JPWO2021090272A5 - - Google Patents

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JPWO2021090272A5
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本明細書では、以下を含むキットも提供される：
（a）約50mg～約500mgの範囲の投与量の、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメント、ここで、該抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
（i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
（i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRは概してKabatナンバリングスキームによって定義される；
（b）約0.5mg～約200mgの範囲の投与量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲート、ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントは重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ軽鎖可変領域は、
（i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される；および
（c）本明細書中の任意のいくつかの態様に従って抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと抗体-薬物コンジュゲートとを使用するための説明書。
本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントはペムブロリズマブである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、ペムブロリズマブの用量は200mgである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、ペムブロリズマブの用量は400mgである。本明細書中の任意のいくつかの態様では、抗体-薬物コンジュゲートはチソツマブベドチンである。
[本発明1001]
対象におけるがんを治療する方法であって、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントと、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートとを該対象に投与する工程を含み、
該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、
該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み；かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み、
該抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、
該抗体-薬物コンジュゲートが、連続した3週間にわたって約1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない約1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間が休止期間を含めて約28日間である、
方法。
[本発明1002]
抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与するためであるまたは投与されるべきである、対象におけるがんの治療における使用のための、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲート、
あるいは、
TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて投与するためであるまたは投与されるべきである、対象におけるがんの治療における使用のための、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント
であって、
該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、
該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、PD-1活性を阻害し、
該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み；かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み、
該抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、
該抗体-薬物コンジュゲートが、連続した3週間にわたって約1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない約1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間が休止期間を含めて約28日間である、
抗体-薬物コンジュゲート、または抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
[本発明1003]
抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用するためである、対象におけるがんを治療するための医薬
の製造のための、TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートの使用、あるいは、
TFに結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて使用するためである、対象におけるがんを治療するための医薬
の製造のための、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの使用であって、
該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、
該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、PD-1活性を阻害し、
該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み；かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含み、
該抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、
該抗体-薬物コンジュゲートが、連続した3週間にわたって約1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない約1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間が休止期間を含めて約28日間である、
使用。
[本発明1004]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.65mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1005]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、0.65mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1006]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.7mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1007]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、0.7mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1008]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.8mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1009]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、0.8mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1010]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.9mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1011]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、0.9mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1012]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1.0mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1013]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、1.0mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1014]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1.1mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1015]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、1.1mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1016]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1.2mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1017]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、1.2mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1018]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1.3mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1019]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、1.3mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1020]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1.4mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1021]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、1.4mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1022]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1.5mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1023]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、1.5mg/kgの用量で投与される、本発明1001～1003のいずれかの方法または使用。
[本発明1024]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間は、休止期間を含めて28日間である、本発明1001～1023のいずれかの方法または使用。
[本発明1025]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約4週間サイクルの約1、8、および15日目に投与される、本発明1001～1023のいずれかの方法または使用。
[本発明1026]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、4週間サイクルの1、8、および15日目に投与される、本発明1001～1023のいずれかの方法または使用。
[本発明1027]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約50mg～約500mgの範囲の固定用量で投与される、本発明1001～1026のいずれかの方法または使用。
[本発明1028]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約200mgの固定用量で投与される、本発明1001～1027のいずれかの方法または使用。
[本発明1029]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、200mgの固定用量で投与される、本発明1001～1027のいずれかの方法または使用。
[本発明1030]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約400mgの固定用量で投与される、本発明1001～1027のいずれかの方法または使用。
[本発明1031]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、400mgの固定用量で投与される、本発明1001～1027のいずれかの方法または使用。
[本発明1032]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される、本発明1001～1031のいずれかの方法または使用。
[本発明1033]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約3週間に1回投与される、本発明1032の方法または使用。
[本発明1034]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、3週間に1回投与される、本発明1032の方法または使用。
[本発明1035]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約6週間に1回投与される、本発明1032の方法または使用。
[本発明1036]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、6週間に1回投与される、本発明1030の方法または使用。
[本発明1037]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約21日サイクルの約1日目に投与される、本発明1001～1032のいずれかの方法または使用。
[本発明1038]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、21日サイクルの1日目に投与される、本発明1001～1032のいずれかの方法または使用。
[本発明1039]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約6週間サイクルの約1日目に投与される、本発明1001～1032のいずれかの方法または使用。
[本発明1040]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、6週間サイクルの1日目に投与される、本発明1001～1032のいずれかの方法または使用。
[本発明1041]
前記がんが乳癌である、本発明1001～1040のいずれかの方法または使用。
[本発明1042]
前記乳癌が、ER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、本発明1041の方法または使用。
[本発明1043]
前記がんが子宮頸癌である、本発明1001～1040のいずれかの方法または使用。
[本発明1044]
前記対象が、根治療法（curative therapy）の候補ではない、本発明1043の方法または使用。
[本発明1045]
根治療法が、放射線療法および/または除臓術（exenterative surgery）を含む、本発明1044の方法または使用。
[本発明1046]
前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、本発明1045の方法または使用。
[本発明1047]
前記子宮頸癌が、非扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、本発明1043～1046のいずれかの方法または使用。
[本発明1048]
前記子宮頸癌が腺癌である、本発明1047の方法または使用。
[本発明1049]
前記子宮頸癌が腺扁平上皮癌である、本発明1047の方法または使用。
[本発明1050]
前記子宮頸癌が扁平上皮癌である、本発明1047の方法または使用。
[本発明1051]
前記子宮頸癌が非扁平上皮癌である、本発明1047の方法または使用。
[本発明1052]
前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、本発明1043～1051のいずれかの方法または使用。
[本発明1053]
前記進行期の子宮頸癌が、ステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、本発明1052の方法または使用。
[本発明1054]
前記進行期の子宮頸癌が、転移性子宮頸癌である、本発明1052または1053の方法または使用。
[本発明1055]
前記子宮頸癌が再発性子宮頸癌である、本発明1041～1054のいずれかの方法または使用。
[本発明1056]
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、本発明1001～1055のいずれかの方法または使用。
[本発明1057]
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1001～1056のいずれかの方法または使用。
[本発明1058]
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1001～1057のいずれかの方法または使用。
[本発明1059]
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体が、チソツマブである、本発明1001～1058のいずれかの方法または使用。
[本発明1060]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、本発明1001～1059のいずれかの方法または使用。
[本発明1061]
前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーである、本発明1059の方法または使用。
[本発明1062]
前記切断可能なペプチドリンカーが、式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは、
Figure 2021090272000004
であり、
b）vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは、
Figure 2021090272000005
である、本発明1061の方法または使用。
[本発明1063]
前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合している、本発明1060～1062のいずれかの方法または使用。
[本発明1064]
前記リンカーが、MMAEに結合しており、前記抗体-薬物コンジュゲートが、以下の構造：
Figure 2021090272000006
を有し、式中、pは1～8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、本発明1063の方法または使用。
[本発明1065]
前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が、約4である、本発明1064の方法または使用。
[本発明1066]
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、本発明1001～1065のいずれかの方法または使用。
[本発明1067]
前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が、静脈内である、本発明1001～1066のいずれかの方法または使用。
[本発明1068]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1001～1067のいずれかの方法または使用。
[本発明1069]
前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1001～1068のいずれかの方法または使用。
[本発明1070]
前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、本発明1001～1069のいずれかの方法または使用。
[本発明1071]
前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、本発明1001～1070のいずれかの方法または使用。
[本発明1072]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が、静脈内または皮下である、本発明1001～1071のいずれかの方法または使用。
[本発明1073]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が、静脈内である、本発明1001～1071のいずれかの方法または使用。
[本発明1074]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が、皮下である、本発明1001～1071のいずれかの方法または使用。
[本発明1075]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが、逐次的に投与される、本発明1001～1074のいずれかの方法または使用。
[本発明1076]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが、同時に投与される、本発明1001～1074のいずれかの方法または使用。
[本発明1077]
前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、TFを発現する、本発明1001～1076のいずれかの方法または使用。
[本発明1078]
前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、PD-L1を発現する、本発明1001～1077のいずれかの方法または使用。
[本発明1079]
前記対象が、PD-L1を発現する腫瘍（TPS≧1）を有する、本発明1001～1078のいずれかの方法または使用。
[本発明1080]
前記対象が、PD-L1高発現を有する腫瘍（TPS≧50）を有する、本発明1001～1079のいずれかの方法または使用。
[本発明1081]
前記対象が、PD-L1を発現する腫瘍（CPS≧1）を有する、本発明1001～1080のいずれかの方法または使用。
[本発明1082]
前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、本発明1001～1077のいずれかの方法または使用。
[本発明1083]
前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、PD-1を発現する、本発明1001～1082のいずれかの方法または使用。
[本発明1084]
前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後に改善される、本発明1001～1083のいずれかの方法または使用。
[本発明1085]
前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、本発明1084の方法または使用。
[本発明1086]
前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、本発明1001～1085のいずれかの方法または使用。
[本発明1087]
客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、本発明1001～1086のいずれかの方法または使用。
[本発明1088]
前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、本発明1001～1087のいずれかの方法または使用。
[本発明1089]
前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、本発明1001～1088のいずれかの方法または使用。
[本発明1090]
前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後の、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、本発明1001～1089のいずれかの方法または使用。
[本発明1091]
前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するためまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、本発明1001～1090のいずれかの方法または使用。
[本発明1092]
前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するためまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、本発明1001～1091のいずれかの方法または使用。
[本発明1093]
前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、本発明1091～1092のいずれかの方法または使用。
[本発明1094]
前記1つまたは複数の有害事象が、グレード3以上の有害事象である、本発明1091～1093のいずれかの方法または使用。
[本発明1095]
前記1つまたは複数の有害事象が、重篤な有害事象である、本発明1091～1093のいずれかの方法または使用。
[本発明1096]
前記1つまたは複数の有害事象が、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、本発明1092～1093のいずれかの方法または使用。
[本発明1097]
前記対象がヒトである、本発明1001～1096のいずれかの方法または使用。
[本発明1098]
前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として存在する、本発明1001～1097のいずれかの方法または使用。
[本発明1099]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として存在する、本発明1001～1098のいずれかの方法または使用。
[本発明1100]
以下を含むキット：
（a）約50mg～約500mgの範囲の用量の、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント；
（b）約5mg～約200mgの範囲の用量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含む、抗体-薬物コンジュゲート；ならびに
（c）本発明1001～1099のいずれかの方法に従って該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体-薬物コンジュゲートとを使用するための説明書。
[本発明1101]
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがペムブロリズマブである、本発明1100のキット。
[本発明1102]
ペムブロリズマブの用量が200mgである、本発明1101のキット。
[本発明1103]
ペムブロリズマブの用量が400mgである、本発明1102のキット。
[本発明1104]
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、本発明1100～1103のいずれかのキット。

Claims (51)

  1. 対象におけるがんを治療する方法における使用のための医薬であって、
    該方法は、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントと、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートとを該対象に投与する工程を含み、
    該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、
    該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含み；かつ
    該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含み、
    該抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で該対象に投与され、
    該抗体-薬物コンジュゲートが、連続した3週間にわたって約1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない約1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間が休止期間を含めて約28日間である、
    方法における使用のための医薬。
  2. 対象におけるがんを治療するための、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗組織因子（TF）抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを含み、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて用いられる医薬であって、
    該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含み；かつ
    該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含み、
    該抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、
    該抗体-薬物コンジュゲートが、連続した3週間にわたって約1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない約1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間が休止期間を含めて約28日間である、
    ように用いられることを特徴とする医薬。
  3. 対象におけるがんを治療するための、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗組織因子（TF）抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて用いられる医薬であって、
    該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含み；かつ
    該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含み、
    該抗体-薬物コンジュゲートが、約0.5mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与され、
    該抗体-薬物コンジュゲートが、連続した3週間にわたって約1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない約1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間が休止期間を含めて約28日間である、
    ように用いられることを特徴とする医薬。
  4. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、
    （a）約0.65mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、または約1.5mg/kgの用量で投与されるか、および／または
    （b）連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、次に、該抗体-薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間が続き、これにより、各サイクル時間は、休止期間を含めて28日間である、
    請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約4週間サイクルの約1、8、および15日目に投与される、請求項4に記載の医薬。
  6. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、
    （a）約50mg～約500mgの範囲の固定用量で投与されるか、および／または
    （b）約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与される、
    請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  7. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約21日サイクルの約1日目に投与されるか、または約6週間サイクルの約1日目に投与される、請求項6に記載の医薬。
  8. 前記がんが、乳癌または子宮頸癌である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  9. 前記乳癌が、ER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌であるか、および／または前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、非扁平上皮癌および／またはステージ3またはステージ4の進行期の子宮頸癌、および／または転移性子宮頸癌、および／または再発性子宮頸癌である、請求項8に記載の医薬。
  10. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、
    （a）モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントであるか、および／または
    （b）SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含むか、および／または
    （c）SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、
    請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  11. 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体が、チソツマブである、請求項10に記載の医薬。
  12. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含み、
    前記リンカーが、切断可能なペプチドリンカーであり、
    前記切断可能なペプチドリンカーが、式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
    a）MCは、
    Figure 2021090272000001
    であり、
    b）vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
    c）PABは、
    Figure 2021090272000002
    である、請求項11に記載の医薬。
  13. 前記リンカーが、
    （a）前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合しているか、および／または
    （b）MMAEに結合しており、
    前記抗体-薬物コンジュゲートが、以下の構造：
    Figure 2021090272000003
    を有し、式中、pは1～8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、
    および／または前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が、約4である、請求項12に記載の医薬。
  14. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンであり、および／または前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が、静脈内である、請求項13に記載の医薬。
  15. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  16. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  17. 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  18. 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  19. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が、静脈内または皮下である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  20. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が、静脈内である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  21. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が、皮下である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  22. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが、逐次的に投与される、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  23. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが、同時に投与される、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  24. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、TFを発現する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  25. 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、PD-L1を発現する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  26. 前記対象が、PD-L1を発現する腫瘍（TPS≧1）を有する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  27. 前記対象が、PD-L1高発現を有する腫瘍（TPS≧50）を有する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  28. 前記対象が、PD-L1を発現する腫瘍（CPS≧1）を有する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  29. 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  30. 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、PD-1を発現する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  31. 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後に改善される、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  32. 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項31に記載の医薬。
  33. 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  34. 客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  35. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  36. 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  37. 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントとの投与後の、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  38. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するためまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  39. 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するためまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  40. 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、請求項38に記載の医薬。
  41. 前記1つまたは複数の有害事象が、グレード3以上の有害事象である、請求項38に記載の医薬。
  42. 前記1つまたは複数の有害事象が、重篤な有害事象である、請求項38に記載の医薬。
  43. 前記1つまたは複数の有害事象が、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、請求項38に記載の医薬。
  44. 前記対象がヒトである、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  45. 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として存在する、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
  46. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として存在する、請求項1～45のいずれか一項に記載の医薬。
  47. 以下を含むキット：
    （a）約50mg～約500mgの範囲の用量の、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント；
    （b）約5mg～約200mgの範囲の用量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
    （ii）SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
    （iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3
    を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
    （i）SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
    （ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
    （iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
    を含む、抗体-薬物コンジュゲート；ならびに
    （c）該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体-薬物コンジュゲートとを使用するための説明書。
  48. 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがペムブロリズマブである、請求項47に記載のキット。
  49. ペムブロリズマブの用量が200mgである、請求項48に記載のキット。
  50. ペムブロリズマブの用量が400mgである、請求項48に記載のキット。
  51. 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項47に記載のキット。
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