JPWO2019217457A5 - - Google Patents

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  1. 組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートと、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗Programmed Death-1(PD-1)抗体またはその抗原結合フラグメントとを組み合わせてなる、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、かつ該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021、およびCS1003、またはそれらのバイオシミラーからなる群より選択される抗体または抗原結合フラグメントの相補性決定領域(CDR)を含医薬
  2. 組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートを含み、Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗Programmed Death-1(PD-1)抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて用いられることを特徴とする、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、かつ該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021、およびCS1003、またはそれらのバイオシミラーからなる群より選択される抗体または抗原結合フラグメントの相補性決定領域(CDR)を含む、医薬。
  3. Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗Programmed Death-1(PD-1)抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて用いられることを特徴とする、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、かつ該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021、およびCS1003、またはそれらのバイオシミラーからなる群より選択される抗体または抗原結合フラグメントの相補性決定領域(CDR)を含む、医薬。
  4. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、
    (i)ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021、およびCS1003からなる群より選択される抗体または抗原結合フラグメントのCDRを含む、
    (ii)ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021およびCS1003、もしくはそれらのバイオシミラーからなる群より選択される抗体または抗原結合フラグメントの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
    (iii)ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021、およびCS1003からなる群より選択される抗体もしくは抗原結合フラグメントの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、
    (iv)ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021およびCS1003、もしくはそれらのバイオシミラーからなる群より選択される、または
    (v)ニボルマブ、Amp-514、チスレリズマブ、セミプリマブ、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、カムレリズマブ、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-021、およびCS1003からなる群より選択される、
    請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬
  5. 前記抗体-薬物コンジュゲートが0.9mg/kg~2.1mg/kgの範囲の用量で、任意で、2.0mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬
  6. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回投与されるように、任意で、前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与されように用いられることを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬
  7. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
    (i) SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
    (ii) SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
    (iii)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    (i) SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
    (ii) SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
    (iii)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
    を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬
  8. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬
  9. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬
  10. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがニボルマブである、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬
  11. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが
    (i)0.5mg/kg~4.1mg/kgの範囲の用量で、または
    (ii)50mg~500mgの範囲の固定用量で、任意で、240mgもしくは480mgの固定用量で
    投与されるように用いられることを特徴とする
    請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬
  12. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回、任意で、2週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬
  13. 前記がんが乳癌である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬
  14. 前記がんが子宮頸癌である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬
  15. 前記対象が根治療法の候補ではない、請求項14に記載の医薬
  16. 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、請求項15に記載の医薬
  17. 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、請求項14に記載の医薬
  18. 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、請求項1417のいずれか一項に記載の医薬
  19. 前記子宮頸癌が、進行期の子宮頸癌、任意で、ステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、請求項14~18のいずれか一項に記載の医薬
  20. 前記進行期の子宮頸癌が転移性子宮頸癌である、請求項19に記載の医薬
  21. 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、請求項1420のいずれか一項に記載の医薬
  22. 前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンであり、任意で、モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬
  23. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬
  24. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
    (i) SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
    (ii) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;および
    (iii)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    (i) SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
    (ii) SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
    (iii)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3;
    を含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の医薬
  25. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の医薬
  26. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1~25のいずれか一項に記載の医薬
  27. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、請求項1~26のいずれか一項に記載の医薬
  28. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記ウリスタチンとの間にリンカーをさらに含任意で、該リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、請求項1~27のいずれか一項に記載の医薬
  29. 前記切断可能なペプチドリンカーが式:-MC-vc-PAB-を有し、式中、
    a)MCは
    Figure 2019217457000001
    であり、
    b)vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
    c)PABは
    Figure 2019217457000002
    である、請求項28に記載の医薬
  30. 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、請求項28または29に記載の医薬
  31. 前記リンカーがMMAE(vcMMAE)に結合しており、その場合に、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造:
    Figure 2019217457000003
    を有し、ここで、pは1~8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表任意で、該抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が4である、請求項30に記載の医薬
  32. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項1~31のいずれか一項に記載の医薬
  33. 前記抗体-薬物コンジュゲート静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~32のいずれか一項に記載の医薬
  34. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~33のいずれか一項に記載の医薬
  35. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~34のいずれか一項に記載の医薬
  36. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~34のいずれか一項に記載の医薬
  37. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも0.1%、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%が、TFを発現する、請求項1~36のいずれか一項に記載の医薬
  38. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも0.1%、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%が、PD-L1を発現する、請求項1~37のいずれか一項に記載の医薬
  39. 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、請求項1~38のいずれか一項に記載の医薬
  40. 前記対象由来のT細胞の少なくとも0.1%、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%が、PD-1を発現する、請求項1~39のいずれか一項に記載の医薬
  41. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善され、任意で、該1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項1~40のいずれか一項に記載の医薬
  42. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%減少する、請求項1~41のいずれか一項に記載の医薬
  43. 客観的奏効率が、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%である、請求項41または42に記載の医薬
  44. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年の無増悪生存期間を示す、請求項1~43のいずれか一項に記載の医薬
  45. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年の全生存期間を示す、請求項1~44のいずれか一項に記載の医薬
  46. 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年である、請求項1~45のいずれか一項に記載の医薬
  47. 前記対象が、1つもしくは複数の有害事象を有し、医薬が、該1つまたは複数の有害事象を排除するかもしくはその重症度を軽減するために追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とするかまたは
    前記対象が、1つもしくは複数の有害事象を発症するリスクを有し、医薬が、該1つもしくは複数の有害事象を予防するかもしくはその重症度を軽減するために追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とし、任意で、
    該1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下であり任意で、該1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、
    請求項1~46のいずれか一項に記載の医薬
  48. 前記1つまたは複数の有害事象が、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、請求項47に記載の医薬
  49. 前記対象がヒトである、請求項1~48のいずれか一項に記載の医薬
  50. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在および/または
    前記抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、
    請求項1~49のいずれか一項に記載の医薬
  51. (a)Programmed Death-1(PD-1)に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメント;
    (b)0.9mg/kg~2.1mg/kgの範囲の用量の、組織因子(TF)に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、ウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート;および
    (c)請求項1~50のいずれか一項に定義される抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書
    を含む、キット。
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