JPWO2019217455A5 - - Google Patents
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Claims (76)
- Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗PD-1(Programmed Death-1)抗体またはその抗原結合フラグメントと、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートとを組み合わせてなる、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含み；かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、
医薬。 - Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗PD-1(Programmed Death-1)抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて使用するための、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含み；かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、
医薬。 - 組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートを含み、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗PD-1(Programmed Death-1)抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用するための、対象におけるがんを治療するための医薬であって、該抗体-薬物コンジュゲートが、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含み；かつ
該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、
医薬。 - 前記抗体-薬物コンジュゲートが約0.9mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが約1.3mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項4に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが約2.0mg/kgの用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項4に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、または約4週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが約3週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項7に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約50mg～約500mgの範囲の固定用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約200mgの固定用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約400mgの固定用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約5週間に1回、または約6週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～11のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約3週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項12に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが約6週間に1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項12に記載の医薬。
- 前記がんが乳癌である、請求項1～14のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記乳癌がER+/HER2-乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項15に記載の医薬。
- 前記がんが子宮頸癌である、請求項1～14のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象が根治療法の候補ではない、請求項17に記載の医薬。
- 前記根治療法が、放射線療法および/または除臓術を含む、請求項18に記載の医薬。
- 前記対象が、子宮頸癌のための以前の全身療法を受けたことがない、請求項19に記載の医薬。
- 前記子宮頸癌が、腺癌、腺扁平上皮癌、または扁平上皮癌である、請求項17～20のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記子宮頸癌が進行期の子宮頸癌である、請求項17～21のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記進行期の子宮頸癌がステージ3またはステージ4の子宮頸癌である、請求項22に記載の医薬。
- 前記進行期の子宮頸癌が転移性の子宮頸癌である、請求項22または23に記載の医薬。
- 前記子宮頸癌が再発子宮頸癌である、請求項17～24のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体またはそのモノクローナル抗原結合フラグメントである、請求項1～25のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1～26のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1～27のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの抗TF抗体がチソツマブである、請求項1～28のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントと前記モノメチルアウリスタチンEとの間にリンカーをさらに含む、請求項1～29のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記リンカーが切断可能なペプチドリンカーである、請求項30に記載の医薬。
- 前記切断可能なペプチドリンカーが式：-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a）MCは
であり、
b）vcは、ジペプチドであるバリン-シトルリンであり、
c）PABは
である、請求項31に記載の医薬。
- 前記リンカーが、前記抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントの部分還元または完全還元によって得られた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントのスルフヒドリル残基に結合している、請求項30～32のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記リンカーがMMAEに結合しており、前記抗体-薬物コンジュゲートが以下の構造：
を有し、ここで、pは1～8の数を表し、Sは前記抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを表す、請求項33に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値が約4である、請求項34に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項1～35のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～36のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1～37のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1～38のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体が、SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項1～39のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、請求項1～40のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが静脈内または皮下投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～41のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～41のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが皮下投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～41のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが逐次的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～44のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと前記抗体-薬物コンジュゲートとが同時に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1～44のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、TFを発現する、請求項1～46のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象由来のがん細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、PD-L1を発現する、請求項1～47のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍（TPS≧1）を有する、請求項1～48のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象がPD-L1発現の高い腫瘍（TPS≧50）を有する、請求項1～48のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象がPD-L1を発現する腫瘍（CPS≧1）を有する、請求項1～48のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記がんに由来する腫瘍が、PD-L1、PD-L2、またはPD-L1とPD-L2の両方を発現する1つまたは複数の細胞を含む、請求項1～51のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象由来のT細胞の少なくとも約0.1％、少なくとも約1％、少なくとも約2％、少なくとも約3％、少なくとも約4％、少なくとも約5％、少なくとも約6％、少なくとも約7％、少なくとも約8％、少なくとも約9％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が、PD-1を発現する、請求項1～52のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象における1つまたは複数の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に改善される、請求項1～53のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記1つまたは複数の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、および全生存期間からなる群より選択される、請求項54に記載の医薬。
- 前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前の該がんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％減少する、請求項1～55のいずれか一項に記載の医薬。
- 客観的奏効率が、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％、少なくとも約40％、少なくとも約45％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％である、請求項1～56のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項1～57のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象が、前記抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存期間を示す、請求項1～58のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートの奏効持続期間が、該抗体-薬物コンジュゲートと前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項1～59のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を有し、該1つまたは複数の有害事象を排除するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1～60のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記対象が、1つまたは複数の有害事象を発症するリスクを有し、該1つまたは複数の有害事象を予防するかまたはその重症度を軽減するために追加の治療剤をさらに投与される、請求項1～61のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記1つまたは複数の有害事象が、貧血、腹痛、出血、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鼻血、疲労、吐き気、脱毛症、結膜炎、角膜炎、結膜潰瘍、便秘、食欲不振、下痢、嘔吐、末梢神経障害、または全身健康状態低下である、請求項61または62に記載の医薬。
- 前記1つまたは複数の有害事象がグレード3以上の有害事象である、請求項61～63のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記1つまたは複数の有害事象が重篤な有害事象である、請求項61～63のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記1つまたは複数の有害事象が、結膜炎、結膜潰瘍、および/または角膜炎であり、前記追加の薬剤が、防腐剤フリーの潤滑点眼薬、眼科用血管収縮薬、抗生物質、および/またはステロイド点眼薬である、請求項61または62に記載の医薬。
- 前記対象がヒトである、請求項1～66のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが、該抗体-薬物コンジュゲートと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、請求項1～67のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として存在する、請求項1～68のいずれか一項に記載の医薬。
- 以下を含むキット：
（a）約50mg～約500mgの範囲の用量の、Programmed Death-1（PD-1）に結合してPD-1活性を阻害する抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントであって、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:19のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント；
（b）約0.9mg/kg～約2.1mg/kgの範囲の用量の、組織因子（TF）に結合する抗体-薬物コンジュゲートであって、モノメチルアウリスタチンEにコンジュゲートされた抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、該抗TF抗体またはその抗原結合フラグメントが重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDR-H1；
（ii） SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDR-H2；および
（iii）SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含むCDR-H3；
を含み、かつ該軽鎖可変領域が、
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDR-L1；
（ii） SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDR-L2；および
（iii）SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDR-L3；
を含む、抗体-薬物コンジュゲート；ならびに
（c）請求項1～69のいずれか一項に定義される該抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体-薬物コンジュゲートを使用するための説明書。 - 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントがペムブロリズマブである、請求項70に記載のキット。
- ペムブロリズマブの用量が200mgである、請求項71に記載のキット。
- ペムブロリズマブの用量が400mgである、請求項71に記載のキット。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートがチソツマブベドチンである、請求項70～73のいずれか一項に記載のキット。
- チソツマブベドチンの用量が1.3mg/kgである、請求項74に記載のキット。
- チソツマブベドチンの用量が2.0mg/kgである、請求項74に記載のキット。
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