JPWO2019173523A5

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Publication number: JPWO2019173523A5
Application number: JP2020546443A
Authority: JP
Publication date: 2022-03-14
Anticipated expiration: 2039-03-06

Claims

対象におけるがんの治療のための医薬であって、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを含み、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗体-薬物コンジュゲートが約1.5mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与されるように用いられることを特徴とし、該がんが、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌からなる群より選択される、医薬。
前記用量が約2.0mg/kgであり、任意で、前記用量が2.0mg/kgである、請求項1に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間、約2週間、約3週間、または約4週間に1回、任意で約3週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬。
前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療に応答しなかったか、またはその治療後に再発したか、またはその治療中に病勢進行を経験しており；ここで、該1つまたは複数の治療剤が前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
前記がんが大腸癌、任意で、手術不能の大腸癌である、請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けた、請求項5に記載の医薬。
前記対象が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、およびベバシズマブからなる群より選択される1つもしくは複数の薬剤ならびに/またはセツキシマブ、パニツムマブ、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つもしくは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項5または6に記載の医薬。
前記がんが非小細胞肺癌であり、任意で、非小細胞肺癌が、
(i)腺癌である、
(ii)扁平上皮癌である、または
(iii)優勢な扁平上皮組織像を有し、任意で、非小細胞肺癌細胞の85％超が扁平上皮組織像を有する、
請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けており、任意で、前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項8に記載の医薬。
前記がんが膵臓癌であり、任意で、膵臓癌が、
(i)膵外分泌腺癌である、および/または
(ii)優勢な腺癌組織像を有し、膵臓癌細胞の85％超が腺癌組織像を有する、および/または
(iii)切除不能である、
請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、前記対象が、以前の全身療法を1ラウンド受けており、任意で、前記対象が、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがある、請求項10に記載の医薬。
前記がんが頭頸部癌であり、任意で、頭頸部癌が扁平上皮癌である、請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、前記対象が、以前の全身療法を1または2ラウンド受けており、任意で、前記対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがあり、任意で、前記対象が、抗上皮成長因子受容体療法で以前に治療されたことがある、請求項12に記載の医薬。
前記がんが膀胱癌である、請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けており、任意で、前記対象が、プラチナベース療法で以前に治療されたことがあり、任意で、前記対象が、膀胱癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、請求項14に記載の医薬。
前記がんが子宮内膜癌である、請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けており、任意で、前記対象が、プラチナベース療法、ホルモン療法、およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがあり、任意で、前記対象が、ドキソルビシンで以前に治療されたことがあり、任意で、前記対象が、パクリタキセルで以前に治療されたことがあり、任意で、前記対象が、子宮内膜癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、請求項16に記載の医薬。
前記がんが食道癌である、請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、該対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けており、任意で、該対象が、プラチナベース療法およびチェックポイント阻害剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがあり、任意で、対象が、ラムシルマブ、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、イリノテカン、カペシタビン、およびトラスツズマブからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがあり、任意で、該対象が、食道癌の手術、放射線療法、または内視鏡的粘膜切除術を以前に受けたことがある、請求項18に記載の医薬。
前記がんが前立腺癌、任意で、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、以前の全身療法を受け、該全身療法以降に病勢進行を経験しており、任意で、前記対象が、以前の全身療法を1、2または3ラウンド受けており、任意で、前記対象が、骨転移を経験しており、任意で、前記対象が、アンドロゲン遮断療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、CYP17阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがあり、任意で、前記対象が、ドセタキセル、プレドニゾン、およびカバジタキセルからなる群より選択される1つまたは複数の薬剤で以前に治療されたことがあり、任意で、前記ｓ対象が、前立腺癌の手術または放射線療法を以前に受けたことがある、請求項20に記載の医薬。
前記がんが進行期がんであり、任意で、該進行期がんがステージ3またはステージ4のがんであり、任意で、該進行期がんが転移性がんであり、任意で、該がんが再発がんである、請求項1～21のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、がんの標準治療法による前治療を受け、該前治療に失敗した、請求項1～22のいずれか一項に記載の医薬。
前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチン、任意でモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、請求項1～23のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1～24のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、請求項1～25のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、任意で、該抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～26のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、請求項1～27のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントとアウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、請求項1～28のいずれか一項に記載の医薬。
前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、請求項29に記載の医薬。
前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは

であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは

である、請求項30に記載の医薬。
前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた該抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、請求項29～31のいずれか一項に記載の医薬。
前記リンカーがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）に結合しており、その場合に、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造：

を有し、ここで、pは1～8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表し、任意で、該抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項32に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項1～33のいずれか一項に記載の医薬。
静脈内投与用である、請求項1～34のいずれか一項に記載の医薬。
前記がん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％がTFを発現する、請求項1～35のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、抗体-薬物コンジュゲートの投与後に改善され、任意で、該1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項1～36のいずれか一項に記載の医薬。
前記治療効果が、前立腺特異抗原（PSA）レベルであり、任意で、前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前に該対象から得られた血液サンプル中のPSAレベルと比較して、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％の、該対象由来の血液サンプル中のPSAレベルの低下を示す、請求項20または21に記載の医薬。
前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、請求項1～38のいずれか一項に記載の医薬。
客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、請求項1～39のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、
任意で、前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、
任意で、前記抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、
請求項1～40のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、前記医薬が、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とし、任意で、前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、前記医薬が、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するための追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とし、任意で、該1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態悪化である、請求項1～41のいずれか一項に記載の医薬。
前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象であり、任意で、前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象であり、任意で、前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎および/または角膜炎であり、任意で、前記追加の治療剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、および/またはステロイド点眼薬である、請求項42に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが単剤療法として投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～43のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象がヒトである、請求項1～44のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に存在する、請求項1～45のいずれか一項に記載の医薬。
（a）約0.9mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の投与量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート；および
（b）請求項1～46のいずれか一項に記載の医薬に該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書
を含む、キット。
前記アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体が、モノメチルアウリスタチン、任意で、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、請求項47に記載のキット。
請求項1～46のいずれか一項に記載の医薬の製造における、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートの使用。
がんが、大腸癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、および前立腺癌からなる群より選択される、請求項49に記載の使用。