CN111228491B - Ip-10抑制剂在预防和/或治疗寨卡病毒感染中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及病毒感染治疗领域，公开了IP‑10抑制剂在预防和/或治疗黄病毒感染中的应用。通过使用IP‑10抑制剂，本发明能够有效预防和/或治疗寨卡病毒的感染，具有明显的抗病毒作用。

Description

IP-10抑制剂在预防和/或治疗寨卡病毒感染中的应用
技术领域
本发明涉及病毒感染治疗领域，具体涉及IP-10抑制剂在预防和/或治疗寨卡病毒感染中的应用。
背景技术
寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)与登革病毒、黄热病毒等同为黄病毒科黄病毒属重要成员，属单股正链RNA病毒，是众多蚊媒传播病毒中的一种。2015年5月以来，在巴西、委内瑞拉等拉美地区接连发生了ZIKV暴发流行，由于疫情暴发伴随着当地新生儿小头症(Microcephaly)病例数上升，引起全世界的广泛关注。2016年2月，世界卫生组织正式宣布此次寨卡疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”。
由于此次寨卡疫情波及范围广且并发症严重，加速推进了一系列ZIKV候选疫苗以及抗病毒药物的研究，部分疫苗现已进入临床试验。已有研究报道ZIKV感染会诱导产生患者体内促炎因子水平发生变化，其中干扰素诱导蛋白10(Interferon gamma-inducedprotein 10，IP-10)或CXC趋化因子配体10(C-X-C motif chemokine 10，CXCL-10)、CCL-2和CCL-8等因子显著提高。其中IP-10/CXCL-10属于CXC趋化因子家族，其能诱导免疫细胞的趋化性，但现阶段没有研究报道IP-10在寨卡病毒感染过程中的作用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的问题，提供一种IP-10抑制剂在预防和/或治疗寨卡病毒感染中的应用。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了IP-10抑制剂在制备用于预防和/或治疗寨卡病毒感染的药物中的应用。
本发明第二方面提供了一种在体外抑制寨卡病毒复制的方法，该方法包括：使IP-10抑制剂与寨卡病毒接触。
本发明第三方面提供了一种用于预防和/或治疗寨卡病毒感染的药物组合物，该药物组合物含有IP-10抑制剂和药学上可接受的辅料。
本发明第四方面提供了用于预防和/或治疗寨卡病毒感染的IP-10抑制剂。
本发明第五方面提供了一种预防和/或治疗寨卡病毒感染的方法，该方法包括：将有效量的IP-10抑制剂或有效量的上述药物组合物给药至患有寨卡病毒感染的受试者。
通过使用IP-10抑制剂，本发明能够有效预防和/或治疗寨卡病毒感染，具有明显的抗病毒作用。
附图说明
图1显示的是不同ZIKV株感染IP-10KO小鼠与野生型小鼠后小鼠血清中的病毒载量；
图2显示的是IP-10抗体降低ZIKV感染后孕鼠病毒血症以及孕鼠胎盘中的病毒载量。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
一方面，本发明提供了IP-10抑制剂在制备用于预防和/或治疗寨卡病毒感染的药物中的应用。
上述IP-10抑制剂能够有效(在体内和/或体外)抑制寨卡病毒的复制，因此，换个角度而言，本发明还涉及IP-10抑制剂在(在体内和/或体外)抑制寨卡病毒复制中的应用。
另一方面，本发明还提供了一种用于预防和/或治疗寨卡病毒感染的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有IP-10抑制剂和药学上可接受的辅料。所述药物组合物中IP-10抑制剂的含量可以为常规的选择，例如，可以为5-60重量％。
术语“药学上可接受的”指的是并非为生物学上或并非其他方面不适宜的。术语“辅料”指的是存在于药物制剂中的并非活性成分的任何物质，包括稀释剂、载体、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、乳化剂、pH缓冲剂等。本发明中使用的辅料可以为各种常规用于制药(特别是抗体药)的辅料。
根据本发明的优选实施方式，所述药物组合物进一步含有有利于预防和/或治疗所述寨卡病毒感染的辅助药剂，包括抗疟疾氯喹等。所述辅助药剂可以为化药，如乙酰氨基等，也可以为其他具有上述疗效的药剂(如抗体药)。
再一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗寨卡病毒感染的IP-10抑制剂。
此外，本发明提供了一种预防和/或治疗寨卡病毒感染的方法，其特征在于，该方法包括：将有效量的IP-10抑制剂或有效量的如前所述的药物组合物给药至患有寨卡病毒感染的受试者。
本发明中，IP-10抑制剂可以是常规的各种抑制IP-10活性的物质，也可以是其受体CXCR 3的抑制剂，例如IP-10受体CXCR 3抑制剂AMG487(Abmole公司)，优选为IP-10抗体。IP-10抗体也即抗IP-10的抗体，可以为各种常见的IP-10抗体，只要能够抑制IP-10的活性即可，可以商购获得，如AbM-50009-1-PU，也可以自行制备。
其中，“有效量”是指药物能够发挥作用的有效剂量。
上述受试者可以为常见的受所述寨卡病毒感染的哺乳动物，特别是灵长类动物(如人或猴)或啮齿类动物(如鼠)，尤其是处于孕期的上述受试者。
本发明中，IP-10抑制剂或药物组合物可以以任意常规的方式进行给药，如静脉注射给药。本领域技术人员可以根据给药的具体方式将IP-10抑制剂或含有IP-10抑制剂的药物组合物制备成不同的剂型。
给药的剂量可以为本领域常规的剂量(有效量)，可以根据各种参数、尤其根据受试者的年龄、体重、性别和健康状况来确定。例如，对于小鼠，IP-10抑制剂(特别是IP-10抗体)的用量可以根据小鼠进行适当调整，范围可以为50-100μg/只。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可以从商业途径得到。使用的IP-10抗体(AbM-50009-1-PU)购自北京华大蛋白质研究中心；C57小鼠购自北京维通利华实验技术有限公司；IP-10缺陷的C57小鼠购自美国杰克逊实验室；孕鼠由9周龄的CD-1小鼠(购自北京维通利华实验技术有限公司)经繁育交配获得，以见栓为标准记录孕期。
实施例1
取不同的ZIKV病毒株，柬埔寨ZIKV(GenBank登录号为KU955593.1)、SZ01(GenBank登录号为KU866423)和GZ01(GenBank登录号为KU820898)，以105PFU/只的剂量，皮下感染5-6周龄免疫健全的C57小鼠与IP-10缺陷的C57小鼠。感染24h后尾静脉途径采血，常温静置1h，6000rpm/min离心20min后分离血清，采用实时定量PCR的方法检测小鼠血液中的ZIKV病毒载量(参照Xiaofeng LI等，Characterization of a 2016Clinical Isolate ofZikaVirus in Non-human Primates，EBioMedicine 12(2016)170–177中的实时定量PCR检测ZIKV的方法)。结果如图1所示，从图1可以看出，正常C57小鼠在不同ZIKV病毒株感染24h后均能检测到病毒血症，但IP-KO小鼠在病毒感染24h后血清中几乎检测不到病毒血症，这说明IP-10与寨卡病毒在正常小鼠体内的感染建立密切相关，抑制IP-10的活性将可能阻断寨卡病毒的感染。
实施例2
孕鼠感染前一天，IP-10抗体处理组以100μg/只的剂量尾静脉注射途径给药，同时PBS对照组以同体积PBS处理，每组2只。处理后24h，抗体处理组和PBS对照组的孕鼠(孕期E13.5天)以腹腔途径感染105PFU/只剂量的ZIKV。感染后24h，抗体处理组以100μg/只的剂量尾静脉再次注射，PBS对照组以同体积PBS尾静脉途径注射。两组孕鼠在感染后48h通过尾静脉途径采血，并于感染后72h解剖孕鼠，取胎盘，检测血清和胎盘中的病毒载量。结果如图2所示，从图2可以看出，感染后48h，抗体处理组检测不到病毒血症而PBS对照组孕鼠均能检测到病毒血症，同时抗体处理组孕鼠胎盘中的病毒载量也显著低于PBS对照组，说明采用IP-10抗体抑制IP-10的活性有效阻断了寨卡病毒的感染。
通过以上实施例的结果可以看出，本发明通过采用IP-10抑制剂(特别是IP-10抗体)能够有效预防和/或治疗寨卡病毒感染。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.IP-10抗体在制备用于预防寨卡病毒感染的药物中的应用。
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