CN101668774B - 抗干扰素诱导蛋白-10的抗体及其使用方法 - Google Patents

抗干扰素诱导蛋白-10的抗体及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及完全人类抗体及其片段，所述的抗体及其片段与干扰素诱导蛋白-10(IP-10，CXCL10)发生结合，从而调节干扰素诱导蛋白-10与其受体CXCR3(细胞表面趋化因子受体3)之间的相互作用，和/或调节干扰素诱导蛋白-10的生物活性。本发明还涉及这样的抗干扰素诱导蛋白-10抗体用于预防或者治疗免疫相关性障碍的用途，以及用于改善与免疫相关性障碍有关的一种或者多种症状的用途。

Description

抗干扰素诱导蛋白-10的抗体及其使用方法
技术领域
本发明大体上涉及完全人类抗干扰素诱导蛋白-10的单克隆抗体，以及上述抗体的使用方法。
背景技术
干扰素诱导蛋白-10(IP-10，CXCL10)是一种细胞表面(CXC)趋化因子，其经由所述的细胞表面趋化因子受体3(CXCR3)受体发出信号。干扰素诱导蛋白-10选择性的趋化Th1淋巴细胞以及单核细胞，并且抑制细胞因子刺激性造血祖细胞的增殖。干扰素诱导蛋白-10最初是作为干扰素(IFN)g诱导基因在单核细胞、成纤维细胞以及内皮细胞中被识别出来的。至此以后已经证明，干扰素诱导蛋白-10mRNA同样受到脂多糖(LPS)，白细胞介素-1b(IL-1b)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-12以及病毒的诱导。已经被证明能够表达干扰素诱导蛋白-10的另外的细胞类型包括活化的T-淋巴细胞，脾细胞，角化细胞，造骨细胞，星形胶质细胞以及平滑肌细胞。
已经在各种疾病以及障碍中牵连到水平提升的干扰素诱导蛋白-10的表达。因此，存在一种对于以干扰素诱导蛋白-10的活性为靶向的治疗方法的需求。
发明内容
本发明提供了能够特异性的与干扰素诱导蛋白10(IP-10，在这里也被称为CXCL10)进行结合的完全人类单克隆抗体。范例性的单克隆抗体包括NI-0801，CF1N1R3P4_C7(“C7”)；CF1H1R3P3_G11(“G11”)；CF1H1R3P4_B5(“B5”)；CF1A11R3P3_F3(“F3”)；CC21R3P1_F1(“CC_F1”)；CB21R3P3_E5(“E5”)；CC21R3P1_H6(“H6”)；CC21R3P5_C5(“C5”)；CB1R3P4_D3(“D3”)；CB2R2P4_C3(“C3”)；CC21R3P4_F4(“F4”)；CC21R3P1_C1a(“C1a”)；CC21R3P3_C1(“C1”)；CC21R3P1_E7(“E7”)；CE7C1R3H8_J9(“J9”)；CB21R3P1_F1(“CB_F1”)；CC21R3P1_A2(“A2”)；CB21R3P6_G7(“G7”)；以及CC21R3P1_B9(“B9”)。
或者，所述的单克隆抗体是一种在与NI-0801，C7，G11，B5，F3，CC_F1，E5，H6，C5，D3，F4，C1a，C1，E7，J9，CB_F1，A2，G7，C3，或者B9相同的表位上进行结合的抗体。所述的抗体在这里分别被称为人类干扰素诱导蛋白-10(huIP-10)抗体。
本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体还包括这样的抗体：所述的抗体包括重链可变氨基酸序列和/或轻链可变氨基酸序列，其中所述的重链可变氨基酸序列与序列(SEQ ID NO)2，12，18，26，31，41，51，54，61，68，75，83，92，102，109，116，123或者137的氨基酸序列具有至少90％，92％，95％，97％，98％，99％或者更高的同一性，所述的轻链可变氨基酸序列与序列(SEQ ID NO)4，14，23，28，33，43，56，63，70，77，85，94，104，111，118，125，139或者145的氨基酸序列具有至少90％，92％，95％，97％，98％，99％或者更高的同一性。
优选的，所述的三个重链互补决定区域(CDR)包括一种氨基酸序列，所述的氨基酸序列与下列序列中的每都具有至少90％，92％，95％，97％，98％，99％或者更高的同一性：(i)重链可变的(VH)互补决定区域1序列，所述的序列选自由序列5，34，44，64，86，95以及127所组成的组中；(ii)重链可变的互补决定区域2序列，所述的序列选自由序列6，15，35，45，65，87，96以及128所组成的组中；(iii)重链可变的互补决定区域3序列，所述的序列选自由序列7，21，36，46，52，57，66，78，88，97，105，129，132以及140所组成的组中；并且轻链带有三个互补决定区域，所述的互补决定区域包括一种氨基酸序列，所述的氨基酸序列与下列序列中的每都具有至少90％，92％，95％，97％，98％，99％或者更高的同一性：(iv)轻链可变的(VL)互补决定区域1序列，所述的序列选自由序列8，16，37，47，71，79，98，106，112，119，133以及141所组成的组中；(v)轻链可变的互补决定区域2序列，所述的序列选自由序列9，38，48，58，72，80，89，99，113，120以及142所组成的组中；以及(vi)轻链可变的互补决定区域3序列，所述的序列选自由序列10，24，29，39，49，59，73，81，90，100，107，114，121，126以及143所组成的组中。
在一种实施方式中，本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体包括可变的重链区域以及轻链可变区域，其中所述的重链区域包括如序列2所示的氨基酸序列，而所述的轻链区域包括如序列4所示的氨基酸序列。
本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体包括重链可变的互补决定区域1，重链可变的互补决定区域2，以及重链可变的互补决定区域3，其中所述的重链可变的互补决定区域1包括如序列5所示的氨基酸序列；所述的重链可变的互补决定区域2包括如序列6所示的氨基酸序列；而所述的重链可变的互补决定区域3包括如序列7所示的氨基酸序列。所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体包括轻链可变的互补决定区域1，轻链可变的互补决定区域2，以及轻链可变的互补决定区域3，其中所述的轻链可变的互补决定区域1包括如序列8所示的氨基酸序列；所述的轻链可变的互补决定区域2包括如序列9所示的氨基酸序列；而所述的轻链可变的互补决定区域3包括如序列10所示的氨基酸序列。在一种优选的实施方式中，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体包括重链可变的互补决定区域1，重链可变的互补决定区域2，以及重链可变的互补决定区域3，其中所述的重链可变的互补决定区域1包括如序列5所示的氨基酸序列；所述的重链可变的互补决定区域2包括如序列6所示的氨基酸序列；而所述的重链可变的互补决定区域3包括如序列7所示的氨基酸序列，并且包括轻链可变的互补决定区域1，轻链可变的互补决定区域2，以及轻链可变的互补决定区域3，其中所述的轻链可变的互补决定区域1包括如序列8所示的氨基酸序列；所述的轻链可变的互补决定区域2包括如序列9所示的氨基酸序列；而所述的轻链可变的互补决定区域3包括如序列10所示的氨基酸序列。
优选的，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体被编排成同型免疫球蛋白(IgG)。更加优选的，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体被编排成同型免疫球蛋白1(IgG1)。一种范例性的免疫球蛋白1格式的抗体是所述的免疫球蛋白1格式的NI-0801抗体，所述的抗体包括如序列135所示的重链序列以及如序列134所示的轻链序列，如下所示：
＞NI-0801轻链氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIASNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDPLPVWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(序列134)
＞NI-0801重链氨基酸序列
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLRDNAEYTDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(序列135)
与这里描述的所述人类干扰素诱导蛋白-10抗体最密切的种系如下文表1中所示：
表1.与人类干扰素诱导蛋白-10抗体最密切的种系
  克隆ID   VH dp数   VL dp数
  NI-0801CF1N1R3P4_C7CF1H1R3P3_G11CF1A11R3P3_F3CF1H1R3P4_B5CC21R3P1_F1CC21R3P1_B9CB21R3P3_E5CC21R3P1_H6CC21R3P5_C5CB1R3P4_D3CB2R2P4_C3CC21R3P4_F4CC21R3P1_C1aCC21R3P3_C1CC21R3P1_E7CE7C1R3H8_J9CB21R3P1_F1CC21R3P1_A2CB21R3P6_G7   Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh2_DP-27，28_(2-70)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-49_(3-30.5)Vh3_DP-86_(3-66)Vh1_DP-10_(1-69)   Vlambda6_6aVlambda6_6aVlambda6_6aVlambda6_6aVlambda6_6aVlambda6_6aVlambda3_DPL16_(3l)Vlambda6_6aVlambda3_3hVlambda3_3jVlambda3_DPL16_(3l)Vlambda1_DPL2_(1c)Vlambda3_3hVlambda3_3hVlambda3_3hVlambda1_DPL2_(1c)Vlambda1_DPL2_(1c)Vlambda3_DPL16_(3l)Vlambda1_DPL2_(1c)Vlambda1_DPL2_(1c)
在另外方面，本发明提供了用于治疗，预防或者缓解免疫相关性障碍的症状的方法，所述的方法通过向宿主施用一种人类干扰素诱导蛋白-10抗体来实现。例如，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体被用来治疗，预防或者缓解与自身免疫性疾病或者炎性障碍相关的症状。任选的，对所述的宿主进一步施用第二种试剂，所述的第二种试剂例如，但不局限于，一种抗细胞因子试剂或者抗趋化因子试剂，所述的试剂能够识别细胞因子，例如白细胞介素1(IL-1)，白细胞介素2，白细胞介素4，白细胞介素6，白细胞介素12，白细胞介素13，白细胞介素15，白细胞介素17，白细胞介素18，白细胞介素20，白细胞介素21，白细胞介素22，白细胞介素23，白细胞介素27以及白细胞介素31，和/或趋化因子例如巨噬细胞炎性蛋白1(MIP1)α，巨噬细胞炎性蛋白1β，正常T细胞表达和分泌调节因子(RANTES)，单核细胞趋化蛋白1(MCP1)，干扰素诱导蛋白-10，干扰素诱导T细胞趋化因子(ITAC)，干扰素诱生单核因子(MIG)，基质细胞衍生因子(SDF)以及神经趋化蛋白(fractalkine)。
所述的宿主正患有或者容易患有一种免疫相关性障碍，例如，一种自身免疫性疾病或者一种炎性障碍。优选的，所述的宿主是哺乳动物，并且更加优选的，所述的宿主是人类。
附图说明
附图1A-附图3B是一系列的曲线图，描述的是本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体对于人类干扰素诱导蛋白-10诱导的钙通量(附图1A-1B)或者细胞趋化现象(附图2A-2B)所产生的剂量依赖性中和活性。附图2A-2B描述的是其对于重组人类干扰素诱导蛋白-10所产生的剂量依赖性中和活性，而附图3A-3B描述的是其对于天然人类干扰素诱导蛋白-10所产生的剂量依赖性中和活性。
附图4是图表，描述的是在粘多糖(GAG)中所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与人类干扰素诱导蛋白-10进行结合的能力。
附图5是示意图，将抗体CF1N1R3P4_C7的免疫球蛋白重链可变基因与人类种系(生殖细胞系)DP-49或者IGHV3-30进行了比较。与IGHV3-30相比，所述的C7重链可变区域具有5处突变，三处在所述的互补决定区域1中，一处在互补决定区域2中并且一处在所述的骨架区域四中。与IGLV6-57相比，所述的C7轻链可变区域具有4处突变，全部位于所述的互补决定区域1中。上述发生突变的氨基酸残基在附图5中用方框进行了标记。
附图6A以及6B是一组曲线图，描述的是抗体CC21R3P1_F1以及NI-0801对于人类干扰素诱导蛋白-10的亲和性。
附图7是曲线图，描述的是所述的NI-0801抗体与干扰素诱导蛋白-10的交叉反应原性，其中所述的干扰素诱导蛋白-10来自于各种不同的种类以及其他的人类趋化因子。
附图8A-8B是两个曲线图，描述的是重组人类干扰素诱导T细胞趋化因子(hITAC)，人类干扰素诱生单核因子(hMIG)以及人类干扰素诱导蛋白-10诱导表达人类细胞表面趋化因子受体3(hCXCR3)的L1.2细胞的细胞趋化现象的能力，以及所述的NI-0801抗体中和这些趋化因子的活性的能力。
附图9是图表，描述的是NI-0801对于干扰素诱导蛋白-10的中和潜力，其中所述的干扰素诱导蛋白-10来自于各种不同的种类。
附图10是示意图，描述的是来自于几个种类的干扰素诱导蛋白-10的蛋白序列的比对。
附图11是曲线图，描述的是所述的NI-0801抗体与兔干扰素诱导蛋白-10的变异形式进行结合的能力。
具体实施方式
本发明提供了对干扰素诱导蛋白-10(IP-10，CXCL10)具有特异性的完全人类单克隆抗体。所述的抗体在这里被统称为人类干扰素诱导蛋白-10抗体。所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与干扰素诱导蛋白-10进行特异性的结合。正如本发明中所使用的，所述的术语“对......具有特异性”，“特异性的结合”，“直接抵抗”(及其所有的语法上的变形)当用在抗体的情况中时可以互换使用，其中所述的抗体能够识别一种干扰素诱导蛋白-10表位并且与之进行结合，所述的结合发生在当所述的结合平衡常数(Kd)≤1微摩时，例如，≤100纳摩，优选≤10纳摩，并且更加优选≤1纳摩。例如，这里提供的所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体呈现出在大约≤200匹摩(pM)至大约1匹摩之间的结合平衡常数。
所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体是，例如，干扰素诱导蛋白-10拮抗剂或者抑制剂，其能够调节干扰素诱导蛋白-10的至少一种生物学活性。干扰素诱导蛋白-10的生物学活性包括，例如，结合所述的干扰素诱导蛋白-10受体(细胞表面趋化因子受体3)，干扰素诱导蛋白-10所诱导的钙通量，干扰素诱导蛋白-10所诱导的细胞的趋化现象，干扰素诱导蛋白-10结合粘多糖，以及干扰素诱导蛋白-10的低聚作用。例如，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体通过部分或者全部阻滞干扰素诱导蛋白-10与干扰素诱导蛋白-10受体(细胞表面趋化因子受体3)进行结合，从而完全或者部分抑制干扰素诱导蛋白-10的活性。在所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体存在的情况下，当所述的干扰素诱导蛋白-10的水平被降低了至少95％，例如，被降低了96％，97％，98％，99％或者100％时，我们认为所述的干扰素诱导蛋白-10抗体完全抑制了干扰素诱导蛋白-10的活性，这种降低是跟在不与本发明所描述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体进行结合时所述的干扰素诱导蛋白-10的水平相比较而言的。在所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体存在的情况下，当所述的干扰素诱导蛋白-10的水平被降低了少于95％，例如，被降低了10％，20％，25％，30％，40％，50％，60％，75％，80％，85％或者90％时，我们认为所述的干扰素诱导蛋白-10抗体部分抑制了干扰素诱导蛋白-10的活性，这种降低是跟在不与本发明所描述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体进行结合时所述的干扰素诱导蛋白-10的水平相比较而言的。
本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体是通过使用干扰素诱导蛋白-10对动物进行免疫来制备的，所述的干扰素诱导蛋白-10例如是，鼠科动物或者人类干扰素诱导蛋白-10或其免疫原性片段，衍生物或者变体。或者，使用被载体转染的细胞对所述的动物进行免疫，其中所述的载体含有编码干扰素诱导蛋白-10的核酸分子，这样一来干扰素诱导蛋白-10被表达并且与所述的被转染细胞的表面相关联。或者，通过筛选文库的方式获得所述的抗体，其中所述的文库中含有用于与干扰素诱导蛋白-10进行结合的抗体或者抗原结合区域序列。例如可以在噬菌体中制备这样的文库，将其作为蛋白或者肽与噬菌体的外壳蛋白发生融合，其中所述的外壳蛋白在组合的噬菌体颗粒表面进行表达，并且在所述的噬菌体颗粒中含有所述的编码DNA的序列(即，“噬菌体展示文库”)。
本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体包括，例如，下述表2中所示的重链互补决定区域(CDR)，表3中所示的轻链互补决定区域，以及它们的组合。
表2.来自于与干扰素诱导蛋白-10进行结合并且对其进行中和的抗体克隆的重链可变的互补决定区域序列
克隆ID  重链互补决定区域1(SEQ ID NO) 重链互补决定区域2 重链互补决定区域3
NI-0801CF1N1R3P4_C7CF1H1R3P3_G11CF1A11R3P3_F3CF1H1R3P4_B5CC21R3P1_F1CC21R3P1_B9CB21R3P3_E5CC21R3P1_H6CC21R3P5_C5CB1R3P4_D3CB2R2P4_C3CC21R3P4_F4CC21R3P1_C1aCC21R3P3_C1CC21R3P1_E7CE7C1R3H8_J9CB21R3P1_F1CC21R3P1_A2CB21R3P6_G7   NSGIH....(SEQ ID 5)NSGIH....(SEQ ID 5)NSGIH....(SEQ ID 5)NSGIH....(SEQ ID 5)NSGIH....(SEQ ID 5)NSGIH....(SEQ ID 5)SYGMH....(SEQ ID 34)SYGMH....(SEQ NO 34)NYGMH....(SEQ NO 95)TYGMH....(SEQ NO 86)SYGMH....(SEQ NO 34)TSGMSVI..(SEQ NO 44)NYGMH....(SEQ NO 95)SYGMH....(SEQNO 34)SYGMH....(SEQ NO 34)TYGMH....(SEQ NO 86)TYGMH....SYGMH....(SEQ NO 34)DTYMN....(SEQ NO 127)SFSIT....(SEQ NO 64)   VISY.....DGSNKYYADSVKG(SEQ NO 6)VISY.....DGSNKFYADSVKG(SEQ NO 15)VISY.....DGSNKFYADSVKG(SEQ NO 15)VISY.....DGSNKFYADSVKG(SEQ NO 15)VISY.....DGSNKFYADSVKG(SEQ NO 15)VISY.....DGSNKFYADSVKG(SEQ NO 15)VISY.....DGSNKYYADSVKG(SEQ NO 6)VISY.....DGSIKYYADSVKG(SEQ NO 35)VISY.....DGSNRYYADSVKG(SEQ NO 96)VISY.....DGGTKYADSVKG(SEQ NO 87)VISY.....DGSIKYYADSVKG(SEQ NO 35)RID......SDDEKHYNTSLKT(SEQ NO 45)VISY.....DGSNRYYADSVKG(SEQ NO 96)VISY.....DGSNKYYADSVKG(SEQ NO 6)VISY.....DGSIKYYADSVKG(SEQ NO 35)VISY.....DGGTKYYADSVKG(SEQ NO 87)VISY.....DGGTKYYADSVKG(SEQ NO 87)VISY.....DGSIKYYADSVKG(SEQ NO 35)SIY......SDDSTYYADSVKG(SEQ NO 128)EITP.....MFGIANYAQKFQG(SEQ NO 65)   LRDNAEYT...............DY(SEQ NO 7)LRDNAEYT...............DY(SEQ NO 7)LRDNGEYL...............DY(SEQ NO 21)LRDNGEYL...............DY(SEQ NO 21)LRDNGEYL...............DY(SEQ NO 21)DGSESEYL...............DY(SEQ NO 132)DGGWYDWYF..............DL(SEQ NO 140)APDGHQL................DY(SEQ NO 57)DAGGPL.................DY(SEQ NO 97)DLGDLPPGL..............DY(SEQ NO 88)AGYSTDWHP..............DY(SEQ NO 36)LRAGSGPYVF.............DS(SEQ NO 46)DAGGPL.................DY(SEQ NO 97)DEFDAF.................DI(SEQ NO 78)DWGFSGSLTF.............DY(SEQ NO 105)DLGDLPPGL..............DY(SEQ NO 88)DLGDLPPGL..............DY(SEQ NO 88)VMGTDPHSYYYM...........DV(SEQ NO 52)DKEYVTSTGGAYYYFYYM.....DV(SEQ NO 129)DGRFDVSDLLTDKPKVTINYNGMDV(SEQ NO 66)
表3.来自于与于扰素诱导蛋白-10进行结合并且对其进行中和的抗体克隆的轻链可变的互补决定区域序列
  克隆ID   轻链互补决定区域1  轻链互补决定区域2   轻链互补决定区域3
NI-0801CF1N1R3P4_C7CF1H1R3P3_G11CF1A11R3P3_F3CF1H1R3P4_B5CC21R3P1_F1CC21R3P1_B9CB21R3P3_E5CC21R3P1_H6CC21R3P5_C5CB1R3P4_D3CB2R2P4_C3CC21R3P4_F4CC21R3P1_C1aCC21R3P3_C1CC21R3P1_E7CE7C1R3H8_J9CB21R3P1_F1CC21R3P1_A2CB21R3P6_G7   TGSGGS......IASNYVQ(SEQ NO 8)TGSGGS......IDRNYVQ(SEQ NO 16)TGSGGS......IDRNYVQ(SEQ NO 16)TGSGGS......IDRNYVQ(SEQ NO 16)TGSGGS......IDRNYVQ(SEQ NO 16)TGSGGS......IDRNYVQ(SEQ NO 16)QGDS........LTSYYAS(SEQ NO 141)TGSSGS......IASNYVQ(SEQ NO 133)GGDN........IGRKSVH(SEQ NO 98)GGSS........IESKSVH(SEQ NO 119)QGDS........LRSYYAS(SEQ NO 37)SGSSSN......IGSNTVN(SEQ NO 47)GGNN........IGDKSVQ(SEQ NO 112)GGNN........IGSRSVH(SEQ NO 79)GGNN........IGSKSVH(SEQ NO 106)SGSSSN......IGSNTVN(SEQ NO 47)SGSSSN......IGSNTVN(SEQ NO 47)QGDS........LRSYYAS(SEQ NO 37)SGSSSN......IGSDTVN(SEQ NO 71)SGSSSN......IGSNTVN(SEQ NO 47)   ED.....NQRPS(SEQ NO 9)ED.....NQRPS(SEQ NO 9)ED.....NQRPS(SEQ NO 9)ED.....NQRPS(SEQ NO 9)ED.....NQRPS(SEQ NO 9)ED.....NQRPS(SEQ NO 9)GN.....DNRPS(SEQ NO 142)ED.....DQRPS(SEQ NO 58)DD.....TDRPS(SEQ NO 99)KD.....SNRPS(SEQ NO 120)GK.....NNRPS(SEQ NO 38)NN.....DQRPS(SEQ NO 48)DD.....SDRPS(SEQ NO 113)YD.....SDRPS(SEQ NO 80)YD.....SDRPS(SEQ NO 80)TN.....NQRPS(SEQ NO 89)TN.....NQRPS(SEQ NO 89)GK.....NNRPS(SEQ NO 38)NN.....NQRPS(SEQ NO 72)NN.....DQRPS(SEQ NO 48)   QSYDPLPV........WV(SEQ NO 10)QSYDPLPV........WV(SEQ NO 10)QSYDPLPV........WV(SEQ NO 10)QSYDSINL........WV(SEQ NO 29)QSYVETPE........WV(SEQ NO 24)QSYDSINL........WV(SEQ NO 29)GSRDSSGYQ.......VV(SEQ NO 143)QSYVSSK.........WV(SEQ NO 59)QVWDSSIDHS......WV(SEQ NO 100)QVWDSSTG........VV(SEQ NO 121)NSRDSSGNH.......VV(SEQ NO 39)ASWDDSLNG.......RV(SEQ NO 49)QVWDSSSDHPE.....VV(SEQ NO 114)QVWDTSSGH.......YV(SEQ NO 81)QVWDSSSDH.......VV(SEQ NO 107)AAWDDSLNGN......VV(SEQ NO 90)AAWDDSSEPR......VV(SEQ NO 126)NSRDSSGNH.......VL(SEQ NO 158)AAWDDSLNG.......LV(SEQ NO 73)ASWDDSLNG.......RV(SEQ NO 49)
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的NI-0801抗体。如下文中所示，所述的NI-0801抗体包括重链可变区域(序列2)以及轻链可变区域(序列3)，其中所述的重链可变区域是由如序列1所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列4所示的核酸序列进行编码的。
＞NI-0801重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACTCTGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAACAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTCTATTATTGTGCAAGATTGAGGGATAATGCGGAGTATACTGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列1)
＞NI-0801重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLRDNAEYTDYWGQGTLVTVSS(序列2)
＞NI-0801轻链可变区域的核酸序列
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTAACCATCTCCTGCACCGGCAGCGGTGGCAGCATTGCCAGCAACTATGTGCAGTGGTACCAACAGCGCCCGGGCAGTTCCCCCACCACTGTCATCTATGAGGATAACCAGAGACCCTCTGGGGTCCCTGATCGGTTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAATTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGGCTGAAGACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATCCGCTTCCGGTGTGGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAG(序列3)
＞NI-0801轻链可变区域的氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIASNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDPLPVWVFGGGTKLTVL(序列4)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的NI-0801抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NSGIH(序列5)；VISYDGSNKYYADSVKG(序列6)；以及LRDNAEYTDY(序列7)。所述的NI-0801抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：TGSGGSIASNYVQ(序列8)；EDNQRPS(序列9)；以及QSYDPLPVWV(序列10)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CF1N1R3P4C7(“C7”)抗体。如下文中所示，所述的C7抗体包括重链可变区域(序列12)以及轻链可变区域(序列14)，其中所述的重链可变区域是由如序列11所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列13所示的核酸序列进行编码的。
＞CF1N1R3P4_C7重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACTCTGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAACAAATTCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTCTATTATTGTGCAAAATTGAGGGATAATGCGGAGTATACTGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGTG(序列11)
＞CF1N1R3P4_C7重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLRDNAEYT.DYWGQGTLVTVSS(序列12)
＞CF1N1R3P4_C7轻链可变区域的核酸序列
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTGACCATCTCCTGCACCGGCAGCGGTGGCAGCATTGACAGAAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTTCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCGGATCGATTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTAAAAACTGAAGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATCCGCTTCCGGTGTGGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTCACCGTCCTA(序列13)
＞CF1N1R3P4_C7轻链可变区域的氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIDRNWQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDPLPVWVFGGGTKLTVL(序列14)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的C7抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NSGIH(序列5)；VISYDGSNKFYADSVKG(序列15)；以及LRDNAEYTDY(序列7)。所述的C7抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：TGSGGSIDSNYVQ(序列16)；EDNQRPS(序列9)；以及QSYDPLPVWV(序列10)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CF1H1R3P3_G11(“G11”)抗体。如下文中所示，所述的G11抗体包括重链可变区域(序列18)以及轻链可变区域(序列20)，其中所述的重链可变区域是由如序列17所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列19所示的核酸序列进行编码的。
＞CF1H1R3P3_G11重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGA 1MCACCTTCAGTAACTCTGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAACAAATTCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTCTATTATTGTGCAAAATTGAGGGATAATGGTGAGTACTTAGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列17)
＞CF1H1R3P3_G11重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKFYADSVKGRFTISRDNSI^NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLRDNGEYLDYWGQGTLVTVSS(序列18)
＞CF1H1R3P3_G11轻链可变区域的核酸序列
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTGACCATCTCCTGCACCGGCAGCGGTGGCAGCATTGACAGAAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTTCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCGGATCGATTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTAAAAACTGAAGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATCCGCTTCCGGTGTGGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTCACCGTCCTA(序列19)
＞CF1H1R3P3_G11轻链可变区域的氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIDRNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDPLPVWVFGGGTKLTVL(序列20)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的G11抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NSGIH(序列5)；VISYDGSNKFYADSVKG(序列15)；以及LRDNGEYLDY(序列21)。所述的G11抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：TGSGGSIDSNYVQ(序列16)；EDNQRPS(序列9)；以及QSYDPLPVWV(序列10)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CF1H1R3P4_B5(“B5”)抗体。如下文中所示，所述的B5抗体包括重链可变区域(序列18)以及轻链可变区域(序列20)，其中所述的重链可变区域是由如序列17所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列19所示的核酸序列进行编码的。
＞CF1H1R3P4_B5重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGA1MCACCTTCAGTAACTCTGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAACAAATTCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTCTATTATTGTGCAAAATTGAGGGATAATGGTGAGTACTTAGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列17)
＞CF1H1R3P4_B5重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKFYADSVKGRFTISRDNSI^NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLRDNGEYLDYWGQGTLVTVSS(序列18)
＞CF1H1R3P4_B5轻链可变区域的核酸序列
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTGACCATCTCCTGCACCGGCAGCGGTGGCAGCATTGACAGAAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTTCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCGGATCGATTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTAAAAACTGAAGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGTGGAGACGCCTGAGTGGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTCACCGTCCTAG(序列22)
＞CF1H1R3P4_B5轻链可变区域的氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIDRNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYVETPEWVFGGGTKLTVL(序列23)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的B5抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NSGIH(序列5)；VISYDGSNKFYADSVKG(序列15)；以及LRDNGEYLDY(序列21)。所述的B5抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：TGSGGSIDSNYVQ(序列16)；EDNQRPS(序列9)；以及QSYVETPEWV(序列24)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CF1A11R3P3_F3(“F3”)抗体。如下文中所示，所述的F3抗体包括重链可变区域(序列18)以及轻链可变区域(序列28)，其中所述的重链可变区域是由如序列17所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列27所示的核酸序列进行编码的。
＞CF1A11R3P3_F3重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGA1MCACCTTCAGTAACTCTGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAACAAATTCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTCTATTATTGTGCAAAATTGAGGGATAATGGTGAGTACTTAGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列17)
＞CF1A11R3P3_F3重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKFYADSVKGRFTISRDNSI^NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLRDNGEYLDYWGQGTLVTVSS(序列18)
＞CF1A11R3P3_F3轻链可变区域的核酸序列
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTGACCATCTCCTGCACCGGCAGCGGTGGCAGCATTGACAGAAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTGCCCCCATCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCGGATCGATTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTACGGACTGACGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATAGCATCAATCTTTGGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGG(序列27)
＞CF1A11R3P3_F3轻链可变区域的氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIDRNYVQWYQQRPGSAPITVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLRTDDEADYYCQSYDSINLWVFGGGTKVTVL(序列28)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的F3抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NSGIH(序列5)；VISYDGSNKFYADSVKG(序列15)；以及LRDNGEYLDY(序列21)。所述的F3抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：TGSGGSIDSNYVQ(序列16)；EDNQRPS(序列9)；以及QSYDSINLWV(序列29)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CB1R3P4_D3(“D3”)抗体。如下文中所示，所述的D3抗体包括重链可变区域(序列31)以及轻链可变区域(序列33)，其中所述的重链可变区域是由如序列30所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列32所示的核酸序列进行编码的。
＞CB1R3P4_D3重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTTTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCTTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTATTAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGAAAATGCCAAGAACTCCGTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAGAGTCGGGGACACGGCTGTGTATTACTGTACAAGAGCCGGGTATAGTACTGACTGGCATCCCGACTACTGGGGCCAGGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT(序列30)
＞CB1R3P4_D3重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVQFGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRENAKNSVYLQMDSLRVGDTAVYYCTRAGYSTDWHPDYWGQGTMVTVSS(序列31)
＞CB1R3P4_D3轻链可变区域的核酸序列
TCTTCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACArGCCAAGGAGACAGCCTCAGAAGCTATTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCTGTACTTGCCATCTATGGTAAAAACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCGGGACAGCAGTGGTAACCATGTGGTATTCGGCGGAGG GACCAAGCTGACCGTCCTA(序列32)
＞CB1R3P4_D3轻链可变区域的氨基酸序列
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLAIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNHWFGGGTKLTVL(序列33)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunologicalinterest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的D3抗体的重链互补决定区域具有下述序列：SYGMH(序列34)；VISYDGSIKYYADSVKG(序列35)；以及AGYSTDWHPDY(序列36)。所述的D3抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：QGDSLRSYYAS(序列37)；GKNNRPS(序列38)；以及NSRDSSGNHVV(序列39)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CB2R2P4C3(“C3”)抗体。如下文中所示，所述的C3抗体包括重链可变区域(序列41)以及轻链可变区域(序列43)，其中所述的重链可变区域是由如序列40所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列42所示的核酸序列进行编码的。
＞CB2R2P4_C3重链可变区域的核酸序列
CAGGTCACCTTGAGGGAGTCTGGTCCTGCGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACACTGACCTGCACCTTCTCTGGATTCTCACTCACCACTAGTGGAATGTCTGTGATTTGGATCCGTCAGCCCCCAGGGAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCACGCATTGATTCGGATGACGAGAAACACTACAACACATCTCTGAAGACCAGGCTCGCCATCTCCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGGCACCTATTACTGTGCACGGCTTCGGGCTGGTTCAGGTCCATATGTTTTTGACTCCTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGT(序列40)
＞CB2R2P4_C3重链可变区域的氨基酸序列
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLTTSGMSVIWIRQPPGKALEWLARIDSDDEKHYNTSLKTRLAISKDTSKNQWLTMTNMDPVDTGTYYCARLRAGSGPYVFDSWGQGTTVTVSS(序列41)
＞CB2R2P4_C3轻链可变区域的核酸序列
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGGAGTAACACTGTAAACTGGTACCAGCGACTCCCAGGAGCGGCCCCCCAACTCCTCATCTACAATAATGACCAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGGCTCCCTGGTCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAAGACGAGGCTGATTACTACTGTGCGTCATGGGATGACAGTCTGAATGGTCGGGTGTTCGG CGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAG(序列42)
＞CB2R2P4_C3轻链可变区域的氨基酸序列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQRLPGAAPQLLIYNNDQRPSGIPDRFSGSKSGTSGSLVISGLQSEDEADYYCASWDDSLNGRVFGGGTKLTVL(序列43)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunologicalinterest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的C3抗体的重链互补决定区域具有下述序列：TSGMSVI(序列44)；RIDSDDEKHYNTSLKT(序列45)；以及LRAGSGPYVFDS(序列46)。所述的C3抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：SGSSSNIGSNTVN(序列47)；NNDQRPS(序列48)；以及ASWDDSLNGRV(序列49)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CB21R3P1_F1(“CB_F1”)抗体。如下文中所示，所述的CB_F1抗体包括重链可变区域(序列51)以及轻链可变区域(序列145)，其中所述的重链可变区域是由如序列50所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列144所示的核酸序列进行编码的。
＞CB21R3P1_F1重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCGGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTATTAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCCATTTATTACTGTGCGAGAGTGATGGGGACGGATCCCCACTCCTACTACTACATGGACGTCTGGGGGAAGGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列50)
＞CB21R3P1_F1重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGVVRPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQ]^SLRAEDTAIYYCARVMGTDPHSYYYMDVWGKGTLVTVSS(序列51)
＞CB21R3P1_F1轻链可变区域的核酸序列
TCTTCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAGAAGCTATTATGCAAGCTGGTACCAGCGGAAGCCAGGACAGGCCCCTGTACTTGTCATCTATGGTAAAAACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCGGGACAGCAGTGGTAACCATGTGCTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(序列144)
＞CB21R3P1_F1轻链可变区域的氨基酸序列
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQRKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNHVLFGGGTKLTVL(序列145)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunologicalinterest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的CB_F1抗体的重链互补决定区域具有下述序列：SYGHM(序列34)；VISYDGSIKYYADSVKG(序列35)；以及VMGTDPHSYYYMDV(序列52)。所述的CB_F1抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：QGDSLRSYYAS(序列37)；GKNNRPS(序列38)；以及NSRDSSGNHVL(序列39)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CB21R3P3_E5(“E5”)抗体。如下文中所示，所述的E5抗体包括重链可变区域(序列54)以及轻链可变区域(序列56)，其中所述的重链可变区域是由如序列53所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列55所示的核酸序列进行编码的。
＞CB21R3P3_E5重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTATTAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACGCGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGCACCAGATGGCCACCAACTTGACTACTGGGGCAGGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列53)
＞CB21R3P3_E5重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSIKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDAAVYYCARAPDGHQLDYWGRGTLVTVSS(序列54)
＞CB21R3P3_E5轻链可变区域的核酸序列
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTAACCATCTCCTGCACCGGCAGCAGTGGCAGCATTGCCAGCAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTGCCCCCACCACTGTGATCTATGAAGATGACCAAAGACCCTCTGACGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTGAGGACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGTTAGCAGCAAGTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(序列55)
＞CB21R3P3_E5轻链可变区域的氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPTTVTYEDDQRPSDVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLRTEDEADYYCQSYVSSKWVFGGGTKLTVL(序列55)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的E5抗体的重链互补决定区域具有下述序列：SYGHM(序列34)；VISYDGSIKYYADSVKG(序列35)；以及APDGHQLDY(序列57)。所述的E5抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：TGSSGSIASNYVQ(序列133)；EDDQRPS(序列58)；以及QSYVSSKWV(序列59)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CB21R3P6_G7(“G7”)抗体。如下文中所示，所述的G7抗体包括重链可变区域(序列61)以及轻链可变区域(序列63)，其中所述的重链可变区域是由如序列60所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列62所示的核酸序列进行编码的。
＞CB21R3P6_G7重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGACGGTCTCCTGCAAGGCCTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTTTTCTATCACCTGGCTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGAGATCACCCCTATGTTTGGTATAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGTAGGGTCACGATTAGCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGTGGCCTGACATCTGAAGACACGGCCATGTATTATTGTGCGAGAGATGGTCGGTTTGATGTTTCCGATCTTTTGACTGACAAACCCAAAGTAACGATAAACTACAACGGGATGGAC GTCTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列60)
＞CB21R3P6_G7重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVQSGAEVKKPGSSVTVSCKASGGTFSSFSITWLRQAPGQGLEWMGEITPMFGIANYAQKFQGRVTISADESTSTAYMELSGLTSEDTAMYYCARDGRFDVSDLLTDKPKVTINYNGMDVWGQGTLVTVSS(序列61)
＞CB21R3P6_G7轻链可变区域的核酸序列
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGGAGTAACACTGTAAACTGGTACCAGCGACTCCCAGGAGCGGCCCCCCAACTCCTCATCTACAATAATGACCAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGGCTCCCTGGTCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAAGATGAGGCTGATTACTACTGTGCGTCATGGGATGACAGTCTGAATGGTCGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(序列62)
＞CB21R3P6_G7轻链可变区域的氨基酸序列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQRLPGAAPQLLIYNNDQRPSGIPDRFSGSKSGTSGSLVISGLQSEDEADYYCASWDDSLNGRVFGGGTKLTVL(序列63)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health and Human Services(美国健康和人类服务部)，US Government Printing Office(美国政府出版局))。所述的G7抗体的重链互补决定区域具有下述序列：SFSIT(序列64)；EITPMFGIANYAQKFOG(序列65)；以及DGRFDVSDLLTDKPKVTINYNGMDV(序列66)。所述的G7抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：SGSSSNIGSNTVN(序列47)；NNDQRPS(序列48)；以及ASWDDSLNGRV(序列49)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P1_A2(“A2”)抗体。如下文中所示，所述的A2抗体包括重链可变区域(序列68)以及轻链可变区域(序列70)，其中所述的重链可变区域是由如序列67所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列69所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P1_A2重链可变区域的核酸序列
CAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGATCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTTTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCAGCGTCAGTGACACCTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCAAGTATTTATAGCGATGATAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTTTCTTCAAATAAACAGTTTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTCTATTACTGTGCGAGAGATAAGGAGTATGTAACATCAACTGGGGGCGCCTACTACTACTTCTACTACATGGACGTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列67)
＞CC21R3P1_A2重链可变区域的氨基酸序列
QLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFSVSDTYMNWVRQAPGKGLEWVSSIYSDDSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQINSLRAEDTAVYYCARDKEYVTSTGGAYYYFYYMDVWGQGTLVTVSS(序列68)
＞CC21R3P1_A2轻链可变区域的核酸序列
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGAGTCTCCATCTCCTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTGATACTGTGAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAATAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCCGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTCTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA(序列69)
＞CC21R3P1_A2轻链可变区域的氨基酸序列
QSVLTQPPSASGTPGQRVSISCSGSSSNIGSDTVNWYQHLPGTAPKLLIYNNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGLVFGGGTKVTVL(序列70)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的A2抗体的重链互补决定区域具有下述序列：DTYMN(序列127)；SIYSDDSTYYADSVKG(序列128)；以及DKEYVTSTGGAYYYFYYMDV(序列129)。所述的A2抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：SGSSSNIGSDTVN(序列71)；NNNQRPS(序列72)；以及AAWDDSLNGLV(序列73)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P1_C1A(“C1a”)抗体。如下文中所示，所述的C1a抗体包括重链可变区域(序列75)以及轻链可变区域(序列77)，其中所述的重链可变区域是由如序列74所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列76所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P1_C1A重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGACGAGTTTGATGCTTTTGATATCTGGGGCCGAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT(序列74)
＞CC21R3P1_C1A重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEFDAFDIWGRGTMVTVSS(序列75)
＞CC21R3P1_C1A轻链可变区域的核酸序列
TCCTATGTGCTGACTCAGCCCCCCTCAGTGTCGGTGGCCCCAGGAACGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAATATCGGAAGTAGGAGTGTGCATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTCTACTGGTCATCTATTATGATAGTGACCGGCCCTCAGGGATCCCTCTGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGAAACACGGCCACCCTGACCATCAGTAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATACTAGTAGTGGTCATTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTA(序列76)
＞CC21R3P1_C1A轻链可变区域的氨基酸序列
SYVLTQPPSVSVAPGTTARITCGGNNIGSRSVHWYQQKPGQAPLLVIYYDSDRPSGIPLRFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTSSGHYVFGTGTKVTVL(序列77)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunologicalinterest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的C1a抗体的重链互补决定区域具有下述序列：SYGMH(序列34)；VISYDGSNKYYADSVKG(序列6)；以及DEFDAFDI(序列78)。所述的C1a抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：GGNNIGSRSVH(序列79)；YDSDRPS(序列80)；以及QVWDTSSGHYV(序列81)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P3_C1(“C1”)抗体。如下文中所示，所述的C1抗体包括重链可变区域(序列102)以及轻链可变区域(序列104)，其中所述的重链可变区域是由如序列101所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列103所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P3_C1重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTATTAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAGGAACACGCTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAGACCTGAGGACACGGCTGTTTATTACTGTGCGAAAGATTGGGGATTTAGCGGCTCCCTAACATTTGATTATTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT(序列101)
＞CC21R3P3_C1重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTPSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSIKYYADS′VKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAKDWGFSGSLTFDYWGQGTMVTVSS(序列102)
＞CC21R3P3_C1轻链可变区域的核酸序列
TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATTATGATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAqGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA(序列103)
＞CC21R3P3_C1轻链可变区域的氨基酸序列
SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVIYYDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHWFGGGTKVTVL(序列104)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的C1抗体的重链互补决定区域具有下述序列：SYGMH(序列34)；VISYDGSIKYYADSVKG(序列35)；以及DWGFSGSLTF(序列105)。所述的C1抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：GGNNIGSKSVH(序列106)；YDSDRPS(序列80)；以及QVWDSSSDHVV(序列107)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P1_E7(“E7”)抗体。如下文中所示，所述的E7抗体包括重链可变区域(序列83)以及轻链可变区域(序列85)，其中所述的重链可变区域是由如序列82所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列84所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P1_E7重链可变区域的核酸序列
CAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTACCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAGGTACTAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCATGAAAACGCTCTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAACTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGATCTGGGGGACCTACCCCCGGGCCTTGACTACTGGGGCCAGGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT(序列82)
＞CC21R3P1_E7重链可变区域的氨基酸序列
QLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGGTKYYADSVKGRFTISRDNSMKTLYLQMNSLRTEDTAVYYCAKDLGDLPPGLDYWGQGTMVTVSS(序列83)
＞CC21R3P1_E7轻链可变区域的核酸序列
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAGCGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTAATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA(序列84)
＞CC21R3P1_E7轻链可变区域的氨基酸序列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGAAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGNWFGGGTKVTVL(序列85)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的E7抗体的重链互补决定区域具有下述序列：TYGMH(序列86)；VISYDGGTKYYADSVKG(序列87)；以及DLGDLPPGLDY(序列88)。所述的E7抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：SGSSSNIGSNTVN(序列47)；TNNQRPS(序列89)；以及AAWDDSLNGNVV(序列90)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P1_H6(“H6”)抗体。如下文中所示，所述的H6抗体包括重链可变区域(序列92)以及轻链可变区域(序列94)，其中所述的重链可变区域是由如序列91所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列93所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P1_H6重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGCTCAGTCTGGGAAGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGCTGGCAGTCATATCATATGATGGAAGTAACAGATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAACAACACACTGAATCTGCAAATGAGCAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTCTATATTACTGTGCGAAAGATGCCGGGGGGCCGCTTGATTACTGGGGCAAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列91)
＞CC21R3P1_H6重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGVAQSGKSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWLAVISYDGSNRYYADSVKGRFTISRDNSNNTLNLQMSSLRAEDTALYYCAKDAGGPLDYWGKGTLVTVSS(序列92)
＞CC21R3P1_H6轻链可变区域的核酸序列
CAGTCTGTGCTGACTCAGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCACTGGCCCCAGGACAGACGGCCACCATTACTTGTGGGGGAGACAACATTGGACGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGTTGGTCGTCTATGATGACACCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTAACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTATTGATCATTCTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAG(序列93)
＞CC21R3P1_H6轻链可变区域的氨基酸序列
QSVLTQLTQPPSVSLAPGQTATITCGGDNIGRKSVHWYQQKPGQAPVLWYDDTDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSIDHSWVFGGGTKLTVL(序列94)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的H6抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NYGMH(序列95)；VISYDGSNRYYADSVKG(序列96)；以及DAGGPLDY(序列97)。所述的H6抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：GGDNIGRKSVH(序列98)；DDTDRPS(序列99)；以及QVWDSSIDHSWV(序列100)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P4_F4(“F4”)抗体。如下文中所示，所述的F4抗体包括重链可变区域(序列109)以及轻链可变区域(序列111)，其中所述的重链可变区域是由如序列108所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列110所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P4_F4重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGCTCACTCTGGGAAGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGCTGGCAGTCATATCATATGATGGGAGTAATAGATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAACAACACGCTGAATCTGCAAATGAGCAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTCTGTATTACTGTGCGAAAGATGCCGGGGGGCCGCTTGATTACTGGGGCCGGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列108)
＞CC21R3P4_F4重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGVAHSGKSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWLAVISYDGSNRYYADSVKGRFTISRDNSNNTLNLQMSSLRAEDTALYYCAKDAGGPLDYWGRGTLVTVSS(序列109)
＞CC21R3P4_F4轻链可变区域的核酸序列
TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGACAGATGGCCAGAATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAGATAAAAGTGTGCAATGGTACCAGCAGAGGCCAGGCCAGGCCCCTCTACTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGCTTCTCTGGCTCCTACTCTAGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATCCGGAGGTGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(序列110)
＞CC21R3P4_F4轻链可变区域的氨基酸序列
SYVLTQPPSVSVAPGQMARITCGGNNIGDKSVQWYQQRPGQAPLLWYDDSDRPSGIPERFSGSYSRNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHPEWFGGGTKLTVL(序列111)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的F4抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NYGMH(序列95)；VISYDGSNRYYADSVKG(序列96)；以及DAGGPLDY(序列97)。所述的F4抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：GGNNIGDKSVQ(序列112)；DDSDRPS(序列113)；以及QVWDSSSDHPEVV(序列114)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P5_C5(“C5”)抗体。如下文中所示，所述的C5抗体包括重链可变区域(序列116)以及轻链可变区域(序列118)，其中所述的重链可变区域是由如序列115所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列117所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P5_C5重链可变区域的核酸序列
CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTACCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAGGTACTAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCATGAAAACGCTCTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAACTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGATCTGGGGGACCTACCCCCGGGCCTTGACTACTGGGGCCGAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT(序列115)
＞CC21R3P5_C5重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVQSGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGGTKYYADSVKGRFTISRDNSMKTLYLQMNSLRTEDTAVYYCAKDLGDLPPGLDYWGRGTMVTVSS(序列116)
＞CC21R3P5_C5轻链可变区域的核酸序列
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCAGTGGCCCTGGGACAGACGGCCACGATTACCTGTGGGGGGAGCAGTATTGAGAGTAAAAGTGTACACTGGTACCAGGAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTCCTGGTCATCTATAAAGATTCCAACCGGCCCTCTGTGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCGGGGAACACGGCCACCCTGACCATCGGCAGAGCCCAAGCCGGGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGTGTGGGACAGCAGTACTGGTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(序列117)
＞CC21R3P5_C5轻链可变区域的氨基酸序列
SYELTQPPSVSVALGQTATITCGGSSIESKSVHWYQEKPGQAPVLVIYKDSNRPSVIPERFSGSNSGNTATLTIGRAQAGDEADYYCQVWDSSTGWFGGGTKLTVL(序列118)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的C5抗体的重链互补决定区域具有下述序列：TYGMH(序列86)；VISYDGGTKYYADSVKG(序列87)；以及DLGDLPPGLDY(序列88)。所述的C5抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：GGSSIESKSVH(序列119)；KDSDRPS(序列120)；以及QVWDSSTGVV(序列121)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CE7C1R3H8_J9(“J9”)抗体。如下文中所示，所述的J9抗体包括重链可变区域(序列123)以及轻链可变区域(序列125)，其中所述的重链可变区域是由如序列122所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列124所示的核酸序列进行编码的。
＞CE7C1R3H8_J9重链可变区域的核酸序列
CAGGTCCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTACCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAGGTACTAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCATGAAAACGCTCTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAACTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGATCTGGGGGACCTACCCCCGGGCCTTGACTACTGGGGCCAGGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT(序列122)
＞CE7C1R3H8_J9重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGGTKYYADSVKGRFTISRDNSMKTLYLQMNSLRTEDTAVYYCAKDLGDLPPGLDYWGQGTMVTVSS(序列123)
＞CE7C1R3H8_J9轻链可变区域的核酸序列
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAGCGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCTCGGAGCCTCGTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA(序列124)
＞CE7C1R3H8_J9轻链可变区域的氨基酸序列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGAAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSSEPRWFGGGTKVTVL(序列125)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的J9抗体的重链互补决定区域具有下述序列：TYGMH(序列86)；VISYDGGTKYYADSVKG(序列87)；以及DLGDLPPGLDY(序列88)。所述的J9抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：SGSSSNIGSNTVN(序列47)；TNNQRPS(序列89)；以及AAWDDSSEPRVV(序列126)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P1_B9(“B9”)抗体。如下文中所示，所述的B9抗体包括重链可变区域(序列137)以及轻链可变区域(序列139)，其中所述的重链可变区域是由如序列136所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列138所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P1_B9重链可变区域的核酸序列
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAAAGACGGTGGCTGGTACGACTGGTACTTCGATCTCTGGGGCAGGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列136)
＞CC21R3P1_B9重链可变区域的氨基酸序列
EVQLVQSGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDGGWYDWYFDLWGRGTLVTVSS(序列137)
＞CC21R3P1_B9轻链可变区域的核酸序列
TCTTCTGAGCTGACTCAGGACCCTGATGTGTCCGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCACCAGCTATTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCTGTACTTGTCATCTCTGGTAATGACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAACTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGCGGCTGACTATTACTGTGGCTCCCGGGACAGCAGCGGTTACCAAGTGGTGTTCGGCGCAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA(序列138)
＞CC21R3P1_B9轻链可变区域的氨基酸序列
SSELTQDPDVSVALGQTVRITCQGDSLTSYYASWYQQKPGQAPVLVISGNDNRPSGIPDRFSGSNSGNTASLTITGAQAEDAADYYCGSRDSSGYQWFGAGTKLTVL(序列139)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的B9抗体的重链互补决定区域具有下述序列：SYGMH(序列34)；VISYDGSNKYYADSVKG(序列6)；以及DGGWYDWYFDL(序列140)。所述的B9抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：QGDSLTSYYAS(序列141)；GNDNRPS(序列142)；以及GSRDSSGYQVV(序列143)。
一种范例性的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体是这里所描述的CC21R3P1_F1(“CC_F1”)抗体。如下文中所示，所述的CC_F1抗体包括重链可变区域(序列26)以及轻链可变区域(序列28)，其中所述的重链可变区域是由如序列25所示的核酸序列进行编码的，而所述的轻链可变区域是由如序列27所示的核酸序列进行编码的。
＞CC21R3P1_F1重链可变区域的核酸序列
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCACACACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCGCCTTCAAAAACTCTGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGTAACAAATTCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCCAGAACACTGTATATCTGCAAATGACTGACCTGAGACCTGACGACACGGCTGTCTATTATTGTGCAAGAGATGGGAGTGAGAGCGAGTACTTAGACTACTGGGGCAAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT(序列25)
＞CC21R3P1_F1重链可变区域的氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSHTLSCAASGFAPKNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNFYADSVKGRFTISRDNSQNTVYLQMTDLRPDDTAVYYCARDGSESEYLDYWGKGTLVTVSS(序列26)
＞CC21R3P1_F1轻链可变区域的核酸序列
AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTGACCATCTCCTGCACCGGCAGCGGTGGCAGCATTGACAGAAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTGCCCCCATCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCGGATCGATTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTACGGACTGACGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATAGCATCAATCTTTGGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGG(序列27)
＞CC21R3P1_F1轻链可变区域的氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIDRNYVQWYQQRPGSAPITVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLRTDDEADYYCQSYDSINLWVFGGGTKVTVL(序列28)
包含所述氨基酸的互补决定区域(CDR)如Chothia等人以及E.A.Kabat等人所定义(参见Chothia C等人于1989年在Nature《自然》342：877-883中发表的文章；Kabat，EA等人于1991年发表的文章Sequences of Protein of immunological interest《具有免疫性兴趣的蛋白序列》，第五版，US Department of Health andHuman Services(美国健康和人类服务部)，US GovernmentPrinting Office(美国政府出版局))。所述的CC_F1抗体的重链互补决定区域具有下述序列：NSGIH(序列5)；VISYDGSNKFYADSVKG(序列15)；以及DGSESEYLDY(序列132)。所述的CC_F1抗体的轻链互补决定区域具有下述序列：TGSGGSIDSNYVQ(序列16)；EDNQRPS(序列9)；以及QSYDSINLWV(序列29)。
本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体还包括这样的抗体：所述的抗体包括重链可变氨基酸序列和/或轻链可变氨基酸序列，其中所述的重链可变氨基酸序列与序列2，12，18，26，31，41，51，54，61，68，75，83，92，102，109，116，123或者137的氨基酸序列具有至少90％，92％，95％，97％，98％，99％或者更高的同一性，所述的轻链可变氨基酸序列与序列(SEQ IDNO)4，14，23，28，33，43，56，63，70，77，85，94，104，111，118，125，139或者145的氨基酸序列具有至少90％，92％，95％，97％，98％，99％或者更高的同一性。
或者，所述的单克隆抗体是一种在与NI-0801，C7，G11，B5，F3，CC_F1，B9，E5，H6，C5，D3，C3，F4，C1a，C1，E7，J9，CB_F1，A2和/或G7相同的表位上进行结合的抗体。
除非另外定义，在本发明中相关使用的科学术语以及技术术语应当具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。进一步的，除非上下文中另有需求，单数形式应当包括复数并且复数形式应当包括单数。一般而言，在这里所描述的用于细胞以及组织培养、分子生物学、以及蛋白和寡核苷酸及多核苷酸化学以及杂交的术语以及技术是本领域熟知并且普遍使用的。利用标准的技术进行DNA的重组、寡核苷酸的合成、以及组织的培养和转化(例如，电穿孔，脂质转染)。依照制造商的说明书完成酶反应以及纯化技术，或者按照本领域通常采用的方法或者按照本发明所描述的方法完成没反应以及纯化技术。前述的技术以及操作通常依照本领域熟知的传统方法来完成，并且依照本说明书中所引用的以及所讨论的各种一般性参考文献以及更加具体的参考文献所描述的方法来完成。参见，例如，Sambrook等人的Molecular Cloning：A Laboratory Manual《分子克隆实验室指南》(第二版，ColdSpring Harbor Laboratory Press冷泉港实验室出版社，Cold SpringHarbor冷泉港，N.Y.纽约(1989年))。在这里所描述的用于分析化学、合成有机化学、以及药物化学和制药化学中的术语以及实验室操作和技术是本领域熟知并且普遍使用的。利用标准的技术进行化学合成，化学分析，药物的制备，配制，以及递送，以及对患者进行的治疗。
正如在本发明公开中所使用的，除非另外指明，下述术语应当被理解为具有下述的含义：
这里所使用的所述术语“抗体”指的是免疫球蛋白分子以及免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即，含有抗原结合位点的分子，所述的抗原结合位点能够特异性的结合(与......发生免疫反应)抗原。这样的抗体包括，但不局限于，多克隆，单克隆，嵌合，单链，Fab，Fab’以及F(ab’)2片段，以及Fab表达文库。“特异性的结合”或者“与......发生免疫反应”指的是所述的抗体与所述的目标抗原的或者多个抗原决定簇发生反应，而不与其他多肽发生反应(即，结合)，或者以极低的亲和性(Kd＞10-6)与其他多肽发生结合。
已知所述的基本抗体结构单元包括四聚体。每个四聚体是由两对相同的多肽链对组成的，每对具有“轻”链(大约25kDa)以及“重”链(大约50-70kDa)。每条链的氨基末端区域包括具有大约100至110或者更多个氨基酸的可变区域，主要负责进行抗原的识别。每条链的羧基末端区域定义了恒定区域，主要负责效应子功能。人类的轻链被归类为κ轻链以及λ轻链。重链被归类为μ，δ，γ，α，或者ε，并且分别将所述的同型抗体定义为免疫球蛋白M，免疫球蛋白D，免疫球蛋白A，免疫球蛋白G以及免疫球蛋白E。在轻链以及重链中，所述的可变区域与恒定区域通过“J”区域相互连接，其中所述的“J”区域具有大约12或者更多个氨基酸，而所述的重链还包括“D”区域，所述的“D”区域具有大约10多个氨基酸。通常可以参见，FundamentalImmunology《基础免疫学》第7章(Paul，W.编辑，第二版，RavenPress，N.Y.纽约(1989年))。每个轻链/重链对的可变区域构成了所述的抗体结合位点。
这里所使用的所述术语“单克隆抗体”(MAb)或者“单克隆抗体组合物”指的是一类抗体分子，所述的抗体分子仅含有分子种类的抗体分子，由唯一的轻链基因产物以及唯一的重链基因产物构成。具体的，在这类分子的全部分子中，所述的单克隆抗体的互补决定区域(CDR)是相同的。单克隆抗体含有抗原结合位点，所述的抗原结合位点能够与一种特定的抗原表位发生免疫反应，它被定义为对其具有唯一的结合亲和性。
一般而言，从人类中获得的抗体分子涉及免疫球蛋白G，免疫球蛋白M，免疫球蛋白A，免疫球蛋白E以及免疫球蛋白D类别中的任意，它们通过存在于分子中的重链的性质而相互区分。某些类别还含有亚类，例如，免疫球蛋白G1，免疫球蛋白G2，以及其他。此外，在人类中，所述的轻链可能是κ轻链或者是λ轻链。
所述的术语“抗原结合位点”或者“结合部分”指的是参与进行抗原结合的所述的免疫球蛋白分子的部分。所述的抗原结合位点是由所述重链(“H”)以及轻链(“L”)的N-末端可变区域(“V”)上的氨基酸残基形成的。在已知被称为“骨架区域”或者“FR”的较为保守的侧向延伸中插入三个存在于所述的重链以及轻链的可变区域中的高度分歧的延伸，其中所述的高度分歧的延伸被称为“超变区域”。因此，所述的术语“FR”指的是天然发现的存在于免疫球蛋白中的超变区域中的氨基酸序列，或者邻近所述的超变区域的氨基酸序列。在抗体分子中，轻链上的所述的三个超变区域与重链上的所述的三个超变区域在三维空间内依次排列，从而形成抗原结合表面。所述的抗原结合表面互补于一种结合抗原的所述三维表面，并且每个重链以及轻链上的所述的三个超变区域被称为“互补决定区域”或者“CDR”。所述的每个区域的氨基酸分布与Kabat在Sequences of Proteins ofImmunological Interest《具有免疫学兴趣的蛋白序列》(NationalInstitutes of Health美国国立卫生研究院，Bethesda，Md.(1987年以及1991年))中定义的相一致，或者与Chothia & Lesk于1987年在J.Mol.Biol.《分子生物学杂志》196：901-917中发表的文章中所定义的一致，或者与Chothia等人于1989年在Nature《自然》342：878-883中发表的文章中所定义的一致。
这里所使用的所述术语“表位”包括能够与免疫球蛋白，单链可变区域抗体片段(scFv)，或者T细胞受体发生特异性结合的任意的蛋白决定簇。所述的术语“表位”包括能够与免疫球蛋白或者T细胞受体发生特异性结合的任意的蛋白决定簇。表位决定簇通常是由分子的化学活性表面基团构成的，例如氨基酸或者糖侧链，并且通常具有特异性的三维结构特性，以及特异性的电荷特性。当所述的解离常数≤1微摩时，抗体被认为能够特异性的结合抗原，例如，≤100纳摩，优选≤10纳摩，并且更加优选≤200匹摩。
这里所使用的所述术语“免疫结合”以及“免疫结合性质”指的是非共价的反应类型，它发生在免疫球蛋白分子与抗原之间，其中所述的免疫球蛋白分子对所述的抗原具有特异性。所述的免疫结合反应的强度或者亲和性可以通过所述反应的解离常数(Kd)来表达，其中较小的解离常数代表较高的亲和性。使用本领域熟知的方法对经选择的多肽的免疫结合性质进行量化。这类方法中的一种方法需要测量抗原结合位点/抗原复合体的形成速率以及解离速率，其中这些速率取决于所述的复合体组成物(partner)的浓度，所述反应的亲和性，以及对两个方向上的速率产生相等的影响的几何学参数。因此，通过计算所述的浓度以及结合和解离的实际速率，可以确定所述的“结合速率常数”(Kon)以及所述的“解离速率常数”(Koff)。(参见Nature《自然》1993年361：186-87中发表的文章)。所述的解离速率常数/结合速率常数的比例能够消除不涉及亲和性的全部参数，并且等于所述的解离常数Kd(通常可参见Davies等人于1990年在AnnualRev Biochem《生物化学年鉴》59：439-473中发表的文章)。当所述的平衡结合常数(Kd)≤1微摩时，本发明所述的抗体被认为能够与干扰素诱导蛋白-10表位发生特异性的结合，例如，≤100纳摩，优选≤10纳摩，并且更加优选≤1纳摩，上述数值是利用例如放射性配位体结合检测或者本领域技术人员已知的类似检测这样的检测方法测量得到的。例如，本发明提供的所述人类干扰素诱导蛋白-10抗体表现出在大约≤200匹摩至大约1匹摩的范围之内的解离常数。
本领域技术人员将能够认识到，不需要过度的试验，就可能确定出一种人类单克隆抗体是否与本发明所述的人类单克隆抗体(例如，单克隆抗体NI-0801，C7，G11，B5，F3，CB_F1，B9，E5，H6，C5，D3，C3，F4，C1a，C1，E7，J9，CC_F1，A1或者G7)具有相同的特异性，这是通过确定前者是否阻止后者与一种干扰素诱导蛋白-10抗原多肽进行结合来实现的。如果所述受试的人类单克隆抗体与本发明所述的人类单克隆抗体存在竞争，所述的竞争表现为本发明所述的人类单克隆抗体的结合的减少，那么所述的两种单克隆抗体与同样的表位，或者高度相关的表位发生结合。确定一种人类单克隆抗体是否具有本发明所述的人类单克隆抗体所具有的特异性的另外一种方法是使用一种干扰素诱导蛋白-10抗原多肽对本发明所述的人类单克隆抗体进行预培养，其中本发明所述的人类单克隆抗体对于所述的干扰素诱导蛋白-10抗原多肽具有普通的反应性，之后，加入受试的人类单克隆抗体，从而确定所述受试的人类单克隆抗体与所述的干扰素诱导蛋白-10抗原多肽进行结合的能力是否受到抑制。如果所述受试的人类单克隆抗体受到抑制，那么它极有可能与本发明所述的单克隆抗体具有相同的或者功能等价的表位特异性。
使用本领域已知的各种方法来制备直接作用于蛋白例如干扰素诱导蛋白-10蛋白的单克隆抗体，或者来制备针对例如干扰素诱导蛋白-10蛋白这样的蛋白的衍生物、片段、类似物、同系物或者直系同源物的单克隆抗体(参见，例如，Antibodies：ALaboratory Manual《抗体实验室指南》，Harlow E，以及Lane D，1988年，Cold Spring Harbor Laboratory Press，冷泉港实验室出版社，Cold Spring Harbor冷泉港，NY，在此引入作为参考)。完全人类抗体是这样的抗体分子：所述抗体分子的轻链以及重链的全部序列，包括所述的互补决定区域，均由人类基因所产生。这样的抗体在这里被称为“人类抗体”或者“完全人类抗体”。人类单克隆抗体是通过使用例如在下文中提供的实施例中所描述的方法来制备的。人类单克隆抗体还可以通过使用三瘤体技术；人类B细胞杂交瘤技术(参见Kozbor等人于1983年在ImmunolToday《当今免疫学》4：72中发表的文章)；以及用于制备人类单克隆抗体的EB病毒(EBV)杂交瘤技术(参见Cole等人于1985年在MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCERTHERAPY《单克隆抗体以及癌症的治疗》Alan R.Liss，Inc.，pp.77-96中发表的文章)来制备。可以通过使用人类杂交瘤(参见Cote等人于1983年在Proc Natl Acad Sci USA《美国科学院院刊》80：2026-2030中发表的文章)或者通过使用EB病毒体外转化人类B细胞的方法(参见Cole等人于1985年在MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY《单克隆抗体以及癌症的治疗》Alan R.Liss，Inc.，pp.77-96中发表的文章)对人类单克隆抗体进行利用并且进行制备。
使用熟知的技术对抗体进行纯化，例如使用蛋白A或者蛋白G的亲和色谱法。在此之后，或者可以选择的，可以将一种特异性的抗原或其表位固定于柱上，通过免疫亲和色谱法对所述的免疫特异性抗体进行纯化，其中所述的特异性抗原是所述的免疫球蛋白所寻找的靶位。对于免疫球蛋白的纯化由例如D.Wilkinson(The Scientist《科学家》，由The Scientist Inc.，科学家有限公司出版，Philadelphia PA，第14卷，第8期(2000年4月17日)，pp.25-28)进行过讨论。
期望对于本发明所述的抗体的效应子功能进行修饰，从而增强，例如，所述抗体在治疗免疫相关性疾病方面的功效。例如，可以向所述的Fc区域中导入半胱氨酸残基，从而允许在这一区域中形成链间二硫键。由此生成的所述的同型二聚抗体能够具有改善的内化能力和/或增加的补体介导的杀灭以及抗体依赖性的细胞毒作用(ADCC)。(参见Caron等人于1992年在J.Exp Med.《实验医学杂志》176：1191-1195中发表的文章，以及Shopes于1992年在J.Immunol.《免疫学杂志》148：2918-2922中发表的文章)。可以选择的，抗体可以被基因工程化，使其具有双重的Fc区域，并且能够因此具有增强的补体溶解以及抗体依赖性的细胞毒作用能力(参见Stevenson等人于1989年在Anti-Cancer DrugDesign《抗癌症药物的设计》3：219-230中发表的文章)。
本发明还包括Fv，Fab，Fab’以及F(ab’)2人类干扰素诱导蛋白-10片段，单链人类干扰素诱导蛋白-10抗体，双特异性人类干扰素诱导蛋白-10抗体以及人类干扰素诱导蛋白-10抗体复共轭对配合物。
双特异性抗体是对于至少两种不同的抗原具有结合特异性的抗体。在本发明的情况中，所述的结合特异性中的一种是针对干扰素诱导蛋白-10。所述的第二个结合靶位是任意的其他抗原，并且有利的为一种细胞表面蛋白或者受体或者受体亚单位。
用于制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。传统意义上，双特异性抗体的重组制备是以所述的两个免疫球蛋白重链/轻链对的共表达为基础的，其中所述的两个重链具有不同的特异性(参见Milstein以及Cuello于1983年在Nature《自然》305：537-539中发表的文章)。由于所述的免疫球蛋白重链以及轻链的随机分配，这些杂交瘤(quadromas)生成了十种不同的抗体分子的可能的混合物，其中只有一种具有所述正确的双特异性结构。对于所述的正确分子进行的纯化通常是通过亲和色谱法步骤来完成的。类似的操作在1993年5月13日公开的WO 93/08829中以及Traunecker等人于1991年在EMBO J.《欧洲分子生物学学会杂志》10：3655-3659中发表的文章中进行了公开。
可以将具有所述的目标结合特异性的抗体可变区域(抗体-抗原结合位点)融合到免疫球蛋白的恒定区域序列中。所述的融合优选发生在免疫球蛋白的重链恒定区域中，包括所述的铰链区域，重链恒定2(CH2)区域，以及重链恒定3(CH3)区域中的至少一部分。优选具有所述的重链恒定区域1(CH1)，其中所述的重链恒定区域1中含有与轻链结合所必需的位点，所述的位点存在于至少一种融合区域中。DNA编码所述的免疫球蛋白重链融合区域并且，如果需要的话，将所述的免疫球蛋白轻链插入到单独的表达载体中，并且共转染至适当的宿主有机体中。用于产生双特异性抗体的进一步的细节可以参见，例如，Suresh等人于1986年在Methods in Enzymology《酶学方法》121：210中发表的文章。
用于产生双特异性抗体的其他途径在例如WO 96/27011中进行了描述，上述文章的全部内容在此引入作为参考。双特异性抗体可以作为完全长度的抗体或者抗体片段(例如，F(ab’)2双特异性抗体)来进行制备。用于从抗体片段中产生双特异性抗体的技术已经在上述的文献中进行了描述。例如，可以使用化学连接的方式制备双特异性抗体。参见，例如，Brennan等人于1985年在Science《科学》229：81中发表的文章，上述文章的全部内容在此引入作为参考。
除此之外，可以从大肠杆菌(E.coli)中直接回收Fab’片段并且进行化学偶联从而形成双特异性抗体。参见，例如，Shalaby等人于1992年在J.Exp.Med.《实验医学杂志》175：217-225中发表的文章，上述文章的全部内容在此引入作为参考。
也已经描述了用于从重组细胞培养物中直接制备并且分离双特异性抗体片段的各种技术。例如，可以使用亮氨酸拉链对双特异性抗体进行制备。参见，例如，Kostelny等人于1992年在J.Immunol.《免疫学杂志》148(5)：1547-1553中发表的文章，上述文章的全部内容在此引入作为参考。由Hollinger等人于1993年在Proc.Natl.Acad.Sci.USA《美国科学院院刊》90：6444-6448中发表的文章中所描述的“双功能抗体”技术已经为双特异性抗体片段的制备提供了一种可供选择的机制，上述文章的全部内容在此引入作为参考。也已经报道了使用单链Fv(sFv)二聚体制备双特异性抗体片段的另外一种策略。参见，Gruber等人于1994年在J.Immunol.《免疫学杂志》152：5368中发表的文章，上述文章的全部内容在此引入作为参考。
具有多于两种化合价的抗体是可以预期的。例如，可以制备三特异性抗体。参见，Tutt等人于1991年在J.Immunol.《免疫学杂志》147：60中发表的文章。
范例性的双特异性抗体可以与两个不同的表位进行结合，所述表位中的至少起源于本发明所述的蛋白抗原。可以选择的，将免疫球蛋白分子的抗抗原臂(anti-antigenic arm)与另外臂进行组合，所述的另外臂与存在于白细胞上的一种启动分子(triggering molecule)发生了结合，其中所述的启动分子是例如T细胞受体分子(例如，CD2，干扰素γ，CD28，或者B7)，或者是免疫球蛋白G的Fc受体(FcγR)，例如FcγRI(CD64)，FcγRII(干扰素γ2)以及FcγRIII(CD16)，从而聚焦于表达所述特定抗原的细胞的细胞防卫机制。双特异性抗体还可以被用来向细胞呈递细胞毒素试剂，其中所述的细胞表达一种特定的抗原。这些抗体具有抗原结合臂以及与细胞毒素试剂或者放射性核螯合剂发生结合的臂，所述的放射性核螯合剂是例如硫脲基-L-苯基-乙二胺四乙酸(EOTUBE)，二乙烯三胺五乙酸(DPTA)，十二烷四乙酸(DOTA)，或者三乙烯四胺(TETA)。另外一种感兴趣的双特异性抗体与本发明所描述的蛋白抗原发生结合，并且进一步的结合组织因子(TF)。
抗体的复共轭对配合物同样落入本发明所述的范围之内。复共轭对配合物抗体是由两个共价连接的抗体所组成的。这样的抗体已经被提议用于例如将免疫系统细胞瞄向(target to)不期望的细胞(美国专利No.4,676,980)，以及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染(WO 91/00360；WO 92/200373；EP 03089)。可以预期，能够使用合成蛋白化学中的已知方法进行所述抗体的体外制备，包括那些涉及到交联试剂的方法。例如，可以通过使用一种二硫化物交换反应或者通过形成硫醚键的方式来构建免疫毒素。用于这一目的的适合的试剂的例子包括亚氨基硫醇盐以及甲基-4-巯基丁基亚氨基盐以及那些例如在美国专利No.4,676,980中公开的试剂。
本发明还涉及免疫共轭物，所述的免疫共轭物包括一种与细胞毒素试剂或者放射性同位素(即，放射性共轭物)共轭的抗体，其中所述的细胞毒素试剂是例如毒素(例如，细菌来源，真菌来源，植物来源，或者动物来源的酶活性毒素，或者所述酶活性毒素的片段)。
可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉毒素A链，白喉毒素的非结合活性片段，外毒素A链(来自于铜绿假单胞菌)，蓖麻毒素A链，相思豆毒素A链，药莲毒素A链，α-八叠球菌，油桐蛋白，香石竹毒蛋白(dianthin protein)，美洲商陆蛋白(PAPI，PAPII，以及PAP-S)，苦瓜抑制剂，泻果素，巴豆毒素，皂草黄抑制剂，多花白树毒蛋白，mitogellin，局限曲霉素，酚霉素，依诺霉素，以及单端孢霉烯族毒素。可以利用各种放射性核进行放射性共轭的抗体的制备。例子包括212铋，131碘，131铟，90Y，以及186铼。
使用各种双重功能的蛋白偶联试剂制备所述的抗体与细胞毒素试剂的共轭物，其中所述的试剂是例如3-(2-吡啶二巯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(SPDP)，二亚氨基噻吩(IT)，双重功能的酰亚胺酯衍生物(例如二亚胺代己二酸二甲酯盐酸盐)，活性酯(例如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)，醛(例如戊二醛)，双叠氮基化合物(例如双-(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)，双-重氮基衍生物(例如双-(对重氮基苯甲酰基)-乙二胺)，二异氰酸盐(例如甲苯-2，6-二异氰酸酯)，以及双-活性氟化合物(例如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)。例如，可以按照Vitetta等人于1987年在Science《科学》238：1098中发表的文章中所描述的方法进行蓖麻毒素免疫毒素的制备。碳14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是一种范例性的螯合试剂，用于将放射性核共轭至所述的抗体之中(参见WO 94/11026)。
本领域技术人员将能够认识到，大量的各种不同的可能的半族能够被偶联到上述得到的抗体之中或者本发明所述的其他分子之中(参见，例如，“Conjugate Vaccines”，Contributions toMicrobiology and Immunology《“共轭疫苗”对于微生物学以及免疫学所做出的贡献》，J.M.Cruse以及R.E.Lewis，Jr(编辑)，CargerPress，New York纽约，1989年，上述文章的全部内容在此引入作为参考。
只要所述的抗体以及所述的其他半族保持它们各自的活性，可以利用任意的化学反应完成偶联，这将使所述的两个分子发生结合。这种连接可能包括许多化学机制，例如共价结合，亲和结合，嵌入，平等结合以及络合。然而所述的优选结合方式是共价结合。可以通过现有侧链的直接浓缩来完成共价结合，或者通过导入外部桥接分子来完成共价结合。许多二价或者多价的连接试剂可以有效的用于偶联蛋白分子，例如将本发明所述的抗体偶联至其他分子之中。例如，代表性的偶联试剂可以包括有机化合物例如硫酯，碳化二亚胺，琥珀酰亚胺酯，二异氰酸酯，戊二醛，重氮基苯以及己二胺。这种列表并不意在彻底的列出本领域已知的各种类别的偶联试剂，而仅仅是所述更多普遍的偶联试剂的范例(参见Killen以及Lindstrom于1984年在Jour.Immun.《免疫学杂志》133：1335-2549中发表的文章；Jansen等人于1982年在Immunological Reviews《免疫学回顾》62：185-216中发表的文章；以及Vitetta等人于1987年在Science《科学》238：1098中发表的文章)。优选的连接剂在下述文献中进行了描述(参见，例如，Ramakrishnan，S等人于1984年在Cancer Res.《癌症研究》44：201-208中发表的文章，其中描述了MBS(间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)的用途。同样可以参见美国专利No.5,030,719，其中描述了卤化乙酰肼的用途，其中所述的卤化乙酰肼通过寡肽连接剂的方式被偶联至一种抗体之中。特别优选的连接剂包括：(i)EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐)；(ii)SMPT(4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶二硫基)-甲苯)(Pierce Chem.Co.，Cat #21558G)；(iii)SPDP(琥珀酰亚胺-6-[3-(2-(吡啶二硫基)丙酰胺)己酸酯](Pierce Chem.Co.，Cat#21651G)；(iv)磺基-LC-SPDP(磺基琥珀酰亚胺-6-[3-(2-(吡啶二硫基)丙酰胺)己酸酯](PierceChem.Co.，Cat #2165-G)；以及(v)与EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐)共轭的磺基-NHS(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺：Pierce Chem.Co.，Cat #24510)。
上文中所描述的这些连接剂含有具有不同属性的组分，因此导致其以不同的生理-化学性质进行共轭。例如，磺基-NHS(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺)的烷基羧酸酯比磺基-NHS(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺)的芳香基羧酸酯更加稳定。含有连接剂的NHS-酯(N-羟基-琥珀酰亚胺酯)比磺基-NHS酯(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺酯)更加难溶。而且，所述的连接剂SMPT(4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶二硫基)-甲苯)含有在原子空间排列上被阻碍的二硫键，并且能够形成具有增加的稳定性的共轭物。二硫键在一般情况下没有其他的连接方式稳定，这是因为所述的二硫键在体外被切开，使得能够获得较少的可以利用的共轭物。磺基-NHS(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺)尤其能够增加碳二亚胺偶联的稳定性。当将碳二亚胺偶联(例如EDC)与磺基-NHS(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺)联合使用时，所形成的酯比单独进行碳二亚胺偶联反应所形成的酯具有更强的水解抗性。
这里所使用的所述术语“被分离的多核苷酸”应当指的是基因多核苷酸，cDNA多核苷酸，或者合成来源的多核苷酸，或者上述多核苷酸的某种组合，由于这些多核苷酸的来源，所述的“被分离的多核苷酸”(1)不与一种多核苷酸的全部或者部分相联系，其中所述的“被分离的多核苷酸”是天然存在的，(2)其与一种多核苷酸发生可操作的连接，其中所述的多核苷酸不是与其存在天然连接的，或者(3)其不会作为更大的序列的一部分而天然存在。
在这里所提及的所述术语“被分离的蛋白”指的是cDNA蛋白，重组RNA蛋白，或者合成来源的蛋白，或者上述蛋白的某种组合，由于这些蛋白的来源或者衍生反应的来源，所述的“被分离的蛋白”(1)不与天然存在的蛋白相联系，(2)不含有属于同样来源的其他蛋白，例如，不含有海洋蛋白，(3)是由来自于不同种属的细胞进行表达的，或者(4)不是天然存在的。
在这里作为专业术语被使用的所述术语“多肽”指的是多肽序列的天然蛋白，片段，或者类似物。因此，天然蛋白片段以及类似物属于所述的多肽属(genus)的种类(species)。依照本发明，优选的多肽包括这里所描述的人类重链免疫球蛋白分子以及这里所描述的人类轻链免疫球蛋白分子，以及抗体分子，以及它们的片段和类似物，其中所述的抗体分子是通过所述的重链免疫球蛋白分子与轻链免疫球蛋白分子的组合而形成的，所述的轻链免疫球蛋白分子例如是κ轻链免疫球蛋白分子，并且反之亦然。
这里所使用的将其应用至物体的所述术语“天然存在的”指的是这样的事实：所述的物体是可以在自然中找到的。例如，一种存在于有机体(包括病毒)中的多肽序列或者多核苷酸序列能够从一种天然来源中被分离出来，并且所述的序列并没有被实验室人员或者通过另外的方式进行有意的修饰，那么这样的序列是天然存在的。
这里所使用的所述术语“可操作的连接”指的是被用于这样描述的组分所处的位置关系允许它们以它们既定的方式发挥功能。对照序列“可操作的连接”至编码序列上，指的是所述的对照序列以这样一种方式进行连结：在能与所述的对照序列相容的条件下，完成所述编码序列的表达。
这里所使用的所述术语“对照序列”指的是对于实现表达以及加工(processing)编码序列而言所必需的多核苷酸序列，其中所述的编码序列是与所述的多核苷酸序列进行连结的。这样的对照序列的性质是不同的，这取决于原核生物中的宿主有机体，这样的对照序列通常包括启动子，核糖体结合位点，以及真核细胞的转录终止序列，一般而言，这样的对照序列包括启动子以及转录终止序列。所述的术语“对照序列”意在在最低程度上包括那些对于表达以及加工而言必须存在的全部组分，并且还可以包括额外的组分，其中所述的额外的组分的存在是有利的，例如，前导序列以及融合伙伴序列。在这里所提及的所述术语“多核苷酸”指的是具有至少10个碱基长度的核苷酸的聚合物，可以是核糖核苷酸或者脱氧核苷酸或者任意类型的核苷酸的修饰形式。所述的术语包括单链形式的DNA以及双链形式的DNA。
这里所提及的所述术语寡核苷酸包括天然存在的以及经过修饰的核苷酸，所述的核苷酸通过天然存在的以及非天然存在的寡核苷酸连接键被连接在一起。寡核苷酸是一种多核苷酸的亚类，一般而言包括200个碱基的长度或者更少的长度。优选的，寡核苷酸具有10至60个碱基的长度并且更加优选具有12，13，14，15，16，17，18，19，或者20至40个碱基的长度。寡核苷酸通常是单链的，例如，当用作探针时，尽管寡核苷酸可以是双链的，例如，当用于进行基因突变体的构建时。本发明所述的寡核苷酸可以是正义寡核苷酸或者是反义寡核苷酸。
这里所提及的所述术语“天然存在的核苷酸”包括脱氧核糖核苷酸以及核糖核苷酸。这里所提及的所述术语“经过修饰的核苷酸”包括含有经过修饰的或者经过取代的糖基团的核苷酸以及类似核苷酸。这里所提及的所述术语“寡核苷酸连接键”包括例如下述的寡核苷酸连接键：硫代磷酸盐，二硫代磷酸盐，phosphoroselerloate，phosphorodiselerloate，phosphoroanilothioate，phosphoroaniladate，phosphoronmidate，以及类似连接键。参见，例如，LaPlanche等人于1986年在Nucl.Acids Res.《核苷酸的研究》14：9081中发表的文章；Stec等人于1984年在J.Am.Chem.Soc.《美国化学学会杂志》106：6077中发表的文章；Stein等人于1988年在Nucl.Acids Res.《核苷酸的研究》16：3209中发表的文章；Zon等人于1991年在Anti Cancer Drug Design《抗癌症药物的设计》6：539中发表的文章；Zon等人于1991年在Oligonucleotidesand Analogues：A Practical Approach《寡核苷酸及其类似物：一种实践的途径》pp.87-108中发表的文章(F.Eckstein编辑，OxfordUniversity Press牛津大学出版社，Oxford England英国牛津)；Stec等人的美国专利No.5,151,510；Uhlmann以及Peyman于1990年在Chemical Reviews《化学评论》90：543中发表的文章。如果需要的话，寡核苷酸可以包括一种用于进行探测的标记。
这里所提及的所述术语“选择性的杂交”指的是可探测性的以及特异性的结合。依照本发明所述的多核苷酸，寡核苷酸以及它们的片段选择性的与核酸链进行杂交，其中所述的杂交是在杂交以及洗涤的条件下进行的，从而使与非特异性核酸发生可探测性结合的可感知剂量最小化。可以利用高度严格的条件来获得本领域已知的以及本发明中所讨论的选择性的杂交条件。一般而言，在本发明所述的多核苷酸，寡核苷酸，以及片段与目标核酸序列之间的核酸序列同源性将为至少80％，并且更加典型的具有优选的至少85％，90％，95％，99％，以及100％的增加的同源性。如果在两个氨基酸序列中具有部分同一性或者完全同一性，那么这两个氨基酸序列是同源的。例如，85％的同源性意味着当所述的两个序列以最大程度的匹配进行比对时，有85％的氨基酸是相同的。在最大程度的匹配中允许存在空位(存在于所述进行匹配的两个序列中的任意之上)，空位长度为5或者更小是优选的，空位长度为2或者更小是更加优选的。可以选择的并且是优选的，两个蛋白序列(或者来源于它们的多肽序列，具有至少30个氨基酸的长度)是同源的，这一术语用在这里指的是，当使用带有突变数据矩阵以及空位罚分为6或者更高的ALIGN程序时，所述的蛋白序列得到高于5(标准偏差单位)的比对得分。参见Dayhoff，M.O.于Atlas of Protein Sequence and Structure《蛋白序列以及结构图集》pp.101-110(Volume 5，National BiomedicalResearch Foundation美国国家生物医学研究基金会，1972年)以及该卷的增刊2，pp.1-10中发表的文章。当使用所述的ALIGN程序进行最优化的比对时，所述的两个序列或其部分中的氨基酸具有大于或者等于50％的同一性，那么所述的两个序列或其部分是更加优选的同源的。这里所使用的所述术语“相应于”指的是多核苷酸序列与参考的多核苷酸序列的整体或者部分是同源的(即，是相同的，非严格性进化相关)，或者多肽序列与参考的多肽序列是相同的。与之相对照区别的，这里所使用的所述术语“互补于”指的是所述的互补序列与参考的多核苷酸序列的整体或者部分是同源的。作为例子，所述的核苷酸序列“TATAC”相应于参考序列“TATAC”而互补于参考序列“GTATA”。
下述的术语被用来描述两个或者多个多核苷酸序列或者氨基酸序列之间的序列关系：“参考序列”，“比较窗口”，“序列同一性”，“序列同一性百分数”，以及“本质同一性”。“参考序列”是被定义的序列，用来作为序列比较的基准，参考序列可能是更大的序列的亚类，例如，作为完全长度的cDNA或者基因序列的片段，其中所述的cDNA或者基因序列在序列列表中给出，或者可以包括完整的cDNA或者基因序列。一般而言，参考序列具有至少18个核苷酸或者6个氨基酸的长度，常常具有至少24个核苷酸或者8个氨基酸的长度，并且通常具有至少48个核苷酸或者16个氨基酸的长度。由于两个多核苷酸序列或者氨基酸序列可能均(1)在所述的两个分子中包括相似的序列(即，所述的完整的多核苷酸序列或者氨基酸序列的一部分)，以及(2)在所述的两个多核苷酸序列或者氨基酸序列中可能进一步的包括存在分歧的序列，通常通过在“比较窗口”中对所述的两个分子的序列进行比较的方式来完成两个(或者多个)分子间的序列比较，用以识别以及比较局部区域的序列相似性。这里所使用的“比较窗口”指的是一种具有至少18个连续的核苷酸位置或者6个氨基酸的概念片段，其中可以将一种多核苷酸序列或者氨基酸序列与一种具有至少18个连续核苷酸或者6个氨基酸序列的参考序列进行比较，并且与所述的参考序列(不包括添加或者缺失)相比较而言，其中位于所述的比较窗口之内的所述的多核苷酸序列部分可以包括20％或者更低的添加，缺失，取代，以及类似情况(即，空位)，用以使所述的两个序列进行最佳的比对。用于校准比较窗口而进行的序列的最佳比对可以利用下述方式来操作：利用Smith以及Waterman于1981年在Adv.Appl.Math.《应用数学的研究进展》2：482中发表的文章中描述的局部同源性运算法则，利用Needleman以及Wunsch于1970年在J.Mol.Biol.《分子生物学杂志》48：443中发表的文章中描述的同源性比对运算法则，利用Pearson以及Lipman于1988年在Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)《美国科学院院刊》85：2444中发表的文章中描述的对相似性方法的寻找，利用这些运算法则的计算机执行(在Wisconsin Genetics软件包版本7.0(Genetics Computer Group，575 Science Dr.Madison，Wis.)中的GAP，BESTFIT，FASTA，以及TFASTA，Geneworks，或者MacVector软件包)，或者通过检查，并且对于由上述各种方法所产生的最佳比对(即，在所述的比较窗口中产生最高百分比的同源性)进行选择。
所述的术语“序列同一性”指的是在所述的比较窗口中两个多核苷酸序列或者氨基酸序列是相同的(即，以核苷酸或者残基的方式)。所述的术语“序列同一性的百分数”是通过下述方式计算的：在所述的比较窗口中对两个最佳比对的序列进行比较，确定在两个序列中出现同样的核酸碱基(例如，A，T，C，G，U或者I)或者残基的位置的个数，从而获得匹配位置的个数，用所述的匹配位置的个数除以在所述的比较窗口中的位置的总个数(即，窗口尺寸)，并且将得到的结果乘以100，从而得出所述的序列同一性的百分数。这里所使用的所述术语“本质同一性”代表的是多核苷酸序列或者氨基酸序列的性质，其中所述的多核苷酸序列或者氨基酸序列包括具有至少85％的序列同一性的序列，优选具有至少90％至95％的序列同一性，更常具有至少99％的序列同一性，其中所述的序列同一性是在比较窗口中与参考序列进行比较而得到的，其中所述的比较窗口具有至少18个核苷酸(6个氨基酸)的位置，通常情况下所述的窗口具有至少24-48个核苷酸(8-16个氨基酸)的位置，其中所述的序列同一性百分数是通过下述方式来计算的：将所述的参考序列与一种可能包括缺失或者添加的序列进行比较，其中所述的参考序列的共计20％或者更少位于所述的比较窗口之中。所述的参考序列可以是更大的序列的亚类。
这里所使用的二十个常规氨基酸以及它们的缩略语是依照常规的用法来使用的。参见Immunology-A Synthesis《免疫学合成方法》(第二版，E.S.Golub以及D.R.Gren编辑，SinauerAssociates，Sunderland Mass，1991年)。所述的二十个常规氨基酸的立体异构体(例如，D-氨基酸)，非天然氨基酸例如α-，α-二取代氨基酸，N-烷基氨基酸，乳酸，以及其他非常规氨基酸也可能成为本发明所述的多肽中的适合的组分。非常规氨基酸的例子包括：4-羟基脯氨酸，γ-羧基谷氨酸盐，ε-N，N，N-三甲基赖氨酸，ε-N-乙酰基赖氨酸，O-磷酸化丝氨酸，N-乙酰基丝氨酸，N-甲酰基甲硫氨酸，3-甲基组氨酸，5-羟基赖氨酸，σ-N-甲基精氨酸，以及其他类似的氨基酸以及亚氨基酸(例如，4-羟基脯氨酸)。依照标准的用法以及惯例，在本发明中所使用的所述多肽标记中，左侧的方向是所述的氨基末端方向而右侧的方向是所述的羧基末端方向。
相类似的，除非另外指明，单链多核苷酸序列的左侧端是所述的5’端，双链多核苷酸序列的左侧端指的是所述的5’方向。初生RNA转录体的5’至3’方向的加成指的是在所述的DNA链上的转录方向序列区域与所述的RNA具有同样的序列并且是从5’到所述RNA转录体的5’端，这样的序列被称为“上游序列”，DNA链上的序列区域与所述的RNA具有同样的序列并且是从3’到所述RNA转录体的3’端，这样的序列被称为“下游序列”。
当应用于多肽时，所述的术语“本质同一性”指的是当将两个肽序列进行最佳比对时，它们享有至少80％的序列同一性，优选至少90％的序列同一性，更加优选至少95％的序列同一性，并且最优选至少99％的序列同一性，其中所述的最佳比对是利用例如所述的GAP或者BESTFIT程序在默认空位重量的情况下完成的。
优选的，不相同的残基部分中存在着保守性氨基酸取代的差别。
保守性氨基酸取代指的是具有类似侧链的残基之间的相互交换能力。例如，具有脂肪族侧链的一组氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，以及异亮氨酸；具有脂肪族-羟基侧链的一组氨基酸是丝氨酸以及苏氨酸；具有含有酰胺的侧链的一组氨基酸是天冬酰胺以及谷氨酰胺；具有芳香族侧链的一组氨基酸是苯丙氨酸，酪氨酸，以及色氨酸；具有碱性侧链的一组氨基酸是赖氨酸，精氨酸，以及组氨酸；具有含硫侧链的一组氨基酸是半胱氨酸以及甲硫氨酸。优选的保守性氨基酸取代组合是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸，苯丙氨酸-酪氨酸，赖氨酸-精氨酸，丙氨酸，缬氨酸，谷氨酸-天冬氨酸，以及天冬酰胺-谷氨酰胺。
正如这里所讨论的，可以预期的是，在其氨基酸序列中具有次要变异的抗体或者免疫球蛋白分子是被包括在本发明的范围之内的，只要所述的氨基酸序列中的所述变异保持在至少75％，更加优选至少80％，90％，95％，并且最优选为99％。具体的，保守性氨基酸的取代是可以预期的。保守性取代指的是那些在一类氨基酸家族中发生的取代，其中所述的氨基酸家族是通过它们的侧链相关联的。遗传编码的氨基酸通常被划分为下述家族：(1)酸性氨基酸，为天冬氨酸，谷氨酸；(2)碱性氨基酸，为赖氨酸，精氨酸，组氨酸；(3)非极性氨基酸，为丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，甲硫氨酸，色氨酸，以及(4)不带电荷的极性氨基酸，为甘氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸。所述的亲水性氨基酸包括精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，组氨酸，赖氨酸，丝氨酸，以及苏氨酸。所述的疏水性氨基酸包括丙氨酸，半胱氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，色氨酸，酪氨酸以及缬氨酸。其他的氨基酸家族包括(i)丝氨酸以及苏氨酸，它们是所述的脂肪族-羟基家族；(ii)天冬酰胺以及谷氨酰胺，它们是所述的含有酰胺的家族；(iii)丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸以及异亮氨酸，它们是所述的脂肪族家族；以及(iv)苯丙氨酸，色氨酸，以及酪氨酸，它们是所述的芳香族家族。例如，我们可以合理的预料到，利用异亮氨酸或者缬氨酸对亮氨酸进行单独的取代，利用谷氨酸对天冬氨酸进行单独的取代，利用丝氨酸对苏氨酸进行单独的取代，或者利用在结构上相关联的氨基酸对氨基酸进行类似的取代，这将不会对得到的分子的结合能力或者性质产生较大的影响，特别是当所述的取代不涉及到存在于骨架位点内的氨基酸时。可以通过对所述的多肽衍生物的特异性活性进行检测，从而容易的确定出氨基酸的改变是否产生了功能性的肽。所述的检测会在本发明中进行详细的描述。本领域普通技术人员能够容易的制备出抗体或者免疫球蛋白分子的片段或者类似物。片段或者类似物的优选的氨基末端以及羧基末端出现在靠近功能性区域的边界处。可以通过将所述的核苷酸序列和/或氨基酸序列数据与公开的序列数据库或者私有的序列数据库进行比较，来识别结构以及功能区域。优选的，使用计算机化的比较方法来识别序列基序或者预言蛋白的构象区域，其中所述的序列基序或者构象区域存在于具有已知的结构和/或功能的其他蛋白中。用来识别被折叠成已知的三维结构的蛋白序列的方法是已知的。参见Bowie等人于1991年在Science《科学》253：164中发表的文章。因此，下述的实施例表明，本领域技术人员能够识别序列基序以及结构构象，所述的序列基序以及结构构象可以被用来定义依照本发明所述的结构以及功能区域。
优选的氨基酸取代是这样的，所述的氨基酸取代能够(1)降低对蛋白质水解的易感性，(2)降低对氧化的易感性，(3)改变用以形成蛋白质复合物的结合亲和性，(4)改变结合亲和性，以及(5)赋予或者修饰这些类似物的其他物理化学特性或者功能特性。类似物可以包括序列的各种突变蛋白，其不同于所述的天然存在的肽序列。例如，可以在所述的天然存在的序列中(优选发生在存在于形成分子间接触的区域之外的多肽部分中)进行单个或者多个氨基酸的取代(优选是保守性氨基酸的取代)。保守性氨基酸的取代应当不能够在本质上改变所述母本序列的结构性质(例如，取代的氨基酸应当不能够趋向于破坏存在于所述母本序列中的螺旋结构，或者破坏用以定义所述的母本序列的其他类型的次级结构)。本领域认知的多肽的次级结构以及三级结构的例子在下述文章中有所描述：Proteins，Structures andMolecular Principles《蛋白的结构以及分子原理》(Creighton编辑，W.H.Freeman and Company，New York纽约，1984年)；Introduction to Protein Structure《蛋白结构的介绍》(C.Branden以及J.Tooze编辑，Garland Publishing，New York纽约N.Y.，1991年)；以及Thornton等人于1991年在Nature《自然》354：105中发表的文章。
这里所使用的所述术语“多肽片段”指的是在氨基末端和/或羧基末端上具有缺失的多肽，但是所述多肽上的其余的氨基酸序列与天然存在的序列的相应位置是相同的，其中所述的天然存在的序列例如是从完全长度的cDNA序列中推导出来的。片段通常是至少5，6，8或者10个氨基酸的长度，优选至少14个氨基酸的长度，更加优选至少20个氨基酸的长度，通常为至少50个氨基酸的长度，并且甚至更加优选至少70个氨基酸的长度。这里所使用的所述术语“类似物”指的是由具有至少25个氨基酸的片段所构成的多肽，其与推导(deduced)的氨基酸序列的一部分具有本质同一性，并且其具有下述特性中的至少一种：(1)在适当的结合条件下，与干扰素诱导蛋白-10发生特异性的结合，或者(2)具有能够阻碍恰当的干扰素诱导蛋白-10结合的能力。通常情况下，多肽类似物包括涉及所述的天然存在的序列的保守性氨基酸的取代(或者添加或者缺失)。类似物通常具有至少20个氨基酸的长度，优选至少50个氨基酸的长度或者更长，并且通常可以与完全长度的天然存在的多肽具有相同的长度。
肽的类似物被普遍应用于制药工业中，作为与所述的模板肽具有类似性质的非肽类药物。这些类型的非肽类化合物被称为“肽的模拟物”或者“模拟肽”。参见Fauchere于1986年在J.Adv.Drug Res.《药物的研究进展杂志》15：29中发表的文章，Veber以及Freidinger于1985年在TINS p.392中发表的文章；以及Evans等人于1987年在J.Med.Chem.《药物化学杂志》30：1229中发表的文章。这类化合物通常要借助于计算机化的分子模型来进行研究。肽的模拟物可以被用来制造一种等价的治疗效应或者预防效应，其中所述的模拟物在结构上与治疗有效性的肽的结构相类似。一般而言，模拟肽在结构上类似于模板多肽(即，具有生物化学特性或者药理学活性的多肽)，例如人类抗体，但其具有的或者多个肽连接键任选的被选自下述组中的连接键进行了取代：-CH2NH-，-CH2S-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-(顺式以及反式)，-COCH2-，CH(OH)CH2-，以及-CH2SO-，所述的取代通过本领域熟知的方法来完成。利用同样类型的D-氨基酸(例如，利用D-赖氨酸取代L-赖氨酸)对共有序列中的或者多个氨基酸进行系统性的取代，可以用以生成更加稳定的肽。除此之外，可以通过本领域已知的方法(参见Rizo以及Gierasch于1992年在Ann.Rev.Biochem.《生物化学年鉴》61：387中发表的文章)生成一种限制性肽，所述的限制性肽包括共有序列或者本质上相同的共有序列变体；例如，通过加入内部半胱氨酸残基的方法，其中所述的半胱氨酸残基能够形成存在于分子内的二硫键，所述的二硫键能够使所述的肽发生环化。
用在这里的所述术语“试剂”代表的是化学化合物，化学化合物的混合物，生物大分子，或者是来自于生物物质的提取物。
这里所使用的所述术语“标记”或者“被标记的”指的是一种可探测性的标记物的导入，例如，导入一种放射性标记的氨基酸，或者将生物素化的半族与多肽进行连接，其中所述的生物素化的半族能够被标记的抗生物素蛋白(例如，含有荧光素标记物或者酶活性的链亲合素，所述的链亲合素可以通过光学方法或者量热方法进行探测)进行探测。在某些情形中，所述的标记或者标记物也可以是具有治疗活性的。用于标记多肽以及糖蛋白的各种方法是本领域已知的并且是可以被使用的。用于多肽的标记的例子包括，但不局限于，下述：放射性同位素或者放射性核(例如，3氢，14碳，15氮，35硫，90Y，99锝，111铟，125碘，131碘)，荧光素标记(例如，异硫氰酸，若丹明，稀土磷)，酶标记(例如，辣根过氧化物酶，p-半乳糖苷酶，荧光素酶，碱性磷酸酶)，化学发光剂，生物素化的基团，由二级报告基因(例如，亮氨酸拉链对序列，次级抗体的结合位点，金属结合区域，表位标签)识别的预先确定的多肽表位。在一些实施方式中，标记被连接上各种长度的间隔臂(spacer arm)，用以减少可能的位阻现象。这里所使用的所述术语“药物制剂或者药物”指的是一种化学化合物或者组合物，当将所述的化学化合物或者组合物以适当的形式施用给患者时，能够引发期望的治疗效应。
这里所使用的其他的化学术语依照本领域的常规用法进行使用，正如在McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms《McGraw-Hill化学术语词典》(Parker，S.编辑，McGraw-Hill，San Francisco，1985年)中所例证的。
这里所使用的“本质上纯的”指的是目标种类是以占主要地位的种类而存在的(即，以分子计，在所述的组合物中，它比其他任何的各种种类都更加丰富)，并且优选的，本质上纯化的片段是一种组合物，其中所述的目标种类占所存在的全部的大分子种类的至少大约50％(以分子计)。
一般而言，一种本质上纯的组合物将占存在于该组合物中的全部大分子种类的高于大约80％，更加优选高于大约85％，90％，95％，以及99％。最优选的，所述的目标物种被纯化成为基本上是同质的(利用常规的探测方法在所述的组合物中不能探测到污染种类)，其中所述的组合物基本上是由一种大分子种类所组成的。
所述的术语患者包括人类以及兽医宿主。所述的术语宿主包括人类以及其他哺乳动物。
人类抗体以及抗体的人源化
利用例如下文中所提供的实施例中描述的方法，生成人类干扰素诱导蛋白-10抗体。例如，通过转化单链可变区域抗体片段(scFv)克隆一种免疫球蛋白G形式(format)，来生成一种免疫球蛋白G人类干扰素诱导蛋白-10抗体(参见，例如，实施例9)。例如，人类干扰素诱导蛋白-10抗体被重新编排成为一种同型免疫球蛋白G1。
在其他的可供选择的方法中，例如，利用噬菌体展示的方法形成人类干扰素诱导蛋白-10抗体，其中在所述的方法中使用仅含有人类序列的抗体。这样的方法是本领域熟知的，例如，在WO 92/01047以及美国专利No.6,521,404中有所描述，上述文章在此引入作为参考。在这种方法中，利用天然来源或者重组来源的干扰素诱导蛋白-10或其片段对一种噬菌体组合文库进行筛选，其中所述的噬菌体组合文库带有轻链以及重链的随机组合对。在另外一种方法中，可以使用一种过程制备人类干扰素诱导蛋白-10抗体，其中在所述的过程中的至少步骤中包括利用人类干扰素诱导蛋白-10蛋白对转基因的非人类动物进行免疫。在这种方法中，这种异种非人类动物的某些内生性重链位点和/或κ轻链位点丧失了作用，并且不能够进行重新排列，而所述的重新排列是生成基因编码的免疫球蛋白用以应答抗原所必需的。除此之外，至少人类重链位点以及至少人类轻链位点被稳固的转染至所述的动物中。因此，在针对被施用的抗原所产生的应答中，所述的人类位点进行重新排列，从而提供了基因编码的人类可变区域，所述的人类可变区域对所述的抗原具有免疫特异性。因此，通过进行免疫，异种小鼠生成了能够分泌完全人类免疫球蛋白的B细胞。
用于制备异种非人类动物的各种技术是本领域熟知的。例如，参见美国专利No.6,075,181以及No.6,150,584，上述文章中的全部内容在此引入作为参考。在生成首个异种小鼠XenoMouseTM品系的同时，这种一般性的方法被得到了证明，这是在1994年公开的。参见Green等人于1994年在Nature Genetics《自然遗传学》7：13-21中发表的文章，上述文章中的全部内容在此引入作为参考。同样可以参见，美国专利No.6,162,963，6,150,584，6,114,598，6,075,181，以及5,939,598，以及日本专利No.3 068 180 B2，3 068 506 B2，以及3 068 507 B2，以及欧洲专利No.EP 0463 151 B1，以及国际专利申请No.WO 94/02602，WO96/34096，WO 98/24893，WO 00/76310以及相关的同族申请。
在一种可供选择的方法中，其他人利用了一种“微小位点(minilocus)”的方法，通过夹杂来自于所述的免疫球蛋白(Ig)位点的片段(单独的基因)，对外生性免疫球蛋白位点进行模拟。因此，或者多个重链可变区域(VH)基因，或者多个重链D区域(DH)基因，或者多个重链J区域(JH)基因，μ恒定区域，以及另外恒定区域(优选是γ恒定区域)在构建体中形成，所述的构建体用于插入到动物体内。参见，例如，美国专利No.5,545,806；5,545,807；5,591,669；5,612,205；5,625,825；5,625,126；5,633,425；5,643,763；5,661,016；5,721,367；5,770,429；5,789,215；5,789,650；5,814,318；5,877,397；5,874,299；6,023,010；以及6,255,458；以及欧洲专利No.0 546 073 B1；以及国际专利申请No.WO 92/03918，WO 92/22645，WO 92/22670，WO93/12227，WO 94/00569，WO 94/25585，WO 96/14436，WO97/13852，以及WO 98/2484以及相关的同族申请。
经由微细胞的融合、大的染色体片段、或者完整的染色体途径从小鼠中生成人类抗体的方法已经被介绍并且也已经得到了证明。参见欧洲专利申请No.773 288以及843 961。
人类抗小鼠抗体(HAMA)的应答引导了制备嵌合抗体或者另外的人源化抗体的工业。由于嵌合抗体具有人类的恒定区域以及免疫可变区域，可以预料到，将能够观察到某些人类嵌合抗体(HACA)的应答，特别是在所述抗体的长期应用或者多剂量应用中。因此，为了损害人类抗小鼠抗体或者人类嵌合抗体的应答的关系和/或效应，提供作用于干扰素诱导蛋白-10的完全人类抗体将是合乎人意的。
具有降低的免疫原性的抗体的制备也可以经由人源化技术以及展示技术来完成，其中使用适当的文库。可以感知的是，能够使用本领域熟知的技术对鼠科动物的抗体或者来自于其他物种的抗体进行人源化处理或者灵长目源化处理。参见，例如，Winter以及Harris于1993年在Immunol Tday《当今免疫学》14：43-46中发表的文章以及Wright等人于1992年在Crit，Reviews inImmunol.《免疫学的评论与回顾》12125-168中发表的文章。可以利用重组DNA技术对所述的目标抗体进行工程化处理，从而利用相应的人类序列对所述的重链恒定区域(CH1)，重链恒定区域2(CH2)，重链恒定区域(CH3)，铰链区域，和/或骨架区域进行取代(参见WO 92102190以及美国专利No.5,530,101，5,585,089，5,693,761，5,693,792，5,714,350，以及5,777,085)。同样的，使用免疫球蛋白cDNA构建嵌合免疫球蛋白基因是本领域已知的(参见Liu等人于1987年在P.N.A.S.《美国科学院院刊》84：3439中发表的文章以及于1987年在J.Immunol.《免疫学杂志》139：3521中发表的文章)。从杂交瘤或者制备所述抗体的其他细胞中分离出mRNA并且用于制备cDNA。使用特异性的引物通过聚合酶链式反应可以对所述的目标cDNA进行扩增(参见美国专利No.4,683,195以及4,683,202)。或者，制备文库并且对其进行筛选，从而分离出所述的目标序列。随后，将编码所述抗体的可变区域的所述DNA序列融合到人类恒定区域序列中。所述的人类恒定区域基因序列可以在Kabat等人于1991年在Sequences of Proteins of immunological Interest《具有免疫学兴趣的蛋白序列》N.I.H美国国立卫生研究院出版，no.91-3242中发表的文章中找到。可以从已知的克隆中容易的获得人类恒定区域基因。可以利用期望的效应子功能来指导同型体的选择，所述的效应子功能是例如补体结合，或者抗体依赖性细胞毒作用的活性。优选的同型体是免疫球蛋白G1，免疫球蛋白G3以及免疫球蛋白G4。所述的人类轻链恒定区域，κ或者λ，均可以被使用。之后，利用常规的方法使所述的嵌合的人源化抗体进行表达。
抗体片段，例如Fv，F(ab’)2以及Fab可以通过完整蛋白的裂解来制备，例如，通过蛋白酶裂解或者化学裂解。或者，可以设计一种截短型基因。例如，一种编码所述的F(ab’)2片段中的一部分的嵌合基因，应当包括编码所述的重链的重链恒定区域1以及铰链区域的DNA序列，以及翻译终止密码子，从而生成所述的截短型分子。
可以使用重链(H)以及轻链(L)的J区域中的共有序列来设计寡核苷酸，所述的寡核苷酸作为引物被用来向所述的J区域中导入有效的限制性位点，用于进行随后的可变区域片段与人类恒定区域片段的连接。可以通过定点突变的方式对恒定区域的cDNA进行修饰，从而在所述的人类序列的类似位置处设置限制性位点。
表达载体包括质粒，逆转录病毒，酵母人工染色体(YAC)，来自于EB病毒的游离体，以及类似物质。一种便利的载体是这样的：它编码一种功能完全的人类重链恒定区域或者轻链恒定区域免疫球蛋白序列，其中在适当的限制性位点上进行了工程化处理，这样一来，任何的重链可变或者轻链可变-31序列可以被容易的插入并且进行表达。在这样的载体中，剪接通常发生在所述被插入的J区域中的所述剪接供体位点与在所述的人类恒定区域前面的所述剪接供体位点之间，并且也发生在存在于所述的人类重链恒定区域外显子中的所述剪接区域中。多腺苷酸化以及转录终止发生在所述的编码区域下游的天然染色体位点上。所得到的嵌合抗体可以与任意的强大启动子进行结合，其中所述的启动子包括逆转录病毒长末端重复序列(LTR)，例如，SV-40早期启动子(参见Okayama等人于1983年在Mol.Cell Bio.《分子生物学》3：280中发表的文章)，劳斯肉瘤病毒长末端重复序列(LTR)(参见Gorman等人于1982年在P.N.A.S.《美国科学院院刊》79：6777中发表的文章)，以及莫洛尼鼠白血病病毒长末端重复序列(LTR)(参见Grosschedl等人于1985年在Cell《细胞》41：885中发表的文章)。同样的，可以感知的是，天然的免疫球蛋白启动子以及类似的启动子是可以被使用的。
而且，可以经由展示类技术来生成人类抗体或者来自于其他物种的抗体，其中所述的展示类技术包括，但不局限于，噬菌体展示，逆转录病毒展示，核糖体展示，以及其他的技术，使用本领域熟知的技术进行，并且可以对得到的分子进行额外的成熟，例如亲和力成熟，因为这些技术是本领域中熟知的。参见Wright以及Harris在前文中所述的发表的文章，Hanes以及Plucthau于1997年在PNAS USA《美国科学院院刊》94：4937-4942中发表的文章(核糖体展示)，Parmley以及Smith于1988年在Gene《基因》73：305-318中发表的文章(噬菌体展示)，Scott于1992年在TIB5《生物技术发展趋势》17：241-245中发表的文章，Cwirla等人于1990年在PNAS USA《美国科学院院刊》87：6378-6382中发表的文章，Russel等人于1993年在Nucl.Acids Research《核酸的研究》21：1081-1085中发表的文章，Hoganboom等人于1992年在Immunol.Reviews《免疫学评论》130：43-68中发表的文章，Chiswell以及McCafferty于1992年在TIBTECH《生物技术发展趋势》10：80-8A中发表的文章，以及美国专利No.5,733,743。如果利用展示技术来制备不属于人类的抗体，可以按照上文中所描述的方法对这些抗体进行人源化处理。
利用这些技术，可以在干扰素诱导蛋白-10表达细胞、干扰素诱导蛋白-10本身、干扰素诱导蛋白-10的各种形式、它们的表位或者肽、以及其中的表达文库中生成抗体(参见，例如，美国专利No.5,703,057)，在此之后可以按照上文中所描述的方法对于所述抗体所具有的上文中所描述的活性进行筛选。
其他治疗剂的设计以及生成
依照本发明并且根据这里所制备以及定义的关于干扰素诱导蛋白-10的抗体的活性，可以容易的设计出超越抗体半族的其他的治疗方法的形态。这样的形态包括，但不局限于，高级抗体治疗剂，例如双特异性抗体，免疫毒素，以及放射性标记的治疗方法，生成肽的治疗方法，基因疗法，特别是机体内的反义治疗方法，以及小分子。
例如，在与双特异性抗体有关的情形中，可以生成的双特异性抗体包括(i)两种抗体，其中一种对干扰素诱导蛋白-10具有特异性，而另外一种对与其一同共轭的另外分子具有特异性，(ii)一种抗体，所述的抗体中的一条链对干扰素诱导蛋白-10具有特异性，而另外一条链对另外分子具有特异性，或者(iii)一种抗体以及其他分子，其中所述的抗体对干扰素诱导蛋白-10具有特异性。使用本领域熟知的技术生成这样的双特异性抗体，例如，当出现(i)以及(ii)中所述的情况时，参见，例如，Fanger等人于1994年在Immunol Methods《免疫学方法》4：72-81中发表的文章以及Wright以及Harris在前文中所述的发表的文章，并且当出现(iii)中所述的情况时，参见，例如，Traunecker等人于1992年在Int.J.Cancer(Suppl.)《国际癌症杂志(增刊)》7：51-52中发表的文章。
在与免疫毒素有关的情形中，可以利用本领域熟知的技术对抗体进行修饰，使其发挥免疫毒素的作用。参见，例如，Vitetta于1993年在Immunol Today《当今免疫学》14：252中发表的文章。同样可以参见美国专利No.5,194,594。在与放射性标记的抗体的制备有关的情形中，同样可以利用本领域熟知的技术容易的制备出这样的经过修饰的抗体。参见，例如，Junghans等人在Cancer Chemotherapy and Biotherapy《癌症的化学疗法以及生物疗法》655-686中发表的文章(第二版，Chafner以及Longo编辑，Lippincott Raven，1996年)。同样可以参见美国专利No.4,681,581，4,735,210，5,101,827，5,102,990(RE 35,500)，5,648,471，以及5,697,902。每一种免疫毒素以及放射性标记的分子都可能杀灭表达干扰素诱导蛋白-10的细胞，并且特别能够杀灭那些本发明所述的抗体在其中有效的发挥作用的细胞。
在与治疗性肽的生成有关的情形中，通过利用与干扰素诱导蛋白-10及其抗体相关的结构信息，或者通过对肽文库的筛选，能够生成直接作用于干扰素诱导蛋白-10的治疗活性肽，其中所述的干扰素诱导蛋白-10的抗体例如是本发明所述的抗体。对于肽治疗剂的设计以及筛选在下述文章中进行了讨论：Houghten等人于1992年在Biotechniques《生物技术》13：412-421中发表的文章，Houghten于1985年在PNAS USA《美国科学院院刊》82：5131-5135中发表的文章，Pinalla等人于1992年在Biotechniques《生物技术》13：901-905中发表的文章，Blake以及Litzi-Davis于1992年在BioConjugate Chem.《生物结合物化学》3：510-513中发表的文章。免疫毒素以及放射性标记分子还可以以一种与在与上文中与抗体有关的内容中所讨论的肽半族相关内容相类似的方式进行制备。假定所述的干扰素诱导蛋白-10分子(或者是一种形式，例如是一种剪接变体或者改变的形式)在一种疾病的过程中在功能上是活化的，那么同样有可能通过常规的技术来设计它的基因以及反义治疗方法。这样的形态可以被用来调节所述的干扰素诱导蛋白-10的功能。与此相关的是，本发明所述的抗体促进了功能性检测的设计以及使用，其中所述的功能性检测是与所述的抗体相关的。在国际专利申请No.WO94/29444中详细讨论了反义治疗方法的设计以及策略。基因疗法的设计以及策略是熟知的。然而，具体的，涉及到机体内的基因治疗技术的使用能够被证明是格外有利的。参见，例如，Chen等人于1994年在Human Gene Therapy《人类的基因治疗》5：595-601中发表的文章以及Marasco于1997年在Gene Therapy《基因治疗》4：11-15中发表的文章。在国际专利申请No.WO 97/38137中也对基因疗法的一般设计以及涉及基因疗法的顾虑进行了讨论。
从所述的干扰素诱导蛋白-10分子的结构及其与本发明所述的其他分子间的相互反应中收集到的知识以及其他内容可以被用来理性的设计其他的治疗方法形态，其中所述的本发明所述的其他分子是例如本发明所述的抗体。在这一点上，理性的药物设计技术例如X-射线结晶学，计算机辅助(或者协助)化的分子模型(CAMM)，定量或者定性的构效关系(QSAR)，以及类似的技术可以被用来集中进行药物探索的努力。理性的设计允许对蛋白结构或者综合结构进行预言，其中所述的蛋白结构或者综合结构能够与其分子或者具体形式发生相互作用，其可以被用来修饰或者条件所述的干扰素诱导蛋白-10的活性。这样的结构可以被化学合成或者在生物系统中进行表达。这一方法已经在下述文章中被得以评论：Capsey等人于1988年在Genetically EngineeredHuman Therapeutic Drugs《遗传工程化的人类治疗学药物》(Stockton出版社，纽约)。而且，可以设计并且合成组合文库，并且将其用于筛选程序中，例如高通量筛选。
治疗剂的施用以及配制
可以感知的是，依照本发明所述的治疗剂实体的施用将可以与适当的载体，赋形剂，以及其他试剂一同进行，其中将所述的载体，赋形剂以及其他试剂导入到制剂中，从而提供改善的传递性，递送性，耐受性，以及类似性质。大多数适合的制剂可以在被所有的药物化学家已知的规则中找到：Remington’sPharmaceutical Sciences《雷明顿氏制药科学》(第15版，MackPublishing Company，Easton，PA，1975年)，特别是其中由Blaug，Seymour编写的第87章。这些制剂包括，例如，粉末，贴剂，药膏，凝胶剂，蜡剂，油剂，脂质体，含有脂质体(阳离子的或者阴离子的)的泡囊(例如LipofectinTM)，DNA共轭物，无水吸收贴剂，水包油乳液以及油包水乳液，乳液，聚乙二醇(各种不同分子量的聚乙二醇)，半固态凝胶，以及含有聚乙二醇的半固态混合物。上述提及的混合物中的任意一种用于本发明所述的治疗以及疗法中可能是恰当的，只要存在于所述制剂中的活性成分不会被所述的制剂进行灭活，并且所述的制剂对于所述的施用途径而言是生理学相容的以及耐受的。同样可以参见Baldrick P.于2000年在Regul.Toxicol Pharmacol.《常规毒物学以及常规药理学》32(2)：210-8中发表的文章“Pharmaceutical excipientdevelopment：the need for preclinical guidance《药物赋形剂的发展是临床前指导的需要》”，Wang W.于2000年在Int.J.Pharm.《国际药理学杂志》203(1-2)：1-60中发表的文章“Lyophilization anddevelopment of solid protein pharmaceuticals《固体蛋白药物的冻干法以及发展》”，Charman WN于2000年在J Pharm Sci.《药物科学杂志》89(8)：967-78中发表的文章“Lipids，lipophilic drugs，and oral drug delivery-some emerging concepts《脂质体，亲脂性药物，以及口服药物的递送中显现出的某些观念》”，Powell等人于1998年在PDA J Pharm Sci Technol.《PDA药物科技杂志》52：238-311中发表的文章“Compendium of excipients for parenteralformulations《用于肠胃外制剂中的赋形剂概略》”以及上述文章中所引用到的与药物化学家熟知的制剂、赋形剂以及载体相关的其他信息。
人类干扰素诱导蛋白-10抗体以及本发明所述的治疗制剂被用来治疗或者缓解与免疫相关性障碍有关的症状，其中所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体包括本发明中所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体，其中所述的免疫相关性障碍是例如，自身免疫性疾病或者炎性障碍。
自身免疫性疾病包括，例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS，它是一种带有自身免疫成分的病毒性疾病)，斑秃，强直性脊柱炎，抗磷脂抗体综合症，自身免疫性爱迪生氏病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性淋巴增生综合症(ALPS)，自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)，白塞病，心肌症，口炎性腹泻，疱疹样皮炎，慢性疲劳免疫功能紊乱综合症(CFIDS)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIPD)，瘢痕性类天疱疮，冷凝集素病，肢端硬皮综合症，克罗恩氏病，过敏性紫癜，幼年型皮肌炎，盘状狼疮，原发性混合型冷凝球蛋白血症，纤维组织炎症，葛瑞夫氏病，格-巴二氏综合症，桥本氏甲状腺炎，特发性肺纤维化，特发性血小板减少性紫癜(ITP)，免疫球蛋白A肾病，胰岛素依赖性糖尿病，幼年型慢性关节炎(斯蒂尔病)，幼年型风湿性关节炎，美尼尔氏病，混合结缔组织病，多发性硬化症，重症肌无力，恶性贫血，结节性多动脉炎，多软骨炎，多腺体综合症，风湿性多肌痛，多肌炎以及皮肌炎，原发性血中丙球蛋白缺乏，原发性胆汁性肝硬化，银屑病，关节病性银屑病，雷诺氏症候群，莱特氏综合症，风湿热，风湿性关节炎，肉状瘤病，硬皮病(进行性系统性硬化症(PSS)，也被称为系统性硬化症(SS))，干燥综合症，僵人综合症，系统性红斑狼疮，大动脉炎，颞动脉炎/巨细胞动脉炎，溃疡性结肠炎，葡萄膜炎，白癜风以及韦格纳肉芽肿。
炎性障碍包括，例如，慢性炎性障碍以及急性炎性障碍。炎性障碍的例子包括阿尔茨海默氏症，哮喘，遗传性过敏症，过敏症，动脉硬化症，支气管哮喘，湿疹，血管球性肾炎，移植物抗宿主病，溶血性贫血，骨关节炎，脓血症，脑卒中，组织及器官移植，脉管炎，糖尿病性视网膜病变以及由通气机导致的肺损伤。
所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体能够调节宿主中的免疫应答，例如，在人类宿主中调节免疫应答。在一种实施方式中，将用于治疗免疫相关性障碍的所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体组合物与各种抗细胞因子试剂或者抗趋化因子试剂中的任意一种进行组合施用。适合的抗细胞因子试剂或者抗趋化因子试剂，能够识别例如，细胞因子例如白细胞介素1(IL-1)，白细胞介素2，白细胞介素4，白细胞介素6，白细胞介素12，白细胞介素13，白细胞介素15，白细胞介素17，白细胞介素18，白细胞介素20，白细胞介素21，白细胞介素22，白细胞介素23，白细胞介素27以及白细胞介素31，和/或趋化因子例如巨噬细胞炎性蛋白1(MIP1)α，巨噬细胞炎性蛋白1β，正常T细胞表达和分泌调节因子(RANTES)，单核细胞趋化蛋白1(MCP1)，干扰素诱导蛋白-10，干扰素诱导T细胞趋化因子(ITAC)，干扰素诱生单核因子(MIG)，基质细胞衍生因子(SDF)以及神经趋化蛋白(fractalkine)。
在一种实施方式中，将用于治疗免疫相关性障碍的所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体以及所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体组合物与一种或者多种其他试剂联合施用，或者与其他试剂的组合联合施用。例如，将所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体以及其他的试剂配制成一种单一的治疗剂组合物，并且所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是同时施用的。或者，将所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与其他的试剂彼此分开，例如，将每一种配制成单独的治疗剂组合物，并且所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是同时施用的，或者所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是在治疗方案的过程中的不同时间进行施用的。例如，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体是在所述的其他试剂的施用之前进行施用的，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体是在所述的其他试剂的施用之后随之进行施用的，或者所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是以一种交替的方式进行施用的。正如本发明中所描述的，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体以及其他试剂以单一的剂量形式施用或者以多剂量的形式施用。
例如，在多发性硬化症的治疗当中，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体，或者所述抗体的治疗制剂，是与一种或者多种其他的试剂一同进行施用的，其中所述的其他的试剂是例如干扰素β1a，干扰素β1b，醋酸格拉替雷，那他珠单克隆抗体，克帕松，以及上述试剂的组合物。所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是同时施用的，或者所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是在治疗方案的过程中的不同时间进行施用的。
在克罗恩氏病的治疗当中，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体，或者所述抗体的治疗制剂，是与一种或者多种其他的试剂一同进行施用的，其中所述的其他的试剂是例如抗生素，氨基水杨酸盐，英夫利西单克隆抗体，阿达姆单克隆抗体，以及上述试剂的组合物。适合的抗生素包括，例如，甲硝哒唑和/或环丙沙星。适合的氨基水杨酸盐包括，例如，麦色拉明和/或柳氮磺胺吡啶。所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是同时施用的，或者所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是在治疗方案的过程中的不同时间进行施用的。
在溃疡性结肠炎的治疗当中，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体，或者所述抗体的治疗制剂，是与一种或者多种其他的试剂一同进行施用的，其中所述的其他的试剂是例如6-巯基嘌呤，硝基咪唑硫嘌呤，英夫利西单克隆抗体以及上述试剂的组合物。所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是同时施用的，或者所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是在治疗方案的过程中的不同时间进行施用的。
在银屑病的治疗当中，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体，或者所述抗体的治疗制剂，是与一种或者多种其他的试剂一同进行施用的，其中所述的其他的试剂是例如阿法赛特，依法利珠单克隆抗体，阿达木单克隆抗体，英夫利西单克隆抗体，环孢霉素，甲氨蝶呤，以及上述试剂的组合物。所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是同时施用的，或者所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是在治疗方案的过程中的不同时间进行施用的。
在动脉硬化症的治疗当中，所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体，或者所述抗体的治疗制剂，是与一种或者多种其他的试剂一同进行施用的，其中所述的其他的试剂是例如法华林，降胆固醇类药物，以及上述试剂的组合物。适合的降胆固醇类药物包括，例如，他汀类以及贝特类。所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是同时施用的，或者所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体与所述的其他试剂是在治疗方案的过程中的不同时间进行施用的。
所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体以及所述抗体的治疗制剂被用在治疗或者缓解与免疫相关性障碍有关的症状的方法之中。例如，本发明中所述的组合物被用来对这里所描述的任意一种自身免疫性疾病以及炎性障碍的症状进行治疗或者缓解。与自身免疫性障碍相关的症状包括，例如，炎症，发热，食欲不振，体重减轻，腹部症状例如，腹痛，腹泻或者便秘，关节痛或者疼痛(关节痛)，疲劳，皮疹，贫血，对寒冷的极度敏感(雷诺氏症候群)，肌肉软弱，肌肉疲劳，皮肤或者组织色调的改变，呼吸短促或者其他异常的呼吸类型，胸部疼痛或者胸部肌肉的收缩，心率异常(例如，升高或者降低)，光敏感，视力模糊或者其他异常的视觉，以及器官功能的降低。
向患有免疫相关性障碍的宿主施用本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体以及所述抗体的治疗制剂，其中所述的免疫相关性障碍是例如一种自身免疫性疾病或者一种炎性障碍。可以利用本领域已知的方法对患有自身免疫性疾病或者炎性障碍的宿主进行识别。例如，使用各种临床检验和/或实验室检验中的任意一种对免疫状况进行评价，从而对患有自身免疫性疾病的宿主进行识别，其中所述的临床检验和/或实验室检验是例如，身体检查，放射学检查以及血液、尿液及大便分析，其中所述的自身免疫性疾病是例如克罗恩氏病，狼疮或者银屑病。例如，可以通过使用例如所述的抗核抗体检验(ANA)来确定在所述的血液中是否存在细胞核的自身抗体，从而对患有狼疮的患者进行识别。可以通过使用例如上消化道(GI)摄影和/或结肠镜检查分别对小肠以及大肠进行评价，从而对患有克罗恩氏病的患者进行识别。可以通过例如对取自于受到侵染的皮肤斑点中的组织进行微观检查，从而对患有银屑病的患者进行识别，而可以通过使用例如血液检测和/或x-射线或者其他成像评估，从而对患有风湿性关节炎的患者进行识别。可以通过使用例如血液检测，心电图(ECG)，压力测试，冠状血管造影术，超声波，以及计算机断层扫描(CT)，从而对患有动脉硬化症的患者进行识别。
如果实现了各种实验室结果或者临床结果中的任何一种，则认为向患有免疫相关性障碍的患者施用人类干扰素诱导蛋白-10抗体是成功的，其中所述的免疫相关性障碍是例如一种自身免疫性疾病或者一种炎性障碍。例如，当一种或者多种与所述的障碍相关的症状得到缓解、减轻、抑制或者不再发展到进一步的状态即恶化时，就认为向患有免疫相关性障碍的患者施用人类干扰素诱导蛋白-10抗体是成功的，其中所述的免疫相关性障碍是例如一种自身免疫性疾病或者一种炎性障碍。如果所述的障碍，例如，一种自身免疫性障碍发生缓解或者不再发展到进一步的状态即恶化时，就认为向患有免疫相关性障碍的患者施用人类干扰素诱导蛋白-10抗体是成功的，其中所述的免疫相关性障碍是例如一种自身免疫性疾病或者一种炎性障碍。
诊断制剂以及预防制剂
本发明所述的完全人类抗干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体被用来作为诊断制剂以及预防制剂。在一种实施方式中，为患者施用本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体，其中所述的患者具有发展成上述提及的自身免疫性疾病中的一种的危险。患者易患有一种或者多种上述提及的自身免疫性疾病的易患病体质可以使用基因型、血清学或者生物化学标记物来确定。
在本发明的另外一种实施方式中，向人类个体中施用一种人类干扰素诱导蛋白-10抗体，其中所述的人类个体被诊断为患有一种或者多种上述提及的自身免疫性疾病。在诊断之后，施用人类干扰素诱导蛋白-10抗体来缓解或者逆转由自身免疫性所产生的作用。
本发明所述的抗体同样可以有效的用来在患者样本中对干扰素诱导蛋白-10进行探测，并且因此可以有效的作为诊断剂。例如，本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体可以被用在体外检测中，例如，酶联免疫吸附检测(ELISA)，用来在患者样本中探测干扰素诱导蛋白-10的水平。
在一种实施方式中，本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体被固定在一种固体支持物上(例如，微滴定板的孔中)。所述的固定化抗体被用来作为一种捕获抗体，用于捕获测试样本中可能存在的任何的干扰素诱导蛋白-10。在将所述的固定化抗体与一种患者样本进行接触之前，对所述的固体支持物进行漂洗并且使用阻滞剂对其进行处理，从而预防所述的被分析物发生非特异性的吸附，其中所述的阻滞剂是例如水貂蛋白或者白蛋白。
随后，使用受试样本对所述的孔进行处理，其中所述的受试样本被怀疑为含有所述的抗原，或者使用含有标准剂量的抗原的溶液对所述的孔进行处理。这样的样本是，例如，来自于宿主的血清样本，其中所述的宿主被怀疑为含有一定水平的循环抗原，被认为可以进行病理学的诊断。在将所述的受试样本或者标准溶液漂洗掉之后，利用另外一种经过可探测性标记处理的抗体对所述的固体支持物进行处理。所述的经过标记的另外一种抗体被用来作为探测抗体。测量可探测性标记的水平，并且通过与来自于所述的标准样本的标准曲线进行比较，从而确定出存在于所述的受试样本中的所述干扰素诱导蛋白-10抗原的浓度。
可以感知的是，以使用本发明所述的人类干扰素诱导蛋白-10抗体进行体外诊断检测所得到的结果为基础，依据所述的干扰素诱导蛋白-10抗原的表达水平对宿主的疾病(例如，自身免疫性障碍或者炎性障碍)进行分级(stage)是可能的。对于一种给定的疾病而言，从宿主中提取血液样本，其中所述的宿主被诊断为处于所述疾病的发展的各种不同阶段中，和/或处于在所述疾病的治疗的各种不同的时间点处。使用能够为发展或者治疗的每个阶段提供统计学显著性结果的样本群体，可以指定出所述的抗原的浓度范围，这些所述的浓度范围被认为是各个阶段的特征。
在这里所引用的全部的公开出版物以及专利文献均在此引入作为参考，就如同每一篇这样的公开出版物或者文献均被具体的并且单独的指出在此引入作为参考。公开出版物以及专利文献的引用并不意在认可其中的任何一篇为相关的现有技术，也并不构成对关于它们的内容或者日期的认可。本发明现在通过撰写说明书的方式进行描述，本领域技术人员将可以认识到，本发明能够以各种实施方式的形式进行实践，并且上述的说明以及下述的实施例的目的在于描述，并且不构成对于随后的权利要求的限制。
实施例
下述的实施例，包括所进行的试验以及所得到的结果仅仅为出于描述的目的而提供，并不能被解释成对本发明的限制。
实施例1：人类干扰素诱导蛋白-10的克隆，表达以及纯化
克隆
利用聚合酶链式反应(PCR)扩增，在表达质粒pET43(Novagen Madison，WI)中进行编码所述的成熟蛋白人类干扰素诱导蛋白-10(hIP10)(NM001565)的基因的克隆。在所述的NusA蛋白的羧基末端导入所述的X因子蛋白酶裂解位点的序列。在所述的趋化因子编码序列的羧基末端导入所述的AviTag(亲抗原性，Denver CO)生物素化位点的序列。来自于pET的质粒被用来进行与pACYC184-BirA质粒的细菌菌株Origami B共转化，其中所述的pACYC184-BirA质粒编码所述的生物素连接酶基因。
NusA-人类干扰素诱导蛋白-10融合蛋白的表达
将隐匿(harboring)所述的表达构建体的细菌的过夜培养物以1∶30的比例在极品肉汤(InvitroGen)中进行稀释，其中所述的极品肉汤中含有50微克/毫升的氨苄西林，10微克/毫升的卡那霉素，5微克/毫升的四环素，20微克/毫升的氯霉素以及50微摩的生物素。将所述的培养物于37℃下进行振荡培养，直至达到OD600(在600纳米处的吸光值)＝0.7。之后加入异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)，使之最终浓度达到1毫摩，在37℃下培养15分钟并且在25℃下培养过夜。
融合蛋白的纯化以及裂解
将细菌球重新悬浮在Bugbuster蛋白抽提试剂(Novagen)中，其中所述的Bugbuster蛋白抽提试剂中含有Benzonase核酸酶以及蛋白酶抑制剂Complete EDTA-free(Roche)，并且在4℃下培养1小时。通过在4℃下以10000g离心15分钟的方式分离所述的可溶性片段以及难溶性片段。利用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)(Novex凝胶，InvitroGen)对可溶性蛋白片段以及难溶性蛋白片段进行分析。将所述的可溶性片段以1/2的比例利用缓冲液A(pH为8.0的Tris盐酸100毫摩，氯化钠600毫摩，氯化钙10毫摩，咪唑40毫摩)进行稀释，并且与50％(体积/体积)的次氮基三乙酸镍(Ni-NTA)琼脂糖(Qiagen)进行混合，其中所述的次氮基三乙酸镍琼脂糖预先使用缓冲液B(pH为8.0的Tris盐酸50毫摩，氯化钠300毫摩，氯化钙5毫摩，咪唑20毫摩)进行了平衡。在室温(RT)下将所述的混合液培养30分钟并伴随着轻柔的振荡。经过离心后获得的珠(bead)装载在Poly-Prep色谱柱(Biorad)中，使用5体积的缓冲液B进行三次洗涤并且利用缓冲液C(pH为8.0的Tris盐酸50毫摩，氯化钠200毫摩，氯化钙5毫摩，咪唑400毫摩)进行洗脱。收集含有所述蛋白的洗脱馏分并且使用PD-10柱(Amersham)进行脱盐。在30℃下，将1毫克蛋白在裂解缓冲液(pH为8.0的Tris盐酸50毫摩，氯化钠200毫摩，氯化钙5毫摩)中使用25U的因子X培养共计24小时，从而通过因子X(Novagen，Madison，WI)使NusA-趋化因子融合蛋白发生裂解。对于某些融合蛋白而言，进行最佳裂解的所述参数存在些微的差别，但其可以通过改变培养时间(4-24小时)和/或温度(25-37℃)来容易的确定。利用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)对所述的裂解后的蛋白进行分析，并且通过趋化作用对其活性进行检验。
实施例2：人类细胞表面趋化因子受体3(hCXCR3)——人 类干扰素诱导蛋白-10的受体的克隆，表达
通过转染生成一种鼠科动物前B淋巴瘤L1.2细胞系，所述的细胞系能够稳定的表达一种趋化因子受体。通过聚合酶链式反应(PCR)对所述的cDNA编码的人类细胞表面趋化因子受体3进行克隆，在所述的克隆中使用了淋巴结cDNA(Clontech，PaloAlto，CA)作为模板。使用Xba I以及Not I对所述的聚合酶链式反应产物进行消化，并且将其连结到哺乳动物表达载体pCDNA 3.1-C(InvitroGne)中。通过测序对所述受体的所述编码区域的序列进行验证。通过利用20微克的线性化细胞表面趋化因子受体3表达质粒进行的电穿孔，对所述的L1.2细胞(5x106)进行转染。通过在1毫克/毫升的遗传霉素(Geneticin)的存在下进行限制性的稀释，建立其受体表达的L1.2细胞的稳定克隆。
通过流式细胞术(FACScan，Becton Dickinson，MountainView，CA)对受体的表达水平进行确定，其中使用了直接作用于人类细胞表面趋化因子受体3的单克隆抗体(Sigma，St.Louis，MO)。
实施例3：天然人类干扰素诱导蛋白-10的制备
在10毫升的培养基中对1x106/毫升的Tamm-Horsfall蛋白(THP)1细胞进行培养，在所述的培养基中含有50纳克/毫升的重组人干扰素γ(IFNγ)。在37℃下经过过夜培养之后，对细胞进行离心，收集上清液并且通过酶联免疫吸附检测计算出所述的干扰素诱导蛋白-10的浓度。
实施例4：细胞在细胞表面进行人类干扰素诱导蛋白-10的表 达
利用带有c-myc标签的人类干扰素诱导蛋白-10cDNA对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(从American Type Culture Collection美国典型微生物保藏中心(ATCC)处获得)进行稳定的转染，其中所述的带有c-myc标签的人类干扰素诱导蛋白-10cDNA在pCDNA 3.1质粒(Invitrogen，Carlsbad，CA)中进行了亚克隆，在所述的质粒中含有新霉素抗性基因。通过使用这种抗生素对转染子进行选择，并且通过流式细胞术完成连续的细胞分选，在所述的流式细胞术中使用了抗6xHis(Sigma)抗体。通过流式细胞术证实了人类干扰素诱导蛋白-10的表面表达，在所述的流式细胞术中使用了抗干扰素诱导蛋白-10单克隆抗体(mAb)266(R &D Systems，Minneapolis MN)。
实施例5：人类单链可变区域抗体片段(scFv)文库的筛选
用于构建并且处理人类单链可变区域抗体片段文库的一般方法在Vaughan等人(于1996年在Nat.Biotech.《天然生物技术》14：309-314中)发表的文章中进行了描述，上述文章的全部内容在此引入作为参考。根据下述的方法对作用于人类干扰素诱导蛋白-10的人类单链可变区域抗体片段文库进行筛选。
液相的选择
在室温下，在旋转混合器中利用磷酸缓冲液(PBS)对等份的单链可变区域抗体片段噬菌体文库(1012Pfu)进行1小时的封闭，其中所述的单链可变区域抗体片段噬菌体文库来自于Cambridge Antibody Technology(剑桥抗体技术公司)(剑桥，英国)，所述的磷酸缓冲液中含有3％(重量/体积)的脱脂乳。之后，在室温下，在旋转混合器中利用链霉亲和素磁性珠(DynalM-280)对被封闭的噬菌体进行1小时的取消选定反应。之后，在室温下，在旋转混合器中利用体内生物素化的人类干扰素诱导蛋白-10(100纳摩)对取消选定的噬菌体进行2小时的培养。这一选择步骤在NusA-人类干扰素诱导蛋白-10生物素化的融合蛋白中完成，或者在生物素化的人类干扰素诱导蛋白-10中完成，其中所述的生物素化的人类干扰素诱导蛋白-10是通过蛋白水解的裂解反应从所述的融合蛋白中释放出来的。利用磁性表架捕获所述的珠并且随后使用磷酸缓冲液/0.1％的吐温20进行四次洗涤并且使用磷酸缓冲液进行三次洗涤。之后，将所述的珠直接加入到10毫升的指数生长的甲状腺球蛋白1(TG1)细胞中并且在37℃下在缓慢振荡(100rpm)的条件下培养1小时。对一等份的所述被感染的甲状腺球蛋白1进行连续稀释，从而对所述的选择通量(selection output)进行滴定。将剩余的被感染的甲状腺球蛋白1在3000rpm条件下离心(spun)15分钟并且重新悬浮于0.5毫升2倍的胰化蛋白胨酵母-氨苄西林葡萄糖(TY-AG)中(2倍的胰化蛋白胨酵母培养基，其中含有100微克/毫升的氨苄西林以及2％的葡萄糖)并且将其涂覆于2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖琼脂生物检测平板上。经过在30℃下的过夜培养之后，向所述的平板中加入10毫升2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖(TYAG)，并且从所述的表面上刮下所述的细胞，并且将所述的细胞转移到50毫升的聚丙烯试管中。向所述的细胞悬浮液中加入含有50％的丙三醇的2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖，从而获得最终浓度为17％的丙三醇。将本轮中选择的等份在-80℃下进行保存。
细胞表面的选择
在室温下，在旋转混合器中利用磷酸缓冲液(PBS)对等份的单链可变区域抗体片段噬菌体文库(1012Pfu)进行1小时的封闭，其中所述的单链可变区域抗体片段噬菌体文库来自于Cambridge Antibody Technology(剑桥抗体技术公司)(剑桥，英国)，所述的磷酸缓冲液中含有3％(重量/体积)的脱脂乳。之后，在37℃下5％的二氧化碳中，利用中国仓鼠卵巢细胞对被封闭的噬菌体进行1小时的取消选定反应，其中所述的中国仓鼠卵巢细胞被空的展示(pDisplay)载体(在T75长颈瓶中，流量80％)进行了转染，并且所述的中国仓鼠卵巢细胞之前利用含有2％(重量/体积)的脱脂乳的磷酸缓冲液进行了封闭。之后，在室温下利用中国仓鼠卵巢展示人类干扰素γ(CHO-pDisplay-hIFNγ)细胞对所述的取消选定的噬菌体进行培养，并伴随着轻柔的振荡。之后利用磷酸缓冲液对细胞进行十次的洗涤。通过向所述的T75长颈瓶中直接加入10毫升指数生长的甲状腺球蛋白1(TG1)对结合的噬菌体进行洗脱，并且在37℃下在缓慢振荡的条件下培养1小时。对一等份的所述被感染的甲状腺球蛋白1进行连续稀释，从而对所述的选择通量(selection output)进行滴定。将剩余的被感染的甲状腺球蛋白1在3000rpm条件下离心(spun)15分钟并且重新悬浮于0.5毫升2倍的胰化蛋白胨酵母-氨苄西林葡萄糖(TY-AG)中(2倍的胰化蛋白胨酵母培养基，其中含有100微克/毫升的氨苄西林以及2％的葡萄糖)并且将其涂覆于2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖琼脂生物检测平板上。经过在30℃下的过夜培养之后，向所述的平板中加入10毫升2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖(TYAG)，并且从所述的表面上刮下所述的细胞，并且将所述的细胞转移到50毫升的聚丙烯试管中。向所述的细胞悬浮液中加入含有50％的丙三醇的2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖，从而获得最终浓度为17％的丙三醇。将本轮中选择的等份在-80℃下进行保存。
噬菌体营救
将100微升从先前的几轮选择中获得的细胞悬浮液加入到20毫升2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖中并且在37℃下进行搅拌(240rpm)培养，直至OD600(在600纳米下的吸光值)达到0.3至0.5。之后，利用3.3x1010个MK13K07辅助噬菌体对所述的培养物进行重叠感染，并且在37℃小进行1小时的培养(150rpm)。之后通过在2000rpm下将所述的细胞离心10分钟来改变所述的培养基，去除所述的培养基并且将所述的小球重新悬浮于20毫升2倍的胰化蛋白胨酵母-氨苄西林卡那霉素(TY-AK)中(100微克/毫升的氨苄西林；50微克/毫升的卡那霉素)。之后使所述的培养物在30℃下生长过夜(240rpm)。
用于进行酶联免疫吸附试验(ELISA)的单克隆噬菌体营救
将单个的克隆采集到微滴定板内并且使其在37℃下生长5-6小时(100-120rpm)，其中在所述的微滴定板的每个孔中含有150微升2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖培养基(2％的葡萄糖)。向每个孔中加入M13KO7辅助噬菌体，从而获得为10的感染复数(MOI)(即，在所述培养物中的每个细胞有10个噬菌体)并且在37℃下进行1小时的培养(100rpm)。在生长过后，将所述的培养板在3200rpm下离心10分钟。小心的除去上清液，将细胞重新悬浮于150微升2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林卡那霉素培养基中并且在30℃下生长过夜(120rpm)。为了进行酶联免疫吸附试验，通过加入150微升2倍浓度的磷酸缓冲液对所述的噬菌体进行封闭，其中所述的磷酸缓冲液中含有5％的脱脂乳粉末，并且在此之后在室温下进行1小时的培养。之后，将所述的培养板在3000rpm下离心10分钟并且将含有上清液的所述的噬菌体用于进行所述的酶联免疫吸附试验。
噬菌体的酶联免疫吸附试验
利用存在于磷酸缓冲液中的2微克/毫升的人类干扰素γ对酶联免疫吸附试验培养板(Maxisorb，NUNC)进行过夜涂覆。利用2微克/毫升的牛血清白蛋白(BSA)对对照培养板进行涂覆。之后在室温下利用3％的脱脂乳/磷酸缓冲液对所述的培养板进行1小时的封闭。利用磷酸缓冲液、0.05％的吐温20对培养板进行三次洗涤，之后转移所述的预封闭的噬菌体上清液并且在室温下对其进行1小时的培养。利用磷酸缓冲液、0.05％的吐温20对培养板进行三次洗涤。向每个孔中加入50微升3％的脱脂乳/磷酸缓冲液，其中含有辣根过氧化物酶(HRP)-共轭的抗M13抗体(Amersham，以1∶10000的比例进行了稀释)。在室温下经过了1小时的培养之后，利用磷酸缓冲液、0.05％的吐温20对培养板进行5次洗涤。通过加入50微升的四甲基联苯胺(TMB)(Sigma)以及50微升2N的硫酸来终止所述的反应，从而实现了所述的酶联免疫吸附试验。在450纳米处读取吸收强度。
噬菌体克隆测序
将单个的克隆放置于微滴定板内并且使其在30℃下生长过夜(120rpm)，其中在所述的微滴定板的每个孔中含有150微升2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖培养基(2％的葡萄糖)。第二天，将5微升的培养物转移至另外培养板中，所述的培养板中含有45微升的重水，并且将所述的重水与培养物进行混合。之后在-20℃下对所述的培养板进行冷冻。在融化之后，使用1微升这样的悬浮液用来进行聚合酶链式反应(PCR)扩增，所述的扩增使用标准的聚合酶链式反应方法，利用对pCANTAB6具有特异性的引物：mycseq，5’-CTCTTCTGAGATGAGTTTTTG-3’(序列130)以及gene3leader，5’-TTATTATTCGCAATTCCTTTAGTTGTTCCT-3’(序列131)。
使用所述的Montage PCRμ96系统(Millipore)在96孔的格式中对所述的聚合酶链式反应的反应进行纯化。使用所述的mycseq以及gene3leader引物对洗脱出的5微升的DNA进行测序。
用于进行功能检验的单链可变区域抗体片段(scFv)周质的制备
将单独的克隆接种至深孔微滴定板内并且使其在37℃下生长5-6小时(250rpm)，其中在所述的深孔微滴定板的每个孔中含有0.9毫升2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖培养基(0.1％的葡萄糖)。之后，向每个孔中加入100微升存在于2倍的胰化蛋白胨酵母(TY)培养基中的0.2毫摩的异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)，从而得到最终浓度为0.02毫摩的异丙基硫代半乳糖苷。之后在30℃下将培养板培养过夜，并且伴随着250rpm的振荡。将所述的深孔培养板在2500rpm下离心10分钟并且小心的除去所述的上清液。将得到的小球重新悬浮于150微升的TES缓冲液中(50毫摩Tris/盐酸(pH为8)，1毫摩乙二胺四乙酸(pH为8)，20％的蔗糖，利用完全蛋白酶抑制剂进行补充，Roche)。通过加入150微升经过稀释的TES缓冲液(1∶5的TES：水的稀释液)并且在冰上培养30分钟来制造低渗性休克。之后将所述的培养板在4000rpm下离心10分钟，从而除去细胞以及碎片。将所述的上清液小心的转移到另外微滴定板中并且将其保存在冰上，用于在功能检测或者酶联免疫吸附试验中进行即时的检验。
单链可变区域抗体片段的大规模纯化
将1毫升的2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖发酵剂培养物接种至单一菌落中并且在37℃下振荡(240rpm)培养5小时，其中所述的单一菌落来自于新鲜的有条纹的2倍的胰化蛋白胨酵母氨苄西林葡萄糖琼脂平板。将0.9毫升的这种培养物接种至400毫升相同培养基的培养物中并且在30℃下生长过夜，并伴随着剧烈的振荡(300rpm)。
第二天，通过加入400微升1摩的异丙基硫代半乳糖苷对所述的培养进行诱导，并且继续培养3小时。通过在4℃下于5000rpm的条件下离心10分钟，收集所述的细胞。将成为小球的细胞重新悬浮于10毫升的冰冷的TES缓冲液中，如上所述，其中所述的TES缓冲液中补充有蛋白酶抑制剂。通过加入15毫升以1∶5的比例稀释的TES缓冲液并且在冰上进行了1小时的培养，实现了渗压休克。在4℃下，将细胞在10000rpm下离心20分钟，使细胞碎片成为小球。将所述的上清液小心的转移至新鲜的试管中。向所述的上清液中加入咪唑，达到10毫摩的最终浓度。向每个试管中加入在磷酸缓冲液中进行平衡的次氮基三乙酸镍树脂(Ni-NTA)(Qiagen)1毫升，并且在4℃下在旋转混合器中(20rpm)进行1小时的培养。
将所述的试管在2000rpm下离心5分钟并且小心的除去所述的上清液。将成为小球的树脂重新悬浮于10毫升冷的(4℃)洗涤缓冲液1中(50毫摩磷酸二氢钠，300毫摩氯化钠，10毫摩咪唑，pH为8.0)。将所述的悬浮液加入到polyprep柱中(Biorad)。使用8毫升冷的洗涤缓冲液2(50毫摩磷酸二氢钠，300毫摩氯化钠，20毫摩咪唑，pH为8.0)通过重力流作用对所述的柱进行洗涤。利用2毫升的洗脱缓冲液(50毫摩磷酸二氢钠，300毫摩氯化钠，250毫摩咪唑，pH为8.0)将所述的单链可变区域抗体片段从所述的柱中洗脱出来。通过在280纳米处的吸收作用对馏分进行分析，并且收集含有蛋白的馏分，此后在PD10脱盐柱(Amersham)上进行缓冲液的交换，其中所述的脱盐柱利用磷酸缓冲液进行了平衡。利用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳对存在于磷酸缓冲液之中的所述的单链可变区域抗体片段进行分析，并且通过在280纳米处的吸收作用对其进行量化。将所述经过纯化的单链可变区域抗体片段进行等分，并且在-20℃下以及在4℃下进行存储。
实施例6：使用单链可变区域抗体片段提取物对人类干扰素诱导蛋白-10诱导的钙离子流的抑制
按照上文中所描述的方法，制备各种人类干扰素诱导蛋白-10单链可变区域抗体片段的周质提取物。将表达人类细胞表面趋化因子受体3的L1.2细胞培养于RPMI培养基中，其中在所述的培养基中补充有10％的胎牛血清(FCS)。在室温下，利用2-10纳摩的人类干扰素诱导蛋白-10(Peprotech，Rocky Hill NJ)对含有所述的单链可变区域抗体片段的提取物进行30分钟的培养。在磷酸缓冲液中对细胞进行洗涤并且向其中装载2微摩的Fura2/AM(钙离子荧光探针)。向96孔的黑色、透明平底培养板的每个孔中加入100微升经过装载的细胞并且通过测量位于514纳米处的荧光性来记录钙离子流动力学参数，其中所述的荧光是利用Flex station II仪器(Molecular Devices)在340纳米或者380纳米处激发的。通过与含有不相关的单链可变区域抗体片段的提取物进行比较，从而评价所述的每个单链可变区域抗体片段提取物的抑制活性。如上文的实施例5中所描述的，所述的阳性单链可变区域抗体片段待测物以更大的规模进行了表达，并且这一结论在钙离子流检测的剂量应答试验中被得以证实(表4)。
表4.在趋化作用以及钙离子流的功能检测中，以单链可变区域抗体片段的形式受试的抗体的效能。趋化作用是使用2纳摩
Figure G200880013529XD00931
1纳摩，或者0.2纳摩(§)的人类干扰素诱导蛋白-10来完成的，而钙离子流是利用10纳摩的人类干扰素诱导蛋白-10进行诱导的。所述表格的顶端部分所述的抗体是经过亲和性成熟之后获得的。
实施例7：人类干扰素诱导蛋白-10诱导的细胞趋化作用的单 链可变区域抗体片段的抑制
将野生型L1.2细胞以及表达人类细胞表面趋化因子受体3的L1.2细胞培养于RPMI培养基中，其中在所述的培养基中补充有10％的胎牛血清(FCS)。在进行所述试验的前一天，利用0.6毫克/毫升的丁酸对所述的细胞进行培养。利用0.2-10纳摩的重组人类干扰素诱导蛋白-10对不同浓度的经过纯化的单链可变区域抗体片段进行培养，并且将其放置于96孔趋化作用培养板(Neuroprobe)的底部腔室中。将所述的滤板放置于所述的趋化作用培养板之上并且使用20微升106细胞/毫升的悬浮液对每个孔进行覆盖。在37℃下将所述的培养板进行2小时的培养。利用DRAQ5(Alexis Corporation)对经由所述的滤板进行迁移的细胞进行染色，并且利用FMAT 8200读数器(Applied Biosystems，Foster City CA)进行计数。确定每个待测抗体的IC50(当所述的人类干扰素诱导蛋白-10诱导的细胞迁移受到50％的程度的抑制时，即，50％的抑制浓度)(表4)。
实施例8：单链可变区域抗体片段转化为免疫球蛋白G形式 的重新排列
利用特异性的寡核苷酸对筛选出的单链可变区域抗体片段的重链可变区域序列以及轻链可变区域序列进行扩增，在所述的5’端导入前导序列以及HindIII限制性位点。分别向所述的重链序列以及轻链序列的3’端导入ApaI位点或者AvrII位点。所述的经过扩增的重链可变区域序列具有消化的HindIII/ApaI并且被克隆至所述的pCon_γ1表达载体(LONZA，Basel，Switzerland)中。所述的经过扩增的轻链可变区域序列具有消化的HindIII/AvrII并且被克隆至所述的pCon_λ2表达载体(LONZA)中。通过测序对所述的构建体进行验证，在此之后将其转染至哺乳动物细胞中。
使用Fugene 6转染试剂(Roche，Basel，Switzerland)所述的重链可变区域cDNA序列以及轻链可变区域cDNA序列转染至哺乳动物细胞中，其中所述的重链可变区域cDNA序列以及轻链可变区域cDNA序列存在于它们所适合的表达载体中。简要的说，以每孔6x105个细胞的浓度将尖峰细胞培养于6孔培养板中，其中所述的培养是在含有胎牛血清的2毫升的培养基中进行的。依照制造商的说明书，使用所述的Fugene 6转染试剂将所述的编码待测的重链可变区域序列以及轻链可变区域序列的表达载体共转染至所述的细胞中。转染之后的第一天，抽出所述的培养基，并且向细胞中加入3毫升不含血清的新鲜培养基，并且在37℃下培养三天。经过了三天的培养周期之后，收集所述的上清液，依照制造商的说明书，在蛋白G-琼脂糖4B快速流动柱(Sigma，St.Louis，MO)中对免疫球蛋白G进行纯化。简要的说，在4℃下，使用ImmunoPure(G)免疫球蛋白G结合缓冲液(Pierce，Rockford IL)对来自于转染细胞的上清液进行过夜培养。之后，将样本通过蛋白G-琼脂糖4B快速流动柱，并且由此使用洗脱缓冲液对所述的免疫球蛋白G进行纯化。之后，通过逆磷酸缓冲液对所述的被洗脱的免疫球蛋白G馏分进行透析，并且通过在280纳米处的吸收作用对所述的免疫球蛋白G的含量进行量化。利用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳对纯度以及免疫球蛋白G的完整性进行验证。
所述的重新排列成免疫球蛋白G1的NI-0801抗体的核酸序列以及氨基酸序列如下所示：
＞NI-0801轻链氨基酸序列
NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGSIASNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDPLPVWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(序列134)
＞NI-0801重链氨基酸序列
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSNSGIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLRDNAEYTDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(序列135)
实施例9：使用重新排列成免疫球蛋白G1形式的单链可变 区域抗体片段对人类干扰素诱导蛋白-10诱导的钙离子流或者细 胞的趋化作用进行的抑制
按照上文在实施例8中所描述的方法，将单链可变区域抗体片段重新排列成免疫球蛋白G1的形式。使用在实施例6以及实施例8中所描述的基于细胞的检测，对所述的免疫球蛋白G对于人类干扰素诱导蛋白-10诱导的钙离子流或者细胞的趋化作用所产生的中和效能进行评价。正如附图1，附图2以及附图3中所示，这些免疫球蛋白G克隆以一种剂量依赖的方式同时抑制重组人干扰素诱导蛋白-10以及天然人干扰素诱导蛋白-10的活性。在这些检测中，每个抗体的IC50值在表5以及表6中进行了概括。
表5.在趋化作用以及钙离子流的功能检测中，以免疫球蛋白G1的形式受试的抗体的效能。趋化作用是使用1纳摩，或者0.2纳摩(§)的重组人类干扰素诱导蛋白-10来完成的，而钙离子流是利用10纳摩的重组人类干扰素诱导蛋白-10进行诱导的。表格的顶端部分所述的抗体是经过亲和性成熟之后获得的。
  克隆ID   趋化作用IC50(纳摩)   钙离子流IC50(纳摩)
  NI-0801Cf1N1R3P4_C7Cf1H1R3P3_G11Cf1H1R3P4_B5Cf1A11R3P3_F3   0.24§0.19§0.2§0.42§0.69§   6.34.17.94.75.9
  CC21R3P1_F1CB21R3P3_E5CC21R3P1_H6CB2R2P4_C3CC21R3P4_F4CC21R3P1_E7CC21R3P1_A2CB21R3P6_G7   31227533157563.28.8   9.8ND＞200＞200＞200＞2009.86.2
表6.在趋化作用功能检测中，以免疫球蛋白G1的形式受试的抗体的效能，其中所述的趋化作用功能检测是使用0.6纳摩的天然人类干扰素诱导蛋白-10(hIP-10)来完成的。
  克隆ID   趋化作用IC50(纳摩)
  NI-0801CF1N1R3P4_C7CF1H1R3P3_G11CF1H1R3P4_B5CF1A11R3P3_F3   0.580.641.91.21.7
  CC21R3P1_F1CC21R3P1_A2CB21R3P6_G7   116.27.8
实施例10：与固定于粘多糖之上的人类干扰素诱导蛋白-10 进行结合的抗体
与许多的趋化因子一起，人类干扰素诱导蛋白-10能够进行低聚并且与在细胞表面上进行表达的粘多糖(GAG)进行结合，其中所述的细胞是例如内皮细胞。为了确认所述的抗体能够与本文中所述的人类干扰素诱导蛋白-10进行结合，在下述的检测中对它们进行测试。利用抗人类恒定区域抗体片段(Fc)(Jackson，West Grove，PA)对Maxisorb 96孔培养板进行涂覆，其中所述的抗人类恒定区域抗体片段(Fc)作为受试的人类免疫球蛋白G的捕获试剂。使用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的肝磷脂(Sigma，St.Louis，MO)作为原生型粘多糖(GAG)，并且利用人类干扰素诱导蛋白-10对其进行培养，在此之后将其加入到所述的被捕获的抗人类干扰素诱导蛋白-10抗体中。使用一种经过辣根过氧化物酶(HRP)偶联的抗异硫氰酸荧光素Fab(Roche，Basel，Switzerland)使所述的结合显现出来。如附图4中所示，当与粘多糖发生结合时，有些抗体能够结合人类干扰素诱导蛋白-10，而另外一些则不能发生这种结合，这可能是因为在所述的低聚结构中，它们对于人类干扰素诱导蛋白-10的表位不再是可以接近的。在所述的粘多糖情况中所述的抗体结合人类干扰素诱导蛋白-10的能力在表7中进行了概括。
表7.抗体与被固定于粘多糖之上的人类干扰素诱导蛋白-10进行结合的能力
  克隆ID   与存在于粘多糖之上的人类 干扰素诱导蛋白-10的结合
  NI-0801   有
  CF1N1R3P4_C7   有
  CF1H1R3P3_G11   有
  CF1H1R3P4_B5   有
  CF1A11R3P3_F3   有
  CC21R3P1_F1   有
  CB21R3P3_E5   有
  CC21R3P1_H6   有
  CC21R3P1_A2   没有
  CB21R3P6_G7   没有
  CC21R3P4_F4   有
实施例11：抗体CC_F1的亲和性成熟
为了增加对于人类干扰素诱导蛋白-10的亲和性以及在人类干扰素诱导蛋白-10的中和检测中的效能，对筛选出的前导待测物(lead candidate)(CC21R3P1_F1)进行亲和性成熟处理。对存在于所述的重链或者轻链的互补决定区域3中的5个残基的片段进行随机排列，从而生成6个文库(文库的大小从5x107至2x108)。按照实施例5中所描述的方法，完成三轮高度严格的筛选。在一种表位竞争性检测中，使用单链可变区域抗体片段的周质提取物完成对改进的变体的筛选。简要的说，将所述的母本抗体(CC21R3P1_F1)涂覆于培养板上并且向每个孔中加入经过稀释的周质单链可变区域抗体提取物。之后加入生物素化的人类干扰素诱导蛋白-10并且在室温下进行2小时的培养。进行洗涤之后，使用与链霉亲和素偶联的辣根过氧化物酶(Jackson，WestGrove PA)使得仍然与所述的涂覆的母本抗体发生结合的人类干扰素诱导蛋白-10显现出来。作为识别改进的变体的一种参考，使用CC21R3P1_F1单链可变区域抗体片段与涂覆后的CC21R3P1_F1进行竞争，其中所述的CC21R3P1_F1是以免疫球蛋白G的形式存在的。在竞争性检测以及趋化作用与钙离子流的检测中，所述的克隆CF1A11R3P3_F3被认为是一种更加有效能的抗体。
利用克隆CF1A11R3P3_F3完成第二轮的亲和性成熟处理，所述的处理是通过合并其重链以及轻链来完成的，其中所述的重链以及轻链是在所述的CC21R3P1_F1亲和性成熟处理过程中被筛选出来的。所述的第二轮导致了对于所述的克隆CF1H1R3P4_B5以及CF1H1R3P3_G11的识别。第三轮的亲和性成熟处理是在克隆CF1H1R3P3_G11的重链互补决定区域3中完成的，并且从中分离出更好的改进的抗体变体，CF1N1R3P4_C7(表4，表5以及表6)。
在并行的处理中，另外待测物CC21R3P1_E7同样接受了以所述的轻链的互补决定区域3为目标的相似的亲和性成熟处理。在这一过程中，所述的克隆CE7C1R3H8_J9被分离出来，并且与所述的母本抗体相比，所述的克隆在趋化作用检测中更具有效能。
实施例12：人类干扰素诱导蛋白-10抗体克隆C7向生殖细 胞序列的回复突变
在这里所描述的研究中，所述的CF1N1R3P4_C7克隆的核酸序列以及氨基酸序列中的核苷酸以及氨基酸残基发生了突变，所述的突变与在所述的生殖细胞序列中发现的所述的核苷酸或者氨基酸残基相一致。这一过程在这里被称为“回复突变”。
CF1N1R3P4_C7重链：抗体CF1N1R3P4_C7的所述免疫球蛋白重链可变基因与所述的人类生殖细胞系DP-49或者IGHV3-30(GenBank Accession number M99663)具有96％的同源性。与IGHV3-30相比，CF1N1R3P4_C7具有5处突变，三处发生在所述的互补决定区域1，一处发生在互补决定区域2，而另外一处发生在所述的骨架区域四中。所述的发生突变的氨基酸残基在附图5中用方框进行了标记。所述的五处突变是：在Kabat位置31处由丝氨酸突变为天冬氨酸；在Kabat位置32处由酪氨酸突变为丝氨酸；在Kabat位置34处由甲硫氨酸突变为异亮氨酸；在Kabat位置58处由酪氨酸突变为苯丙氨酸以及在Kabat位置94处由精氨酸突变为赖氨酸。CF1N1R3P4_C7中的全部五个氨基酸分别回复突变为它们的生殖细胞等价物并且在趋化作用以及钙离子流功能检测中对所述的突变对于抗体效能的影响进行评价。发生在所述的互补决定区域1中的所有变化中观察到了效能的显著降低，并且因此在最终的NI-0801序列中在CF1N1R3P4_C7中发现所述的氨基酸未发生变化。发生在所述的互补决定区域2以及所述的骨架区域四的端点处的突变没有改变所述抗体的效能，并且因此被导入到所述的NI-0801重链可变序列中。将CF1N1R3P4_C7的所述免疫球蛋白重链结合(IGHJ)区域与所述的六种人类功能化免疫球蛋白重链结合区域进行比较。在所述的互补决定区域3编码的区域之外，具有100％的同源性的所述CF1N1R3P4_C7免疫球蛋白重链结合区域被认定为是免疫球蛋白重链结合区域4。
CF1N1R3P4_C7轻链：抗体CF1N1R3P4_C7的所述免疫球蛋白λ轻链可变基因(VL)属于所述的免疫球蛋白轻链可变区域(IGLV)6-57或者V1-22亚组(GenBank Accession NumberZ73673)。与免疫球蛋白轻链可变区域(IGLV)6-57相比，CF1N1R3P4_C7的λ轻链可变基因具有四处突变，全部位于所述的互补决定区域1内。所述的发生突变的氨基酸残基在附图5中用方框进行了标注。所述的四处突变是：在Kabat位置25处由精氨酸突变为甘氨酸；在Kabat位置27出由丝氨酸突变为甘氨酸；在Kabat位置29以及30处分别由丙氨酸突变为天冬氨酸以及由丝氨酸突变为精氨酸。发生在所述的骨架区域中的四处突变都是成对变化的(即，甘氨酸25精氨酸/甘氨酸27丝氨酸以及天冬氨酸29丙氨酸/精氨酸30丝氨酸)。在甘氨酸25精氨酸/甘氨酸27丝氨酸突变中观察到效能的显著降低，并且因此在CF1N1R3P4_C7的这些位置处发现的氨基酸是未发生变化的。天冬氨酸29丙氨酸/精氨酸30丝氨酸没有改变所述抗体的效能，并且因此在所述的NI-0801λ轻链可变基因序列中，这两种氨基酸突变为它们的生殖细胞等价物。
将CF1N1R3P4_C7的所述免疫球蛋白轻链结合(IGLJ)区域与所述的七种人类功能化免疫球蛋白轻链结合区域进行比较。在所述的互补决定区域3编码的区域之外，具有100％的同源性的所述CF1N1R3P4_C7免疫球蛋白轻链结合区域被认定为是免疫球蛋白轻链3结合区域4(IGL3J4)。
实施例13：人类干扰素诱导蛋白-10抗体的亲和性以及结合 动力学
利用Biacore 2000仪器(Biacore AB，Uppsala，Sweden)对NI-0801以及CC21R3P1_F1的所述的亲和性以及结合动力学特征进行表征。利用碳二亚胺(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)化学试剂将200RU(应答单位)的山羊抗人类多克隆免疫球蛋白G(ahIgG；Biacore AB，Uppsala，Sweden)固定在C1 Biacore芯片上。这个表面被用来捕获NI-0801或者其他被定义的人类免疫球蛋白G1。在每个循环之后，通过注射10毫摩pH为1.5的甘氨酸对所述的表面进行再生，其中所述的注射是以30微升/分钟的速度注射30秒钟，之后在羟乙基哌嗪乙硫磺酸-内啡肽(HBS-EP)缓冲液中进行1分钟的稳定。
通过流经人类干扰素诱导蛋白-10(Peprotech，Rocky Hill NJ)或者NusA-人类干扰素诱导蛋白-10融合蛋白，对结合进行测量，其中所述的人类干扰素诱导蛋白-10(Peprotech，Rocky Hill NJ)或者NusA-人类干扰素诱导蛋白-10融合蛋白具有下述浓度：34.7纳摩，11.6纳摩，3.85纳摩，1.28纳摩，0.428纳摩，0.142纳摩以及0纳摩。所有的溶液都在羟乙基哌嗪乙硫磺酸-内啡肽(HBS-EP)缓冲液(Biacore AB，Uppsala，Sweden)中进行了稀释。以50微升/分钟的速度完成3分钟的注射，在此之后为12分钟的解离时间并且将所述的温度设定为25℃。依照1∶1的朗缪尔模型对所述的数据进行拟合(fit)，并且确定所述的结合速率常数(Kon)，解离速率常数(Koff)以及解离常数(KD)的值。使用重组人类干扰素诱导蛋白-10或者所述的NusA-人类干扰素诱导蛋白-10融合蛋白能够获得非常相似的数值，但是在所述的融合蛋白中获得了更好的应答信号，这是因为融合蛋白具有更大的尺寸，能够在所述的Biacore上诱导更好的应答。所述的抗体CC21R3P1_F1以及NI-0801对人类干扰素诱导蛋白-10的亲和性分别为90.2纳摩以及109匹摩(附图6)。因此可以看出，在所述的亲和性成熟过程中，所述的CC21R3P1_F1的亲和性提高了90倍。两种抗体的亲和性以及动力学常数均在表8中进行了概括。
表8.利用Biacore测量到的动力学常数以及亲和性常数
  克隆ID   结合速率常数   解离速率常数   解离常数(摩)
  CC21 R3P1_F1   1.8x105   1.6x10-3   9.2x10-9
  NI-0801   6.8x105   7.4x10-5   1.09x10-10
实施例14：人类干扰素诱导蛋白-10抗体的交叉反应原性
结合检测：使用一种捕获酶联免疫吸附试验形式的检测对NI-0801结合干扰素诱导蛋白-10的能力进行测试，其中所述的干扰素诱导蛋白-10是来自于不同的物种的。简要的说，按照实施例1中所描述的方法，对从cDNA中克隆的干扰素诱导蛋白-10进行表达以及纯化，其中所述的cDNA是从小鼠，大鼠，兔和猕猴以及人类趋化因子小组中分离得到的。利用在一定浓度范围内的NusA融合蛋白对NI-0801进行涂覆以及培养。使用一种抗NusA抗体使所述的结合水平显现出来。正如附图7中所示，NI-0801仅与猕猴的干扰素诱导蛋白-10发生交叉反应，并且不与来自于受试的其他物种的干扰素诱导蛋白-10发生交叉反应，也不与受试的其他人类趋化因子中的任何一种发生交叉反应。
功能性检测：人类干扰素诱导T细胞趋化因子(ITAC)以及人类干扰素诱生单核因子(MIG)同样是经由人类细胞表面趋化因子受体3产生信号的趋化因子。在实施例7中所描述的趋化作用检测中，对NI-0801中和这些其他的人类细胞表面趋化因子受体3配位体的能力进行了测试。重组的人类干扰素诱导T细胞趋化因子，人类干扰素诱生单核因子以及人类干扰素诱导蛋白-10(Peprotech)全部能够诱导表达人类细胞表面趋化因子受体3的L1.2细胞发生细胞的趋化作用，而NI-0801仅仅能够中和所述的人类干扰素诱导蛋白-10的活性(附图8A-8B)。同样针对NI-0801对来自于不同物种的干扰素诱导蛋白-10所产生的中和效能进行了功能性的评价。正如附图9中所示，重组的人类、小鼠、大鼠以及兔的干扰素诱导蛋白-10能够诱导细胞的趋化作用，但是所述的人类干扰素诱导蛋白-10的活性仅仅可以被饱和剂量的NI-0801(50微克/毫升)进行中和。
实施例15：人类干扰素诱导蛋白-10抗体的表位定位
在一种酶联免疫吸附检测中，NI-0801以等价的表面亲和性与人类干扰素诱导蛋白-10以及猕猴干扰素诱导蛋白-10发生结合(附图7)。为了对人类干扰素诱导蛋白-10与NI-0801进行结合而可能需要的残基进行识别，我们对来自于几个物种的所述的干扰素诱导蛋白-10的蛋白序列进行了比对，如附图10中所示。在所述的比对中，我们对这样的残基进行了寻找：所述的残基在人类序列以及猕猴序列间是保守的，并且在NI-0801不能够进行结合的那些物种的干扰素诱导蛋白-10中是不同的。所述的兔干扰素诱导蛋白-10的序列与所述的人类干扰素诱导蛋白-10的序列是接近的，尽管NI-0801不能对这种蛋白进行中和。当与人类干扰素诱导蛋白-10以及猕猴干扰素诱导蛋白-10进行比较时，我们识别出了在兔干扰素诱导蛋白-10中存在不同的几个残基：N13，K17，D48，L48，K63，F68，R74，G75以及S77。为了在这些位置处恢复所述的人类残基，通过进行位点指导的突变生成兔干扰素诱导蛋白-10的四种突变体：[N13S/K17Q]；[D48K]；[L48S/K63N/F68V]以及[L48S/K63N/F68V/R74K/G75R/S77P]。按照实施例1中所描述的方法，将兔干扰素诱导蛋白-10的这些突变形式作为NusA融合蛋白进行表达。之后，我们在一项酶联免疫吸附检测中检验这些残基的导入能否使NI-0801恢复与兔干扰素诱导蛋白-10间的结合。在4℃下，将NusA-人类干扰素诱导蛋白-10以及上述不同的NusA-兔干扰素诱导蛋白-10突变体以5微克/毫升的量在Maxisorb培养板(Nunc)中进行涂覆过夜。在利用3％的磷酸缓冲液-牛血清白蛋白(PBS-BSA)对其进行封闭并且利用一定剂量范围内的NI-0801对其进行培养之后，对所述的培养板进行洗涤并且利用山羊抗人类免疫球蛋白Fcγ-特异性抗体对其进行培养，其中所述的Fcγ-特异性抗体与辣根过氧化物酶(Jackson)发生了偶联。在进行洗涤之后，利用四甲基联苯胺(TMB)使所述的信号显现出来并且利用硫酸对其进行终止。在450纳米处对所述的培养板进行读取。正如附图11中所示，所述的[N13S/K17Q]突变体恢复了NI-0801与兔干扰素诱导蛋白-10的结合，这意味着S13以及Q17对于NI-0801在人类干扰素诱导蛋白-10上的表位的完整性而言是至关重要的。
其他的实施方式
尽管本发明通过其中的详细说明进行了描述，前述的说明意在进行描述而不能限制本发明的范围，本发明所述的范围是由后附的权利要求所定义的。其他的方面，优点，以及修饰均落入下述权利要求的范围之内。

Claims (11)

1.一种分离的完全人类单克隆抗干扰素诱导蛋白-10抗体，其中所述的抗体包括重链可变的互补决定区域1、重链可变的互补决定区域2、重链可变的互补决定区域3、轻链可变的互补决定区域1、轻链可变的互补决定区域2、轻链可变的互补决定区域3，其中：
(a)重链可变的互补决定区域1是如序列5所示的氨基酸序列；
(b)重链可变的互补决定区域2是如序列6所示的氨基酸序列；以及
(c)重链可变的互补决定区域3是如序列7所示的氨基酸序列，
(d)轻链可变的互补决定区域1是如序列8所示的氨基酸序列；
(b)轻链可变的互补决定区域2是如序列9所示的氨基酸序列；以及
(c)轻链可变的互补决定区域3是如序列10所示的氨基酸序列，
其中所述的抗体与干扰素诱导蛋白-10进行结合。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述的抗体是一种免疫球蛋白G的同型体。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述的抗体是一种免疫球蛋白G1的同型体。
4.一种分离的完全人类单克隆抗体，所述的抗体包括重链序列以及轻链序列，其中所述的重链序列是如序列135所示的氨基酸序列，而所述的轻链序列是如序列134所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的抗体，其中所述的抗体是一种免疫球蛋白G1的同型体。
6.一种分离的完全人类单克隆抗体，所述的抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述的重链可变区如序列2所示并且所述的轻链可变区如序列4所示，其中所述的抗体与干扰素诱导蛋白-10进行结合。
7.根据权利要求6所述的抗体，其中所述的抗体是一种免疫球蛋白G的同型体。
8.根据权利要求7所述的抗体，其中所述的抗体是一种免疫球蛋白G1的同型体。
9.一种药物组合物，所述的药物组合物中包括权利要求1、4或者6中的任意一项所述的抗体以及一种载体。
10.权利要求1、4或者6中的任意一项所述的抗体在制备用于缓解宿主自身免疫性疾病或者炎性障碍的症状的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述的宿主是人类。
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