JPWO2020092210A5

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Publication number: JPWO2020092210A5
Application number: JP2021547671A
Authority: JP
Publication date: 2022-11-01

Claims

組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを含む、対象における子宮頸癌を治療するための薬学的組成物であって、抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントの投与と組み合わせて使用されることを特徴とし、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、薬学的組成物。
抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、対象における子宮頸癌を治療するための薬学的組成物であって、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートの投与と組み合わせて使用されることを特徴とし、該抗体-薬物コンジュゲートが、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約0.65mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量、例えば約0.65mg/kgの用量、0.65mg/kgの用量、約0.9mg/kgの用量、0.9mg/kgの用量、約1.2mg/kgの用量、1.2mg/kgの用量、約1.3mg/kgの用量、1.3mg/kgの用量、約2.0mg/kgの用量、または2.0mg/kgの用量で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートが3週間に1回投与される、または
前記抗体-薬物コンジュゲートが、連続3週間にわたって約1週間に1回投与され、その後、該抗体-薬物コンジュゲートを投与しない約1週間の休薬期間が続き、各サイクルの期間が該休薬期間を含めて約28日である、または
前記抗体-薬物コンジュゲートが、連続3週間にわたって1週間に1回投与され、その後、該抗体-薬物コンジュゲートを投与しない1週間の休薬期間が続き、各サイクルの期間が該休薬期間を含めて28日である、または
前記抗体-薬物コンジュゲートが、約4週間のサイクルの約1日目、約8日目、および約15日目に投与される、または
前記抗体-薬物コンジュゲートが、4週間のサイクルの1日目、8日目、および15日目に投与される
ことを特徴とする、請求項1～3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントが、約5mg/kg～約20mg/kgの範囲の用量、約7.5mg/kgの用量、7.5mg/kgの用量、約15mg/kgの用量、または15mg/kgの用量で投与されることを特徴とする、請求項1～4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントが、約3週間に1回、または3週間に1回投与されることを特徴とする、請求項1～5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントの投与の少なくとも30分後に投与されることを特徴とする、請求項1～6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記対象が、1つまたは複数の治療剤で以前に治療されたことがあり、その治療に応答しなかったか、その治療後に再発したか、またはその治療中に病勢進行を経験しており、ここで、該1つまたは複数の治療剤は前記抗体-薬物コンジュゲートではない、請求項1～7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記1つまたは複数の治療剤が、化学療法剤、ベバシズマブ、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、トポテカン、ベバシズマブとパクリタキセルの組み合わせ、ベバシズマブとシスプラチンの組み合わせ、ベバシズマブとカルボプラチンの組み合わせ、パクリタキセルとトポテカンの組み合わせ、ベバシズマブとトポテカンの組み合わせ、ベバシズマブとシスプラチンとパクリタキセルの組み合わせ、ベバシズマブとカルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせ、およびベバシズマブとパクリタキセルとトポテカンの組み合わせからなる群より選択される、請求項8に記載の薬学的組成物。
前記対象が根治療法の候補者ではない、請求項1～9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
根治療法が、放射線療法および/または内臓摘出術を含む、請求項10に記載の薬学的組成物。
前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、任意で該子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、任意で該進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、任意で該進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、任意で該子宮頸癌が再発性の子宮頸癌である、請求項1～11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1～12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含み；ここで、該抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがIMGTナンバリングスキームによって定義される、請求項1～13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～14のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～15のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、請求項1～16のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記アウリスタチンとの間にリンカーをさらに含む、請求項1～17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチン、任意でモノメチルアウリスタチンEである、請求項1～18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、請求項18または19に記載の薬学的組成物。
前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは

であり、
b）vcはジペプチドであるバリン-シトルリンであり、かつ
c）PABは

である、請求項20に記載の薬学的組成物。
前記リンカーが、前記TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合している、請求項18～21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記リンカーがモノメチルアウリスタチンE（MMAE）に結合しており、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造：

を有し、ここで、pは1～8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、請求項22に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項23に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項1～24のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートの投与経路が静脈内であることを特徴とする、請求項1～25のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントが、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含み；ここで、該抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントのCDRがKabatナンバリングスキームによって定義される、請求項1～26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:32のアミノ酸配列と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～27のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1～29のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブまたはベバシズマブのバイオシミラーであり、ベバシズマブの該バイオシミラーが、任意で、ベバシズマブ-awwb、ベバシズマブ-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel、およびSB8からなる群、もしくはベバシズマブ-awwb、ベバシズマブ-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax、およびBevacirelからなる群より選択される、請求項1～30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントの投与経路が静脈内または皮下であることを特徴とする、請求項1～31のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートが、逐次的にまたは同時に投与されることを特徴とする、請求項1～32のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記癌細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、TFを発現する、請求項1～33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートおよび前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、任意で該1つまたは複数の治療効果が、前記癌に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項1～34のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記癌に由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートおよび前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前の前記癌に由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、請求項1～35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、請求項1～36のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートおよび前記抗VEGF抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与した後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、もしくは少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、かつ／または
前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートおよび前記抗VEGF抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与した後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、もしくは少なくとも約5年の全生存期間を示す、
請求項1～37のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記抗体-薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、前記抗体-薬物コンジュゲートおよび前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントを投与した後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1～38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記対象が1つもしくは複数の有害事象を有し、かつ前記薬学的組成物が、該1つまたは複数の有害事象を排除するかもしくはその重症度を軽減するための追加の治療剤の投与と組み合わせて使用される、かつ／または
前記対象が1つもしくは複数の有害事象を発症するリスクを有し、かつ前記薬学的組成物が、該1つまたは複数の有害事象を予防するかもしくはその重症度を軽減するための追加の治療剤の投与と組み合わせて使用され、
任意で該1つもしくは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲減退、下痢、嘔吐、末梢神経障害、もしくは全身の健康状態の悪化である、
請求項1～39のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
前記1つもしくは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、かつ／または
前記1つもしくは複数の有害事象が重篤な有害事象である、
請求項40に記載の薬学的組成物。
前記1つまたは複数の有害事象が、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、かつ前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、請求項40に記載の薬学的組成物。
前記対象がヒトである、請求項1～42のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1～43のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
（a）約5mg/kg～約20mg/kgの範囲の投与量の、抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメント；
（b）約0.65mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の投与量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、アウリスタチンまたはその機能的類似体もしくはその機能的誘導体にコンジュゲートされた、抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体-薬物コンジュゲート；および
（c）対象における子宮頸癌を治療するための方法において該抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書
を含む、キット。
前記抗VEGF抗体またはその抗原結合フラグメントがベバシズマブである、請求項45に記載のキット。
前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項45または請求項46に記載のキット。
前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチン、任意でモノメチルアウリスタチンE（MMAE）である、請求45～47のいずれか一項に記載のキット。