgG（IgG1-b12、4mg/kg）による治療後の無胸腺ヌードマウスのPAXF 1657患者由来異種移植モデルにおける平均腫瘍サイズ。腫瘍サイズはキャリパー測定で評価した。エラーバーは平均の標準誤差（S.E.M.）を示す。 図11は、NOD-SCIDマウスのPA5415膵臓癌患者由来異種移植モデルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。チソツマブベドチン（0.5、1または2mg/kg）、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE、2mg/kg）またはアイソタイプ対照IgG（IgG1-b12、2mg/kg）による治療後のNOD-SCIDマウスのPA5415患者由来異種移植モデルにおける平均腫瘍サイズ。腫瘍サイズはキャリパー測定で評価した。エラーバーは平均の標準誤差（S.E.M.）を示す。 図12は、NOD-SCIDマウスのPA5415膵臓癌患者由来異種移植モデルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。チソツマブベドチン（0.5、1または2mg/kg）、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE、2mg/kg）またはアイソタイプ対照IgG（IgG1-b12、2mg/kg）による治療後の腫瘍フリー生存率。腫瘍サイズはキャリパー測定で評価した。500mm3の腫瘍サイズを腫瘍進行のカットオフとして使用した。 図13は、NOD-SCIDマウスの大腸癌（CRC）患者由来異種移植（PDX）モデルの多様なパネルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。応答モデル（R）はΔT/ΔC＜10％（腫瘍成長静止または腫瘍退縮）を示すモデルとして定義され、非応答モデルはΔT/ΔC＞70％として定義された。応答モデルまたは非応答モデルとして分類できなかったモデル（10％＜ΔT/ΔC＜70％）は中間として分類された。 図14は、NOD-SCIDマウスの大腸癌（CRC）患者由来異種移植（PDX）モデルの多様なパネルにおけるチソツマブベドチン治療の抗腫瘍効果を示す。応答モデル（R）はΔT/ΔC＜10％（腫瘍成長静止または腫瘍退縮）を示すモデルとして定義され、非応答モデルはΔT/ΔC＞70％として定義された。応答モデルまたは非応答モデルとして分類できなかったモデル（10％＜ΔT/ΔC＜70％）は中間として分類された。 図15は、応答モデル、非応答モデルまたは中間モデルとして分類されたPDXモデルにおける平均TF mRNA発現レベルを示す。
詳細な説明
I. 定義
本開示をより容易に理解できるようにするために、最初に特定の用語を定義する。本出願で使用する場合、本明細書で別に定義しない限り、以下の各用語は、以下に示す意味を有するものとする。本出願全体を通して追加の定義が示される。
本明細書で使用する用語「および/または」は、他方の有無にかかわらず、2つの指定された特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書で「Aおよび/またはB」などの表現で使用される「および/または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」（単独）、および「B」（単独）を含むものとする。同様に、「A、B、および/またはC」などの表現で使用される「および/または」という用語は、以下の解釈のそれぞれを包含するものとする：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A（単独）；B（単独）；C（単独）。
本明細書に記載される本発明の局面および態様は、局面および態様「を含む」、「からなる」、および「から本質的になる」ことを包含することが理解されよう。
別に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。例えば、以下は本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する：Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press; Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press; およびOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 改訂版, 2000, Oxford University Press。
単位、接頭辞、および記号は、国際単位系（Systeme International de Unites：SI）で承認された形式で表示される。数値範囲には、その範囲を規定する数値が含まれる。本明細書で提供される見出しは、本開示の様々な局面の限定ではなく、そうした局面は本明細書を全体として参照することにより得られる。したがって、すぐ下で定義される用語は、本明細書全体を参照することでより完全に定義される。
用語「組織因子」、「TF」、「CD142」、「組織因子抗原」、「TF抗原」および「CD142抗原」は、本明細書では相互交換可能に使用され、特に明記しない限り、細胞によって天然に発現されるか、または組織因子遺伝子でトランスフェクトされた細胞に発現される、ヒト組織因子のバリアント、アイソフォーム、および種ホモログを包含する。いくつかの態様では、組織因子は、GenbankアクセッションNP_001984にて見出されるアミノ酸配列を含む。
用語「免疫グロブリン」とは、1対の低分子量軽（L）鎖と1対の重（H）鎖の2対のポリペプチド鎖からなり、4本全てがジスルフィド結合によって相互に連結されている、構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology 第7章 (Paul, W.編, 第2版, Raven Press, N.Y. (1989))を参照のこと。簡単に説明すると、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（本明細書ではVHまたはVHと略す）と重鎖定常領域（CHまたはCH）で構成される。重鎖定常領域は、一般的に、CH1、CH2、およびCH3の3つのドメインからなる。重鎖は一般に、いわゆる「ヒンジ領域」でジスルフィド結合を介して相互に連結されている。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（本明細書ではVLまたはVLと略す）と軽鎖定常領域（CLまたはCL）で構成される。軽鎖定常領域は、一般的に、1つのドメインCLからなる。CLはκ（カッパ）またはλ（ラムダ）のアイソタイプであり得る。用語「定常ドメイン」および「定常領域」は、本明細書では交換可能に使用される。特に明記しない限り、定常領域のアミノ酸残基の番号付けは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)に記載されるEUインデックスに従う。免疫グロブリンは、IgA、分泌型IgA、IgG、およびIgMを含むがこれらに限定されない、一般に知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。IgGサブクラスも当業者に周知であり、ヒトIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含むがこれらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、IgMまたはIgG1）を指す。
用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変領域（それぞれVHおよびVL）は、相補性決定領域（CDR）とも呼ばれる超可変性の領域（つまり、配列が超可変性でありかつ/または構造的に規定されたループの形であり得る、超可変領域）にさらに分割することができ、この超可変領域には、フレームワーク領域（FR）と呼ばれる、より保存された領域が介在する。用語「相補性決定領域」および「CDR」は、「超可変領域」または「HVR」と同義であって、抗原特異性および/または結合親和性を与える、抗体可変領域内のアミノ酸の非連続配列を指すことが当技術分野で知られている。一般に、各重鎖可変領域には3つのCDR（CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3）があり、各軽鎖可変領域には3つのCDR（CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3）がある。「フレームワーク領域」および「FR」は、重鎖および軽鎖の可変領域の非CDR部分を指すことが当技術分野で知られている。一般に、各全長重鎖可変領域には4つのFR（FR-H1、FR-H2、FR-H3、およびFR-H4）があり、各全長軽鎖可変領域には4つのFR（FR-L1、FR-L2、FR-L3、およびFR-L4）がある。各VHおよびVL内で、3つのCDRと4つのFRは、通常、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4（Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)も参照のこと）。
本発明との関連において用語「抗体」（Ab）とは、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子のフラグメント、またはそれらのいずれかの誘導体を指す；これらは、通常の生理学的条件下で抗原に特異的に結合する能力を有し、その半減期はかなり長く、例えば、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間以上、約48時間以上、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、またはそれより多くの日数など、あるいは他の関連する機能的に定義された期間（例えば、抗原への抗体の結合に関連する生理学的応答を誘発、促進、増強および/または調節するのに十分な期間、および/または抗体がエフェクター活性をリクルートするのに十分な期間）である。免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含んでいる。抗体（Ab）の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および補体系の成分（例えば、補体活性化の古典的経路の第1成分であるC1q）を含めて、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を仲介することができる。抗体はまた、二重特異性抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体または同様の分子であってもよい。
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、単一の一次アミノ酸配列を有する、組換えにより産生される抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性と親和性を示す。したがって、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域を有する、単一の結合特異性を示す抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合された、ヒト重鎖トランスジーンと軽鎖トランスジーンを含むゲノムを有する、トランスジェニックマウスなどのトランスジェニックまたはトランスクロモソーマル（transchromosomal）非ヒト動物から得られたB細胞を含む、ハイブリドーマによって作成され得る。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、TFに特異的に結合する単離された抗体は、TF以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、TFに特異的に結合する単離された抗体は、異なる種からのTF分子など、他の抗原に対して交差反応性を示すことがある。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および/または化学物質を実質的に含まない。一態様では、単離された抗体は、別の薬剤（例えば、小分子薬物）にコンジュゲートされたコンジュゲートを含む。いくつかの態様では、単離された抗TF抗体は、抗TF抗体と小分子薬物（例えば、MMAEまたはMMAF）とのコンジュゲートを含む。
「ヒト抗体」（HuMAb）は、FRとCDRの両方がヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、該抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もまた、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかし、本明細書で使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図しない。「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」という用語は同義的に使用される。
本明細書で使用する用語「ヒト化抗体」は、ヒト抗体定常ドメインと、ヒト可変ドメインに対する高レベルの配列相同性を含むように改変された非ヒト可変ドメインとを含む、遺伝子操作された非ヒト抗体を指す。これは、一緒になって抗原結合部位を形成する6つの非ヒト抗体相補性決定領域（CDR）を、相同なヒトアクセプターフレームワーク領域（FR）にグラフトすることによって達成され得る（WO92/22653およびEP0629240を参照）。親抗体の結合親和性と特異性を完全に再構成するために、親抗体（すなわち、非ヒト抗体）からのフレームワーク残基のヒトフレームワーク領域への置換（復帰変異（back-mutation））が必要になるかもしれない。構造的ホモロジーモデリングは、抗体の結合特性にとって重要なフレームワーク領域のアミノ酸残基を特定するのに役立つことがある。したがって、ヒト化抗体は、非ヒトCDR配列と、任意で非ヒトアミノ酸配列への1つまたは複数のアミノ酸復帰変異を含む、主にヒトフレームワーク領域と、完全なヒト定常領域とを含むことができる。必要に応じて、親和性および生化学的特性などの、好ましい特性を有するヒト化抗体を得るために、必ずしも復帰変異ではない追加のアミノ酸改変を適用することもできる。
本明細書で使用する用語「キメラ抗体」は、可変領域が非ヒト種（例えば、げっ歯類）に由来し、定常領域が異なる種（例えば、ヒト）に由来する抗体を指す。キメラ抗体は抗体エンジニアリングによって作成され得る。「抗体エンジニアリング」は、抗体の様々な種類の改変に対して一般的に使用される用語であり、当業者にはよく知られたプロセスである。特に、キメラ抗体は、Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15に記載されるような、標準的なDNA技術を用いて作成することができる。かくして、キメラ抗体は遺伝的または酵素的に作成された組換え抗体であり得る。キメラ抗体を作成することは当業者の知識の範囲内であり、それゆえ、本発明によるキメラ抗体の作成は、本明細書に記載の方法以外の方法で行ってもよい。治療用のキメラモノクローナル抗体は、抗体の免疫原性を低下させるために開発されている。それらは、典型的には、対象となる抗原に特異的な非ヒト（例えば、マウス）可変領域と、ヒト抗体重鎖および軽鎖の定常ドメインを含み得る。キメラ抗体との関連で使用される用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の両方のCDRおよびフレームワーク領域を含む領域を指す。
「抗抗原抗体」は、抗原に結合する抗体を指す。例えば、抗TF抗体は、抗原TFに結合する抗体である。
抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」とは、完全抗体（whole antibody）が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の1つまたは複数のフラグメントを指す。抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）の例には、限定するものではないが、以下が含まれる：Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；ダイアボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子（例：scFv）；および抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体。抗体のパパイン消化は、「Fab」フラグメント（それぞれが単一の抗原結合部位を有する）と呼ばれる2つの同一の抗原結合フラグメント、および残りの「Fc」フラグメント（その名称は容易に結晶化する能力を反映している）をもたらす。ペプシン処理は、F(ab')2フラグメントを生成し、これは2つの抗原結合部位を有し、まだ抗原を架橋することができる。
基準ポリペプチド配列に対する「配列同一性パーセント（％）」は、配列同士をアラインさせ、最大の配列同一性を達成するために（いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しない）、必要に応じて、ギャップを導入した後、基準ポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である、候補配列のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを求めるためのアラインメントは、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGNまたはMegalign（DNASTAR社）ソフトウェアなどの、公開されているコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされるアルゴリズムを含めて、配列同士をアラインするのに適切なパラメータを決定することができる。例えば、所定のアミノ酸配列Aの所定のアミノ酸配列Bに対する配列同一性％（これは、特定のアミノ酸配列Bに対してある配列同一性％を有する特定のアミノ酸配列Aと言い換えることもできる）は、次のように計算される：
100×分数X/Y
ここで、Xは、そのプログラムのAとBのアラインメントにおいて該配列による完全な一致として記録されたアミノ酸残基の数であり、YはBのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、AのBに対する配列同一性％は、BのAに対する配列同一性％に等しくないことが理解されよう。
本明細書で使用する場合、所定の抗原への抗体の結合との関連において「結合」、「結合する」または「特異的に結合する」という用語は、典型的には、例えば、抗体をリガンドとして使用し、抗原をアナライトとして使用するOctet HTX機器でBioLayer Interferometry（BLI）法により測定した場合、約10-6M以下のKD、例えば、約10-7M以下、約10-8M以下、約10-9M以下、約10-10M以下、または約10-11M以下のKDに対応する親和性で結合することであり、そして抗体は、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例：BSA、カゼイン）への結合のKDよりも少なくとも10倍低いKD、例えば、少なくとも100倍低い、少なくとも1,000倍低い、少なくとも10,000倍低い、または少なくとも100,000倍低いKDに対応する親和性で所定の抗原に結合する。結合のKDが低くなる量は、抗体のKDに依存する；したがって、抗体のKDが非常に低い場合、抗原への結合のKDが非特異的抗原への結合のKDよりも低くなる量は、少なくとも10,000倍であり得る（つまり、その抗体は高度に特異性である）。
本明細書で使用する用語「KD」（M）は、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数を指す。本明細書で使用する親和性とKDは逆の関係にあり、すなわち、より高い親和性はより低いKDを指すことが意図され、より低い親和性はより高いKDを指すことが意図される。
用語「ADC」は抗体-薬物コンジュゲートを指し、本発明との関連においては、本出願に記載されるような薬物部分（例：MMAEまたはMMAF）に連結されている抗TF抗体を指す。
略語「vc」および「val-cit」は、ジペプチドであるバリン-シトルリンを指す。
略語「PAB」は、自壊性（self-immolative）スペーサーを指す：
Figure 2021515017
略語「MC」は、ストレッチャーであるマレイミドカプロイルを指す：
Figure 2021515017
用語「Ab-MC-vc-PAB-MMAE」は、MC-vc-PABリンカーを介して薬物MMAEにコンジュゲートされた抗体を指す。
「プラチナベース療法」は、プラチナベースの薬剤による治療を指す。「プラチナベースの薬剤」は、化学元素白金を含む配位錯体を含有する、化学療法剤として有用な分子または該分子を含む組成物を指す。プラチナベースの薬剤は、一般にDNA合成を阻害することによって作用し、一部はアルキル化活性を有する。プラチナベースの薬剤には、化学療法レジメンの一部として現在使用されている薬剤、現在開発中の薬剤、および将来開発される薬剤が含まれる。
「がん」とは、体内の異常な細胞の無制御の増殖を特徴とする様々な疾患の幅広いグループを指す。「がん」または「がん組織」は腫瘍を含み得る。無秩序な細胞分裂と増殖は悪性腫瘍の形成をもたらし、悪性腫瘍は近隣組織に侵入しかつリンパ系または血流を通じて身体の離れた部分に転移することもできる。転移後、その遠位部の腫瘍は転移前腫瘍に「由来する」と言うことができる。
対象の「治療」または「療法」とは、疾患に関連する症状、合併症、状態、または生化学的兆候の発生、進行、発達、重症度、または再発を逆転、緩和、改善、抑制、減速、または防止することを目的として、対象に対して行われる任意のタイプの介入もしくはプロセス、または対象への活性薬剤の投与を指す。いくつかの態様では、その疾患はがんである。
「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。用語「非ヒト動物」は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、およびマウス、ラット、モルモットなどのげっ歯類を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、対象はヒトである。「対象」、「患者」および「個体」という用語は、本明細書では相互交換可能に使用される。
薬物または治療剤の「有効量」、「治療有効量」または「治療上有効な投与量」は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用される場合、疾患の発症から対象を保護する薬物の量、あるいは症状の重症度の低下、無症状期間の頻度と持続の増加、または病気の苦痛による機能障害（impairment）もしくは能力障害（disability）の防止により証明される疾患の退縮を促進する薬物の量である。疾患の退縮を促進する治療剤の能力は、当業者に公知の様々な方法を用いて、例えば、臨床試験中にヒト対象において、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイで治療剤の活性をアッセイすることによって、評価することができる。
薬物（例えば、抗TF抗体-薬物コンジュゲート）の治療有効量には、「予防上有効な量」が含まれ、これは、単独でまたは抗がん剤と組み合わせて、がんを発症するリスクのある対象（例えば、前がん状態を有する対象）またはがんの再発を起こすリスクのある対象に投与した場合、がんの発生または再発を阻止する薬物の量である。いくつかの態様では、予防上有効な量は、がんの発生または再発を完全に防止する。がんの発生または再発を「阻止する」とは、がんの発生または再発の可能性を減らすか、あるいはがんの発生または再発を完全に防止することを意味する。
本明細書で使用する「治療量以下」（subtherapeutic dose）とは、過剰増殖性疾患（例えば、がん）の治療のために単独で投与する場合の治療化合物（例えば、抗TF抗体-薬物コンジュゲート）の常用量または通常使用量よりも低い治療化合物の用量を意味する。
例として、「抗がん剤」は対象におけるがんの退縮を促進する。いくつかの態様では、治療有効量の薬物は、がんを排除するくらいにがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」とは、有効量の薬物を単独でまたは抗がん剤と組み合わせて投与すると、結果的に、腫瘍の成長もしくはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも1つの症状の重症度の低下、無症状期間の頻度と持続の増加、または病気の苦痛による機能障害もしくは能力障害の防止が生じることを意味する。さらに、治療に関する「有効」および「有効性」という用語は、薬理学的有効性と生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、患者におけるがんの退縮を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性とは、薬物の投与から生じる細胞レベル、臓器レベル、および/または生物レベルでの毒性もしくは他の有害な生理学的作用（副作用）のレベルを指す。
「持続的奏効」（sustained response）とは、治療の中止後に腫瘍成長を抑えることへの持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して、同じかまたはそれよりも小さくなっている。いくつかの態様では、持続的奏効は、治療期間と少なくとも同じ期間、または治療期間よりも少なくとも1.5倍、2.0倍、2.5倍、もしくは3.0倍長い期間を有する。
本明細書で使用する場合、「完全奏効」（complete response）または「CR」は、全ての標的病変の消失を指す；「部分奏効」（partial response）または「PR」は、ベースライン長径和（sum of the longest diameters：SLD）を基準として、標的病変の長径和の少なくとも30％減少を指す；「病勢安定」（stable disease）または「SD」は、PRの対象となるのに十分な標的病変の縮小もなく、治療開始以来の最小SLDを基準としてPDの対象となるのに十分な増加もないことを指す。
本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間」（progression-free survival）または「PFS」は、治療されている疾患（例えば、がん）が悪化しない治療中および治療後の期間を指す。無増悪生存期間には、患者が完全奏効または部分奏効を経験した期間、および患者が病勢安定を経験した期間を含めることができる。
本明細書で使用する場合、「全奏効率」（overall response rate）または「ORR」は、完全奏効（CR）率と部分奏効（PR）率の合計を指す。
本明細書で使用する場合、「全生存率」（overall survival）または「OS」は、特定の期間後に生存している可能性が高いグループ内の個体の割合を指す。
本明細書で使用する用語「体重ベースの用量」は、患者に投与される用量が患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重60kgの患者が2mg/kgの抗TF抗体-薬物コンジュゲートを必要とする場合、投与のために抗TF抗体-薬物コンジュゲートの適切な量（すなわち、120mg）を計算して使用することができる。
本開示の方法および投与量に関する用語「均一用量」（flat dose）の使用は、患者の体重または体表面積（BSA）に関係なく患者に投与される用量を意味する。したがって、均一用量は、mg/kg用量としてではなく、薬剤（例えば、抗TF抗体-薬物コンジュゲート）の絶対量として提供される。例えば、60kgの人と100kgの人は、同じ用量の抗体-薬物コンジュゲート（例えば、240mgの抗TF抗体-薬物コンジュゲート）を受け取るだろう。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が化学的および/または毒物学的に、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療される哺乳動物と、適合しなければならないことを示す。
本明細書で使用する語句「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩には、限定するものではないが、以下が含まれる：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、4,4'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)）塩、アルカリ金属（例：ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例：マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子を含むことができる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を持つことがある。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを持つことができる。したがって、薬学的に許容される塩は、1つ以上の荷電原子および/または1つ以上の対イオンを有することができる。
「投与する」とは、当業者に公知の様々な方法および送達システムのいずれかを用いて、対象に治療剤を物理的に導入することを指す。抗TF抗体-薬物コンジュゲートの例示的な投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口の投与経路、例えば注射または注入（例：静脈内注入）による投与経路が含まれる。本明細書で使用する語句「非経口投与」は、経腸投与および外用以外の、通常は注射による、投与方法を意味し、限定するものではないが、以下が含まれる：静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにin vivoエレクトロポレーション。治療剤は、非腸管外（non-parenteral）経路を介して、または経口的に投与することができる。他の非腸管外経路には、局所、表皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または外用が含まれる。投与はまた、例えば、1回、複数回、および/または1つ以上の長期間にわたって行うこともできる。
本明細書で交換可能に使用される用語「ベースライン」または「ベースライン値」は、治療剤（例えば、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲート）の投与前または治療剤投与の開始時の症状の測定または特性評価を指すことができる。本明細書で企図されるTF関連疾患（例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、および頭頸部癌）の症状の軽減または改善を判定するために、ベースライン値を参照値と比較することができる。本明細書で交換可能に使用される用語「参照」または「参照値」は、治療剤（例えば、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲート）の投与後の症状の測定または特性評価を指すことができる。参照値は、投与レジメンまたは治療サイクルの間に1回以上、あるいは投与レジメンまたは治療サイクルの完了時に測定することができる。「参照値」は、絶対値；相対値；上限および/または下限のある値；値の範囲；平均値（average value）；中央値；平均値（mean value）；またはベースライン値と比較した値であり得る。
同様に、「ベースライン値」は、絶対値；相対値；上限および/または下限のある値；値の範囲；平均値（average value）；中央値；平均値（mean value）；または参照値と比較した値であり得る。参照値および/またはベースライン値は、1個体から、異なる2個体から、または個体群（例えば、2、3、4、5個体またはそれ以上のグループ）から取得することができる。
本明細書で使用する用語「単剤療法」とは、抗体-薬物コンジュゲートが治療サイクルの間に対象に投与される唯一の抗がん剤であることを意味する。しかし、他の治療剤を該対象に投与することもできる。例えば、がんに伴う症状（根底にあるがん自体ではない）、例えば、炎症、疼痛、体重減少、および全身倦怠感を治療するためにがん患者に投与される抗炎症剤または他の薬剤を単剤療法の期間中に投与することができる。
本明細書で使用する「有害事象」（adverse event：AE）は、医療的処置の使用に伴う好ましくない、一般的に意図しないまたは望ましくない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。医療的処置は1つまたは複数の関連するAEを示すことがあり、各AEの重症度は同じまたは異なるレベルであり得る。「有害事象を変える」ことができる方法への言及は、異なる治療レジメンの使用に伴う1つまたは複数のAEの発生率および/または重症度を軽減する治療レジメンを意味する。
本明細書で使用する「重篤な有害事象」（serious adverse event）または「SAE」とは、以下の基準の1つを満たす有害事象である：
・致命的であるか、または生命を脅かす（重篤な有害事象の定義で使用される場合）；「生命を脅かす」とは、患者が有害事象時に死亡のリスクがあった事象を指す；もし仮にそれがもっと重篤であったならば死を引き起こしたかもしれない事象を指すことはない。
・永続的または重大な能力障害/無能力をもたらす。
・先天性異常/先天性欠損をきたす。
・医学的に重大である、すなわち、患者を危険にさらすか、または上記の結果の1つを防ぐために医学的もしくは外科的介入を必要としうる事象として定義される。AEが「医学的に重要」であるかどうかを決断する際には、医学的および科学的判断を下す必要がある。
・入院または現在の入院期間の延長が必要である、ただし、以下を除く：1）状態の悪化とは関連がない、基礎疾患の定期的な治療またはモニタリング、2）調査中の適応症とは無関係で、インフォームドコンセントにサインして以来悪化していない既存の状態に対する待機的なまたは事前に計画された治療、ならびに患者の全身状態の悪化がない場合の社会的理由およびレスパイトケア（respite care）。
代替手段（例えば、「または」）の使用は、代替手段の一方、両方、またはそれらの任意の組み合わせを意味すると理解されたい。本明細書で使用する場合、不定冠詞「a」または「an」は、記載または列挙された構成要素の「1つまたは複数」を指すと理解されたい。
「約」または「本質的に〜からなる」という用語は、当業者によって決定された特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を指し、これは、その値または組成がどのように測定され、決定されるか、つまり測定システムの限界、に一部依存する。例えば、「約」または「本質的に〜からなる」は、当技術分野では実施ごとに1または1を超える標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に〜からなる」は、最大20％の範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は、値の最大10倍または最大5倍を意味し得る。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲で提供される場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に〜からなる」の意味は、その特定の値または組成の許容誤差範囲内であると見なすべきである。
本明細書で使用する用語「約1週間に1回」、「約2週間に1回」、「約3週間に1回」、または他の同様の投与間隔用語は、およその数を意味する。「約1週間に1回」は、7日±1日ごと、つまり6日〜8日ごとを含むことができる。「約2週間に1回」は、14日±2日ごと、つまり12日〜16日ごとを含むことができる。「約3週間に1回」は、21日±3日ごと、つまり18日〜24日ごとを含むことができる。同様の概数が、例えば、約4週間に1回、約5週間に1回、約6週間に1回、約12週間に1回などに適用される。いくつかの態様では、約6週間に1回または約12週間に1回の投与間隔は、初回量を1週目の任意の日に投与し、その後、次回量をそれぞれ6週目または12週目の任意の日に投与できることを意味する。他の態様では、約6週間に1回または約12週間に1回の投与間隔は、初回量を1週目の特定の日（例えば、月曜日）に投与し、その後次回量をそれぞれ6週目または12週目の同じ日（すなわち、月曜日）に投与することを意味する。
本明細書に記載される任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲は、特に断りのない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数（整数の10分の1および100分の1など）を含むと理解されるべきである。
本開示の様々な局面は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。
II. 抗体-薬物コンジュゲート
本発明は、対象における大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌の治療に使用するための、TFに結合する抗TF抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲートを提供する。いくつかの態様では、そのがんは大腸癌である。いくつかの態様では、そのがんは非小細胞肺癌である。いくつかの態様では、そのがんは膵臓癌である。いくつかの態様では、そのがんは頭頸部癌である。いくつかの態様では、そのがんは膀胱癌である。いくつかの態様では、そのがんは子宮内膜癌である。いくつかの態様では、そのがんは食道癌である。いくつかの態様では、そのがんは前立腺癌である。いくつかの態様では、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌は、転移性のがんである。いくつかの態様では、対象は再発した、再発性のおよび/または転移性の大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌を有する。
A. 抗TF抗体
一般に、本開示の抗TF抗体は、TF、例えばヒトTF、に結合して、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、前立腺癌の細胞などの、悪性細胞に対して細胞増殖抑制効果および細胞傷害効果を発揮する。本開示の抗TF抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、Fab発現ライブラリーによって作成されたフラグメント、および上記のいずれかのTF結合フラグメントであり得る。いくつかの態様では、本開示の抗TF抗体はTFに特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）またはサブクラスのものであり得る。
本開示の特定の態様では、抗TF抗体は本明細書に記載の抗原結合フラグメント（例えば、ヒト抗原結合フラグメント）であり、限定するものではないが、Fab、Fab'およびF(ab')2、Fd、一本鎖Fv（scFv）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fv（sdFv）、およびVLまたはVHドメインのいずれかを含むフラグメントが含まれる。一本鎖抗体などの、抗原結合フラグメントは、可変領域を単独で、またはヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCLドメインの全体または一部と組み合わせて、含み得る。また、本開示には、可変領域とヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCLドメインとの任意の組み合わせを含む抗原結合フラグメントも含まれる。いくつかの態様では、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト、ネズミ（例：マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリの抗体である。
本開示の抗TF抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはより高い多重特異性であり得る。多重特異性抗体は、TFの異なるエピトープに特異的であっても、TFと異種タンパク質の両方に特異的であってもよい。例えば、PCT公開公報WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69; 米国特許第4,474,893号; 第4,714,681号; 第4,925,648号; 第5,573,920号; 第5,601,819号; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553を参照のこと。
本開示の抗TF抗体は、それらに含まれる特定のCDRの観点から説明または特定され得る。所与のCDRまたはFRの正確なアミノ酸配列の境界は、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して簡単に決定することができる；そうしたスキームには、以下に記載されるものが含まれる：Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Kabat」ナンバリングスキーム); Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Chothia」ナンバリングスキーム); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745（「Contact」ナンバリングスキーム）; Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77（「IMGT」ナンバリングスキーム）; Honegger A and Plueckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70（「Aho」ナンバリングスキーム); およびMartin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「AbM」ナンバリングスキーム）。所与のCDRの境界は、識別するために使用したスキームに応じて変化しうる。いくつかの態様では、所与の抗体またはその領域（例えば、その可変領域）の「CDR」つまり「相補性決定領域」または個々の特定されたCDR（例えば、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3）は、前述のスキームのいずれかによって定義されたCDR（または特定のCDR）を包含すると理解されたい。例えば、特定のCDR（例：CDR-H3）が所与のVHまたはVL領域のアミノ酸配列中の対応するCDRのアミノ酸配列を含むという記述がある場合、そのようなCDRは、前述のスキームのいずれかによって定義される可変領域内の対応するCDR（例：CDR-H3）の配列を有することが理解される。例えば、Kabat、Chothia、AbM、またはIMGT法により定義されたCDRといったように、特定のCDRを識別するためのスキームを指定することができる。
本明細書で提供されるCDR配列は、Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77に記載のIMGTナンバリングスキームに従うものである。
特定の態様では、本開示の抗体は、抗体011の1つまたは複数のCDRを含む。WO 2011/157741およびWO 2010/066803を参照のこと。本開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含する；該可変ドメインは、（a）3つのCDRのセット（該CDRのセットはモノクローナル抗体011に由来する）、および（b）4つのフレームワーク領域のセット（該フレームワーク領域のセットはモノクローナル抗体011のフレームワーク領域のセットとは異なる）を含み、該抗体またはその誘導体はTFに結合する。いくつかの態様では、該抗体またはその誘導体は、TFに特異的に結合する。特定の態様では、抗TF抗体は011である。抗体011はチソツマブとしても知られている。
一局面では、TFへの結合についてチソツマブと競合する抗TF抗体も本明細書において提供される。チソツマブと同じエピトープに結合する抗TF抗体も本明細書において提供される。
一局面では、チソツマブのCDR配列の1、2、3、4、5、または6つを含む抗TF抗体が本明細書で提供される。
一局面では、重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含む抗TF抗体が本明細書で提供される；該重鎖可変領域は、（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、（ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含み、かつ/または該軽鎖可変領域は、（i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、および（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
本明細書に記載される抗TF抗体は、該抗体がTF（例えば、ヒトTF）に結合する能力を保持するという条件で、どのような適切なフレームワーク可変ドメイン配列を含んでもよい。本明細書で使用する場合、重鎖フレームワーク領域は「HC-FR1〜FR4」を指定され、軽鎖フレームワーク領域は「LC-FR1〜FR4」を指定される。いくつかの態様では、抗TF抗体は、SEQ ID NO:9、10、11、および12（それぞれ、HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、およびHC-FR4）の重鎖可変ドメインフレームワーク配列を含む。いくつかの態様では、抗TF抗体は、SEQ ID NO:13、14、15、および16（それぞれ、LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、およびLC-FR4）の軽鎖可変ドメインフレームワーク配列を含む。
本明細書に記載の抗TF抗体のいくつかの態様では、その重鎖可変ドメインは、以下のアミノ酸配列：
Figure 2021515017
を含み、かつその軽鎖可変ドメインは、以下のアミノ酸配列：
Figure 2021515017
を含む。
本明細書に記載の抗TF抗体のいくつかの態様では、その重鎖CDR配列は、
Figure 2021515017
を含む。
本明細書に記載の抗TF抗体のいくつかの態様では、その重鎖FR配列は、
Figure 2021515017
を含む。
本明細書に記載の抗TF抗体のいくつかの態様では、その軽鎖CDR配列は、
Figure 2021515017
を含む。
本明細書に記載の抗TF抗体のいくつかの態様では、その軽鎖FR配列は、
Figure 2021515017
を含む。
いくつかの態様では、TF（例えば、ヒトTF）に結合する抗TF抗体が本明細書で提供される；該抗体は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、ここで、該抗体は、
（a）(1）SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むHC-FR1；
（2）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（3）SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むHC-FR2；
（4）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；
（5）SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むHC-FR3；
（6）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；および
（7）SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むHC-FR4；
を含む重鎖可変ドメイン、
および/または
（b）(1）SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むLC-FR1；
（2）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（3）SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むLC-FR2；
（4）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；
（5）SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むLC-FR3；
（6）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；および
（7）SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むLC-FR4；
を含む軽鎖可変ドメイン、
を含む。
一局面では、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含むか、またはSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗TF抗体が本明細書で提供される。一局面では、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、かつSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗TF抗体が本明細書で提供される。
いくつかの態様では、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、抗TF抗体が本明細書で提供される。特定の態様では、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインは、参照配列に対して置換（例：保存的置換）、挿入、または欠失を含み、かつTF（例：ヒトTF）に結合する能力を保持する。特定の態様では、合計1〜10個のアミノ酸がSEQ ID NO:7において置換、挿入および/または欠失されている。特定の態様では、置換、挿入、または欠失（例えば、1、2、3、4、または5個のアミノ酸）は、CDRの外側の領域（すなわち、FR）に存在する。いくつかの態様では、抗TF抗体は、その翻訳後修飾を含めて、SEQ ID NO:7の重鎖可変ドメイン配列を含む。特別の態様では、重鎖可変ドメインは、以下から選択される1つ、2つまたは3つのCDRを含む：（a）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1、（b）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2、および（c）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3。
いくつかの態様では、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗TF抗体が本明細書で提供される。特定の態様では、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、または99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインは、参照配列に対して置換（例：保存的置換）、挿入、または欠失を含み、かつTF（例：ヒトTF）に結合する能力を保持する。特定の態様では、合計1〜10個のアミノ酸がSEQ ID NO:8において置換、挿入および/または欠失されている。特定の態様では、置換、挿入、または欠失（例えば、1、2、3、4、または5個のアミノ酸）は、CDRの外側の領域（すなわち、FR）に存在する。いくつかの態様では、抗TF抗体は、その翻訳後修飾を含めて、SEQ ID NO:8の軽鎖可変ドメイン配列を含む。特別の態様では、軽鎖可変ドメインは、以下から選択される1つ、2つまたは3つのCDRを含む：（a）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1、（b）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2、および（c）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3。
いくつかの態様では、抗TF抗体は、上に提供された態様のいずれかに記載の重鎖可変ドメインと、上に提供された態様のいずれかに記載の軽鎖可変ドメインを含む。一態様では、該抗体は、SEQ ID NO:7の重鎖可変ドメイン配列とSEQ ID NO:8の軽鎖可変ドメイン配列を含み、これらの配列の翻訳後修飾をも含む。
いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体は、i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3；およびii）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む。
いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体は、i）SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列、およびii）SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体は、モノクローナル抗体である。
いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体は、チソツマブであり、これはWO 2011/157741およびWO 2010/066803に記載される抗体011としても知られている。
本発明の抗TF抗体はまた、TF（例えば、ヒトTF）に対するその結合親和性の観点から記載または特定され得る。好ましい結合親和性には、解離定数またはKdが5×10-2M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10-14M、5×10-15M、または10-15M未満のものが含まれる。
免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgG、IgMの5つのクラスがあり、それぞれα、δ、ε、γ、μと指定された重鎖を有する。γおよびαクラスはさらにサブクラスに分類され、例えば、ヒトは次のサブクラスを発現する：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2。IgG1抗体は、アロタイプと呼ばれる複数の多型バリアントとして存在することができ（Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7で概説）、これらはいずれも本明細書の態様のいくつかで使用するのに適している。ヒト集団における共通のアロタイプバリアントは、a、f、n、z、またはそれらの組み合わせで指定されたものである。本明細書の態様のいずれかにおいて、該抗体は、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含み得る。さらなる態様では、ヒトIgG Fc領域はヒトIgG1を含む。
前記抗体はまた、修飾された誘導体、すなわち、任意のタイプの分子の該抗体への共有結合により修飾された誘導体を含むが、その共有結合によって、該抗体がTFに結合したり、HD細胞に対して細胞増殖抑制効果または細胞傷害効果を発揮したりすることが妨げられないようにする。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、グリコシル化、アセチル化、PEG化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって、修飾された抗体が含まれる。多くの化学修飾はどれも、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない公知の技術により行うことができる。さらに、該誘導体は、1つまたは複数の非古典的アミノ酸を含み得る。
B. 抗体-薬物コンジュゲートの構造
いくつかの局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと細胞増殖抑制性または細胞傷害性の薬物との間にリンカーを含む。いくつかの態様では、リンカーは切断不可能なリンカーである。いくつかの態様では、リンカーは切断可能なリンカーである。
いくつかの態様では、該リンカーは、マレイミドカプロイル（MC）、ジペプチドバリン-シトルリン（vc）およびp-アミノベンジルカルバメート（PAB）を含む切断可能なペプチドリンカーである。いくつかの態様では、該切断可能なペプチドリンカーは式：MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは
Figure 2021515017
であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは
Figure 2021515017
である。
いくつかの態様では、該リンカーは、マレイミドカプロイル（MC）を含む切断可能なペプチドリンカーである。いくつかの態様では、該切断可能なペプチドリンカーは式：MC-を有し、式中、
a）MCは
Figure 2021515017
である。
いくつかの態様では、該リンカーは、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合する。いくつかの態様では、該リンカーは、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合する。いくつかの態様では、該リンカーは、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合する。
いくつかの局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと細胞増殖抑制性または細胞傷害性の薬物との間に本明細書に記載のリンカーを含む。アウリスタチン類は微小管ダイナミクス、GTP加水分解、および核分裂と細胞分裂を妨害し（Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584参照）、抗がん活性（米国特許第5663149号参照）および抗真菌活性（Pettit et al., (1998) Antimicrob. Agents and Chemother. 42: 2961-2965参照）を有することが示されている。例えば、アウリスタチンEをp-アセチル安息香酸またはベンゾイル吉草酸と反応させて、それぞれAEBおよびAEVBを生成することができる。他の典型的なアウリスタチン誘導体には、AFP、MMAF（モノメチルアウリスタチンF）、およびMMAE（モノメチルアウリスタチンE）が含まれる。適切なアウリスタチン類、アウリスタチンの類似体、誘導体およびプロドラッグ、ならびにアウリスタチンのAbへのコンジュゲーションに適したリンカーは、例えば、米国特許第5,635,483号、第5,780,588号、第6,214,345号、および国際特許出願公開公報WO02088172、WO2004010957、WO2005081711、WO2005084390、WO2006132670、WO03026577、WO200700860、WO207011968、WO205082023に記載されている。本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートのいくつかの態様では、細胞増殖抑制性または細胞傷害性の薬物は、アウリスタチンまたはその機能的類似体（例：その機能的ペプチド）もしくはその機能的誘導体である。いくつかの態様では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体（例：その機能的ペプチド）もしくはその機能的誘導体である。
一態様では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）：
Figure 2021515017
であり、ここで、波線はリンカーへの結合部位を示す。
一態様では、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンF（MMAF）：
Figure 2021515017
であり、ここで、波線はリンカーへの結合部位を示す。
一態様では、切断可能なペプチドリンカーは式：MC-vc-PAB-を有し、MMAEに結合する。結果として生じるリンカー-アウリスタチン、MC-vc-PAB-MMAEは、vcMMAEとも表される。vcMMAE薬物リンカー部分およびコンジュゲーション法は、WO2004010957、US7659241、US7829531およびUS7851437に開示されている。vcMMAEが本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントに結合する場合、得られる構造は、
Figure 2021515017
であり、ここで、pは1〜8の数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8）を表し、例えばpは3〜5であってよく、Sは抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す。一態様では、抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は、約4である。いくつかの態様では、pは、疎水性相互作用クロマトグラフィー（HIC）で、例えば、疎水性の漸増に基づいて薬物負荷種を分割することによって測定され、最も疎水性の低い非コンジュゲート形態が最初に溶出し、最も疎水性の高い8薬物形態が最後に溶出する；この場合、ピークの面積百分率が特定の薬物を負荷された抗体-薬物コンジュゲート種の相対分布を表す。Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)を参照のこと。いくつかの態様では、pは、逆相高速液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）で、例えば、ADCの重鎖と軽鎖を完全に解離させるために最初に還元反応を実施し、次にRPカラムで軽鎖と重鎖およびそれらの対応する薬物負荷形態を分離することによって測定される；この場合、ピーク百分率は軽鎖と重鎖のピークの積分から得られ、各ピークに割り当てられた薬物負荷と組み合わせて、加重平均薬物対抗体比を算出するために使用する。Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)を参照のこと。
一態様では、切断可能なペプチドリンカーは式：MC-vc-PAB-を有し、MMAFに結合する。結果として生じるリンカー-アウリスタチン、MC-vc-PAB-MMAFは、vcMMAFとも表される。別の態様では、切断不可能なリンカーMCがMMAFに結合する。結果として生じるリンカー-アウリスタチンMC-MMAFは、mcMMAFとも表される。vcMMAFおよびmcMMAF薬物リンカー部分の両方およびコンジュゲーション法は、WO2005081711およびUS7498298に開示されている。vcMMAFまたはmcMMAFが本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントに結合する場合、得られる構造は、
Figure 2021515017
であり、ここで、pは1〜8の数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8）を表し、例えばpは3〜5であってよく、Sは抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、AbまたはmAbは本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す。一態様では、抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は、約4である。いくつかの態様では、pは、疎水性相互作用クロマトグラフィー（HIC）で、例えば、疎水性の漸増に基づいて薬物負荷種を分割することによって測定され、最も疎水性の低い非コンジュゲート形態が最初に溶出し、最も疎水性の高い8薬物形態が最後に溶出する；この場合、ピークの面積百分率が特定の薬物を負荷された抗体-薬物コンジュゲート種の相対分布を表す。Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)を参照のこと。いくつかの態様では、pは、逆相高速液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）で、例えば、ADCの重鎖と軽鎖を完全に解離させるために最初に還元反応を実施し、次にRPカラムで軽鎖と重鎖およびそれらの対応する薬物負荷形態を分離することによって測定される；この場合、ピーク百分率は軽鎖と重鎖のピークの積分から得られ、各ピークに割り当てられた薬物負荷と組み合わせて、加重平均薬物対抗体比を算出するために使用する。Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)を参照のこと。
一態様では、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。
C. 核酸、宿主細胞および作製方法
いくつかの局面では、本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸も本明細書で提供される。本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を含むベクターが本明細書でさらに提供される。本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を発現する宿主細胞が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を含むベクターを保有する宿主細胞が本明細書でさらに提供される。抗TF抗体、リンカー、および抗TF抗体-薬物コンジュゲートを作製する方法は、米国特許第9,168,314号に記載されている。
本明細書に記載の抗TF抗体は、周知の発現ベクター系および宿主細胞を使用して、周知の組換え技術により作製することができる。一態様では、該抗体は、De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology 34; 179-190；EP216846；米国特許第5,981,216号；WO 87/04462；EP323997；米国特許第5,591,639号；米国特許第5,658,759号；EP338841；米国特許第5,879,936号；および米国特許第5,891,693号に開示されるように、GS発現ベクター系を用いてCHO細胞において作製される。
当技術分野で周知の技術を用いて細胞培地から該抗TF抗体を単離および精製した後、それらは、米国特許第9,168,314号に記載されるように、リンカーを介してアウリスタチンとコンジュゲートされる。
本明細書に記載のモノクローナル抗TF抗体は、例えば、Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975)に最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されるか、または組換えDNA法によって作製され得る。モノクローナル抗体はまた、例えば、Clackson et al., Nature, 352, 624-628 (1991)およびMarks et al., JMol, Biol., 222(3):581-597 (1991)に記載される技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。モノクローナル抗体は、任意の適切な供給源から得ることができる。したがって、例えば、モノクローナル抗体は、関心対象の抗原で免疫したマウス由来のマウス脾臓B細胞から調製されたハイブリドーマから、例えば、表面上に該抗原を発現する細胞の形で、または関心対象の抗原をコードする核酸の形で、得ることができる。モノクローナル抗体はまた、免疫されたヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばラット、イヌ、霊長類など、の抗体発現細胞から誘導されたハイブリドーマから得ることもできる。
一態様では、本発明の抗体（例えば、抗TF抗体）はヒト抗体である。TFに対するヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫系の一部を保有するトランスジェニックまたはトランスクロモソーマル（transchromosomal：染色体導入）マウスを使用して作製することができる。そのようなトランスジェニックおよびトランスクロモソミック（transchromosomic）マウスには、本明細書でそれぞれHuMAbマウスおよびKMマウスと呼ばれるマウスが含まれ、これらは本明細書ではまとめて「トランスジェニックマウス」と呼ばれる。
HuMAbマウスは、再配列されていないヒト重鎖（μおよびγ）およびκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ座位（minilocus）を、内因性μおよびκ鎖座位を不活性化する標的突然変異と一緒に含む（Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859 (1994)）。その結果、このマウスはマウスIgMまたはκの発現低下を示し、免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖および軽鎖トランスジーンがクラススイッチおよび体細胞変異を受けて高親和性ヒトIgG,κモノクローナル抗体を生成する（Lonberg, N. et al. (1994), 前出; Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology 113, 49-101 (1994)に掲載; Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93 (1995)およびHarding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci 764:536-546 (1995)）。HuMAbマウスの作製は以下の文献に詳しく説明されている：Taylor, L. et al., Nucleic Acids Research. 20:6287-6295 (1992)； Chen, J. et al., International Immunology. 5:647-656 (1993); Tuaillon at al., J. Immunol, 152:2912-2920 (1994); Taylor, L. et al., International Immunology, 6:579-591 (1994); Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)。また、米国特許第5,545,806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,789,650号、第5,877,397号、第5,661,016号、第5,814,318号、第5,874,299号、第5,770,429号、第5,545,807号、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645、WO 92/03918およびWO 01/09187も参照されたい。
HCo7マウスは、その内因性軽鎖（κ）遺伝子のJKD破壊（Chen et al, EMBO J. 12:821-830 (1993)に記載）、その内因性重鎖遺伝子のCMD破壊（WO 01/14424の実施例1に記載）、KCo5ヒトκ軽鎖トランスジーン（Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)に記載）、およびHCo7ヒト重鎖トランスジーン（米国特許第5,770,429号に記載）を有する。
HCo12マウスは、その内因性軽鎖（κ）遺伝子のJKD破壊（Chen et al, EMBO J. 12:821-830 (1993)に記載）、その内因性重鎖遺伝子のCMD破壊（WO 01/14424の実施例1に記載）、KCo5ヒトκ軽鎖トランスジーン（Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)に記載）、およびHCo12ヒト重鎖トランスジーン（WO 01/14424の実施例2に記載）を有する。
HCo17トランスジェニックマウス系統（US 2010/0077497をも参照）は、pHC2の80kbインサート（Taylor et al. (1994) Int. Immunol., 6:579-591）、pVX6のKbインサート、およびyIgH24染色体の〜460kb酵母人工染色体断片の同時注入によって作出された。この系統を(HCo17) 25950と命名した。次に、(HCo17) 25950系統を、CMD変異（PCT公開WO 01109187の実施例1に記載）、JKD変異（Chen et al, (1993) EMBO J. 12:811-820）、および(KCo5) 9272トランスジーン（Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851）を含むマウスと交配させた。得られたマウスは、内因性マウス重鎖およびκ軽鎖座位の破壊のためにホモ接合性のバックグラウンドで、ヒト免疫グロブリン重鎖およびκ軽鎖トランスジーンを発現する。
HCo20トランスジェニックマウス系統は、ミニ座位30重鎖トランスジーンpHC2、生殖細胞系列可変領域（Vh）含有YAC yIgH10、およびミニ座位構築物pVx6（WO09097006に記載）を同時注入した結果である。次に、この(HCo20)系統を、CMD変異（PCT公開WO 01/09187の実施例1に記載）、JKD変異（Chen et al, (1993) EMBO J. 12:811-820）、および(KCo5) 9272トランスジーン（Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851）を含むマウスと交配させた。得られたマウスは、内因性マウス重鎖およびκ軽鎖座位の破壊のためにホモ接合性のバックグラウンドで、ヒト10免疫グロブリン重鎖およびκ軽鎖トランスジーンを発現する。
Balb/c系統の有益な特性を備えたHuMabマウスを作製するために、KCo5系統（Fishwild et al, (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851に記載）を野生型Balb/cマウスに戻し交配することによって作製されたKco05 [MIK] (Balb)マウスとHuMabマウスとを交雑させて、WO09097006に記載されるマウスを作出した。この交雑を用いて、HCo12、HCo17、およびHCo20系統についてのBalb/cハイブリッドを作出した。
KMマウス系統では、内因性マウスκ軽鎖遺伝子がChen et al., EMBO J. 12:811-820 (1993)に記載されるようにホモ接合的に破壊されており、また、内因性マウス重鎖遺伝子がWO 01/09187の実施例1に記載されるようにホモ接合的に破壊されている。このマウス系統は、Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)に記載されるように、ヒトκ軽鎖トランスジーンを保有する。このマウス系統はまた、WO 02/43478に記載されるように、第14染色体断片hCF（SC20）からなるヒト重鎖トランスクロモソームをも保有する。
これらのトランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用すると、周知の技法に従って、ヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを作製することができる。本発明のヒトモノクローナルもしくはポリクローナル抗体、または他の種に由来する本発明の抗体はまた、目的の免疫グロブリン重鎖および軽鎖配列がトランスジェニックである別の非ヒト哺乳動物または植物を作出し、それから回収可能な形態で抗体を産生させることによって、遺伝子組換え的に作製することもできる。哺乳動物でのトランスジェニック産生に関連して、抗体をヤギ、ウシ、または他の哺乳動物において産生させ、その乳汁から抗体を回収することができる。例えば、米国特許第5,827,690号、第5,756,687号、第5,750,172号、および第5,741,957号を参照されたい。
さらに、本発明のヒト抗体または他の種に由来する本発明の抗体は、当技術分野で周知の方法を用いて、ディスプレイ型の技術、例えば、限定するものではないが、ファージディスプレイ、レトロウイルスディスプレイ、リボソームディスプレイ、およびその他の技術によって、作製することができる；得られる分子は親和性成熟などのさらなる成熟技術に供することができ、そうした技術は当技術分野で周知である（例えば、Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992)(ファージディスプレイ)；Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309 (1996)(ファージディスプレイ)；Hanes and Plucthau, PNAS USA 94:4937-4942 (1997)(リボソームディスプレイ)；Parmley and Smith, Gene, 73:305-318 (1988)(ファージディスプレイ)；Scott, TIBS. 17:241-245 (1992)；Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382 (1990)；Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081-4085 (1993)；Hogenboom et al., Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992)；Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80-84 (1992)；および米国特許第5,733,743号を参照のこと)。ヒト抗体ではない抗体を作製するためにディスプレイ技術を利用した場合には、そのような抗体をヒト化してもよい。
III. 治療方法
本発明は、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートを用いて対象のがんを治療する方法を提供し、ここで、該がんは、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌である。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。特定の態様では、対象はヒトである。
別の局面では、本発明は、がんの治療に使用するための、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートを提供し、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該がんは、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌である。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象は、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌について以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は治療に応答しなかった（例えば、対象は治療中に病勢進行を経験している）。いくつかの態様では、対象は治療後に再発した。いくつかの態様では、対象は治療後に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象に以前に施された治療は、本明細書に記載されるような抗TF抗体-薬物コンジュゲートではなかった。
A. 大腸癌
大腸癌は、米国では男性と女性のがん関連の死亡原因の第3位である。大腸癌の死亡率は、一部には早期発見のスクリーニング率が向上したこともあり、（2008年と2011年の間に1年あたり推定4％低下して）近年着実に減少してきているが、転移性大腸癌の患者の5年生存率は21％にすぎない。
フルオロウラシルが唯一の活性薬剤であった当時から、手術不能の大腸癌の全身療法には改善が加えられてきたが、従来の治療法または併用療法に失敗した患者には、依然として臨床治験が推奨されている。全身療法は、大腸癌患者のOS、PFS、および奏効率に意義ある改善をもたらしたが、この効果は、イリノテカン、5-FUと併用するオキサリプラチン、および生物製剤を含むレジメンの場合に最も顕著である。最近、免疫療法（ペムブロリズマブおよびニボルマブ）は、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を有する腫瘍がある患者、またはDNAミスマッチ修復酵素が欠損している患者を治療するための新しい選択肢として浮上してきている；しかし、このサブグループには、ステージIVの大腸癌のたった3.5〜6.5％しか含まれない。
後続の治療法へのアプローチは様々であり、維持化学療法、または病勢の進行もしくは初期レジメンへの不耐性が理由で全く別のレジメンへの切り替えを含むことができる。転移性大腸癌の患者では、異なる「ライン」（line）の化学療法のモデル（病勢が進行するまで非交差耐性薬物を含むレジメンがそれぞれ連続して使用される）は、「ケアの連続体」（continuum of care）アプローチを優先して、断念されつつある（Goldberg RM et al., 2007, Oncologist 12(1): 38-50）。
本発明は、本明細書に記載される抗体-薬物コンジュゲートを用いて、対象の大腸癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の大腸癌を治療する方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は大腸癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、対象は大腸癌の治療を少なくとも1回以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は大腸癌の全身療法を以前に受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド受けた。いくつかの態様では、大腸癌は手術不能である。いくつかの態様では、対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、およびベバシズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はフルオロピリミジンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はオキサリプラチンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はイリノテカンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はベバシズマブで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は、セツキシマブ、パニツムマブ、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はセツキシマブで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はパニツムマブで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はチェックポイント阻害剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA、および/またはVTCN1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1および/またはCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（OPDIVO（登録商標）、BMS-936558、MDX-1106またはMK-34775）、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA（登録商標）、MK-3475）、ピジリズマブ（CT-011）およびセミプリマブ（REGN2810）からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-L1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標）、MPDL3280A）、アベルマブ（BAVENCIO（登録商標））、デュルバルマブおよびBMS-936559からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、大腸癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、大腸癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は大腸癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の大腸癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の大腸癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
B. 非小細胞肺癌
肺癌は、米国では依然としてがんによる死亡の主原因である。早期疾患の患者を治癒する目的での治療には、手術、化学療法、放射線療法、または併用療法が含まれる。肺癌は通常、上皮-間葉転換（epithelial-mesenchymal transition）を起こし、早期の転移拡散を伴う。患者が疾患の初期段階で症状を認識するのは、多くの場合困難である。これら2つの要因のため、大多数の患者は進行期の疾患と診断され、通常は治癒できない。
NSCLCは全ての肺癌の最大80％を占めている。NSCLCのサブタイプのうち、扁平上皮癌（SCC/NSCLC）はNSCLCの約30％を占める。全身療法は、生存を大幅に延長し、ステージIVの扁平上皮NSCLCを呈する患者または初期の根治療法後に疾患が進行した患者の生活の質を維持するのに役立つ。組織学により、プラチナ化合物と併用する最適な薬剤への洞察と、腫瘍の分子特性解析が提供される。SCC/NSCLCの患者は、PD-L1（programmed death ligand-1）の発現について腫瘍を評価する必要がある。初期療法の選択はこの情報によって導かれる。腫瘍が高レベルのPD-L1を発現しないSCC/NSCLC患者の場合、好ましいファーストライン選択肢は、ペメトレキセドまたは抗VEGFを含まないプラチナベースの2剤併用化学療法である。SCC/NSCLCの初期療法に使用できる他のプラチナパートナーには、EGFRを標的とするモノクローナル抗体のネシツムマブがあり、これは、例えば、ゲムシタビンおよびシスプラチンと併用される。PD-L1についての腫瘍細胞染色が50％以上あり、免疫療法の禁忌がない患者には、抗PD-1阻害剤ペムブロリズマブによるファーストライン治療を提示すべきである。ペムブロリズマブは、病勢の進行または耐え難い毒性が生じるまで継続すべきである。
ファーストライン治療から病勢が進行した後、以前の治療のタイプ、PD-L1の発現、パフォーマンスステータス（performance status：全身状態の医学的指標）を含めて、複数の要因を考慮する必要がある。セカンドライン以降の転移性NSCLCの全身療法治験には、ドセタキセル、ビノレルビンまたはイフォスファミド、オプジーボ（OPDIVO（登録商標））、ドセタキセル、キイトルーダ（KEYTRUDA（登録商標））、およびテセントリク（TECENTRIQ（登録商標））が含まれる。初期の併用化学療法レジメンで進行するSCC/NSCLC患者に最も好ましい治療レジメンは、抗PD-1またはPD-L1抗体による免疫療法である。PD-1/L1阻害剤の投与後に疾患が進行した患者には、併用化学療法を検討すべきである。
本発明は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートを用いて非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の非小細胞肺癌の治療方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は非小細胞肺癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、対象は非小細胞肺癌の治療を少なくとも1回以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は非小細胞肺癌の全身療法を以前に受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1または2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は、プラチナベース療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、プラチナベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンおよびサトラプラチンからなる群より選択される。いくつかの態様では、プラチナベース療法はカルボプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はシスプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はネダプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はピコプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はサトラプラチンである。いくつかの態様では、対象は、チェックポイント阻害剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA、および/またはVTCN1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1および/またはCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（OPDIVO（登録商標）、BMS-936558、MDX-1106またはMK-34775）、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA（登録商標）、MK-3475）、ピジリズマブ（CT-011）およびセミプリマブ（REGN2810）からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-L1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標）、MPDL3280A）、アベルマブ（BAVENCIO（登録商標））、デュルバルマブおよびBMS-936559からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。いくつかの態様では、非小細胞肺癌は優勢な扁平上皮組織像を有する。いくつかの態様では、非小細胞肺癌細胞の75％超、80％超、85％超、90％超、または95％超は、扁平上皮組織像を有する。いくつかの態様では、非小細胞肺癌細胞の75％超は扁平上皮組織像を有する。いくつかの態様では、非小細胞肺癌細胞の80％超は扁平上皮組織像を有する。いくつかの態様では、非小細胞肺癌細胞の85％超は扁平上皮組織像を有する。いくつかの態様では、非小細胞肺癌細胞の90％超は扁平上皮組織像を有する。いくつかの態様では、非小細胞肺癌細胞の95％超は扁平上皮組織像を有する。いくつかの態様では、非小細胞肺癌は腺癌である。いくつかの態様では、非小細胞肺癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、非小細胞肺癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は非小細胞肺癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の非小細胞肺癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の非小細胞肺癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
C. 膵臓癌
膵臓癌は、2016年に米国ではがん関連死亡原因の第3位である。転移性膵臓癌患者の5年生存率は、米国では8％と悲惨な状態にあり、世界では4％という低さであり得る。外科的切除が治療の唯一の機会を提供する。しかし、初期診断時に疾患を切除できる患者は15％〜20％にすぎない；大多数は局所進行性または転移性のいずれかのがんを有する。転移性膵臓癌患者には有効な治療選択肢がほとんどなく、緩和ケアのみで治療されることがよくある。FOLFIRINOXまたはnab-パクリタキセルとゲムシタビンを含むファーストライン併用レジメンは、多くの場合、ほどほどに良好なパフォーマンスステータスを有する患者のための選択肢であり、OSを数か月間延長することが示されている。セカンドラインとそれ以降の治療は、有効性が限られており、重大な治療関連毒性を伴う。このグループの好ましいレジメンには、5-FU/ロイコボリンと併用するリポソーム内包イリノテカン（ONIVYDE（登録商標））、FOLFOX、およびnab-パクリタキセル、エルロチニブ、またはベバシズマブと併用するゲムシタビンが含まれる。
本発明は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートを用いて膵臓癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の膵臓癌の治療方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は膵臓癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、対象は膵臓癌の治療を少なくとも1回以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は膵臓癌の全身療法を以前に受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシル（5-FU）からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はゲムシタビンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は5-フルオロウラシルで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、膵臓癌は切除不能である。いくつかの態様では、膵臓癌は膵外分泌腺癌である。いくつかの態様では、膵臓癌は優勢な腺癌組織像を有する。いくつかの態様では、膵臓癌細胞の75％超、80％超、85％超、90％超、または95％超は、腺癌組織像を有する。いくつかの態様では、膵臓癌細胞の75％超は腺癌組織像を有する。いくつかの態様では、膵臓癌細胞の80％超は腺癌組織像を有する。いくつかの態様では、膵臓癌細胞の85％超は腺癌組織像を有する。いくつかの態様では、膵臓癌細胞の90％超は腺癌組織像を有する。いくつかの態様では、膵臓癌細胞の95％超は腺癌組織像を有する。いくつかの態様では、膵臓癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、膵臓癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は膵臓癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の膵臓癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の膵臓癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
D. 頭頸部癌
頭頸部癌は、米国では全てのがんの約4％を占めている。口腔癌および鼻咽頭癌の90〜95％超は、扁平上皮組織像のものである。早期または限局性疾患の患者には、外科的切除、放射線療法、および/または化学放射線療法が頻繁に推奨される。緩和的化学療法、免疫療法および/または支持療法は、根治的治療に適していない局所再発疾患または転移性疾患の患者にとって最適な選択肢である。再発性またはデノボ転移性疾患のある患者の場合、一次治療は全身療法による治療である。プラチナベースのレジメンは、この状況において好ましい標準治療である。プラチナ-5-FUレジメンと併用するセツキシマブは、プラチナ/5-FU単独での7.4ヶ月と比較して、OSの中央値が10.1ヶ月に改善して、臨床的に意義のある利点を示した。ファーストライン治療で進行している患者の場合、セカンドライン治療は単剤化学療法、標的療法、またはチェックポイント阻害剤（CPI）によるものである。奏効持続期間（duration of response：DOR）の長期化により、CPIがこの状況では好ましい治療法になってきている。ニボルマブとペムブロリズマブの両方は、2016年にセカンドラインの状況下での治療についてFDAの承認を受けた。ファーストライン化学療法が失敗した後、セカンドライン化学療法に対する応答は、特に現代の応答基準が適用される場合、めったに見られず、後続の化学療法が生存期間を延長するという証拠はない。
本発明は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートを用いて頭頸部癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の頭頸部癌の治療方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は頭頸部癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、頭頸部癌は扁平上皮癌である。いくつかの態様では、対象は頭頸部癌の治療を少なくとも1回以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は頭頸部癌の全身療法を以前に受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1または2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は、プラチナベース療法、チェックポイント阻害剤、および抗上皮成長因子受容体療法からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はプラチナベース療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、プラチナベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択される。いくつかの態様では、プラチナベース療法はカルボプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はシスプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はネダプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はピコプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はサトラプラチンである。いくつかの態様では、対象はチェックポイント阻害剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA、および/またはVTCN1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1および/またはCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（OPDIVO（登録商標）、BMS-936558、MDX-1106またはMK-34775）、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA（登録商標）、MK-3475）、ピジリズマブ（CT-011）、およびセミプリマブ（REGN2810）からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-L1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標）、MPDL3280A）、アベルマブ（BAVENCIO（登録商標））、デュルバルマブ、およびBMS-936559からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、対象は抗上皮成長因子受容体療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、抗上皮成長因子受容体療法は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ブリガチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、およびマツズマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、頭頸部癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、頭頸部癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は頭頸部癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の頭頸部癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の頭頸部癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
E. 膀胱癌
膀胱癌は米国で6番目に多いがんであり、2016年には推定76,960件の新規症例が診断された。これらの患者のうち、16,390人が死亡したと推定され、女性よりも男性の方が罹患する可能性が高かった。全ステージを合わせた5年相対生存率は77％である。しかし、生存率は、診断された膀胱癌の組織像およびステージを含めて、多くの要因に左右される。侵襲性であるが膀胱外にまだ拡がっていない膀胱癌の患者では、5年生存率が70％である。膀胱から周囲の組織および/または臓器に拡がっている膀胱癌の患者では、5年生存率が34％である。現在、シスプラチンベースの化学療法レジメンとそれに続く膀胱の外科的除去または放射線療法と併用化学療法が侵襲性膀胱癌患者の標準治療である。膀胱癌、特に進行性または転移性膀胱癌の患者に対するより効果的な治療が緊急に必要である。
本発明は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートを用いて膀胱癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の膀胱癌の治療方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は膀胱癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、対象は膀胱癌の治療を少なくとも1回以前に受けた。いくつかの態様では、対象は膀胱癌の全身療法を以前に受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象はプラチナベース療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、プラチナベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択される。いくつかの態様では、プラチナベース療法はカルボプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はシスプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はネダプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はピコプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はサトラプラチンである。いくつかの態様では、対象は膀胱癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は膀胱癌の手術を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は膀胱癌の放射線療法を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、膀胱癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、膀胱癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は膀胱癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の膀胱癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の膀胱癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
F. 子宮内膜癌
子宮内膜癌は米国で最も一般的な婦人科の悪性腫瘍であり、女性のがんの6％を占めている。2017年には、推定61,380人の女性が子宮内膜癌と診断され、約11,000人がこの疾患で死亡した。1987年から2008年にかけて、子宮内膜癌の発生率は50％増加し、関連する死亡者数が約300％増加した。子宮内膜腺癌は、タイプ1またはタイプ2の2つの組織学的カテゴリーに分類できる。新規症例の約70〜80％はタイプ1の子宮内膜癌に分類され、これは類内膜組織像の、悪性度の低い、多くの場合は診断時に子宮に限局されたがんである。これらの腫瘍はエストロゲン媒介性であり、しばしば、タイプ1の子宮内膜癌と診断された女性は肥満体であって、内因性エストロゲン産生が過剰である。タイプ1のがん（エストロゲン依存性）は、K-rasとPTENの欠損率または変異率が高いだけでなく、マイクロサテライト不安定性（MSI）につながるミスマッチ修復遺伝子の欠陥がある。タイプ2（エストロゲン非依存性）のがんは、より悪性度の高い腺癌であり、非類内膜組織像の、年配の痩せた女性に発生するがんであるが、BMI指数の増加との関連が観察されている。タイプ2のがんにはp53変異があり、ヒト上皮成長因子受容体2（HER-2/neu）の過剰発現があり、異数性を示すことがある。卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌に対しては多くの化学療法薬および標的療法薬が承認されているが、進行性子宮内膜癌の緩和治療のための酢酸メゲストロールの1971年の承認以来、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）の子宮内膜癌に対して、ペムブロリズマブのみが食品医薬品局（FDA）により承認されているにすぎない；このことは、進行性、再発性、転移性子宮内膜癌を治療するための新しい治療法の必要性を浮き彫りにしている。
本発明は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートを用いて子宮内膜癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の子宮内膜癌の治療方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は子宮内膜癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、対象は子宮内膜癌の治療を少なくとも1回以前に受けた。いくつかの態様では、対象は子宮内膜癌の全身療法を以前に受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象はプラチナベース療法、ホルモン療法、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はプラチナベース療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、プラチナベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択される。いくつかの態様では、プラチナベース療法はカルボプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はシスプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はネダプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はピコプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はサトラプラチンである。いくつかの態様では、対象はホルモン療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、ホルモン療法は、プロゲスチン、タモキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、およびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される。いくつかの態様では、ホルモン療法はプロゲスチンである。いくつかの態様では、プロゲスチンはメドロキシプロゲステロン酢酸エステルである。いくつかの態様では、ホルモン療法はタモキシフェンである。いくつかの態様では、ホルモン療法は黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストである。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストはゴセレリンである。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストはロイプロリドである。いくつかの態様では、ホルモン療法はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの態様では、アロマターゼ阻害剤はレトロゾールである。いくつかの態様では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾールである。いくつかの態様では、アロマターゼ阻害剤はエキセメスタンである。いくつかの態様では、対象はチェックポイント阻害剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA、および/またはVTCN1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1および/またはCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（OPDIVO（登録商標）、BMS-936558、MDX-1106またはMK-34775）、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA（登録商標）、MK-3475）、ピジリズマブ（CT-011）、およびセミプリマブ（REGN2810）からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-L1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標）、MPDL3280A）、アベルマブ（BAVENCIO（登録商標））、デュルバルマブ、およびBMS-936559からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、対象はドキソルビシンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はパクリタキセルで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は子宮内膜癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は子宮内膜癌の手術を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は子宮内膜癌の放射線療法を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、子宮内膜癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、子宮内膜癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は子宮内膜癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の子宮内膜癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の子宮内膜癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
G. 食道癌
食道癌は、その全体的な予後不良のため、世界中のがん関連死亡率の原因の第6位である。食道扁平上皮癌（ESCC）の世界的な年齢調整罹患率は、10万人あたり1.4〜13.6である。食道癌は、2016年には米国で15,690人が死亡し、16,940人が新たに発症したと推定される。患者の大多数は局所進行性または全身性疾患を呈し、治療の進歩にもかかわらず、治療結果は依然として不良である。これらの局所進行性または全身性疾患の患者のためのより効果的な治療法が緊急に必要である。
本発明は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートを用いて食道癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の食道癌の治療方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は食道癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、対象は以前に食道癌の治療を少なくとも1回受けた。いくつかの態様では、対象は以前に食道癌の全身療法を受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象はプラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はプラチナベース療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、プラチナベース療法は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、およびサトラプラチンからなる群より選択される。いくつかの態様では、プラチナベース療法はカルボプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はシスプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はオキサリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はネダプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法は四硝酸トリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はフェナントリプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はピコプラチンである。いくつかの態様では、プラチナベース療法はサトラプラチンである。いくつかの態様では、対象はチェックポイント阻害剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA、および/またはVTCN1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、PD-1、PD-L1および/またはCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（OPDIVO（登録商標）、BMS-936558、MDX-1106またはMK-34775）、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA（登録商標）、MK-3475）、ピジリズマブ（CT-011）、およびセミプリマブ（REGN2810）からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はPD-L1の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（TECENTRIQ（登録商標）、MPDL3280A）、アベルマブ（BAVENCIO（登録商標））、デュルバルマブ、およびBMS-936559からなる群より選択される。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はCTLA-4の阻害剤である。いくつかの態様では、チェックポイント阻害剤はイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群より選択される。いくつかの態様では、対象は、ラムシルマブ、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、イリノテカン、カペシタビン、およびトラスツズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はラムシルマブで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はパクリタキセルで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は5-フルオロウラシルで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はドセタキセルで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はイリノテカンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はカペシタビンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はトラスツズマブで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は食道癌の手術、放射線療法、または内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は食道癌の手術を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は食道癌の放射線療法を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は食道癌の内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、食道癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、食道癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は食道癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の食道癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の食道癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
H. 前立腺癌
前立腺癌は男性で最も一般的な非皮膚性悪性腫瘍であり、2017年だけで米国では161,360人が発症し、26,730人が死亡したと推定される。限局性前立腺癌の治療法には、アンドロゲン遮断療法を伴うまたは伴わない、手術および/または放射線療法が含まれる。強度変調放射線療法などの現代の治療法は、高精度で放射線を照射するために使用されるが、腫瘍の位置と範囲を決めることは、依然として非常に困難である。放射線療法患者の治療におけるその他の問題には、放射線療法技術の選択（低分割または標準分割）およびアンドロゲン遮断療法の使用と期間が含まれる。特に進行性および転移性前立腺癌の患者には、より効果的な治療が必要である。
本発明は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートを用いて前立腺癌を治療する方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートは、対象の前立腺癌の治療方法で使用するためのものである。一局面では、該抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、対象は前立腺癌の治療を以前に受けたことがない。いくつかの態様では、対象は以前に前立腺癌の治療を少なくとも1回受けた。いくつかの態様では、対象は以前に前立腺癌の全身療法を受けた。いくつかの態様では、対象は全身療法以降に病勢進行を経験している。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド以下受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を1ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を2ラウンド受けた。いくつかの態様では、対象は以前の全身療法を3ラウンド受けた。いくつかの態様では、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの態様では、対象は骨転移を経験している。いくつかの態様では、前立腺癌は骨に転移している。いくつかの態様では、対象は、アンドロゲン遮断療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、CYP17阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はアンドロゲン遮断療法で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストは、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、およびヒストレリンからなる群より選択される。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストはロイプロリドである。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストはゴセレリンである。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストはトリプトレリンである。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストはヒストレリンである。いくつかの態様では、対象は黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニストで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニストはデガレリクスである。いくつかの態様では、対象はCYP17阻害剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、CYP17阻害剤はアビラテロンである。いくつかの態様では、対象は抗アンドロゲンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、抗アンドロゲンは、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、およびアパルタミドからなる群より選択される。いくつかの態様では、抗アンドロゲンはフルタミドである。いくつかの態様では、抗アンドロゲンはビカルタミドである。いくつかの態様では、抗アンドロゲンはニルタミドである。いくつかの態様では、抗アンドロゲンはエンザルタミドである。いくつかの態様では、抗アンドロゲンはアパルタミドである。いくつかの態様では、対象は、ドセタキセル、プレドニゾン、およびカバジタキセルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はドセタキセルで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はプレドニゾンで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象はカバジタキセルで以前に治療されたことがある。いくつかの態様では、対象は前立腺癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は前立腺癌の手術を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、対象は前立腺癌の放射線療法を以前に受けたことがある。いくつかの態様では、前立腺癌は進行期がんである。いくつかの態様では、進行期がんはステージ3または4のがんである。いくつかの態様では、進行期がんは転移性がんである。いくつかの態様では、前立腺癌は再発がんである。いくつかの態様では、対象は前立腺癌の標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した。特定の態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、対象由来の前立腺癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、対象由来の前立腺癌細胞の少なくとも0.1％、少なくとも1％、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％は、TFを発現する。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は免疫組織化学（IHC）を用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合はフローサイトメトリーを用いて決定される。いくつかの態様では、TFを発現する細胞の割合は酵素免疫測定法（ELISA）を用いて決定される。
I. 投与経路
本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、適切な経路および方法で投与することができる。本発明の抗体-薬物コンジュゲートを投与する適切な経路は、当技術分野で周知であり、当業者によって選択され得る。一態様では、抗体-薬物コンジュゲートは非経口的に投与される。非経口投与は、経腸投与および外用以外の、通常は注射による投与方法を指し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外および胸骨内の注射および注入を含む。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の投与経路は、静脈内注射または注入である。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の投与経路は、静脈内注入である。
J. 投与量と投与頻度
一局面では、本発明は、本明細書に記載される大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌をもつ対象を、特定の用量の本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片で治療する方法を提供し、この場合、該対象は、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片を特定の頻度で投与される。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、対象の体重1kgあたり約0.9mg〜約2.1mgの範囲の用量で該対象に投与される。特定の態様では、その用量は約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5mg/kg、約1.6mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8mg/kg、約1.9mg/kg、約2.0mg/kg、または約2.1mg/kgである。一態様では、その用量は約2.0mg/kgである。特定の態様では、その用量は0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、または2.1mg/kgである。一態様では、その用量は2.0mg/kgである。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、抗TF抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、体重が100kgを超える対象の場合、投与される抗TF抗体-薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgである場合に投与されるであろう量である。いくつかの態様では、体重が100kgを超える対象の場合、投与される抗TF抗体-薬物コンジュゲートの用量は、200mgである。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約1〜4週間に1回対象に投与される。特定の態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される。一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約3週間に1回投与される。一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約0.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約0.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約0.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約0.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約1.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は約2.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は0.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は0.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は0.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は0.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.2mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.2mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.2mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.2mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.3mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.3mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.3mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.3mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.4mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.4mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.4mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.4mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.5mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.5mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.5mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.5mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.6mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.6mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.6mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.6mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.7mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.7mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.7mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.7mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.8mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.8mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.8mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.8mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.9mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.9mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.9mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は1.9mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.1mg/kgであり、約1週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.1mg/kgであり、約2週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.1mg/kgであり、約3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.1mg/kgであり、約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、約3週間（例えば、±3日）に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、3週間に1回投与される。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、3週間に1回投与され、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。いくつかの態様では、その用量は2.0mg/kgであり、3週間に1回投与され、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンであり、1つ以上の有害事象が発生した場合には、その用量を1.3mg/kgに減量する。いくつかの態様では、その用量は1.3mg/kgであり、3週間に1回投与され、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンであり、1つ以上の有害事象が発生した場合には、その用量を0.9mg/kgに減量する。いくつかの態様では、体重が100kgを超える対象の場合、投与される抗TF抗体-薬物コンジュゲートの用量は、対象が100kgである場合に投与されるであろう量である。いくつかの態様では、体重が100kgを超える対象の場合、投与される抗TF抗体-薬物コンジュゲートの用量は、200mgである。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、約50mg〜約200mgの範囲の均一用量（flat dose）で対象に投与され、例えば、約50mgの均一用量、約60mgの均一用量、約70mgの均一用量、約80mgの均一用量、約90mgの均一用量、約100mgの均一用量、約110mgの均一用量、約120mgの均一用量、約130mgの均一用量、約140mgの均一用量、約150mgの均一用量、約160mgの均一用量、約170mgの均一用量、約180mgの均一用量、約190mgの均一用量、または約200mgの均一用量で投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に約1〜4週間に1回投与される。特定の態様では、均一用量は対象に約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に約3週間（例えば、±3日）に1回投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に3週間に1回投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に3週間に1回投与され、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、50mg〜200mgの範囲の均一用量で対象に投与され、例えば、50mgの均一用量、60mgの均一用量、70mgの均一用量、80mgの均一用量、90mgの均一用量、100mgの均一用量、110mgの均一用量、120mgの均一用量、130mgの均一用量、140mgの均一用量、150mgの均一用量、160mgの均一用量、170mgの均一用量、180mgの均一用量、190mgの均一用量、または200mgの均一用量で投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に約1〜4週間に1回投与される。特定の態様では、均一用量は対象に約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に約3週間（例えば、±3日）に1回投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に3週間に1回投与される。いくつかの態様では、均一用量は対象に3週間に1回投与され、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。
いくつかの態様では、本明細書に記載の治療方法または使用または使用のための製造物品は、1つまたは複数の追加の治療剤の投与をさらに含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療剤は、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、と同時に投与される。いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療剤と本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片は、逐次的に投与される。いくつかの態様では、同時とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと1つまたは複数の追加の治療剤とが、1時間未満の間隔で、例えば、約30分未満の間隔、約15分未満の間隔、約10分未満の間隔、または約5分未満の間隔で、対象に投与されることを意味する。いくつかの態様では、逐次的投与とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと1つまたは複数の追加の治療剤とが、少なくとも1時間の間隔で、少なくとも2時間の間隔、少なくとも3時間の間隔、少なくとも4時間の間隔、少なくとも5時間の間隔、少なくとも6時間の間隔、少なくとも7時間の間隔、少なくとも8時間の間隔、少なくとも9時間の間隔、少なくとも10時間の間隔、少なくとも11時間の間隔、少なくとも12時間の間隔、少なくとも13時間の間隔、少なくとも14時間の間隔、少なくとも15時間の間隔、少なくとも16時間の間隔、少なくとも17時間の間隔、少なくとも18時間の間隔、少なくとも19時間の間隔、少なくとも20時間の間隔、少なくとも21時間の間隔、少なくとも22時間の間隔、少なくとも23時間の間隔、少なくとも24時間の間隔、少なくとも2日の間隔、少なくとも3日の間隔、少なくとも4日の間隔、少なくとも5日の間隔、少なくとも5日の間隔、少なくとも7日の間隔、少なくとも2週間の間隔、少なくとも3週間の間隔、または少なくとも4週間の間隔で、対象に投与されることを意味する。
K. 治療成果
一局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチンを用いて、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌を治療する方法は、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に対象における1つまたは複数の治療効果の改善をもたらす。いくつかの態様では、1つまたは複数の治療効果は、がん（例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌）に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間、またはそれらの任意の組み合わせである。一態様では、1つまたは複数の治療効果は、上記癌に由来する腫瘍のサイズである。一態様では、1つまたは複数の治療効果は腫瘍サイズの縮小である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は病勢の安定である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は部分奏効である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は完全奏効である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は客観的奏効率である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は奏効持続期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は奏効までの期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は無増悪生存期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は全生存期間である。一態様では、1つまたは複数の治療効果はがんの退縮である。一態様では、1つまたは複数の治療効果は前立腺特異抗原レベルの低下である。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片による治療への応答は、以下の基準（RECIST基準1.1）を含むことができる：
Figure 2021515017
本明細書で提供される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、による治療の有効性は、客観的奏効率を測定することによって評価される。いくつかの態様では、客観的奏効率は、最短期間で腫瘍サイズの所定量の減少を示した患者の割合である。いくつかの態様では、客観的奏効率はRECIST v1.1に基づく。一態様では、客観的奏効率は、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約20％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約30％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約40％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約50％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約60％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約70％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約85％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約90％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約95％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約98％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも約99％である。一態様では、客観的奏効率は、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも20％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも30％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも40％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも50％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも60％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも70％〜80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも80％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも85％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも90％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも95％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも98％である。一態様では、客観的奏効率は少なくとも99％である。一態様では、客観的奏効率は100％である。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、による治療への応答は、がん（例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌）に由来する腫瘍のサイズを測定することによって評価される。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約10％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約20％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約30％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約40％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約50％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約60％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約70％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約85％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約90％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約95％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約98％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約99％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも10％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも20％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも30％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも40％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも50％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも60％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも70％〜80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも80％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも85％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも90％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも95％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも98％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも99％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは100％減少する。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは磁気共鳴イメージング（MRI）により測定される。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズはコンピュータ断層撮影（CT）により測定される。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。一態様では、がんに由来する腫瘍のサイズは超音波により測定される。いくつかの態様では、大腸癌に由来する腫瘍のサイズは、コンピュータ断層撮影（CT）、ポジトロン断層撮影（PET）、または磁気共鳴イメージング（MRI）により測定される。Goh et al., 2014, Br. J. Radiol. 87(1034):20130811を参照のこと。いくつかの態様では、非小細胞肺癌に由来する腫瘍のサイズは、コンピュータ断層撮影（CT）またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Aydin et al., 2013, Diagn. Interv. Radiol. 19(4):271-8を参照のこと。いくつかの態様では、膵臓癌に由来する腫瘍のサイズは、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴イメージング（MRI）、超音波、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Wolfgang et al., 2013, CA Cancer J. Clin. 63(5)318-348を参照のこと。いくつかの態様では、頭頸部癌に由来する腫瘍のサイズは、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴イメージング（MRI）、超音波、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Nooij et al., 2018, Curr. Radiol. Rep. 6(1):2を参照のこと。いくつかの態様では、膀胱癌に由来する腫瘍のサイズは、ポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Vlachostergios et al., 2018, Bladder Cancer 4(3):247-259を参照のこと。いくつかの態様では、子宮内膜癌に由来する腫瘍のサイズは、超音波、磁気共鳴イメージング（MRI）、またはコンピュータ断層撮影（CT）により測定される。Nyen et al., 2018, Int. J. Mol. Sci. 19(8):2348を参照のこと。いくつかの態様では、食道癌に由来する腫瘍のサイズは、超音波、コンピュータ断層撮影（CT）、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Park and Kim, 2018, Ann. Transl. Med. 6(4):82を参照のこと。いくつかの態様では、前立腺癌に由来する腫瘍のサイズは、超音波、磁気共鳴イメージング（MRI）、コンピュータ断層撮影（CT）、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Das et al., 2018, Indian J. Urol., 34(3):172-179を参照のこと。
本明細書で提供および記載される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、による治療への応答は、がん（例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌）に由来する腫瘍の退縮を促進する。一態様では、がん由来の腫瘍は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約10％〜約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約20％〜約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約30％〜約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約40％〜約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約50％〜約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約60％〜約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約70％〜約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約85％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約90％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約95％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約98％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも約99％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、または少なくとも80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも10％〜80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも20％〜80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも30％〜80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも40％〜80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも50％〜80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも60％〜80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも70％〜80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも80％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも85％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも90％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも95％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも98％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は少なくとも99％退縮する。一態様では、がん由来の腫瘍は100％退縮する。一態様では、腫瘍の退縮は、磁気共鳴イメージング（MRI）で腫瘍のサイズを測定することにより決定される。一態様では、腫瘍の退縮は、コンピュータ断層撮影（CT）で腫瘍のサイズを測定することにより決定される。一態様では、腫瘍の退縮は、ポジトロン断層撮影（PET）で腫瘍のサイズを測定することにより決定される。一態様では、腫瘍の退縮は、超音波で腫瘍のサイズを測定することにより決定される。いくつかの態様では、大腸癌由来の腫瘍の退縮は、コンピュータ断層撮影（CT）、ポジトロン断層撮影（PET）、または磁気共鳴イメージング（MRI）により測定される。Goh et al., 2014, Br. J. Radiol. 87(1034):20130811を参照のこと。いくつかの態様では、非小細胞肺癌由来の腫瘍の退縮は、コンピュータ断層撮影（CT）またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Aydin et al., 2013, Diagn. Interv. Radiol. 19(4):271-8を参照のこと。いくつかの態様では、膵臓癌由来の腫瘍の退縮は、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴イメージング（MRI）、超音波、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Wolfgang et al., 2013, CA Cancer J. Clin. 63(5)318-348を参照のこと。いくつかの態様では、頭頸部癌由来の腫瘍の退縮は、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴イメージング（MRI）、超音波、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Nooij et al., 2018, Curr. Radiol. Rep. 6(1):2を参照のこと。いくつかの態様では、膀胱癌由来の腫瘍の退縮は、ポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Vlachostergios et al., 2018, Bladder Cancer 4(3):247-259を参照のこと。いくつかの態様では、子宮内膜癌由来の腫瘍の退縮は、超音波、磁気共鳴イメージング（MRI）、またはコンピュータ断層撮影（CT）により測定される。Nyen et al., 2018, Int. J. Mol. Sci. 19(8):2348を参照のこと。いくつかの態様では、食道癌由来の腫瘍の退縮は、超音波、コンピュータ断層撮影（CT）、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Park and Kim, 2018, Ann. Transl. Med. 6(4):82を参照のこと。いくつかの態様では、前立腺癌由来の腫瘍の退縮は、超音波、磁気共鳴イメージング（MRI）、コンピュータ断層撮影（CT）、またはポジトロン断層撮影（PET）により測定される。Das et al., 2018, Indian J. Urol., 34(3):172-179を参照のこと。
本明細書に記載される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、による治療への応答は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後の無増悪生存期間を測定することにより評価される。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約6ヶ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約2年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約3年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約4年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも6ヶ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも1年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも2年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも3年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも4年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも5年の無増悪生存期間を示す。
本明細書に記載される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、による治療への応答は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後の全生存期間を測定することにより評価される。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約6ヶ月の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約2年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約3年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約4年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約5年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも6ヶ月の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも1年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも2年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも3年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも4年の全生存期間を示す。いくつかの態様では、対象は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも5年の全生存期間を示す。
本明細書に記載される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、による治療への応答は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間を測定することにより評価される。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約6ヶ月である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約1年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約2年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約3年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約4年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも約5年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも6ヶ月である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも1年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも2年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも3年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも4年である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートへの奏効持続期間は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後、少なくとも5年である。
本明細書に記載される方法または使用または使用のための製造物品の一態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、による前立腺癌の治療への応答は、対象由来の血液サンプル中の前立腺特異抗原（PSA）レベルを測定することにより評価される。いくつかの態様では、PSAレベルは、前立腺癌臨床試験ワーキンググループガイドライン（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Guidelines：PCWG2）に基づいて評価される。Scher et al., 2008, J. Clin. Oncol. 26(7):1148-59を参照のこと。いくつかの態様では、対象は、該抗体-薬物コンジュゲートの投与前に対象から得られた血液サンプル中のPSAレベルと比較して、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％の、対象由来の血液サンプル中のPSAレベルの低下を示す。
L. 有害事象
一局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、を用いてがん（例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌）を治療する方法は、対象が1つまたは複数の有害事象を発症することにつながる。いくつかの態様では、有害事象を排除するか、またはその重症度を軽減するために、対象に追加の治療剤が投与される。いくつかの態様では、対象が発症する1つまたは複数の有害事象は、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、全身健康状態悪化、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード1以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード2以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード3以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード1の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード2の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード3の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード4の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は重篤な有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎、結膜潰瘍、および角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎および角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、有害事象（例えば、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎）を排除するか、またはその重症度を軽減するために、対象には追加の治療剤による治療が施される。いくつかの態様では、該治療は、目用冷却パッド（例えば、THERA PEARLアイマスクまたは同様のもの）である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は再発性の輸注関連反応であり、追加の治療剤は抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、および/またはコルチコステロイドである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は好中球減少症であり、追加の治療剤は増殖因子サポート（G-CSF）である。
一局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片、例えばチソツマブベドチン、で治療された対象は、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクがある。いくつかの態様では、有害事象の発症を予防するか、または有害事象の重症度を軽減するために、対象は追加の治療剤を投与される。いくつかの態様では、対象が発症するリスクのある1つまたは複数の有害事象は、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、全身健康状態悪化、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード1以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード2以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード3以上の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード1の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード2の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード3の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象はグレード4の有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は重篤な有害事象である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎、結膜潰瘍、および角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎および角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は結膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は角膜炎であり、追加の治療剤は防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、ステロイド点眼薬、またはそれらの任意の組み合わせである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、有害事象（例えば、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎）を排除するか、またはその重症度を軽減するために、対象には追加の治療剤による治療が施される。いくつかの態様では、該治療は、目用冷却パッド（例えば、THERA PEARLアイマスクまたは同様のもの）である。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は再発性の輸注反応であり、追加の治療剤は、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、および/またはコルチコステロイドである。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象は好中球減少であり、追加の治療剤は増殖因子サポート（G-CSF）である。
IV. 組成物
いくつかの局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片のいずれか、例えばチソツマブベドチン、を含む組成物（例えば、薬学的組成物）も本明細書で提供される。
治療用製剤は、所望の純度を有する有効成分を、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することにより、保存用に調製される（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott Williams & Wiklins発行, Gennaro編, フィラデルフィア, ペンシルバニア州, 2000年）。
許容される担体、賦形剤または安定剤は、使用する投与量と濃度でレシピエントに無毒のものであり、以下が含まれる：緩衝剤；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンE、メタ重亜硫酸ナトリウム；防腐剤；等張化剤；安定剤；金属錯体（例：Zn-タンパク質錯体）；キレート剤、例えばEDTA；および/または非イオン性界面活性剤。
緩衝剤は、特に安定性がpH依存性である場合、治療効果を最適化する範囲にpHを調整するために使用され得る。緩衝剤は、約50mM〜約250mMの範囲の濃度で存在し得る。本発明での使用に適した緩衝剤には、有機酸と無機酸の両方およびそれらの塩が含まれる。例えば、クエン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、シュウ酸、乳酸、酢酸およびそれらの塩。さらに、緩衝剤は、ヒスチジンおよびトリス（Tris）などのトリメチルアミン塩で構成されてもよい。
防腐剤は、微生物の増殖を防ぐために添加することができ、通常は約0.2％〜1.0％（w/v）の範囲で存在する。本発明での使用に適した防腐剤には、以下が含まれる：オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；ハロゲン化ベンザルコニウム（例：塩化物、臭化物、ヨウ化物）、塩化ベンゼトニウム；チメロサール、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン類、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール、3-ペンタノール、およびm-クレゾール。
等張化剤は、時には「安定剤」としても知られており、組成物中の液体の浸透圧を調整または維持するために存在し得る。タンパク質および抗体などの大きな荷電生体分子と共に使用する場合、それらはアミノ酸側鎖の荷電基と相互作用し、それによって分子間および分子内相互作用の可能性を低下させるため、「安定剤」と呼ばれることが多い。等張化剤は、他の成分の相対量を考慮して、約0.1重量％〜約25重量％または約1重量％〜約5重量％の量で存在することができる。いくつかの態様では、等張化剤には、多価糖アルコール、三価以上の糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールが含まれる。
追加の賦形剤には、以下の1つ以上として機能し得る添加剤が含まれる：（1）増量剤、（2）溶解促進剤、（3）安定剤、および（4）変性または容器壁への付着を防止する添加剤。そのような賦形剤としては、以下が挙げられる：多価糖アルコール（上で列挙）；アミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、オルニチン、ロイシン、2-フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニンなど；有機糖または糖アルコール、例えば、スクロース、ラクトース、ラクチトール、トレハロース、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（myoinisitose）、ミオイノシトール、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（例：イノシトール）、ポリエチレングリコール；硫黄含有還元剤、例えば、尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α-モノチオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム；低分子量タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは他の免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；単糖類（例：キシロース、マンノース、フルクトース、グルコース）；二糖類（例：ラクトース、マルトース、スクロース）；三糖類、例えばラフィノース；多糖類、例えば、デキストリンまたはデキストラン。
非イオン性界面活性剤またはデタージェント（「湿潤剤」としても知られる）は、治療剤の可溶化を助けるため、ならびに撹拌により誘発される凝集から治療用タンパク質を保護するために存在することができ、それはまた、活性治療用タンパク質または抗体の変性を引き起こすことなく製剤が剪断表面応力に曝されることを可能にする。非イオン性界面活性剤は、約0.05mg/ml〜約1.0mg/mlまたは約0.07mg/ml〜約0.2mg/mlの範囲で存在する。いくつかの態様では、非イオン性界面活性剤は、約0.001％〜約0.1％w/vまたは約0.01％〜約0.1％w/vまたは約0.01％〜約0.025％w/vの範囲で存在する。
適切な非イオン性界面活性剤としては、以下が挙げられる：ポリソルベート（20、40、60、65、80など）、ポリオキサマー（184、188など）、PLURONIC（登録商標）ポリオール、TRITON（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（TWEEN（登録商標）-20、TWEEN（登録商標）-80など）、ラウロマクロゴール400、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、50および60、モノステアリン酸グリセロール、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース。使用できるアニオン性デタージェントには、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびスルホン酸ジオクチルナトリウムが含まれる。カチオン性デタージェントには、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムが含まれる。
本明細書で提供される治療方法で使用するための、本明細書に記載の抗TF抗体コンジュゲートを含む製剤は、WO2015/075201に記載されている。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、抗TF抗体-薬物コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、およびD-マンニトールを含む製剤として存在し、この製剤は約6.0のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、約10mg/mlの濃度の抗TF抗体-薬物コンジュゲート、約30mMの濃度のヒスチジン、約88mMの濃度のスクロース、約165mMの濃度のD-マンニトールを含む製剤として存在し、この製剤は約6.0のpHを有する。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、10mg/mlの濃度の抗TF抗体-薬物コンジュゲート、30mMの濃度のヒスチジン、88mMの濃度のスクロース、165mMの濃度のD-マンニトールを含む製剤として存在し、この製剤は6.0のpHを有する。いくつかの態様では、この製剤は、10mg/mlの濃度のチソツマブベドチン、30mMの濃度のヒスチジン、88mMの濃度のスクロース、165mMの濃度のD-マンニトールを含み、6.0のpHを有する。
本明細書で提供されるいくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体コンジュゲートを含む製剤は、界面活性剤を含まない（すなわち、界面活性剤フリーである）。
製剤をインビボ投与に使用するためには、それらは無菌でなければならない。製剤は、滅菌ろ過膜を通してろ過することによって無菌にすることができる。本明細書中の治療用組成物は、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内輸液バッグまたはバイアルに入れられる。
投与経路は、公知の容認された方法に従い、例えば、単回もしくは複数回のボーラス投与、または適切な方法での長期間にわたる注入、例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、病巣内または関節内経路による注射または注入、局所投与、吸入または持続放出もしくは徐放性手段による。
本明細書に記載の製剤はまた、治療される特定の適応症のために必要に応じて複数の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するもの、を含んでもよい。あるいは、またはさらに、該組成物は、細胞毒性薬、サイトカインまたは増殖抑制剤を含み得る。そのような分子は、意図した目的に有効な量で組み合わせて適切に存在する。
本発明は、本明細書に記載の大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートまたはその抗原結合断片の集団を含む組成物を提供する。いくつかの局面では、抗体-薬物コンジュゲートの集団を含む組成物が本明細書で提供され、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートはMMAEに結合したリンカーを含み、該抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造を有する：
Figure 2021515017
ここで、pは1〜8の数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8）を表し、Sは抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基を表し、Abは本明細書に記載の抗TF抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばチソツマブ、を表す。いくつかの態様では、pは3〜5の数を表す。いくつかの態様では、該組成物中のpの平均値は約4である。いくつかの態様では、該集団は、各抗体-薬物コンジュゲートごとにpが1から8まで変化する、抗体-薬物コンジュゲートの混合集団である。いくつかの態様では、該集団は、各抗体-薬物コンジュゲートがpについて同じ値を有する、抗体-薬物コンジュゲートの均一集団である。
いくつかの態様では、本明細書に記載されるチソツマブベドチンなどの抗TF抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物は、1つまたは複数の追加の治療剤と共投与される。いくつかの態様では、共投与は同時または逐次的である。いくつかの態様では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、1つまたは複数の追加の治療剤と同時に投与される。いくつかの態様では、同時とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと1つまたは複数の追加の治療剤とが、約1時間未満の間隔で、例えば、約30分未満の間隔、約15分未満の間隔、約10分未満の間隔、または約5分未満の間隔で、対象に投与されることを意味する。いくつかの態様では、同時とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと1つまたは複数の追加の治療剤とが、1時間未満の間隔で、例えば、30分未満の間隔、15分未満の間隔、10分未満の間隔、または5分未満の間隔で、対象に投与されることを意味する。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、1つまたは複数の追加の治療剤と逐次的に投与される。いくつかの態様では、逐次的投与とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと1つまたは複数の追加の治療剤とが、少なくとも1時間の間隔で、少なくとも2時間の間隔、少なくとも3時間の間隔、少なくとも4時間の間隔、少なくとも5時間の間隔、少なくとも6時間の間隔、少なくとも7時間の間隔、少なくとも8時間の間隔、少なくとも9時間の間隔、少なくとも10時間の間隔、少なくとも11時間の間隔、少なくとも12時間の間隔、少なくとも13時間の間隔、少なくとも14時間の間隔、少なくとも15時間の間隔、少なくとも16時間の間隔、少なくとも17時間の間隔、少なくとも18時間の間隔、少なくとも19時間の間隔、少なくとも20時間の間隔、少なくとも21時間の間隔、少なくとも22時間の間隔、少なくとも23時間の間隔、少なくとも24時間の間隔、少なくとも2日の間隔、少なくとも3日の間隔、少なくとも4日の間隔、少なくとも5日の間隔、少なくとも5日の間隔、少なくとも7日の間隔、少なくとも2週間の間隔、少なくとも3週間の間隔、または少なくとも4週間の間隔で投与されることを意味する。
いくつかの態様では、本明細書に記載されるチソツマブベドチンなどの抗TF抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物は、1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための1つまたは複数の治療剤と共投与される。いくつかの態様では、共投与は同時または逐次的である。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための1つまたは複数の治療剤と同時に投与される。いくつかの態様では、同時とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと、1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための1つまたは複数の治療剤とが、約1時間未満の間隔で、例えば、約30分未満の間隔、約15分未満の間隔、約10分未満の間隔、または約5分未満の間隔で、対象に投与されることを意味する。いくつかの態様では、同時とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと、1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための1つまたは複数の治療剤とが、1時間未満の間隔で、例えば、30分未満の間隔、15分未満の間隔、10分未満の間隔、または5分未満の間隔で、対象に投与されることを意味する。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための1つまたは複数の治療剤と逐次的に投与される。いくつかの態様では、逐次的投与とは、抗TF抗体-薬物コンジュゲートと1つまたは複数の治療剤とが、少なくとも1時間の間隔で、少なくとも2時間の間隔、少なくとも3時間の間隔、少なくとも4時間の間隔、少なくとも5時間の間隔、少なくとも6時間の間隔、少なくとも7時間の間隔、少なくとも8時間の間隔、少なくとも9時間の間隔、少なくとも10時間の間隔、少なくとも11時間の間隔、少なくとも12時間の間隔、少なくとも13時間の間隔、少なくとも14時間の間隔、少なくとも15時間の間隔、少なくとも16時間の間隔、少なくとも17時間の間隔、少なくとも18時間の間隔、少なくとも19時間の間隔、少なくとも20時間の間隔、少なくとも21時間の間隔、少なくとも22時間の間隔、少なくとも23時間の間隔、少なくとも24時間の間隔、少なくとも2日の間隔、少なくとも3日の間隔、少なくとも4日の間隔、少なくとも5日の間隔、少なくとも5日の間隔、少なくとも7日の間隔、少なくとも2週間の間隔、少なくとも3週間の間隔、または少なくとも4週間の間隔で投与されることを意味する。いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための1つまたは複数の治療剤の前に投与される。いくつかの態様では、1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための1つまたは複数の治療剤は、抗TF抗体-薬物コンジュゲートの前に投与される。
V. 製造物品およびキット
別の局面では、本明細書に記載の抗TF抗体-薬物コンジュゲート、例えばチソツマブベドチン、を含む製造物品またはキットが提供される。該製造物品またはキットは、本発明の方法で抗TF抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書をさらに含み得る。かくして、特定の態様では、該製造物品またはキットは、有効量の抗TF抗体-薬物コンジュゲートを対象に投与することを含む、対象のがん（例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌）を治療する方法において、抗TF抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書を含む。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような大腸癌である。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような非小細胞肺癌である。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような膵臓癌である。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような頭頸部癌である。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような膀胱癌である。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような子宮内膜癌である。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような食道癌である。いくつかの態様では、そのがんは本明細書に記載されるような前立腺癌である。いくつかの態様では、対象はヒトである。
製造物品またはキットはさらに容器を含み得る。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（例えば、シングルまたはデュアルチャンバーシリンジ）および試験チューブが含まれる。いくつかの態様では、容器はバイアルである。容器は、ガラス、プラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は製剤を保持する。
製造物品またはキットはさらに、容器上にあるかまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含むことができ、製剤の再調製および/または使用に関する指示を示し得る。ラベルまたは添付文書は、製剤が皮下、静脈内（例えば、静注）、または本明細書に記載されるような対象における大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌を治療するための他の投与方法に有用であるか、またはそのような投与に向いていることをさらに示し得る。製剤を保持する容器は、単回使用バイアル、または再調製した製剤の反復投与を可能にする複数回使用バイアルであり得る。製造物品またはキットは、適切な希釈剤を含む第2の容器をさらに含んでもよい。製造物品またはキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および使用説明書付きの添付文書など、商業的、治療的、およびユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
本明細書中の製造物品またはキットは、任意で、第2の薬剤を含む容器をさらに含み、この場合、抗TF抗体-薬物コンジュゲートは第1の薬剤である；該製造物品またはキットは、有効量の第2の薬剤で対象を治療するための、ラベルまたは添付文書上の指示をさらに含む。いくつかの態様では、ラベルまたは添付文書には、第1の薬剤と第2の薬剤を、本明細書に記載されるように、逐次的または同時に投与すべきであることが示される。いくつかの態様では、ラベルまたは添付文書には、第1の薬剤を第2の薬剤の投与前に投与すべきであることが示される。いくつかの態様では、ラベルまたは添付文書には、第2の薬剤を第1の薬剤の前に投与すべきであることが示される。
本明細書中の製造物品またはキットは、任意で、第2の薬剤を含む容器をさらに含み、この場合、第2の薬剤は、1つまたは複数の有害事象を排除するか、またはその重症度を軽減するためのものであり、抗TF抗体-薬物コンジュゲートは第1の薬剤である；該製造物品またはキットは、有効量の第2の薬剤で対象を治療するための、ラベルまたは添付文書上の指示をさらに含む。いくつかの態様では、ラベルまたは添付文書には、第1の薬剤と第2の薬剤を、本明細書に記載されるように、逐次的または同時に投与すべきであることが示される。いくつかの態様では、ラベルまたは添付文書には、第1の薬剤を第2の薬剤の投与前に投与すべきであることが示される。いくつかの態様では、ラベルまたは添付文書には、第2の薬剤を第1の薬剤の前に投与すべきであることが示される。
いくつかの態様では、抗TF抗体-薬物コンジュゲートは、凍結乾燥粉末として容器内に存在する。いくつかの態様では、凍結乾燥粉末は、活性薬剤の量を示す、バイアル、アンプル、小袋などの密閉容器内にある。薬剤が注射により投与される場合には、投与前に諸成分を混合することができるように、例えば、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを、任意でキットの一部として、提供することができる。そのようなキットは、当業者には容易に明らかであるように、例えば、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などの、1つまたは複数の様々な従来の薬学的構成要素を、必要に応じて、さらに含むことができる。投与される成分の量、投与に関するガイドライン、および/または諸成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルとしての、印刷された説明書を、キットに含めることもできる。
VI. 例示的な態様
本明細書で提供される態様には、以下が含まれる：
1. 対象におけるがんの治療方法であって、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを該対象に投与する工程を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体-薬物コンジュゲートが約1.5mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、該がんが、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌からなる群より選択される、方法。
2. 前記用量が約2.0mg/kgである、態様1の方法。
3. 前記用量が2.0mg/kgである、態様1の方法。
4. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間に1回投与される、態様1〜3のいずれか1つの方法。
5. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約3週間に1回投与される、態様1〜4のいずれか1つの方法。
6. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療に応答しなかった；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、態様1〜5のいずれか1つの方法。
7. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療後に再発した；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、態様1〜5のいずれか1つの方法。
8. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療中に病勢進行を経験している；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、態様1〜5のいずれか1つの方法。
9. 前記がんが大腸癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
10. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様9の方法。
11. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様10の方法。
12. 前記大腸癌が手術不能である、態様9〜11のいずれか1つの方法。
13. 前記対象が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、およびベバシズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様9〜12のいずれか1つの方法。
14. 前記対象が、セツキシマブ、パニツムマブ、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様9〜13のいずれか1つの方法。
15. 前記がんが非小細胞肺癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
16. 前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、態様15の方法。
17. 前記非小細胞肺癌が、優勢な扁平上皮組織像を有する、態様15または16の方法。
18. 前記非小細胞肺癌細胞の85％超が扁平上皮組織像を有する、態様17の方法。
19. 前記非小細胞肺癌が腺癌である、態様15の方法。
20. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様15〜19のいずれか1つの方法。
21. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、態様20の方法。
22. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様15〜21のいずれか1つの方法。
23. 前記がんが膵臓癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
24. 前記膵臓癌が膵外分泌腺癌である、態様23の方法。
25. 前記膵臓癌が、優勢な腺癌組織像を有する、態様23または24の方法。
26. 前記膵臓癌細胞の85％超が腺癌組織像を有する、態様25の方法。
27. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様23〜26のいずれか1つの方法。
28. 前記対象が、以前の全身療法を1ラウンド受けた、態様27の方法。
29. 前記対象が、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様23〜28のいずれか1つの方法。
30. 前記膵臓癌が切除不能である、態様23〜29のいずれか1つの方法。
31. 前記がんが頭頸部癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
32. 前記頭頸部癌が扁平上皮癌である、態様31の方法。
33. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様31または32の方法。
34. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、態様33の方法。
35. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様31〜34のいずれか1つの方法。
36. 前記対象が、抗上皮成長因子受容体療法で以前に治療されたことがある、態様31〜35のいずれか1つの方法。
37. 前記がんが膀胱癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
38. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様37の方法。
39. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様38の方法。
40. 前記対象が、プラチナベース療法で以前に治療されたことがある、態様37〜39のいずれか1つの方法。
41. 前記対象が、膀胱癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様37〜40のいずれか1つの方法。
42. 前記がんが子宮内膜癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
43. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様42の方法。
44. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様43の方法。
45. 前記対象が、プラチナベース療法、ホルモン療法、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様42〜44のいずれか1つの方法。
46. 前記対象が、ドキソルビシンで以前に治療されたことがある、態様42〜45のいずれか1つの方法。
47. 前記対象が、パクリタキセルで以前に治療されたことがある、態様42〜46のいずれか1つの方法。
48. 前記対象が、子宮内膜癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様42〜47のいずれか1つの方法。
49. 前記がんが食道癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
50. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様49の方法。
51. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様50の方法。
52. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様49〜51のいずれか1つの方法。
53. 前記対象が、ラムシルマブ、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、イリノテカン、カペシタビン、およびトラスツズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様49〜52のいずれか1つの方法。
54. 前記対象が、食道癌の手術、放射線療法、または内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある、態様49〜53のいずれか1つの方法。
55. 前記がんが前立腺癌である、態様1〜8のいずれか1つの方法。
56. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様55の方法。
57. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様56の方法。
58. 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、態様55〜57のいずれか1つの方法。
59. 前記対象が、骨転移を経験している、態様55〜58のいずれか1つの方法。
60. 前記対象が、アンドロゲン遮断療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、CYP17阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様55〜59のいずれか1つの方法。
61. 前記対象が、ドセタキセル、プレドニゾン、およびカバジタキセルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様55〜60のいずれか1つの方法。
62. 前記対象が、前立腺癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様55〜61のいずれか1つの方法。
63. 前記がんが進行期がんである、態様1〜62のいずれか1つの方法。
64. 前記進行期がんがステージ3またはステージ4のがんである、態様63の方法。
65. 前記進行期がんが転移性がんである、態様63または64の方法。
66. 前記がんが再発がんである、態様1〜65のいずれか1つの方法。
67. 前記対象が、がんの標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した、態様1〜66のいずれか1つの方法。
68. 前記モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、態様1〜67のいずれか1つの方法。
69. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様1〜68のいずれか1つの方法。
70. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、態様1〜69のいずれか1つの方法。
71. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、態様1〜70のいずれか1つの方法。
72. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、態様1〜71のいずれか1つの方法。
73. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様1〜72のいずれか1つの方法。
74. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとモノメチルアウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、態様1〜73のいずれか1つの方法。
75. 前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、態様74の方法。
76. 前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは
Figure 2021515017
であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは
Figure 2021515017
である、態様75の方法。
77. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた該抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、態様74〜76のいずれか1つの方法。
78. 前記リンカーがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）に結合しており、その場合に、前記抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造：
Figure 2021515017
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様77の方法。
79. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様78の方法。
80. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様1〜79のいずれか1つの方法。
81. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様1〜80のいずれか1つの方法。
82. 前記がん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％がTFを発現する、態様1〜81のいずれか1つの方法。
83. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される、態様1〜82のいずれか1つの方法。
84. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、および前立腺特異抗原（PSA）レベルからなる群より選択される、態様83の方法。
85. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前に該対象から得られた血液サンプル中のPSAレベルと比較して、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％の、該対象由来の血液サンプル中のPSAレベルの低下を示す、態様55〜62のいずれか1つの方法。
86. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、態様1〜85のいずれか1つの方法。
87. 客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、態様1〜86のいずれか1つの方法。
88. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様1〜87のいずれか1つの方法。
89. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様1〜88のいずれか1つの方法。
90. 前記抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様1〜89のいずれか1つの方法。
91. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様1〜90のいずれか1つの方法。
92. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様1〜90のいずれか1つの方法。
93. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態悪化である、態様91または92の方法。
94. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様91または92の方法。
95. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様91または92の方法。
96. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、および/またはステロイド点眼薬である、態様91または92の方法。
97. 前記抗体-薬物コンジュゲートが単剤療法として投与される、態様1〜96のいずれか1つの方法。
98. 前記対象がヒトである、態様1〜97のいずれか1つの方法。
99. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に存在する、態様1〜98のいずれか1つの方法。
100. （a）約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の投与量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート；および
（b）態様1〜99のいずれか1つの方法に従って該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書
を含む、キット。
101. 対象におけるがんの治療に使用するための、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体-薬物コンジュゲートが約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で該対象に投与され、該がんが、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌からなる群より選択される、抗体-薬物コンジュゲート。
102. 前記用量が約2.0mg/kgである、態様101の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
103. 前記用量が2.0mg/kgである、態様101の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
104. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間に1回投与される、態様101〜103のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
105. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、態様101〜104のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
106. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療に応答しなかった；ここで、該1つまたは複数の治療剤は抗体-薬物コンジュゲートではない、態様101〜105のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
107. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療後に再発した；ここで、該1つまたは複数の治療剤は抗体-薬物コンジュゲートではない、態様101〜105のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
108. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療中に病勢進行を経験している；ここで、該1つまたは複数の治療剤は抗体-薬物コンジュゲートではない、態様101〜105のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
109. 前記がんが大腸癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
110. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様109の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
111. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様110の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
112. 前記大腸癌が手術不能である、態様109〜111のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
113. 前記対象が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、およびベバシズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様109〜112のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
114. 前記対象が、セツキシマブ、パニツムマブ、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様109〜113のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
115. 前記がんが非小細胞肺癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
116. 前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、態様115の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
117. 前記非小細胞肺癌が、優勢な扁平上皮組織像を有する、態様115または116の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
118. 前記非小細胞肺癌細胞の85％超が扁平上皮組織像を有する、態様117の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
119. 前記非小細胞肺癌が腺癌である、態様115の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
120. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様115〜119のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
121. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、態様120の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
122. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様115〜121のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
123. 前記がんが膵臓癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
124. 前記膵臓癌が膵外分泌腺癌である、態様123の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
125. 前記膵臓癌が、優勢な腺癌組織像を有する、態様123または124の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
126. 前記膵臓癌細胞の85％超が腺癌組織像を有する、態様125の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
127. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様123〜126のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
128. 前記対象が、以前の全身療法を1ラウンド受けた、態様127の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
129. 前記対象が、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様123〜128のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
130. 前記膵臓癌が切除不能である、態様123〜129のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
131. 前記がんが頭頸部癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
132. 前記頭頸部癌が扁平上皮癌である、態様131の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
133. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様131または132の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
134. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、態様133の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
135. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様131〜134のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
136. 前記対象が、抗上皮成長因子受容体療法で以前に治療されたことがある、態様131〜135のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
137. 前記がんが膀胱癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
138. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様137の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
139. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様138の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
140. 前記対象が、プラチナベース療法で以前に治療されたことがある、態様137〜139のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
141. 前記対象が、膀胱癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様137〜140のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
142. 前記がんが子宮内膜癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
143. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様142の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
144. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様143の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
145. 前記対象が、プラチナベース療法、ホルモン療法、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様142〜144のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
146. 前記対象が、ドキソルビシンで以前に治療されたことがある、態様142〜145のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
147. 前記対象が、パクリタキセルで以前に治療されたことがある、態様142〜146のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
148. 前記対象が、子宮内膜癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様142〜147のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
149. 前記がんが食道癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
150. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様149の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
151. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様150の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
152. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様149〜151のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
153. 前記対象が、ラムシルマブ、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、イリノテカン、カペシタビン、およびトラスツズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様149〜152のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
154. 前記対象が、食道癌の手術、放射線療法、または内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある、態様149〜153のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
155. 前記がんが前立腺癌である、態様101〜108のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
156. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様155の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
157. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様156の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
158. 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、態様155〜157のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
159. 前記対象が、骨転移を経験している、態様155〜158のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
160. 前記対象が、アンドロゲン遮断療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、CYP17阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様155〜159のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
161. 前記対象が、ドセタキセル、プレドニゾン、およびカバジタキセルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様155〜160のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
162. 前記対象が、前立腺癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様155〜161のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
163. 前記がんが進行期がんである、態様101〜162のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
164. 前記進行期がんがステージ3またはステージ4のがんである、態様163の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
165. 前記進行期がんが転移性がんである、態様163または164の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
166. 前記がんが再発がんである、態様101〜165のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
167. 前記対象が、がんの標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した、態様101〜166のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
168. 前記モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、態様101〜167のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
169. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様101〜168のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
170. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、態様101〜169のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
171. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、態様101〜170のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
172. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、態様101〜171のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
173. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様101〜172のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
174. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとモノメチルアウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、態様101〜173のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
175. 前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、態様174の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
176. 前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは
Figure 2021515017
であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは
Figure 2021515017
である、態様175の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
177. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた該抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、態様174〜176のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
178. 前記リンカーがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）に結合しており、その場合に、前記抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造：
Figure 2021515017
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様177の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
179. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様178の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
180. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様101〜179のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
181. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様101〜180のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
182. 前記がん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％がTFを発現する、態様101〜181のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
183. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される、態様101〜182のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
184. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、および前立腺特異抗原（PSA）レベルからなる群より選択される、態様183の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
185. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前に該対象から得られた血液サンプル中のPSAレベルと比較して、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％の、該対象由来の血液サンプル中のPSAレベルの低下を示す、態様155〜162のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
186. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、態様101〜185のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
187. 客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、態様101〜186のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
188. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様101〜187のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
189. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様101〜188のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
190. 前記抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後の、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様101〜189のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
191. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様101〜190のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
192. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様101〜190のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
193. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態悪化である、態様191または192の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
194. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様191または192の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
195. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様191または192の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
196. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、および/またはステロイド点眼薬である、態様191または192の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
197. 前記抗体-薬物コンジュゲートが単剤療法として投与される、態様101〜196のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
198. 前記対象がヒトである、態様101〜197のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
199. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に存在する、態様101〜198のいずれか1つの使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
200. 対象におけるがんを治療する医薬を製造するための、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体-薬物コンジュゲートが約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で対象に投与され、該がんが、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌からなる群より選択される、使用。
201. 前記用量が約2.0mg/kgである、態様200の使用。
202. 前記用量が2.0mg/kgである、態様200の使用。
203. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間に1回投与される、態様200〜202のいずれか1つの使用。
204. 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与される、態様200〜203のいずれか1つの使用。
205. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療に応答しなかった；ここで、該1つまたは複数の治療剤は抗体-薬物コンジュゲートではない、態様200〜204のいずれか1つの使用。
206. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療後に再発した；ここで、該1つまたは複数の治療剤は抗体-薬物コンジュゲートではない、態様200〜204のいずれか1つの使用。
207. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療中に病勢進行を経験している；ここで、該1つまたは複数の治療剤は抗体-薬物コンジュゲートではない、態様200〜204のいずれか1つの使用。
208. 前記がんが大腸癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
209. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様208の使用。
210. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様209の使用。
211. 前記大腸癌が手術不能である、態様208〜210のいずれか1つの使用。
212. 前記対象が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、およびベバシズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様208〜211のいずれか1つの使用。
213. 前記対象が、セツキシマブ、パニツムマブ、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様208〜212のいずれか1つの使用。
214. 前記がんが非小細胞肺癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
215. 前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、態様214の使用。
216. 前記非小細胞肺癌が、優勢な扁平上皮組織像を有する、態様214または215の使用。
217. 前記非小細胞肺癌細胞の85％超が扁平上皮組織像を有する、態様216の使用。
218. 前記非小細胞肺癌が腺癌である、態様214の使用。
219. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様214〜218のいずれか1つの使用。
220. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、態様219の使用。
221. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様214〜220のいずれか1つの使用。
222. 前記がんが膵臓癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
223. 前記膵臓癌が膵外分泌腺癌である、態様222の使用。
224. 前記膵臓癌が、優勢な腺癌組織像を有する、態様222または223の使用。
225. 前記膵臓癌の85％超が腺癌組織像を有する、態様224の使用。
226. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様222〜225のいずれか1つの使用。
227. 前記対象が、以前の全身療法を1ラウンド受けた、態様226の使用。
228. 前記対象が、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様222〜227のいずれか1つの使用。
229. 前記膵臓癌が切除不能である、態様222〜228のいずれか1つの使用。
230. 前記がんが頭頸部癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
231. 前記頭頸部癌が扁平上皮癌である、態様230の使用。
232. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様230または231の使用。
233. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、態様232の使用。
234. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様230〜233のいずれか1つの使用。
235. 前記対象が、抗上皮成長因子受容体療法で以前に治療されたことがある、態様230〜234のいずれか1つの使用。
236. 前記がんが膀胱癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
237. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様236の使用。
238. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様237の使用。
239. 前記対象が、プラチナベース療法で以前に治療されたことがある、態様236〜238のいずれか1つの使用。
240. 前記対象が、膀胱癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様236〜239のいずれか1つの使用。
241. 前記がんが子宮内膜癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
242. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様241の使用。
243. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様242の使用。
244. 前記対象が、プラチナベース療法、ホルモン療法、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様241〜243のいずれか1つの使用。
245. 前記対象が、ドキソルビシンで以前に治療されたことがある、態様241〜244のいずれか1つの使用。
246. 前記対象が、パクリタキセルで以前に治療されたことがある、態様241〜245のいずれか1つの使用。
247. 前記対象が、子宮内膜癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様241〜246のいずれか1つの使用。
248. 前記がんが食道癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
249. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様248の使用。
250. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様249の使用。
251. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様248〜250のいずれか1つの使用。
252. 前記対象が、ラムシルマブ、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、イリノテカン、カペシタビン、およびトラスツズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様248〜251のいずれか1つの使用。
253. 前記対象が、食道癌の手術、放射線療法、または内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある、態様248〜252のいずれか1つの使用。
254. 前記がんが前立腺癌である、態様200〜207のいずれか1つの使用。
255. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、態様254の使用。
256. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、態様255の使用。
257. 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、態様254〜256のいずれか1つの使用。
258. 前記対象が、骨転移を経験している、態様254〜257のいずれか1つの使用。
259. 前記対象が、アンドロゲン遮断療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、CYP17阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様254〜258のいずれか1つの使用。
260. 前記対象が、ドセタキセル、プレドニゾン、およびカバジタキセルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、態様254〜259のいずれか1つの使用。
261. 前記対象が、前立腺癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、態様254〜260のいずれか1つの使用。
262. 前記がんが進行期がんである、態様200〜261のいずれか1つの使用。
263. 前記進行期がんがステージ3またはステージ4のがんである、態様262の使用。
264. 前記進行期がんが転移性がんである、態様262または263の使用。
265. 前記がんが再発がんである、態様200〜264のいずれか1つの使用。
266. 前記対象が、がんの標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した、態様200〜265のいずれか1つの使用。
267. 前記モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、態様200〜266のいずれか1つの使用。
268. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、態様200〜267のいずれか1つの使用。
269. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、態様200〜268のいずれか1つの使用。
270. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、態様200〜269のいずれか1つの使用。
271. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、態様200〜270のいずれか1つの使用。
272. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、態様200〜271のいずれか1つの使用。
273. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとモノメチルアウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、態様200〜272のいずれか1つの使用。
274. 前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、態様273の使用。
275. 前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは
Figure 2021515017
であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは
Figure 2021515017
である、態様274の使用。
276. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた該抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、態様273〜275のいずれか1つの使用。
277. 前記リンカーがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）に結合しており、その場合に、前記抗体-薬物コンジュゲートは以下の構造：
Figure 2021515017
を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、態様273の使用。
278. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、態様277の使用。
279. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、態様200〜278のいずれか1つの使用。
280. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、態様200〜279のいずれか1つの使用。
281. 前記がん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％がTFを発現する、態様200〜280のいずれか1つの使用。
282. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される、態様200〜281のいずれか1つの使用。
283. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、および前立腺特異抗原（PSA）レベルからなる群より選択される、態様282の使用。
284. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前に該対象から得られた血液サンプル中のPSAレベルと比較して、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％の、該対象由来の血液サンプル中のPSAレベルの低下を示す、態様254〜261のいずれか1つの使用。
285. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、態様200〜284のいずれか1つの使用。
286. 客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、態様200〜285のいずれか1つの使用。
287. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、態様200〜286のいずれか1つの使用。
288. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、態様200〜287のいずれか1つの使用。
289. 前記抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、態様200〜288のいずれか1つの使用。
290. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様200〜289のいずれか1つの使用。
291. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、態様200〜290のいずれか1つの使用。
292. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態悪化である、態様290または291の使用。
293. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、態様290または291の使用。
294. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、態様290または291の使用。
295. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、および/またはステロイド点眼薬である、態様290または291の使用。
296. 前記抗体-薬物コンジュゲートが単剤療法として投与される、態様200〜295のいずれか1つの使用。
297. 前記対象がヒトである、態様200〜296のいずれか1つの使用。
298. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に存在する、態様200〜297のいずれか1つの使用。
実施例1：所定の固形腫瘍の局所進行性または転移性疾患がある対象におけるチソツマブベドチンの第II相試験
チソツマブベドチンは、ドラスタチン10類似体である薬物モノメチルアウリスタチンE（MMAE）に、プロテアーゼ切断可能なバリン-シトルリンリンカーを介してコンジュゲートされたTF標的化ヒトモノクローナル免疫グロブリンG1（サブタイプκ）を含む抗体-薬物コンジュゲートである。SCCHN、NSCLC、大腸癌、膵臓癌を含めて、多くのがんでは、腫瘍細胞の膜上だけでなく、腫瘍関連内皮にも、様々に異なった高レベルのTFが観察されている。チソツマブベドチンは、TFを選択的に標的とし、臨床的に検証された毒性ペイロードを腫瘍細胞に送達する（図1）。Breij EC et al. Cancer Res. 2014;74(4):1214-1226およびChu AJ. Int J Inflam. 2011, 2011: Article ID 367284; doi: 10.4061/2011/367284を参照のこと。ドラスタチン類とアウリスタチン類は、微小管破壊薬として作用する化学療法剤のクラスに属する。
この試験では、手術不能で、以前に治療された、局所進行性または転移性の大腸癌、優勢な組織像が扁平上皮型である非小細胞肺癌（扁平上皮NSCLC）、膵外分泌腺癌、頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌の患者における2.0mg/kgのチソツマブベドチンの有効性、安全性および忍容性を評価する。セカンドおよびサードラインの治療選択肢がこの試験の患者集団に利用できるが、奏効率は低く（ORRは15％以下）、長期生存は少ない。局所進行性または転移性の大腸癌、膵臓癌、扁平上皮NSCLC、SCCHN、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、または前立腺癌の患者で、ファーストラインと後続のラインの治療後に病勢が進行した患者には、彼らの予後を有意義に改善できる治療に対するいまだに満たされていない医療上の大きなニーズが存在する。
方法
このグローバルなオープンラベルの多施設治験は、所定の固形腫瘍の治療に対するチソツマブベドチンの安全性、忍容性、および活性を評価するためにデザインされている。適格な患者は、手術不能で、局所進行性または転移性のがんを患う18歳以上の患者である。患者は、大腸癌、扁平上皮細胞の組織像のみの非小細胞肺癌（扁平上皮NSCLC）、膵外分泌腺癌、頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌を含む、腫瘍のタイプに基づいて、8つのコホートの1つに登録される。
全ての適格患者には、チソツマブベドチンを各21日サイクル（Q3W）の1日目に30分のIV注入として2.0mg/kgの用量で投与する。体重が100kgを超える患者の場合には、1回の注入あたり200mgを上限とする。個人の用量は、治療関連有害事象に基づいて変更することができる。応答は、最初の6ヶ月間は6週ごと、次の6ヶ月間は12週ごと、その後は6ヶ月ごとに評価される。治験責任医師はRECIST v1.1を使用して、主要および副次評価項目についての応答ならびに病勢の進行を配点する。客観的奏効は、奏効の最初の確認の4〜6週間後にリピートスキャンにより確認される。
治験に登録される患者の適格基準と除外基準を表1に示す。
（表１）適格基準および除外基準のリスト
Figure 2021515017
Figure 2021515017
Figure 2021515017
Figure 2021515017
Figure 2021515017
Figure 2021515017
Figure 2021515017
Figure 2021515017
40mgのチソツマブベドチンを含む凍結乾燥バイアルは、2〜8℃の冷蔵庫に保管される。チソツマブベドチンを4mlの水で再調製すると、10mg/mLのチソツマブベドチンを含む再調製溶液になる。患者が2.0mg/kgのチソツマブベドチンを受け取るように計算された用量に従って、再調製チソツマブベドチンを0.9％NaCl 100mL輸液バッグに注入して希釈する。チソツマブベドチンバイアルを再調製してから24時間以内に静脈内注入を完了する。静脈内注入には0.2μmのインラインフィルターを使用する。準備が整った輸液バッグから全100mL量を投与する。デッドボリューム（dead volume）は生じない。プロトコルで指定された投与計画に耐えられない患者の場合は、患者がチソツマブベドチンによる治療を継続できるようにするために、用量の減量を許可する（表2）。
（表２）用量変更スキーム
Figure 2021515017
*患者がすでにチソツマブベドチン0.9mg/kgで治療されている場合には、チソツマブベドチンの用量をそれ以上減量しない。
目的および評価項目を表3に記載する。確定された客観的奏効率（ORR）は、治験責任医師により評価されるRECIST v1.1に従って、確定CRまたはPRを達成する患者の割合として定義される。各コホートの確定ORR、およびClopper-Pearson法を用いたその正確両側95％信頼区間（CI）を算出する。
確定および未確定ORRは、治験責任医師により評価されるRECIST v1.1に従って、CRまたはPRを達成する患者の割合として定義される。これらには、奏効（応答）が確定された患者と、奏効が確定されなかったか、確定についてまだ評価されていない患者が含まれる。DCRは、治験責任医師により評価されるRECIST v1.1に従ってCRまたはPRを達成する患者の割合、または最低12週の間隔で試験治療を開始してから少なくとも1回はSD基準を満たす患者の割合として定義される。確定および未確定ORRならびにDCRを各コホートについて推定し、95％CIをClopper-Pearson法により算出する。
DORは、客観的奏効（その後に確認されるCRまたはPR）の最初の確認から、何らかの原因によるPDまたは死亡のいずれか早い方の最初の確認までの期間として定義される。TTRは、試験治療の開始から、客観的奏効（その後に確認されるCRまたはPR）の最初の確認までの期間として定義される。PFSは、試験治療の開始から、何らかの原因によるPDまたは死亡のいずれか早い方の最初の確認までの期間として定義される。OSは、試験治療の開始から何らかの原因による死亡日までの期間として定義される。死亡しない場合、生存期間は、患者が生存していることが知られた最後の日（すなわち、最終接触日）で打ち切られる。DOR、TTR、PFS、およびOSをKaplan-Meierの方法論により各コホートについて推定して、中央値および関連する95％CIを算出する。必要に応じてKaplan-Meierプロットを提供する。3ヶ月および6ヶ月PFS率、ならびに6ヶ月および12ヶ月OS率を要約する。さらに、客観的奏効を達成する患者のTTRを要約する。
（表３）目的および評価項目
Figure 2021515017
患者は、病勢の進行、許容できない毒性、治験責任医師の決定、同意の撤回、後続の抗がん療法の開始、スポンサーによる試験終了、妊娠、または死亡のいずれか早い方が起こるまで、チソツマブベドチン治療を継続する。患者は、病勢の進行、後続のがん治療、スポンサーによる試験終了、または死亡のいずれか早い方が起こるまで、応答評価について追跡調査される。治療中止後、全ての患者は後続のがん治療および生存について追跡調査される。
特に関心がある有害事象には、眼の有害事象、輸液関連反応、出血の増加、出血、肝酵素の上昇、粘膜炎、好中球減少症、および末梢神経障害が含まれる。眼のAEを防止するために、以下の眼の前投薬ガイドラインに従う：（1）注入前に局所眼科用血管収縮薬を投与する（ブリモニジン酒石酸塩0.2％点眼薬または同等のもの、注入開始直前に各眼に3滴；その他の点では、製造物品処方情報に従って使用する）。患者が有害反応のために眼科用血管収縮薬に耐えられない場合、治験責任医師の裁量で、かつスポンサーのメディカルモニターとの話し合いの後に、これらによる治療の継続を中止することができる。（2）冷蔵庫で冷やして使う目用冷却パッド（例えば、THERA PEARL（登録商標）アイマスクなど）を注入中に使用する。目用冷却パッドに付属する説明書に従って注入直前に目に当てる。（3）各治療サイクルの最初の3日間、ステロイド点眼薬（デキサメタゾン0.1％点眼薬または同等のもの）を適用する（すなわち、注入開始前に最初の点眼を行う；その後72時間治療を続ける）。ステロイド点眼薬は、各目に1滴を1日3回3日間投与するか、製造物品処方情報に従って使用すべきである。（4）治験の全治療期の間（すなわち、試験薬の初回投与から試験薬の最終投与後30日まで）、防腐剤フリーの潤滑点眼薬を使用する。潤滑点眼薬は製造物品処方情報に従って投与すべきである。（5）チソツマブベドチンで治療されている間は、初回投与から試験薬の最終投与後30日まで、コンタクトレンズを着用しないことが推奨される。
チソツマブベドチンは、重度の過敏症またはアナフィラキシーなどの輸液関連反応（IRR）を引き起こすことがある。兆候と症状は通常、薬物注入中または注入直後に現れる。チソツマブベドチンの初回注入中もしくは注入後に、または後続の治療サイクルで、臨床的に重大なIRRが観察される場合、その後の全ての注入についてチソツマブベドチン投与終了後2時間、患者を観察する必要がある。注入中はいつでも、施設の基準に従ったアナフィラキシー反応の即時緊急治療が保証されねばならない。起こりうるアナフィラキシー反応を治療するために、例えば、デキサメタゾン10mgと1：1000希釈のエピネフリンまたは同等のものは、補助換気用の機器とともに常に利用可能でなければならない。
実施例2：非小細胞肺癌の細胞株由来および患者由来の異種移植マウスモデルにおけるチソツマブベドチンの抗腫瘍活性
チソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果を、扁平上皮癌（SCC）または腺癌（AC）のいずれかのサブタイプの非小細胞肺癌（NSCLC）の異種移植マウスモデルでテストした。
NCI-H441（肺の乳頭腺癌、ATCCカタログ番号HTB-174）細胞株由来の異種移植（CDX）モデルは、0日目に500万個の細胞を含む200μLの腫瘍細胞懸濁液を雌免疫不全SCIDマウスの脇腹に皮下注射することによって誘導した。デジタルキャリパーを使用して、腫瘍体積を週に少なくとも2回測定した。腫瘍体積（mm3）は次のように計算した：腫瘍体積＝0.52×(長さ)×(幅)2。チソツマブベドチンの用量依存的な抗腫瘍効果を評価するために、マウスに様々な用量（0.5、1.5、または4.5mg/kg）のチソツマブベドチンを27日目に1回腹腔内注射することによって、マウスを治療した。対照グループでは、4mg/kgのアイソタイプ対照抗体IgG1-b12、または0.5、1.5、4.5mg/kgのアイソタイプADC対照IgG1-b12-vcMMAEによりマウスを治療した。
図2Aに示すように、NCI-H441 CDXモデルにおいて、4.5mg/kgのチソツマブベドチンによる治療は他の治療グループと比較して優れた有効性を示した。1.5mg/kgおよび特に4.5mg/kgのチソツマブベドチンによる治療は、対応する用量のIgG1-b12-vcMMAEによる治療と比較して、47日目に腫瘍成長を大幅に抑制した（図2B）。
NSCLCの患者由来異種移植（PDX）マウスモデルも作成された。患者由来の腫瘍断片をドナーマウスから取り出し、4〜5mmの断片に切り分けた。イソフルラン麻酔下のヌードマウスの脇腹に腫瘍の断片を皮下移植して、腫瘍を成長させた。80〜200mm3の腫瘍体積で（すなわち、0日目）、マウスを異なるグループに無作為に分けた。マウスに、0日目と7日目にそれぞれ、4mg/kgのチソツマブベドチン、IgG1-b12対照、またはIgG1-b12-vcMMAE対照を静脈内投与した。腫瘍の成長は、3〜4日ごとに腫瘍体積を測定することにより判断した。チソツマブベドチンの有効性は、NSCLCモデルLXFE 690（サブタイプSCC）、LXFE 772（サブタイプSCC）、LXFA 289（サブタイプAC）、LXFA 1041（サブタイプAC）、LXFA 1674（サブタイプAC）およびLUO 395（サブタイプSCC）においてそれぞれ評価した。
図3は、扁平上皮肺癌モデルLXFE 690におけるチソツマブベドチンの例示的な有効性の結果を示す。このモデルでは、4mg/kgのチソツマブベドチンを2回投与することで、強力かつ顕著な抗腫瘍効果が観察された。チソツマブベドチンは、LXFE 772、LXFA 289、LXFA 1041、LXFA 1674、およびLUO 395 NSCLC異種移植モデルでも抗腫瘍活性を示した。
実施例3：膵臓癌の細胞株由来および患者由来の異種移植マウスモデルにおけるチソツマブベドチンの抗腫瘍活性
チソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果を膵臓癌の異種移植マウスモデルでテストした。
HPAF-II細胞（膵臓腺癌、ATCC、カタログ番号CRL-1997）を用いたCDXモデルは、0日目に2×106個の細胞を含む200μLの腫瘍細胞懸濁液をSCIDマウスの脇腹に皮下注射することによって誘導した。10、13、17、および20日目に、0.3mg/kgまたは1mg/kgの用量のチソツマブベドチン、または3mg/kgのIgG1-b12対照をマウスに腹腔内投与した。
図4に示すように、HPAF-II CDXモデルでは、0.3mg/kgのチソツマブベドチンによる治療が、IgG1-b12で治療された対照と比較して、部分寛解をもたらした。1.0mg/kgのチソツマブベドチンによる治療は、完全な腫瘍退縮をもたらした。
膵臓癌のPDXモデルも作成され、チソツマブベドチンの抗腫瘍効果がPAXF 1657およびPA5415 PDXモデルで実証された。各モデルにおいて、80〜200mm3の腫瘍体積で（この実験では、これを0日目とした）、マウスを異なるグループに無作為に分けた。マウスに、0日目と7日目にそれぞれ、4mg/kgのチソツマブベドチン、IgG1-b12対照、またはIgG1-b12-vcMMAE対照を静脈内投与した。図5は、PAXF 1657モデルにおけるチソツマブベドチンの例示的な有効性の結果を示す。
実施例4：頭頸部癌の細胞株由来の異種移植マウスモデルにおけるチソツマブベドチンの抗腫瘍活性
チソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果を頭頸部癌の異種移植マウスモデルでテストした。
頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）細胞株FaDu（ATCCカタログ番号HTB-43）、VU-SCC-040およびVU-SCC-OE（Hermsen et al (1996). Genes Chromosomes. Cancer 15:1-9）を使用して、SCCHNのCDXマウスモデルを作成した。FaDuとVU-SCC-040の細胞株および異種移植腫瘍は両方とも豊富なTF発現を示した。比較すると、VU-SCC-OE細胞株および異種移植腫瘍はかなり少ないが、検出可能なレベルのTF発現を示した。
これらのSCCHN細胞株からの細胞を、脇腹あたり約2×106個で、ヌードマウスの両脇腹に皮下注射した。腫瘍が100mm3の平均サイズ（40〜180mm3の範囲；0日目）に達したときに、チソツマブベドチンによるマウスの腹腔内治療を開始した。マウスに、2mg/kgまたは4mg/kgのチソツマブベドチンによる3回の毎週の治療（つまり、0、7、14日目）、あるいはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）または4mg/kgのIgG1-b12-vcMMAEによる対照治療を施した。腫瘍体積が2つの脇腹の一方で開始腫瘍体積の5倍に達したとき、および/または腫瘍の潰瘍形成、体重減少≧20％、または瀕死の様相を示したときに、マウスを犠牲にした。腫瘍体積は、電子キャリパーを用いて測定し（V＝(L×W×H)×0.5、ここでV＝体積、L＝長さ、W＝幅、H＝高さ）、マウスあたりの腫瘍の平均体積として計算した。開始体積が40mm3未満の腫瘍は分析から除外した。
チソツマブベドチンは、腫瘍成長の抑制から完全な腫瘍退縮まで、3つ全てのSCCHN CDXモデルで抗腫瘍効果を示した。図6は、FaDu CDXモデルにおけるチソツマブベドチン治療の効果を示す。対照グループからのPBSまたはIgG1-b12-vcMMAEで治療したマウスでは、腫瘍の増殖が急速であり、7日目には大部分のマウスを犠牲にする必要があった。2mg/kgのチソツマブベドチンで治療したマウスでは、腫瘍の成長が顕著に抑制され、3回の投与後には腫瘍の退縮が観察された。しかし、腫瘍は30日目までに再成長し始めた。4mg/kgのチソツマブベドチンで治療したマウスでは、初回投与後に著しい腫瘍退縮が観察された。さらに、完全な腫瘍退縮が全てのマウスで30日目までに観察され、腫瘍の再発は実験の終わり（すなわち、76日目）までなかった。
実施例5：膀胱癌患者由来の異種移植マウスモデルにおけるチソツマブベドチンの抗腫瘍活性
チソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果を、膀胱癌のBXF1036患者由来の異種移植マウスモデルでテストした。このモデルは、Oncotest GmbH（ドイツ）で実施された。
腫瘍の断片をドナーマウスから取り出し、4〜5mmの断片に切り分け、イソフルラン麻酔下の無胸腺ヌード（NMRI nu/nu）マウスの脇腹に皮下移植した。50〜250mm3の腫瘍体積で、マウスを無作為に分け、PBS中に希釈した0.5、1、2または4mg/kgのチソツマブベドチン、アイソタイプ対照ADC IgG1-b12-MMAE（4mg/kg）、または非コンジュゲート型アイソタイプ対照抗体IgG1-b12（4mg/kg）の1回量で静脈内治療した。無作為化および治療の日を0日目と指定した。腫瘍の成長を、キャリパーを用いた2次元測定によって3〜4日ごとに評価した。腫瘍体積は次の式に従って計算した：腫瘍体積(mm3)＝0.5*(a*b2)、ここで「a」は最大腫瘍径、「b」は垂直腫瘍径を表す。
チソツマブベドチンは、BXF 1036膀胱癌異種移植モデルにおいて全ての治療用量で抗腫瘍活性を誘導したが、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE）は腫瘍成長を抑制しなかった（図7および図8）。
実施例6：食道癌PDXモデルにおけるチソツマブベドチンの抗腫瘍活性
チソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果を、ヒト食道癌の腫瘍標本に由来する食道癌PDXモデル（ES0195）でテストした。この試験は、Crown Bio（中国）で行われた。
腫瘍の断片をドナーマウスから取り出し、断片（直径2〜3mm）に切り分け、BalB/cヌードマウスの脇腹に皮下移植した。143mm3の平均腫瘍体積で、腫瘍のサイズに応じてマウスを治療グループに無作為に分けた（8匹/グループ）。同じ日に、動物をPBS中に希釈した4mg/kgのチソツマブベドチン、アイソタイプ対照ADC IgG1-b12-MMAE、または非コンジュゲート型アイソタイプ対照抗体IgG1-b12で静脈内治療した。無作為化および最初の治療の日を0日目と指定した。7日目に2回目の治療を施した。
腫瘍の成長を、キャリパーを用いた2次元測定によって3〜4日ごとに評価した。腫瘍体積は次の式に従って計算した：腫瘍体積(mm3)＝0.5*(a*b2)、ここで「a」は最大腫瘍径、「b」は垂直腫瘍径を表す。
チソツマブベドチンは、ES0195食道癌異種移植モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を誘導したが、アイソタイプ対照ADC（IgG1-b12-MMAE）は腫瘍の成長を抑制しなかった（図9）。
実施例7：膵臓癌患者由来の異種移植モデルにおけるチソツマブベドチンの抗腫瘍活性
チソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果を、もともとはヒト膵臓癌の腫瘍標本に由来する、2つの異なる膵臓癌患者由来異種移植モデルでテストした。
PAXF 1657膵臓癌患者由来の異種移植モデルを使用したこの試験は、Oncotest GmbH（ドイツ）で行われた。腫瘍の断片をドナーマウスから取り出し、4〜5mmの断片に切り分け、イソフルラン麻酔下の無胸腺ヌード（NMRI nu/nu）マウスの脇腹に皮下移植した。100〜200mm3の腫瘍体積で、マウスを、等しい腫瘍サイズ分布をもつ8匹のグループに無作為に分けて、PBS中に希釈した4mg/kgのチソツマブベドチン、アイソタイプ対照ADC IgG1-b12-MMAE、または非コンジュゲート型アイソタイプ対照抗体IgG1-b12で静脈内治療した。無作為化および最初の治療の日を0日目と指定した。7日目に2回目の治療を行った。腫瘍の成長を、キャリパーを用いた2次元測定によって3〜4日ごとに評価した。腫瘍体積は次の式に従って計算した：腫瘍体積(mm3)＝0.5*(a*b2)、ここで「a」は最大腫瘍径、「b」は垂直腫瘍径を表す。
チソツマブベドチンは、PAXF 1657膵臓癌異種移植モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を誘導した（図10）。
PA5415膵臓癌患者由来の異種移植モデルを使用した試験は、Crown Bio（San Diego，米国）で行われた。患者由来の腫瘍細胞懸濁液（PA5415）を解凍し、PBSで洗浄し、74,000生細胞/100μlの濃度で冷PBSに再懸濁した。細胞懸濁液を等量のCultrex（登録商標）細胞外マトリックス（ECM）と混合し、氷上に維持した。雌の非肥満性糖尿病重症複合免疫不全（NOD-SCID）マウスに、イソフルラン麻酔下でECM中の細胞懸濁液200μlを皮下注射した（-37日目）。腫瘍体積を次の式に従って計算した：腫瘍体積(mm3)＝0.5*(a*b2)、ここで「a」は最大腫瘍径、「b」は最短腫瘍径を表す。215mm3の平均腫瘍サイズで、マウスを、同等の腫瘍サイズ分布をもつ8匹のグループに無作為に分けた。同じ日に、マウスをPBS中に希釈したチソツマブベドチン（0.5、1または2mg/kg）、アイソタイプ対照ADC IgG1-b12-MMAE（2mg/kg）、または非コンジュゲート型アイソタイプ対照抗体IgG1-b12（2mg/kg）で静脈内治療した。無作為化および最初の治療の日を0日目と指定した。7日目に2回目の治療を行った。腫瘍の成長を3〜4日ごとに評価した。
2mg/kgの用量で、チソツマブベドチンは、PA5415膵臓癌異種移植モデルにおいて腫瘍成長の抑制を誘導した（図11）。さらに、チソツマブベドチンは、無腫瘍生存期間（tumor-free survival）を引き延ばした（腫瘍進行のカットオフとして500mm3の腫瘍サイズを使用；図12）。
実施例8：大腸癌PDXマウスモデルにおけるチソツマブベドチンの抗腫瘍活性
ここでは、大腸癌を治療するためのチソツマブベドチンの可能性を評価した。
チソツマブベドチンのインビボ抗腫瘍効果は、「マウス臨床試験」（MCT）においてNOD-SCIDマウスの大腸癌（CRC）患者由来異種移植（PDX）モデルの多様なパネルで評価した。このMCTでは、PDXモデルの大規模セット（n＝33）を、治療グループごとに1匹のマウスを用いてTV感受性についてスクリーニングした。異種移植片はがん患者からの凍結腫瘍細胞に由来した。マウスの後方脇腹に100μlのPDX腫瘍細胞懸濁液を皮下注射した後で、PDXモデルの樹立と特徴付けを行った。腫瘍サイズは週に2回のキャリパー測定で決定し、腫瘍体積は0.5×長さ×幅2として計算した。腫瘍が150〜250mm3の体積に達したとき、マウスをPDXモデルあたり2つのグループに無作為に分けた：チソツマブベドチン治療グループまたはPBS対照グループ（各アームに1匹のマウス、n＝1）。マウスに静脈内注射によって以下の治療を施した：1）チソツマブベドチン単独、週1回の用量レベル2mg/kg（体積用量10ml/kg）で2週間（QWx2）；2）PBS対照（体積用量10ml/kg）、週1回で2週間（QWx2）。
チソツマブベドチンによる治療に対する応答の評価は、チソツマブベドチンで治療したマウスの腫瘍体積の変化（ΔT＝分析最終日の治療マウスの腫瘍体積−0日目の治療マウスの腫瘍体積）を、PBSで治療した対照マウスの腫瘍体積の変化（ΔC＝分析最終日の対照マウスの腫瘍体積−0日目の対照マウスの腫瘍体積）と比較することによって行った。相対的腫瘍成長は以下のように定義された：
相対的腫瘍成長＝ΔT/ΔC*100
応答は、曝露が合理的に推測され得る7日目と25日目の間に評価した。対照腫瘍が0日目と比較して腫瘍体積の少なくとも2倍の増加を示さなかった場合には、モデルを最終分析から除外した。応答モデル（R）は、ΔT/ΔC＜10％（腫瘍成長静止または腫瘍退縮）を示すモデルとして定義され、非応答モデルは、ΔT/ΔC＞70％として定義された。応答モデルまたは非応答モデルとして分類できなかったモデル（10％＜ΔT/ΔC＜70％）は、中間モデルとして分類された。
図13および図14に示すように、チソツマブベドチンは、PDXモデルの5/33で強力な抗腫瘍活性（腫瘍成長静止または腫瘍退縮）を誘発し、該モデルの16/33では応答を誘発しなかった。PDXモデルの12/33は中間として分類された。図15は、応答、非応答、または中間として分類されたPDXモデルにおける平均TF mRNA発現レベルを示す。非応答グループのPDXモデルと比較して、応答グループのPDXモデルで観察されたTF mRNAの量に有意差があった（p＝0.0002）。応答グループのPDXモデルと中間グループのPDXモデルの間にTF mRNA発現の差は観察されなかった（p＝0.0654）。

Claims (102)

  1. 対象におけるがんの治療方法であって、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを該対象に投与する工程を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体-薬物コンジュゲートが約1.5mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、該がんが、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌からなる群より選択される、方法。
  2. 前記用量が約2.0mg/kgである、請求項1に記載の方法。
  3. 前記用量が2.0mg/kgである、請求項1に記載の方法。
  4. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間に1回投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約3週間に1回投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療に応答しなかった；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療後に再発した；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療中に病勢進行を経験している；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記がんが大腸癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項9に記載の方法。
  11. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、請求項10に記載の方法。
  12. 前記大腸癌が手術不能である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、およびベバシズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記対象が、セツキシマブ、パニツムマブ、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記がんが非小細胞肺癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、請求項15に記載の方法。
  17. 前記非小細胞肺癌が、優勢な扁平上皮組織像を有する、請求項15または16に記載の方法。
  18. 前記非小細胞肺癌細胞の85％超が扁平上皮組織像を有する、請求項17に記載の方法。
  19. 前記非小細胞肺癌が腺癌である、請求項15に記載の方法。
  20. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、請求項20に記載の方法。
  22. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記がんが膵臓癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記膵臓癌が膵外分泌腺癌である、請求項23に記載の方法。
  25. 前記膵臓癌が、優勢な腺癌組織像を有する、請求項23または24に記載の方法。
  26. 前記膵臓癌細胞の85％超が腺癌組織像を有する、請求項25に記載の方法。
  27. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記対象が、以前の全身療法を1ラウンド受けた、請求項27に記載の方法。
  29. 前記対象が、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記膵臓癌が切除不能である、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記がんが頭頸部癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記頭頸部癌が扁平上皮癌である、請求項31に記載の方法。
  33. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項31または32に記載の方法。
  34. 前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けた、請求項33に記載の方法。
  35. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記対象が、抗上皮成長因子受容体療法で以前に治療されたことがある、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記がんが膀胱癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項37に記載の方法。
  39. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、請求項38に記載の方法。
  40. 前記対象が、プラチナベース療法で以前に治療されたことがある、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記対象が、膀胱癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記がんが子宮内膜癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項42に記載の方法。
  44. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、請求項43に記載の方法。
  45. 前記対象が、プラチナベース療法、ホルモン療法、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記対象が、ドキソルビシンで以前に治療されたことがある、請求項42〜45のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記対象が、パクリタキセルで以前に治療されたことがある、請求項42〜46のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記対象が、子宮内膜癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記がんが食道癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項49に記載の方法。
  51. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、請求項50に記載の方法。
  52. 前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項49〜51のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記対象が、ラムシルマブ、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、イリノテカン、カペシタビン、およびトラスツズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項49〜52のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記対象が、食道癌の手術、放射線療法、または内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある、請求項49〜53のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記がんが前立腺癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験している、請求項55に記載の方法。
  57. 前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、請求項56に記載の方法。
  58. 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項55〜57のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記対象が、骨転移を経験している、請求項55〜58のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記対象が、アンドロゲン遮断療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、CYP17阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項55〜59のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記対象が、ドセタキセル、プレドニゾン、およびカバジタキセルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項55〜60のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記対象が、前立腺癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、請求項55〜61のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記がんが進行期がんである、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記進行期がんがステージ3またはステージ4のがんである、請求項63に記載の方法。
  65. 前記進行期がんが転移性がんである、請求項63または64に記載の方法。
  66. 前記がんが再発がんである、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記対象が、がんの標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1〜68のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
    （i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
    を含む、請求項1〜69のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとモノメチルアウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、請求項74に記載の方法。
  76. 前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
    a）MCは
    Figure 2021515017
    であり、
    b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
    c）PABは
    Figure 2021515017
    である、請求項75に記載の方法。
  77. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた該抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、請求項74〜76のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記リンカーがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）に結合しており、その場合に、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造：
    Figure 2021515017
    を有し、ここで、pは1〜8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、請求項77に記載の方法。
  79. 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項78に記載の方法。
  80. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項1〜79のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内である、請求項1〜80のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記がん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％がTFを発現する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善される、請求項1〜82のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、および前立腺特異抗原（PSA）レベルからなる群より選択される、請求項83に記載の方法。
  85. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前に該対象から得られた血液サンプル中のPSAレベルと比較して、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％の、該対象由来の血液サンプル中のPSAレベルの低下を示す、請求項55〜62のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、請求項1〜85のいずれか一項に記載の方法。
  87. 客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、請求項1〜86のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項1〜87のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、請求項1〜88のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1〜89のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1〜90のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1〜90のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態悪化である、請求項91または92に記載の方法。
  94. 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、請求項91または92に記載の方法。
  95. 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、請求項91または92に記載の方法。
  96. 前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、および/またはステロイド点眼薬である、請求項91または92に記載の方法。
  97. 前記抗体-薬物コンジュゲートが単剤療法として投与される、請求項1〜96のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記対象がヒトである、請求項1〜97のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に存在する、請求項1〜98のいずれか一項に記載の方法。
  100. （a）約0.9mg/kg〜約2.1mg/kgの範囲の投与量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート；および
    （b）請求項1〜99のいずれか一項に記載の方法に従って該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書
    を含む、キット。
  101. 請求項1〜99のいずれか一項に記載の方法で使用するための医薬を製造するための、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、使用。
  102. 請求項1〜99のいずれか一項に記載の方法で使用するための、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート。
JP2020546443A 2018-03-07 2019-03-06 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用 Active JP7471227B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024002970A JP2024045219A (ja) 2018-03-07 2024-01-12 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862639891P 2018-03-07 2018-03-07
US62/639,891 2018-03-07
US201862736343P 2018-09-25 2018-09-25
US62/736,343 2018-09-25
PCT/US2019/021024 WO2019173523A1 (en) 2018-03-07 2019-03-06 Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024002970A Division JP2024045219A (ja) 2018-03-07 2024-01-12 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2021515017A true JP2021515017A (ja) 2021-06-17
JPWO2019173523A5 JPWO2019173523A5 (ja) 2022-03-14
JP7471227B2 JP7471227B2 (ja) 2024-04-19

Family

ID=67845742

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020546443A Active JP7471227B2 (ja) 2018-03-07 2019-03-06 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
JP2024002970A Pending JP2024045219A (ja) 2018-03-07 2024-01-12 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024002970A Pending JP2024045219A (ja) 2018-03-07 2024-01-12 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210030888A1 (ja)
EP (1) EP3762032A4 (ja)
JP (2) JP7471227B2 (ja)
KR (1) KR20200130356A (ja)
CN (1) CN112105388A (ja)
AU (1) AU2019231696A1 (ja)
BR (1) BR112020018092A2 (ja)
CA (1) CA3091217A1 (ja)
IL (1) IL276768A (ja)
MX (1) MX2020008613A (ja)
SG (1) SG11202007865VA (ja)
WO (1) WO2019173523A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023005930A (es) * 2020-11-26 2023-05-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Composicion farmaceutica combinada de anticuerpo anti-ligando de muerte programada 1 e inhibidor de cinasa c-met para tratar cancer de pulmon.
EP4308170A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
CN114569734B (zh) * 2022-01-17 2023-08-29 北京化工大学 一种基于还原敏感聚合物递送阳离子铂药的纳米粒的制备方法
TW202408583A (zh) * 2022-05-06 2024-03-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗組織因子抗體－藥物共軛體以治療癌症之方法
WO2024067864A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. Anti-lair1 antibodies and their uses

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017042352A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Genmab A/S Dosing regimens for anti-tf-antibody drug-conjugates

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9168314B2 (en) * 2010-06-15 2015-10-27 Genmab A/S Human antibody drug conjugates against tissue factor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017042352A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Genmab A/S Dosing regimens for anti-tf-antibody drug-conjugates

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNALS OF ONCOLOGY, vol. 28(Supplement 5), JPN6023013983, 2017, pages 330 - 331, ISSN: 0005151789 *
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 33,15(suppl), JPN6023013986, 2015, pages 2570, ISSN: 0005151790 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL276768A (en) 2020-10-29
US20210030888A1 (en) 2021-02-04
KR20200130356A (ko) 2020-11-18
CA3091217A1 (en) 2019-09-12
EP3762032A1 (en) 2021-01-13
BR112020018092A2 (pt) 2020-12-22
AU2019231696A1 (en) 2020-09-03
JP2024045219A (ja) 2024-04-02
SG11202007865VA (en) 2020-09-29
JP7471227B2 (ja) 2024-04-19
EP3762032A4 (en) 2021-12-22
WO2019173523A1 (en) 2019-09-12
MX2020008613A (es) 2020-09-21
CN112105388A (zh) 2020-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7471227B2 (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
JP7408559B2 (ja) プラチナベースの薬剤と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP7519907B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP7460608B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP2021534165A (ja) 抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
JP2024009998A (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
JP2024129143A (ja) 抗ｖｅｇｆ抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いてがんを治療する方法
CN114650846A (zh) 用基于铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
JP2023500888A (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
EA046961B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации антитела к pd-1 и конъюгата антитела к тканевому фактору и лекарственного средства

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20210708

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220304

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220304

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230407

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230627

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20230816

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240202

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20240206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20240202

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240314

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240409

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7471227

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150