JPWO2019183253A5

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Publication number: JPWO2019183253A5
Application number: JP2020550665A
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Publication date: 2022-03-23
Anticipated expiration: 2039-03-20

Claims

組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを含み、プラチナベースの薬剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、医薬。
組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートとプラチナベースの薬剤とを組み合わせてなる、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、医薬。
プラチナベースの薬剤を含み、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて用いられることを特徴とする、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが約0.9mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量または約2.0mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項4に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～5のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項6に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤が、AUC＝約4～約6の用量で、任意でAUC＝約5の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～7のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤が、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬。
前記がんが膀胱癌である、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬。
前記がんが子宮頸癌である、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が根治療法の候補ではない、請求項11に記載の医薬。
根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、請求項12に記載の医薬。
前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、請求項11に記載の医薬。
前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、請求項11～14のいずれか一項に記載の医薬。
前記子宮頸癌が、進行期の子宮頸癌であり、任意で、該進行期の子宮頸癌が、ステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、請求項11～15のいずれか一項に記載の医薬。
前記進行期の子宮頸癌が転移性子宮頸癌である、請求項16に記載の医薬。
前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、請求項11～17のいずれか一項に記載の医薬。
前記アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンであり、任意で、モノメチルアウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、請求項1～18のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1～19のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、請求項1～20のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～21のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～22のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブ（tisotumab）である、請求項1～23のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記アウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、請求項1～24のいずれか一項に記載の医薬。
前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーであり、任意で、該切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは

であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは

である、請求項25に記載の医薬。
前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、請求項25または26に記載の医薬。
前記リンカーがMMAEに結合しており、その場合に、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造：

を有し、ここで、pは1～8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、請求項27に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項28に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチン（tisotumab vedotin）である、請求項1～29のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～30のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、およびネダプラチンからなる群より選択される、請求項1～31のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤がカルボプラチンである、請求項1～31のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤がシスプラチンである、請求項1～31のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～34のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤と前記抗体-薬物コンジュゲートが逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～35のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤と前記抗体-薬物コンジュゲートが同時に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～35のいずれか一項に記載の医薬。
子宮頸癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、TFを発現する、請求項1～37のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記プラチナベースの薬剤の投与後に改善される、請求項1～38のいずれか一項に記載の医薬。
前記1つまたは複数の治療効果が、子宮頸癌に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項39に記載の医薬。
子宮頸癌に由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記プラチナベースの薬剤の投与前の子宮頸癌に由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、請求項1～40のいずれか一項に記載の医薬。
客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、請求項1～41のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記プラチナベースの薬剤の投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項1～42のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記プラチナベースの薬剤の投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、請求項1～43のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記プラチナベースの薬剤の投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1～44のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、前記医薬が、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するための追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1～45のいずれか一項に記載の医薬。
前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、前記医薬が、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するための追加の治療剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1～46のいずれか一項に記載の医薬。
前記1つまたは複数の有害事象が、出血、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、粘膜炎、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、好中球減少症、発熱性好中球減少症、血小板数の減少、または出血の増加である、請求項46または47に記載の医薬。
前記1つまたは複数の有害事象が、グレード3以上の有害事象である、請求項46または47に記載の医薬。
前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、請求項46または47に記載の医薬。
前記1つまたは複数の有害事象が結膜炎および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬および/またはステロイド点眼薬である、請求項46または47に記載の医薬。
前記対象がヒトである、請求項1～51のいずれか一項に記載の医薬。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、請求項1～52のいずれか一項に記載の医薬。
前記プラチナベースの薬剤が、該プラチナベースの薬剤と薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、請求項1～53のいずれか一項に記載の医薬。
（a）AUC＝約4～約6の範囲の投与量のプラチナベースの薬剤；
（b）約0.9mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の投与量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート；および
（c）請求項1～54のいずれか一項に記載の医薬に、該プラチナベースの薬剤と該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書
を含む、キット。
前記プラチナベースの薬剤がカルボプラチンである、請求項55に記載のキット。
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項55または56に記載のキット。
請求項1～54のいずれか一項に記載の医薬を製造するための、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、該医薬がプラチナベースの薬剤と組み合わせて使用するためのものであり、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、使用。
請求項1～54のいずれか一項に記載の医薬を製造するための、プラチナベースの薬剤の使用であって、該医薬が、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて使用するためのものであり、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、使用。