JP4942487B2 - Ip−10抗体およびその用途 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年12月10日に提出された米国特許出願第60/529,180号に対する優先権を主張する。上記の出願の全内容物は、参照により本明細書に組み入れられる。
インターフェロンγ誘導タンパク質10(IP-10)(CXCL10としても知られる)は、10 kDaのケモカインであり、当初、インターフェロンγ(IFN-γ)を処置した細胞におけるIP-10遺伝子の発現に基づいて同定された(Luster, A.D.ら(1985)Nature 315:672〜676)。IP-10は、血小板因子4およびβトロンボグロビンのような走化性活性を有するタンパク質、ならびに結合組織活性化ペプチドIIIのようなマイトゲン活性を有するタンパク質と相同性を示す(Luster, A.Dら(1987)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:2868〜2871)。IP-10は、内皮細胞、単球、線維芽細胞、およびケラチノサイトを含む多様な細胞によって、IFN-γに反応して分泌される(Luster, A.D and Ravetch, J.V.(1987)J. Exp. Med. 166:1084〜1097)。IP-10はまた、ヒト皮膚における遅延型過敏(DTH)反応において皮膚マクロファージおよび内皮細胞に存在することが示されている(Kaplan, G.ら(1987)J. Exp. Med. 166:1098〜1108)。IP-10は、IFN-γによって誘導されることに基づいて当初同定されたが、IP-10はまた、例えば樹状細胞においてIFN-αによっても誘導されうる(Padovan, E.ら(2002)J. Leukoc. Biol. 71:669〜676)。IP-10発現はまた、星状細胞および小膠細胞のような中枢神経系の細胞においても、IFN-γ、ウイルス、およびリポ多糖類のような刺激によって誘導されうる(Vanguri, R. and Farber, J.M.(1994)J. Immunol. 152:1411〜1418;Ren, L.Q.ら(1998)Brain Res. Mol. Brain Res. 59:256〜263)。IP-10の免疫生物学に関しては、Neville, L.F.ら(1997)Cytokine Growth Factor Rev. 8:207〜219において論評されている。
本発明は、IP-10に結合し、多数の望ましい特性を示す単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。これらの特性には、ヒトIP-10に対する高親和性結合と共に、アカゲザルIP-10との交叉反応性が含まれるが、ヒトMIG、ヒトITAC、またはマウスIP-10とは実質的な交叉反応性を示さない。さらに、抗体は、IP-10のその受容体CXCR3に対する結合を阻害する、受容体発現細胞においてIP-10によって誘導されるカルシウム流入を阻害する、およびIP-10によって誘導される細胞の遊走(走化性)を阻害する。なおさらに、本発明の抗体は、多発性硬化症と診断されたヒト被験者の脳切片においてIP-10に結合することが示されている。
(a)ヒトVH3-33遺伝子、ヒトVH3-30.3遺伝子、ヒトVH5-51遺伝子、およびヒトVH 4-61遺伝子からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;ならびに
(b)ヒトVk A27遺伝子、ヒトVk L15遺伝子、ヒトVk L6遺伝子、およびヒトVk L18遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
(a)ヒトVH3-33遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;ならびに
(b)ヒトVk A27、ヒトVk L15遺伝子、およびヒトVk L6遺伝子からなる群より選択されるヒトVk遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
(a)ヒトVH3-30.3遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;および
(b)ヒトVk L6遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
(a)ヒトVH5-51遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;および
(b)ヒトVk L18遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
(a)ヒトVH4-61遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;および
(b)ヒトVk A27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。
(a)重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:24〜34のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、
(b)軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:73〜83のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、
(c)抗体がIP-10に特異的に結合する、ならびに
(d)抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:
(i)抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること;
(ii)抗体がIP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること;
(iii)抗体がIP-10誘導性の細胞の遊走を阻害すること;
(iv)抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること;
(v)抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと;
(vi)抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;
(vii)抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
(a)重鎖可変領域が、配列番号:35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含む、
(b)軽鎖可変領域が、配列番号:84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含む、
(c)抗体がIP-10に特異的に結合する、ならびに
(d)抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:
(i)抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること;
(ii)抗体がIP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること;
(iii)抗体がIP-10誘導性の細胞の遊走を阻害すること;
(iv)抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること;
(v)抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと;
(vi)抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;
(vii)抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
(a)配列番号:1〜12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:13〜23からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:24〜34からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:51〜61からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:62〜72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:73〜83からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)(i)配列番号:1〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:13〜23からなる群より選択されるCDR2配列、および/または配列番号:24〜34からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;および(ii)配列番号:51〜61からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:62〜72からなる群より選択されるCDR2配列、および/または配列番号:73〜83からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
(b)少なくとも一つの変化した抗体配列を作製するために重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させる段階;ならびに
(c)タンパク質のような変化した抗体配列を発現させる段階。
本発明は、IP-10に特異的に結合し、IP-10の機能的特性を阻害する単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体に関する。特定の態様において、本発明の抗体は、特定の重鎖および軽鎖生殖系列配列に由来して、および/または特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような、特定の構造特徴を含む。本発明は、単離された抗体、そのような抗体、そのような抗体を含む免疫結合体および二重特異的分子を作製する方法、ならびに本発明の抗体、免疫結合体、または二重特異的分子を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、炎症または自己免疫反応を阻害するために、例えば様々な炎症または自己免疫反応の治療において抗体を用いる方法と共に、望ましくないIP-10活性を含むウイルス感染症を治療する方法にも関する。
本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性を特徴とする。例えば、抗体はヒトIP-10に対して特異的に結合する。さらに、抗体は、アカゲザルのような一つまたは複数の非ヒト霊長類からのIP-10と交叉反応してもよい。好ましくは、抗体はマウスIP-10と交叉反応しない。その上、MIGおよびITACも同様にCXCR3受容体のリガンドであるが、本発明の抗体は好ましくは、ヒトMIGまたはヒトITACと交叉反応しない。
本発明の好ましい抗体は、実施例1および2において記述されるように単離されて構造的に特徴が調べられたヒトモノクローナル抗体1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4である。もう一つの好ましい抗体は、10A12(VH CDR1内)の重鎖のアミノ酸残基32位がシステインからセリンに変異している10A12Sである。1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12S、および13C4のVHアミノ酸配列をそれぞれ、配列番号:35〜46に示す。1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVLアミノ酸配列をそれぞれ、配列番号:84〜94に示す。
(a)配列番号:35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)配列番号:35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:89のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:90のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:44もしくは45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(a)配列番号:46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)配列番号:94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)配列番号:1〜12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:13〜23からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:24〜34からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:51〜61からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:62〜72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:73〜83からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:1を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:13を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:24を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:51を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:73を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:2を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:14を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:25を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:52を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:63を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:74を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:3を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:15を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:26を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:53を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:64を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:75を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:4を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:16を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:27を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:54を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:65を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:76を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:5を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:17を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:28を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:55を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:66を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:77を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:6を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:18を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:29を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:56を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:67を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:78を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:7を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:19を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:30を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:57を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:68を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:79を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:8を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:20を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:31を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:58を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:69を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:80を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:9を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:21を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:32を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:59を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:70を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:81を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:10または11を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:22を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:33を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:60を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:71を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:82を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)配列番号:12を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:23を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:34を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:61を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:72を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:83を含む軽鎖可変領域CDR3。
特定の態様において、本発明の抗体は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域および/または特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含む。
(a)VH 3-33、VH3-30.3、VH5-51、およびVH 4-61からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;ならびに
(b)Vk A27、Vk L15、Vk L6、およびVk L18からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。好ましくは、抗体は、ヒトIP-10ポリペプチドに対して特異的である(例えば、GenBankアクセッション番号NP_001556の配列を含む)。
(a)ヒトVH 3-33遺伝子(配列番号:47に記載のアミノ酸配列をコードする)の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;
(b)ヒトVk A27、L15、またはL6遺伝子(配列番号:95、98、および97にそれぞれ記載されるアミノ酸配列をコードする)の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;および
(c)IP-10に特異的に結合する。
(a)ヒトVH 3-30.3遺伝子(配列番号:48に記載のアミノ酸配列をコードする)の、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;
(b)ヒトVk L6遺伝子(配列番号:96に記載されるアミノ酸配列をコードする)の、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;および
(c)IP-10に特異的に結合する。
VH 3-30.3およびVk L6のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例には、6B10および8F6が含まれる。
(a)ヒトVH 5-51遺伝子(配列番号:49に記載のアミノ酸配列をコードする)の、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;
(b)ヒトVk L18遺伝子(配列番号:97に記載されるアミノ酸配列をコードする)の、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;および
(c)IP-10に特異的に結合する。
VH 5-51およびVk L18のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例は、3C4である。
(a)ヒトVH 4-61遺伝子(配列番号:50に記載のアミノ酸配列をコードする)の、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;
(b)ヒトVk A27遺伝子(配列番号:95にそれぞれ記載されるアミノ酸配列をコードする)の、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;および
(c)IP-10に特異的に結合する。
VH 4-61およびVk A27のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例は、13C4である。
さらにもう一つの態様において、本発明の抗体は、本明細書に記述の好ましい抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖領域を含み、本発明の抗IP-10抗体の所望の機能的特性を保持している。
(a)重鎖可変領域が、配列番号:35〜46からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含む;
(b)軽鎖可変領域が、配列番号:84〜94からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含む;
(c)抗体がIP-10に特異的に結合する;および
(d)抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:
(i)抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること;
(ii)抗体がIP-10誘導性のカルシウム流入を阻害すること;
(iii)抗体がIP-10誘導性の細胞遊走を阻害すること;
(iv)抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること;
(v)抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと;
(vi)抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;
(vii)抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
特定の態様において、本発明の抗体は、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列の一つまたは複数は、本明細書に記述の好ましい抗体(例えば、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sおよび13C4)またはその保存的改変に基づく特定のアミノ酸配列を含み、抗体は、本発明の抗IP-10抗体の所望の機能的特性を保持している。したがって、本発明は、以下である、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する:
(a)重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:24〜34のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む;
(b)軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:73〜83のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む;
(c)抗体がIP-10に対して特異的に結合する;および
(d)抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:
(i)抗体がCXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること;
(ii)抗体がIP-10誘導性のカルシウム流入を阻害すること;
(iii)抗体がIP-10誘導性の細胞遊走を阻害すること;
(iv)抗体がアカゲザルIP-10と交叉反応すること;
(v)抗体がマウスIP-10と交叉反応しないこと;
(vi)抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;
(vii)抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。
もう一つの態様において、本発明は、本明細書に記述の1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4抗体と同じエピトープに結合する他のヒト抗体のような、本明細書において提供される本発明の様々な抗IP-10抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。そのようなさらなる抗体は、標準的なIP-10結合アッセイ法において、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4のような本発明の他の抗体と交叉競合できるか否か(例えば、その結合を統計学的に有意に競合的に阻害する)に基づいて同定することができる。ヒトIP-10に対する例えば1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4の結合を試験抗体が阻害できることは、試験抗体がヒトIP-10に対する結合に関してその抗体と競合できることを示している;そのような抗体は、非制限的な理論に従って、それが競合する抗体とヒトIP-10上の同じまたは関連する(例えば、構造的に類似または空間的に近位の)エピトープに結合してもよい。好ましい態様において、ヒトIP-10上で1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4と同じエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。そのようなヒトモノクローナル抗体は、実施例に記述されるように調製および単離することができる。
本発明の抗体はさらに、改変抗体を操作するための開始材料として本明細書に開示のVHおよび/またはVL配列の一つまたは複数を有する抗体を用いて調製することができる。抗体は、一つまたは双方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば一つまたは複数のCDR領域内、および/または一つまたは複数のフレームワーク領域内の一つまたは複数の残基を改変することによって操作することができる。さらに、もしくはまたは、抗体は、例えば抗体のエフェクター機能を変化させるために、定常領域内の残基を改変することによって操作することができる。
先に記述したように、本明細書に開示のVHおよびVL配列を有する抗IP-10抗体を用いて、VHおよび/またはVL配列、またはそれに結合した定常領域を改変することによって、新規抗IP-10抗体を作製することができる。このように、本発明のもう一つの局面において、本発明の抗IP-10抗体、例えば1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4の構造的特徴を用いて、ヒトIP-10およびアカゲザルIP-10に結合するが、マウスIP-10、ヒトMIG、またはヒトITACには結合しない、ならびに同様にIP-10の一つまたは複数の機能的特性(例えば、CXCR3結合、カルシウム流入、走化性)を阻害するような、少なくとも一つの機能的特性を保持する構造的に関連する抗IP-10抗体を作製する。例えば、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sもしくは13C4またはその変異の一つもしくは複数のCDR領域を、組換えによって公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組み合わせて、先に記述するように、さらなる組換えによって産生された本発明の抗IP-10抗体を作製することができる。他のタイプの改変には、先の章で記述された改変が含まれる。操作された方法の開始材料は、本明細書において提供したVHおよび/またはVL配列の一つまたは複数または一つまたは複数のそのCDR領域である。操作された抗体を作製するために、本明細書において提供されたVHおよび/またはVL配列の一つもしくは複数、または一つもしくは複数のそのCDR領域を有する抗体を実際に調製する必要はない。むしろ、配列に含まれる情報を開始材料として用いて、当初の配列に由来する「第二世代」の配列を作製した後、「第二世代」の配列を調製してタンパク質として発現させる。
(a)(i)配列番号:1〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:13〜23からなる群より選択されるCDR2配列、および/または配列番号:24〜34からなる群より選択されるCDR3配列を含む、重鎖可変領域抗体配列;ならびに(ii)配列番号:51〜61からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:62〜72からなる群より選択されるCDR2配列、および/または配列番号:73〜83からなる群より選択されるCDR3配列、を含む軽鎖可変領域抗体配列、を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させて、少なくとも一つの変化した抗体配列を作製する段階;および
(c)変化した抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
(i)ヒトIP-10に特異的に結合すること;
(ii)CXCR3に対するIP-10の結合を阻害すること;
(iii)IP-10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること;
(iv)IP-10誘導性の細胞の遊走を阻害すること;
(v)アカゲザルIP-10と交叉反応すること;
(vi)マウスIP-10と交叉反応しないこと;
(vii)ヒトMIGと交叉反応しないこと;
(viii)ヒトITACと交叉反応しないこと。
変化した抗体は、上記の(i)〜(viii)に記載の機能的特性の一つもしくは複数、二つもしくはそれ以上、三つもしくはそれ以上、四つもしくはそれ以上、五つもしくはそれ以上、六つもしくはそれ以上、または七つもしくはそれ以上を示してもよい。
本発明のもう一つの局面は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は全細胞、細胞溶解物、または部分精製もしくは実質的に精製型で存在してもよい。核酸は、アルカリ/SDS処置、CsClバンド形成、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動および当技術分野で周知の他の技術を含む標準的な技術によって、他の細胞成分または他の混入物から精製されている場合に「単離されている」または「実質的に純粋にされている」。例えば、F. Ausubelら編(1987)「Current Protocols in Molecular Biology.」,Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照されたい。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAとなりえて、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。
本発明のモノクローナル抗体(mAb)は、通常のモノクローナル抗体の方法論、例えばKohler and Milstein(1975)Nature 256:495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、多様な技術によって産生することができる。体細胞ハイブリダイゼーション技法は原則として好ましいが、モノクローナル抗体を産生するための他の技術、例えばBリンパ球のウイルスまたは腫瘍遺伝子形質転換を用いることができる。
ヒトIgマウスを用いて本発明のヒト抗体を産生する場合、Lonberg, N.ら(1994)Nature 368(6474):856〜859;Fishwild, D.ら(1996)Nature Biotechnology 14:845〜851;およびPCT出願国際公開公報第98/24884号および国際公開公報第01/14424号に記述されるように、IP-10抗原および/または組換え型IP-10、またはIP-10融合タンパク質の精製または濃縮調製物によって、そのようなマウスを免疫することができる。好ましくは、マウスは初回注射時6〜16週齢であろう。例えば、IP-10抗原の精製または組換え型調製物(5〜50 μg)を用いてヒトIgマウスを腹腔内注射によって免疫することができる。
本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫したマウスから脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離して、マウス骨髄腫細胞株のような適当な不死化細胞株に融合させることができる。得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングすることができる。例えば、免疫したマウスの脾細胞リンパ球の単細胞浮遊液を、50%PEGによって、1/6の数のP3X63-Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)に融合することができる。平底マイクロタイタープレートにおいて細胞を約2×105個で播種した後、20%胎児クローン血清、18%「653」条件培地、5%origin(IGEN)、4 mM L-グルタミン、1 mMピルビン酸ナトリウム、5 mM HEPES、0.055 mM 2-メルカプトエタノール、50単位/mlペニシリン、50 mg/mlストレプトマイシン、50 mg/mlゲンタマイシン、1×HAT(Sigma;HATを融合後24時間で加える)を含む選択培地において2週間インキュベートした。約2週間後、HATをHTに置換した培地において細胞を培養することができる。次に、個々のウェルをヒトモノクローナル抗体IgMおよびIgG抗体に関してELISAによってスクリーニングすることができる。ハイブリドーマの十分な増殖が起こった後、培地を通常10〜14日後に観察することができる。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種して、再度スクリーニングし、ヒトIgGに関してなおも陽性であれば、モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために組織培養培地において抗体の少量を産生させることができる。
本発明の抗体はまた、例えば、当技術分野において周知である(例えば、Morrison, S.(1985)Science 229:1202)組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション法の組み合わせを用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生することができる。
本発明の抗体は、例えば標準的なELISAによってIP-10に対する結合に関して試験することができる。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを0.25μg/ml精製IP-10のPBS溶液によってコーティングした後、5%ウシ血清アルブミンのPBS溶液によってブロックした。抗体の希釈液(例えば、IP-10免疫マウスからの血漿の希釈液)を各ウェルに加えて、37℃で1〜2時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenによって洗浄した後、アルカリホスファターゼに結合させた二次試薬(例えば、ヒト抗体に関して、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬)と共に37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをpNPP基質(1 mg/ml)によって展開させて、OD 450-650で分析した。好ましくは、最高の力価を示すマウスを融合のために用いるであろう。
もう一つの局面において、本発明は、細胞毒素、薬物(例えば、免疫抑制剤)または放射性毒素のような治療部分に結合した抗IP-10抗体またはその断片を特徴とする。そのような結合体は、本明細書において「免疫結合体」と呼ばれる。一つまたは複数の細胞毒素を含む免疫結合体は「免疫毒素」と呼ばれる。細胞毒素または細胞障害物質には、細胞にとって有害である(例えば殺す)任意の物質が含まれる。例にはタキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ならびにピューロマイシンおよびその類似体または相同体が含まれる。治療物質にはまた、例えば抗代謝剤(例えば、メソトレキセート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシス-ジクロロジアミンプラチナ(II)(DDP)(シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(これまでのダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(これまでのアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミスラマイシン、およびアンスラマイシン(AMC))、および抗分裂剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)が含まれる。
もう一つの局面において、本発明は、本発明の抗IP-10抗体またはその断片を含む二重特異的分子を特徴とする。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、もう一つの機能的分子、例えばもう一つのペプチドまたはタンパク質(例えば、もう一つの抗体または受容体のリガンド)に誘導体化または連結させて、少なくとも二つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異的分子を作製することができる。本発明の抗体を、実際に、一つより多い他の機能的分子に誘導体化または連結させて、二つより多い異なる結合部位および/または標的部位に結合する多重特異的分子を作製してもよい;そのような多重特異的分子はまた、本明細書において用いられるように「二重特異的分子」という用語に含まれると意図される。本発明の二重特異的分子を作製するために、本発明の抗体は、それによって二重特異的分子が得られるように、もう一つの抗体、抗体断片、ペプチド、または結合模倣体のような一つまたは複数の他の結合分子に機能的に連結させることができる(例えば、化学共役、遺伝的融合、非共有結合会合、またはその他)。
もう一つの局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された、本発明のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を一つまたは併用して含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。そのような組成物には、一つまたは併用の(例えば、二つまたはそれ以上の異なる)本発明の抗体、免疫結合体、または二重特異的分子が含まれてもよい。例えば、本発明の薬学的組成物は、標的抗原上で異なるエピトープに結合する、または相補的活性を有する抗体(または免疫結合体もしくは二重特異的分子)の組み合わせを含みうる。
本発明の抗体(ならびに免疫結合体および二重特異的分子)は、インビトロおよびインビボ診断および治療的有用性を有する。例えば、これらの分子は、例えばインビトロまたはエクスビボで培養細胞に投与することができる、または例えば多様な障害を治療、予防、または診断するためにインビボで被験者に投与することができる。本明細書において用いられるように、「被験者」という用語には、ヒトおよび非ヒト動物が含まれると意図される。非ヒト動物には、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、およびは虫類のような、哺乳類および非哺乳類が含まれる。方法は、異常なIP-10発現に関連した障害を有するヒト患者を治療するために特に適している。IP-10に対する抗体をもう一つの物質と共に投与する場合、両者をいずれかの順序でまたは同時に投与することができる。
IP-10 mRNAの発現は、マウス多発性硬化症モデルであるマウス実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)において増加することが示されている(Godiska, P.ら(1995)J. Neuroimmunol. 58:167〜176)。その上、IP-10レベルの増加は、急性脱随事象の際にMS患者の脳脊髄液において認められている(Sorensen, T.L.ら(1999)J. Clin. Invest. 103:807〜815;Franciottaら(2001)J. Neuroimmunol. 115:192〜198)。IP-10はまた、MS病変において星状細胞によって発現されることが示されているが、非罹患白質では発現されず(Balashov, K.E.ら(1999)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:6873〜6878)、MS斑内のマクロファージ、および周辺の実質における反応性星状細胞によって発現されることが示されている(Simpson, J. E.ら(2000)Neuropathol. Appl. Neurobiol. 26:133〜142)。PCT特許出願国際公開公報第02/15932号は、MSのマウス肝炎ウイルス(MHV)モデルにおいて抗IP-10抗体を投与したところ、Tリンパ球およびマクロファージ浸潤の減少、脱髄の進行の阻害、再有髄化の増加、および神経機能の改善が得られることを示した(同様に、Liu, M.T.ら(2001)J. Immunol. 167:4091〜4097を参照されたい)。マウス抗IP-10抗体の投与は、マウスEAEにおいて臨床および組織学疾患の発生率および重症度を減少させることが示されている(Fife, B.T.ら(2001)J. Immunol. 166:7617〜7624)。
IP-10レベルは、リウマチ性関節炎(RA)患者の滑液、滑膜組織、および血清において有意に上昇していることが示されている(Patel. D.D.ら(2001)Clin. Immunol. 98:39〜45;Hanaokam, R.ら(2003)Arthritis Res. and Therapy 5:R74〜R81)。IP-10受容体であるCXCR3は、RA患者からの滑膜組織内の肥満細胞において選択的に発現されることが示されている(Ruschpler, P.ら(2003)Arthritis Res. Ther. 5:R241〜R252)。アジュバントによる関節炎(AA)のラットモデルにおいて、自己IP-10に対する検出可能な自己抗体反応が報告されている(Salomon, I.ら(2002)J. Immunol. 169:2685〜2693)。その上、IP-10コードDNAワクチンを投与すると、ラットにおける中和抗IP-10抗体の産生を増強して、これらのIP-10自己抗体は無処置ラットにAAの抵抗性を養子免疫移入することができた(Salomon, Iら、上記)。
IP-10発現は、潰瘍性大腸炎患者から採取した結腸生検の固有層に浸潤する細胞において有意に増強されることが示されている(Uguccioni, M.ら(1999)Am. J. Pathol. 155:331〜336)。さらに、IP-10の中和は、急性の結腸炎において上皮潰瘍化からマウスを保護する、および陰窩細胞の生存を増強することが示されている(Sasaki, S.ら(2002)Eur. J. Immunol. 32:3197〜3205)。同様に、ヒトにおけるクローン病と類似の結腸炎を発症するIP-10-/-マウスにおいて、抗IP-10抗体による治療によって、炎症スコアが改善された(Singh, U.P.ら(2003)J. Immunol. 171:1401〜1406)。
血清中のIP-10レベルは、全身性紅斑性狼瘡(SLE)患者において顕著に増加していることが示されており、レベルは疾患の活動度と相関することが示されている(例えば、Narumi, S.ら(2000)Cytokine 12:1561〜1565を参照されたい)。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP-10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによってSLEの治療において用いることができる。抗体は単独または、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、鎮痛剤、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン)、免疫抑制剤(シクロホスファミド、アザチオプリン、およびメソトレキセート)、抗マラリア剤(ヒドロキシクロロキンのような)、およびdsDNA抗体の産生を阻害する生物製剤(例えば、LJP 394)のような、他の抗SLE剤と併用して用いることができる。
血清中のIP-10レベルはI型糖尿病患者において、特に発症したばかりの患者において上昇していることが示されており、レベルは、GAD自己抗体に関して陽性の患者において、GAD反応性γ-インターフェロン産生T細胞数と相関することが示された(Shimada, A.ら(2001)Diabetes Care 24:510〜515)。別の試験において、血清中のIP-10レベルは、新たに診断された疾患を有する患者および疾患のリスクが高い患者において増加していることが判明し、IP-10濃度はIFN-γレベルと相関した(Nicoletti, F.ら(2002)Diabetologia 45:1107〜1110)。その上、β細胞は、IP-10分泌することが示されており、それによってT細胞の化学誘引を引き起こし、CXCR3を欠損するマウスは、晩発性I型糖尿病を有することが示されている(Frigerio, S.ら(2002)Nature Medicine 8:1414〜1420)。
IP-10発現は多様な炎症性皮膚障害に関連することが示されている。例えば、IP-10は、ケラチノサイトおよび活性な乾癬斑からの皮膚浸潤物において検出されている(Gottlieb, A.B.ら(1988)J. Exp. Med. 168:941〜948)。その上、CXCR3は皮膚CD3+リンパ球によって発現され、このことは、CXCR3が乾癬皮膚へのTリンパ球の移動に関与していることを示唆している(Rottman, J.B.ら(2001)Lab. Invest. 81:335〜347)。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP-10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、乾癬の治療に用いることができる。抗体は、単独または局所治療(例えば、ステロイド、コールタール、カルシポトリエン、タザロテン、アントラリン、サリチル酸)、光線療法、全身性投薬(例えば、メソトレキセート、経口レチノイド、シクロスポリン、フマル酸エステル)、および/または生物製剤(例えば、アレファセプト、エファリズマブ)のような、他の物質または治療と併用して用いることができる。
IP-10およびCXCR3はいずれも、グレーヴス病(GD)を有する患者の甲状腺において発現されるが、正常な甲状腺組織には発現されない(またはほとんど発現されない)ことが示されており、発現は新たに発症したGD患者において最高であった(Romagnani, P.ら(Am. J. Pathol. 161:195〜206))。IP-10はまた、橋本甲状腺炎を有する患者の甲状腺組織にも発現されることが示されている(Kemp, E.H.ら(2003)Clin. Endocrinol. 59:207〜213)。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP-10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、グレーヴス病および橋本甲状腺炎を含む自己免疫性甲状腺疾患の治療に用いることができる。抗体は、単独または抗甲状腺薬、放射活性ヨウ素、および部分的甲状腺切除のような他の物質または治療と併用して用いることができる。
IP-10 mRNAの発現は、シェーグレン症候群(SS)患者の唾液腺において有意にアップレギュレートされることが示されており、発現は、リンパ様浸潤物に隣接する管上皮において最も顕著である(例えば、Ogawa, N.ら(2002)Arthritis Rheum 46:2730〜2741を参照されたい)。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP-10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、シェーグレン症候群の治療に用いることができる。抗体は単独または人工潤滑剤(例えば、保存剤を含まない人工涙液、人工唾液、無香料皮膚ローション、生理食塩液鼻腔内スプレー、および膣潤滑剤)、ドライアイの治療のためのLacriserts(登録商標)、塩酸ピロカルピン(Salagen(登録商標))、およびドライマウスの治療のためのセイメリン(Eyoxac(登録商標))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、ステロイドおよび免疫抑制剤のような、他の抗SS剤と併用して用いることができる。
IP-10発現をマウスアレルギー性喘息モデルにおいて調べたところ、結果から、IP-10がアレルゲンのチャレンジ後の肺においてアップレギュレートされていること、およびIP-10の過剰発現は、気道の過敏性の増加、好酸球増多症、IL-4レベルの増加、およびCD8+リンパ球の動員に関連することが示された(Medoff, B.D.ら(2002)J. Immunol. 168:5278〜5286)。その上、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を発症する喫煙者は、その気管支上皮においてIP-10を発現することが示されている(Saetta, M.ら(2002)Am. J. Respir. Crit. Care Med.165:1404〜1409)。なおさらに、高レベルのIP-10が肺サルコイドーシスおよびリンパ球性肺胞炎患者の気管支肺胞洗浄液において示されている(Agostini, C.ら(1998)J. Immunol. 161:6413〜6420)。
IP-10は、移植された組織の拒絶において役割を果たすことが示されている。例えば、中和性抗IP-10抗体によるマウスの治療は、小腸の同種異系移植片の生存を増加させて、固有層における宿主T細胞およびNK細胞の蓄積を減少させた(Zhang, Z.ら(2002)J. Immunol. 168:3205〜3212)。さらに、膵島の同種異系移植片を移植したマウスにおいて、抗IP-10抗体治療によって同様に、同種異系移植片の生存の増加およびリンパ球の移植片浸潤の減少が認められた(Baker, M.S.ら(2003)Surgery 134:126〜133)。さらに、心移植片はIP-10およびCXCR3を発現するが正常な心臓は発現せず、IP-10レベルの増加は心同種異系移植片の血管症に関連した(Zhao, D.X.ら(2002)J. Immunol. 169:1556〜1560)。CXCR3およびIP-10はまた、肺の同種異系移植片に浸潤する炎症細胞によって発現されることが示されている(Agostini, C.ら(2001)Am. J. Pathol. 158:1703〜1711)。インビボでのCXCR3またはIP-10の中和は、マウス肺移植モデルにおいて、肺移植レシピエントが生存するための主な制限である閉塞性細気管支炎症候群(BOS)を減弱させることが示された(Belperio, J.A.ら(2002)J. Immunol. 169:1037〜1049)。
外傷による脊髄の損傷によって、炎症細胞の浸潤が起こる。IP-10は脊髄損傷後の二次変性において中心的な役割を果たすことが示されている(Gonzalezら(2003)Exp. Neurol. 184:456〜463;同様にPCT特許公開国際公開公報第03/06045号を参照されたい)。IP-10は、挫傷を受けたラット脊髄において損傷後6および12時間で(McTigue, D.M.ら(1998)J. Neurosci. Res. 53:368〜376)および損傷を受けたマウス脊髄において損傷後6時間で(Gonzalezら(2003)上記)有意に上昇することが示されている。したがって、脊髄損傷後のIP-10活性の阻害は、炎症細胞の浸潤を減少させるために、そしてこのように炎症に対する二次的な組織障害を減少させるために有用であることが示されている。阻害はまた、外傷による脳損傷および卒中後の炎症細胞の浸潤を減少させ、二次変性を減少させ、および回復を改善させる可能性がある。このように、本発明はまた、本発明の抗IP-10抗体を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における脊髄損傷および脳損傷(例えば、脳卒中)を治療する方法を提供する。抗体は、単独、または他の抗炎症剤のような他の物質と併用して用いることができる。
中枢神経系におけるIP-10およびCXCR3発現は、アルツハイマー病(AD)に関連した病理的変化に関連してアップレギュレートされることが判明している(Xia, M.Q. and Hyman, D.T.(1999)J. Neurovirol. 5:32〜41)。AD脳において、CXCR3は、様々な皮質および皮質下領域におけるニューロンおよびニューロンの突起において構成的に発現されることが示され、そしてIP-10は星状細胞において発現されることが示され、そのレベルは正常な脳と比較して顕著に上昇した(Xia, M.Q.ら(2000)J. Neuroimmunol.108:227〜235 )。したがって、本発明の抗体は、治療を必要とする被験者に抗IP-10抗体を単独、または他の治療物質と併用して投与することによって、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の治療に用いることができる。抗IP-10抗体をアルツハイマー病治療のために併用することができる物質の例には、コリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン)およびビタミンEが含まれる。パーキンソン病治療のために抗IP-10抗体を併用することができる物質の例は、レボドパである。
辺縁性歯肉炎は、炎症を有する歯肉組織に関連する。IP-10を産生する細胞は、炎症を有するヒト歯肉組織と共に、CXCR3受容体を発現する細胞において認められている(Kabashima, H.ら(2002)Cytokine 20:70〜77)。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP-10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、歯肉炎の治療において用いることができる。抗体は、単独、または抗歯肉炎マウスウォッシュ(例えば、抗生物質マウスウォッシュ)、歯周歯石除去、ならびにルートプレーニングおよび歯周手術のような、他の物質または治療と併用して用いることができる。
遺伝子治療において用いられるアデノウイルスベクターとして用いられる複製欠損アデノウイルスは、ウイルスベクターの感染組織において急性の損傷および炎症を引き起こしうる。そのようなアデノウイルスベクターは、NFκBのカプシド依存的活性化を通してIP-10の発現を誘導することが示されている(Borgland, S.L.ら(2000)J. Virol. 74:3941〜3947)。したがって、本発明の抗IP-10抗体は、アデノウイルスベクターのように、IP-10の望ましくない産生を刺激するウイルスベクターを利用する遺伝子治療の際のIP-10誘導性の損傷および/または炎症を阻害するために用いることができる。
IP-10は、インビトロおよびインビボにおいて血管新生を阻害することが示されている(Strieterら(1995)Biochem. Biophys. Res. Commun. 210:51〜57;Angiolilloら(1995)J. Exp. Med. 182:155〜162;Lusterら(1995)J. Exp. Med. 182:219〜231)。血管新生は、外傷に対する治癒反応のような、多くの疾患プロセスにおいて重要な役割を果たしている。例えば、損傷した脊髄内の血管は、損傷後少なくとも28日まで能動的リモデリング状態に留まっている(Popovichら(1997)J. Comp. Neurol. 377:443〜464)。
CXCR3受容体は、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、または急速進行性糸球体腎炎を有する患者のメサンギウム細胞によって発現されることが報告されている(Romagnani, P.ら(1999)J. Am. Soc. Nephrol. 10:2518〜2526)。さらに、腎毒性腎炎のマウスモデルにおいて、IP-10 mRNAレベルは、腎炎の腎臓の皮質において腎炎の誘導後7日目で6倍増加した(Schadde, E.ら(2000)Nephrol. Dial. Transplant. 15:1046〜1053)。なおさらに、正常な腎臓と比較して糸球体腎炎のヒト患者の腎生検標本において、高レベルのIP-10発現を認めた(Romagnani, Pら(2002)J. Am. Soc. Nephrol. 13:53〜64)。したがって、本発明の抗IP-10抗体は、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、および急速進行性糸球体腎炎を含む、炎症性腎疾患の治療に用いることができる。本発明の抗体は、単独、または抗生物質、利尿薬、高血圧治療薬および透析のような、糸球体腎炎の治療に用いられる他の物質もしくは治療と併用して用いることができる。
IP-10は、アテローム性動脈硬化症の発病に対するその関与に関する平滑筋細胞の重要な特徴である、血管平滑筋細胞のマイトゲンおよび走化性因子であることが示されている(Wang, X.ら(1996)J. Biol. Chem. 271:24286〜24293)。IP-10はまた、LPSまたはインターフェロン-γによる治療後に平滑筋細胞において誘導されることが示されており、同様にバルーン血管形成術後のラット頚動脈において誘導された(Wang, Xら(1996)、上記)。その上、IP-10は、アテローム関連内皮細胞、平滑筋細胞およびマクロファージにおいて発現されることが証明されており、このことはアテローム発生の際の血管壁病変内で認められる活性化T細胞の動員および保持におけるIP-10の役割を示唆している(Mach, F.ら(1999)J. Clin. Invest. 104:1041〜1050)。したがって、本発明の抗IP-10抗体は、アテローム性動脈硬化症の治療または予防において用いることができる。抗体は、単独、または高血圧治療薬およびコレステロール低下薬のような、アテローム性動脈硬化症の治療に用いられる他の物質または治療と併用して用いることができる。
IP-10は、様々なウイルス感染症においてアップレギュレートされ、ウイルス感染症と闘うために活性化T細胞の動員において有用な役割を果たす可能性がある。しかし、特定の場合において、ウイルス感染の際のIP-10の産生によって有害な作用が起こる可能性があり、このように、IP-10活性は、望ましくない可能性があり、本発明の抗IP-10抗体を用いてそのようなウイルス感染症におけるIP-10活性を阻害することは望ましいかも知れない。
細菌感染症は、罹患細胞においてIP-10産生を誘導する(Gasper, N.A.ら(2002)Infect. Immun. 70:4075〜82を参照されたい)。細菌性髄膜炎はまた、特にIP-10発現を誘発することが公知である(Lapinet, J.A.ら(2000)Infect. Immun. 68:6917〜23)。IP-10は、細菌感染症モデルにおいて輸精管の精巣体細胞によって産生され、このことは、細菌感染症の発病において古典的に認められている精巣の炎症の際の好中球およびTリンパ球の蓄積におけるこれらのケモカインの可能性がある役割を強く示している(Aubry, F.ら(2000)Eur. Cytokine Netw. 11:690〜8)。
抗原
大腸菌由来の精製組換え型ヒトIP-10(PeproTech, Inc., カタログ番号300-12)、またはキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)に結合した精製組換え型ヒトIP10を抗原として用いた。
IP-10に対する完全なヒトモノクローナル抗体を、それぞれがヒト抗体遺伝子を発現するHuMabトランスジェニックマウスのHCo7、HCo12、およびHco17系統、ならびにトランスジェニックトランスクロモゾームマウスのKM株を用いて調製した。これらのマウス系統のそれぞれにおいて、内因性のマウスκ軽鎖遺伝子をChenら(1993)EMBO J 12:811〜820に記述されるようにホモ接合的に破壊して、内因性のマウス重鎖遺伝子をPCT公開国際公開公報第01/09187号の実施例1に記述されるようにホモ接合的に破壊した。これらのマウス系統のそれぞれは、Fishwildら(1996)Nature Biotechnology 14:845〜851に記述されるように、ヒトκ軽鎖トランスジーン、KCo5を有する。HCo7系統は、米国特許第5,545,806号、第5,625,825号、および第5,545,807号に記述されるようにHCo7ヒト重鎖トランスジーンを有する。HCo12系統は、PCT公開国際公開公報第01/09187号の実施例2に記述されるようにHCo12ヒト重鎖トランスジーンを有する。HCo17系統は、下記の実施例8に記述されるように、HCo17ヒト重鎖トランスジーンを有する。KM系統は、PCT公開国際公開公報第02/43478号に記述されるようにSC20トランスクロモゾームを含む。
IP-10に対する完全なヒトモノクローナル抗体を産生するために、HuMabマウスおよびKMマウスを、抗原として大腸菌由来精製組換え型IP10またはIP10-KLH結合体によって免疫した。HuMabマウスの一般的な免疫スキームは、Lonberg, N.ら(1994)Nature 368(6474):856〜859;Fishwald, D.ら(1996)Nature Biotechnology 14:845〜851、およびPCT公開国際公開公報第98/24884号に記述される。マウスは、抗原の初回注入時6〜16週齢であった。IP10抗原の精製組換え型調製物(5〜50 μg)(例えば、IP10を発現するトランスフェクト大腸菌細胞から精製)を用いて、HuMabマウスおよびKMマウスを腹腔内、皮下(Sc)またはフットパッド注射によって免疫した。
IP-10に結合した抗体を産生するHuMabまたはKMマウスを選択するために、免疫したマウスからの血清をFishwild, D.ら(1996)によって記述されるようにELISAによって試験した。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを、大腸菌の精製組換え型IP10の1〜2μg/ml PBS溶液によって50 μl/ウェルで4℃で一晩コーティングした後、5%ニワトリ血清のPBS//Tween(0.05%)溶液200 μl/ウェルによってブロックした。IP10免疫マウスからの血清の希釈液を各ウェルに加えて室温で1〜2時間インキュベートした、プレートをPBS/Tweenによって洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヤギ抗ヒトIgG Fcポリクローナル抗体と共に室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをABTS基質(Sigma, A-1888、0.22 mg/ml)によって展開して、分光光度計によってOD 415〜495で分析した。抗IP-10抗体の最も高い力価を示したラットを融合のために用いた。融合を下記のように行って、ハイブリドーマの上清をELISAによって抗IP-10活性に関して試験した。
HuMabマウスおよびKMマウスから単離したマウス脾細胞を、標準的なプロトコールに基づいて、PEGによってマウス骨髄腫細胞株と融合させた。得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングした。免疫したマウスからの脾臓リンパ球の単細胞浮遊液を、50%PEG(Sigma)を用いてSP2/0非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC, CRL 1581)の4分の1の数に融合させた。細胞を平底マイクロタイタープレートにおいて約1×105個/ウェルで播種した後、10%ウシ胎児血清、10%P388D1(ATCC, CRL TIB-63)条件培地、3〜5%オリゲン(IGEN)のDMEM溶液(Mediatech, CRL 10013、高グルコース、L-グルタミン、およびピルビン酸ナトリウム)プラス5 mM HEPES、0.55 mM 2-メルカプトエタノール、50 mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma, CRL P-7185)を含む選択培地において約2週間インキュベートした。1〜2週間後、HATをHTに交換した培地において細胞を培養した。次に、個々のウェルをヒト抗IP-10モノクローナルIgG抗体に関してELISA(上記のように)によってスクリーニングした。十分なハイブリドーマの増殖が起こった後、培地を通常10〜14日後にモニターした。抗体分泌ハイブリドーマを再度播種して、再度スクリーニングして、なおもヒトIgGに関して陽性であれば、抗IP-10モノクローナル抗体を、限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングした。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養して、さらなる特徴付けのために組織培養培地において少量の抗体を産生した。
1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードするcDNA配列を、標準的なPCR技術を用いて対応するハイブリドーマから得て、標準的なDNAシークエンシング技術を用いてシークエンシングした。DNAシークエンシングのみでは抗体の構造を明白に決定するために十分ではない場合、タンパク質分析(例えば、N-末端アミノ酸分析および質量分析)も同様に行って、結果をDNA配列分析と比較して、それによって正確な抗体構造を決定した。構造分析の結果は以下の通りである。
本実施例において、抗IP-10抗体の結合親和性、結合速度論および結合特異性をBiacore分析によって決定した。同様に、結合特異性および交叉競合をELISAによって調べた。
抗IP-10抗体をBiacore分析(Biacore AB, Uppsala, Sweden)によって親和性および結合速度論に関して特徴を調べた。大腸菌発現精製組換え型ヒトIP-10(R & D Systems)を、Biacore ABによって提供されたEDC/NHS共役プロトコールを用いて、CM5センサーチップ@97 RUに共役させた。結合は、流速40 μl/分で33〜267 nMの濃度でHBS EP緩衝液(Biacore ABによって提供)において抗体を流動させることによって測定した。抗原-抗体解離速度論を5分間追跡して、解離速度論を8分間追跡した。結合および解離曲線を、BIA評価ソフトウェア(Biacore AB)を用いて1:1ラングミュアー結合モデルに適合させた。結合および解離相単独に関する初回の数十秒間に対応するデータを結合力の影響を最小限にするように曲線を適合するために検討した。実験は25℃および37℃の双方で行った。決定されたKD、konおよびkoff値を25℃での結合に関して表1に、および37℃での結合に関して表2に示す。
ヒトMIG、アカゲザルIP-10またはマウスIP-10に関して抗IP-10抗体の抗原性交叉反応性を調べるために、ELISA法を用いてさらなる実験を行った。ELISAのために用いた技法は、マイクロタイタープレートを1μg/ml組換え型ヒトIP-10、ヒトMIG(PeproTech, カタログ番号300-26)、マウスIP-10(PeproTech, カタログ番号250-16)または組換え型アカゲザルIP-10のいずれかによってコーティングしたことを除き、先の実施例1に記述した通りであった。EC50値(ng/ml)として表記された結果を以下の表5に要約する。
本実施例において、抗IP-10抗体が、受容体発現細胞上のその受容体CXCR3に対するヒトIP-10の結合を阻害できるか否かを調べた。最初に、CXCR3を発現するようにトランスフェクトした300.19細胞に対する125I-IP-10結合に関するスキャッチャード分析を行った。細胞を10%FCSおよびG418選択を含むRPMI培地において増殖させた。使用前、細胞をHank's Balanced Salt Solution(HBSS)によって4℃で2回洗浄して、4×107個/mlに調節した。ガラス繊維プレート(Millipore MultiScreen(登録商標)、カタログ番号MAFBN0B50)を0.1%ポリエチレンジアミン溶液200 μlによって実験の1日前にブロックした。試験当日、ブロッキング緩衝液をMilliporeマニホルドを用いて吸引した。プレートを結合緩衝液(50 mM HEPES、pH 7.2、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、0.5%BSA)200 μlによって3回洗浄した。結合緩衝液25マイクロリットルを各ウェルに加えた後、1000倍過剰量の非標識IP-10または結合緩衝液25μlのいずれかを加えた。増加濃度の125I-IP-10(Amersham、カタログ番号IM332-25μCi)25μlを加えた後、細胞1×106個/ウェルの密度25μlを加えた。プレートをプレートシェーカーにおいて室温で60分間インキュベートして、洗浄緩衝液(10 mM HEPES、pH 7.2、0.5 M NaCl、0.5%BSA)によって各200 μlで3回洗浄した。プレートを乾燥させて、シンチラント25μlを加えて、プレートをWallac Microbetaカウンターにおいて計数した。Prismソフトウェアを用いてデータを分析して、KDを計算した。0.231 nMのKDの平均値を受容体結合に関して決定した。
本実施例において、抗IP-10抗体がIP-10誘導性のカルシウム流入を阻害できるか否かを、CXCR3を発現するようにトランスフェクトした300.19細胞またはCXCR3を発現する抗CD3活性化ヒト末梢血リンパ球(PBLs)のいずれかを用いて調べた。PBLsを調製するために、正常ヒト血液を標準的なFicoll分離によって精製した。3 μg/ml抗CD3抗体によってコーティングしたプレートに細胞を加えて精製ヒトPBLsを刺激して、10%FBSを含むRPMIにおいて増殖させた。3日間インキュベーション後、500 U/ml IL-2を含む増殖培地において細胞を維持した。試験当日、細胞を洗浄して、密度2.5×107個/mlで培地に浮遊させた。CXCR3を発現するようにトランスフェクトした300.19細胞を10%FBSを含むRPMI培地において増殖させた。300.19細胞を2×106個/mlで増殖培地に浮遊させた。
抗IP-10抗体がIP-10によって誘導される細胞遊走を阻害する能力を、インビトロ走化性アッセイ法において試験した。これらの実験において、CXCR3発現300.19細胞を用いて以下のいずれかによって刺激した:(i)100 ng/ml組換え型ヒトIP-10(rhIP-10);(ii)THP-1誘導IP-10が濃度16 ng/mlであって、MIG活性が2.5 μg/ml抗MIG(R&D system)の添加によって遮断される、IFNγ(天然のIP-10およびMIGの分泌を誘導する)によって刺激したTHP-1細胞の上清;または(iii)100 ng/ml組換え型アカゲザルIP-10(rrmIP-10)。細胞遊走の阻害は、様々な濃度の抗体を用いて評価して、走化性指標を決定した。
本実施例において、抗IP-10抗体が多発性硬化症からの脳切片を染色できるか否かを調べた。57歳女性MS患者の脳切片を死後19.8時間に得て、これは不規則な形状の脳室周囲斑(1.3 cm×1.0 cm)を示し、残りの白質全体に多数のさらなる小さい斑を示した。LFB染色は、完全な脱髄を示した。6A5(バッチ2)および10A12S抗IP-10抗体と共に、陽性対照として抗GFAPおよび抗CD68を用いて、ならびに陰性対照抗体を用いて切片に対して免疫組織化学を行った。
pHC2の80 kbインサート、pVX6の25 kbインサート、およびyIgH24染色体の〜460 kb酵母人工染色体断片を同時注入することによってHCo17トランスジェニックマウス系統を作製した。pCH2構築物は単独で、インビボで完全に再配列を受けて、機能的ヒト重鎖免疫グロブリン座を形成することができる;さらなる生殖系列VH多様性を与えるためにpVX6およびyIgH24を加えた。HCo17を産生するために用いたDNA混合物の個々の成分を以下に示す。
当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に記述の本発明の特定の態様の多くの同等物を認識、または確認することができるであろう。そのような動物は、以下の請求の範囲に含まれると意図される。
Claims (31)
- 単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、該抗体がヒトIP-10に特異的に結合し、ヒトMIGと交叉反応せず、かつヒトITACと交叉反応しない、前記単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- CDR1、CDR2、およびCD3配列を含む重鎖可変領域と
CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域と
を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって:
(a)前記重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:28、32、24のアミノ酸配列、およびこれらの保存的改変からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
(b)前記軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:77、81、73のアミノ酸配列、およびこれらの保存的改変からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、前記抗体またはその抗原結合部分。 - 重鎖可変領域CDR2配列が、配列番号:17、21、13のアミノ酸配列、およびこれらの保存的改変からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む;ならびに軽鎖可変領域CDR2配列が、配列番号:66、70、62のアミノ酸配列、およびこれらの保存的改変からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖可変領域CDR1配列が、配列番号:5、9、1のアミノ酸配列、およびこれらの保存的改変からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む;ならびに軽鎖可変領域CDR1配列が、配列番号:55、59、51のアミノ酸配列、およびこれらの保存的改変からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 以下である、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分:
(a)重鎖可変領域が、配列番号:39、43、35からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、
(b)軽鎖可変領域が、配列番号:88、92、84からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分:
(a)配列番号:1を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:13を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:24を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:51を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:62を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:73を含む軽鎖可変領域CDR3。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分:
(a)配列番号:5を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:17を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:28を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:55を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:66を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:77を含む軽鎖可変領域CDR3。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分:
(a)配列番号:9を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号:21を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号:32を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号:59を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号:70を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号:81を含む軽鎖可変領域CDR3。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分:
(a)配列番号:35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分:
(a)配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 以下を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分:
(a)配列番号:43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)配列番号:92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 請求項9-11のいずれかに記載の抗体と、IP-10の結合に関して競合する、単離ヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。
- 請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 治療物質に結合した、請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む免疫結合物。
- 治療物質がサイトトキシンである、請求項14記載の免疫結合物。
- 治療物質が放射性同位元素である、請求項14記載の免疫結合物。
- 請求項14〜16のいずれか一項に記載の免疫結合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 抗体、またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第二の結合部分に結合した請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異的分子。
- 請求項18記載の二重特異的分子、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離核酸分子。
- 請求項20記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項21記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体を発現する、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖トランスジーンを含むトランスジェニックマウス。
- ハイブリドーマが抗体を産生する、請求項23記載のマウスから調製されたハイブリドーマ。
- 請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、活性化T細胞またはNK細胞によって媒介される炎症または自己免疫反応を阻害するための組成物。
- 請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、治療を必要とする被験者における炎症または自己免疫疾患を治療するための組成物。
- 疾患が多発性硬化症である、請求項26記載の組成物。
- リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、炎症性皮膚障害、自己免疫性甲状腺疾患、シェーグレン症候群、肺の炎症、移植の拒絶、脊髄損傷、脳損傷、神経変性疾患、歯肉炎、遺伝子治療による炎症、血管新生疾患、炎症性腎疾患、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、請求項26記載の組成物。
- 請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、治療を必要とする被験者における望ましくないIP-10活性を含むウイルスまたは細菌感染症を治療するための組成物。
- ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)、または重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスによって媒介される、請求項29記載の組成物。
- 以下を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分を調製する方法:
(a)(i)配列番号:5、9、1からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:17、21、13からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号:28、32、24からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;または
(ii)配列番号:55、59、51からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:66、70、62からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号:77、81、73からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列、を提供する段階;
(b)少なくとも一つの変化した抗体配列を作製するために重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列から選択される少なくとも一つの可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させる段階;ならびに
(c)変化した抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
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