KR20090086977A

KR20090086977A - 골암의 치료 또는 예방을 위한 ｍｔｋｉ 1의 용도

Info

Publication number: KR20090086977A
Application number: KR1020097009079A
Authority: KR
Inventors: 티모시 피에트로 수렌 페레라; 미셸 마리 프랑소와 자니꼬뜨; 테오 프랑 미어트; 에디 쟝 에드가 프레인
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2006-10-27
Filing date: 2007-10-25
Publication date: 2009-08-14
Also published as: NO20092059L; MX2009004438A; JP2010507628A; IL198344A0; EA200970420A1; EP2101782A2; AU2007310845A1; BRPI0718021A2; WO2008049904A2; CA2664165A1; WO2008049904A3

Abstract

본 발명은 PCT 공개 제 WO2004/105765호의 화합물 22로 기술된 마크로사이클릭 퀴나졸린 유도체 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸이 골암의 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조 및 골육종, 연골육종, 골수종 골질환 및 다른 일차 부위로부터의 골 용해성 골 전이를 포함하는 골암 세포를 사멸시키기 위한 방법에 유용하다는 발견에 관한 것이다. 따라서, 골암의 치료, 예방, 지연 또는 완화 또는 암 전이와 연관된 골 소실의 예방 및 치료를 위한 방법을 제공한다.

Description

골암의 치료 또는 예방을 위한 ＭＴＫＩ 1의 용도{USE OF MTKI 1 FOR TREATING OR PREVENTING BONE CANCER}

본 발명은 PCT 공개 제 WO2004/105765호의 화합물 22로 기술된 마크로사이클릭 퀴나졸린 유도체 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸이 골암의 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조 및 골육종, 연골육종, 골수종 골질환 및 다른 일차 부위로부터의 골 용해성 골 전이를 포함하는 골암 세포를 사멸시키기 위한 방법에 유용하다는 발견에 관한 것이다. 따라서, 골암의 치료, 예방, 지연 또는 완화 또는 암 전이와 연관된 골 소실 (bone loss)의 예방 및 치료를 위한 방법을 제공한다.

"골암"은 일차 골암 세포, 예를 들어, 골육종 세포, 유잉육종 (Ewing's family of tumors)의 세포, 연골육종 세포, 악성거대세포종양 세포, 악성섬유조직구종 세포 및 사기질종 세포 및 유방, 폐, 전립샘 및 신장을 포함하는 다른 조직으로부터 전이된 이차 골암 세포를 포함한다.

골육종은 골의 악성 종양이고, 청소년 및 젊은 성인에서 가장 일반적이다. 골육종은 유년기 종양의 약 5%의 원인이 되고, 이들 종양의 80%는 무릎 주변에서 일어난다. 예후는 종종 나쁘고, 결정적 치료법 (definitive therapy)을 개시한 후 1년 이내에 골육종으로 진단받은 환자의 약 30%가 폐 전이로 발달한다. 예후는 진단시 또는 화학요법의 가변 기간 후, 전이성 질환의 전이 부위 및 수술적 절제가능성에 의해 결정되는 것으로 보인다. 이벤트-프리 생존률 (event-free survival)은 진단에서 전이성 질환을 가진 환자에 대해 약 20%로 남지만, 일차 및 전이성 종양의 수술적 절제 후 (폐로 한정될 때) 화학요법을 완료한 환자는 장기간의 생존에 이를 수 있다. 재발성 질환이 발달하는 환자는 종종 나쁜 예후를 갖고, 전이성 질환의 발달 1년 이내에 사망한다.

화학요법은 종종 비효율적이고, 높은 사망률을 야기한다. 따라서, 이 악성 질환에 대한 신규한 치료적 접근법이 평가되는 것이 중요하다.

골수종 골질환은 골수중의 항체-생성 형질 세포의 암이다. 골수종 세포로 언급되는 암성 형질 세포의 증식은 골의 용해 병변 (구멍), 감소된 적혈구 수, 비정상 단백질 생성 (신장, 신경 및 다른 기관에 부수적인 소실을 주면서), 감소된 면역 시스템 기능 및 상승된 혈액 칼슘 수준 (고칼슘혈증)을 포함하는 다양한 효과를 유발한다.

골수종 세포가 상이한 골격 위치에 존재할 때, 질환은 다발골수종으로 언급된다.

2002년에 14,600건의 신규 사례가 보고된, 미국에서 모든 암의 단 1%에 대한 원인임에도, 골수종은 두번째로 가장 흔한 혈액암이고, 특히 55세 이하의 개인에서의 유병률을 증가시킬 수 있다 (국제 골수종 재단). 많은 다른 치료 옵션이 가능하 거나 개발중이지만, 최적의 골수종 관리 투약계획에 대한 치료법도, 동의도 없다. 환자는 고칼슘혈증, 증가된 감염 위험, 신부전, 빈혈, 혈액의 고점도, 상승된 뇌졸중 위험, 골 파괴 및 통증 및 근 무력의 하나 이상을 위한 화학요법 및 증상-특이적 (symptom-specific) 치료로 치료된다. 불행하게도, 골수종 세포 개수의 현저한 감소가 더욱 긴 완화 또는 생존 시간으로 변화하는 것은 아니고, 완화전에 효과적이었던 치료법이 질환의 재발에 효과적이지 않을 수도 있다.

골수종의 가장 널리 퍼진 중요한 특성중의 하나는 골을 흡수하여 골 마름 (thinning), 용해 골 병변 및 골절을 유도하는 다핵세포인 파골세포의 활성화이다. 용해 골 병변은 다발골수종 환자의 70 내지 80%에서 발생하고, 종종 심각한 골 통증 및 병적 골절과 관련된다. 일반적 골 기능에서, 골을 재흡수하는 파골세포 및 골을 생성하는 세포인 골모세포간에 균형이 존재한다. 이 균형은 골수종 환자에서 어긋나고, 생성되는 것보다 더 많은 골이 재흡수된다. 증가된 파골성 골 재흡수는 골수종 세포 주변에서 발생하고, 일반적 골수 영역에서는 발생하지 않아 파골세포 활성이 국소적 메커니즘에 의해 발생함을 나타낸다. 골수종 세포가 파골세포를 활성화한다는 것을 잘 받아들여지나, 그에 의해 이것이 발생하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않다. 배양한 골수종 세포는 생체내에서 그의 특정한 역할이 아직 결정되지 않은 몇몇 파골세포-활성인자 (OAF)를 생성하거나 또는 생성을 유도한다. 최근에 케모카인 (chemokine) 대식세포 염증성 단백질-la (MIP-la)은 시험관내 파골세포 활성에 관련되었다 (S. J. Choi et al, Blood 96: 671-675 (2000)). OAF를 포함하는 메커니즘을 다루는 치료법은 현재 개발중이다.

현재 다발골수종의 골 징후 (bone indication)는 파골세포 활성 또는 골 표면에의 파골세포 부착을 억제하여 결국 파골세포 세포사에 이르게 하는 화학물질 부류인 비스포스포네이트로 주로 치료된다. 이들은 또한 골수종 세포에 직접적으로 영향을 미칠 수도 있다. 비스포스포네이트는 주입으로 투여된다. 3세대 비스포스포네이트는 현재 개발중이나 약물의 개선된 이형이라도 저칼슘혈증, 신장 소실 및 증가된 통증을 포함하는 잠재적인 부작용을 가질 수 있다.

비스포스포네이트는 골 파괴 과정을 완전히 차단하지 않고, 환자는 결국 새로운 골 병변으로 발달한다. 경구적으로 투여될 수 있는, 다발골수종에서의 골 파괴를 위한 택일적인 치료법이 매우 유익할 것이다.

골 전이는 종종 진행암과 관련되고, 유방, 전립샘 및 갑상샘암종 및 다발골수종 (상동)에서 가장 흔하다. 골 전이는 진행성 (전이성) 유방암 환자의 65 내지 75%에서 존재한다. 전이성 골 병변은 증가된 파골성 또는 골모세포성 활성이 우세한지에 따라 본질적으로 용해성이거나 경화성일 수 있고; 두 과정이 동등하게 활성이면, 이를 혼합 병변이라고 한다. 유방암 환자에서의 골전이는 보통 일반 골 항상성이 붕괴되고, 골의 과다한 재흡수를 향해 비스듬해지는 골 용해성 질환을 포함한다 (Coleman RE, Cancer Treat Rev. 27(3), 165-76 (2001)). 종양-유도 골격 소실은 종양 세포에 의해 방출되거나, 면역 세포와 관련되는 국소적 인자 (예: 프로스타글란딘 E, 인터루킨-1, 종양 괴사 인자 및 프로카텝신 D) 또는 전신적 인자, 예를 들어, 부갑상샘 호르몬-연관 펩티드에 의해 골을 직접적 또는 간접적으로 용해시키도록 자극시키는 파골세포에 의해 매개된다. 가장 빈번하게 영향을 받는 골격 부위는 척추, 골반, 늑골, 대퇴골 및 두개골이다.

골 전이 환자는 골 통증, 병적 골절, 고칼슘혈증, 감소된 이동성 및 척수 또는 신경근 압박을 포함하는 상당한 이환율을 경험한다. 이들 임상적 문제의 중요성에도 불구하고, 암 전이와 관련된 골 소실을 위한 가능한 치료는 거의 없다. 따라서, 당분야에서는 골 용해성 골 전이를 포함하는 암 전이 예방 또는 치료를 위한 신규한 약제 및 방법을 확인할 필요가 있다.

발명의 요약

본 발명은 부분적으로 본원에 그 전체가 참조로 포함된 WO 2004/105765호에 기술된 특정한 화합물을 이용하여, 골암을 치료하거나 예방하는 방법 및 암 전이와 관련된 골 소실을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

일구체예에서, 본 발명은 PCT 공개 제 WO 2004/105765호의 화합물 22로 기술된 마크로사이클릭 퀴나졸린 유도체 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸의 골암의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에서의 용도 및 골육종, 연골육종, 골수종 골질환 및 골 용해성 골 전이를 포함하는 골암 세포를 사멸시키기 위한 방법을 제공한다. 따라서 골암을 치료, 예방, 지연 또는 완화시키기 위하거나 또는 암 전이와 관련된 골 소실을 예방하고 치료하기 위한 방법을 제공한다.

관련 구체예에서, 본 발명은 전이성 암을 가진 것으로 의심되는 포유류 대상 에게 본 발명의 화합물을 암이 골격계로 전이 확산하는 것을 억제하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상에서 암이 골격계로 전이 확산하는 것을 억제하는 방법 및 암으로 진단된 포유류 대상에게 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 골암의 성장 또는 신생물 확산을 억제하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 골암 치료 방법을 제공한다. 암 증식 또는 확산 속도의 임의의 감소 (이는 생명 및 삶의 질을 연장시킬 수 있음)는 성공적인 치료를 나타내는 것으로 인식될 것이다. 바람직한 구체예에서, 암 증식은 완전히 정지된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 암은 축소되거나 또는 완전히 근절되었다. 치료에 바람직한 대상은 인간 대상이나, 다른 동물, 특히 생쥐, 래트, 소, 돼지, 영장류 및 암 치료를 위한 다른 모델 시스템도 고려된다. 본원에서 사용된 전이성 암은 골에 전이될 수 있는 다양한 암을 포함하는 것으로 생각되나, 가장 흔하게 전이하는 암은 유방, 폐, 신장, 다발골수종, 갑상샘 및 전립샘이다. 예로써, 골에 전이할 잠재성을 가진 다른 암은 제한없이, 백혈병 및 림프종을 포함하는 샘암종, 혈구암; 두경부암; 위암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 간암을 포함하는 위장관암; 난소암종, 자궁내막암 및 자궁경부암을 포함하는 여성 생식기 암; 방광암; 신경모세포종을 포함하는 뇌암; 육종, 골육종; 및 악성흑색종 및 편평세포 암을 포함하는 피부암을 포함한다. 본 발명은 특히 골에서 종양-유도 골 용해성 병변의 예방 및 치료를 의도한다.

상기 치료 방법의 한 예에서, 화합물은 제2 암 치료제와 함께 투여된다. 제2 약제는 임의의 화학요법제, 방사성약제, 방사선, 암 치료제, 항체, 단백질 및/또는 다른 항-림프관형성 약제 (anti-lymphangiogenic agent)를 코딩하는 핵산 또는 항- 혈관형성 약제 (anti-angiogenic agent)일 수 있다. 제2 약제는 본 발명의 화합물 이전, 이후 또는 동시에 투여될 수 있다.

일 예에서, 치료될 대상은 수술가능한 종양으로 진단되었고, 투여 단계는 종양이 대상으로부터 절제되기 이전, 도중 또는 이후에 수행된다. 종양 절제와 관련한 화합물 치료는 절제에 실패한 암세포로부터 종양의 재증식을 감소시키거나, 제거하는 것으로 의도된다.

더욱 일반적으로 말하면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유류 (제한없이, 인간, 래트, 개, 소, 돼지 및 영장류를 포함함)에 투여하는 단계를 포함하는, 골암의 치료 또는 예방 방법 및 암 전이와 관련된 골 소실의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

도 1: 왼쪽 뒷발의 자발적 들어올림 (spontaneous lifting)에 대한 치료 효과. 데이터는 4분의 관찰 기간 동안 발이 들려지는 시간의 비율로 나타내어졌다. 비히클 그룹은 pH 4.0에서 20% HPCD 용액으로 매일 경구 급식 (oral gavage)으로 투약되었다. 화합물 1은 하루 한번 1 kg당 200 mg의 그의 최대허용용량 (maximum tolerated dose, MTD)으로 투약되고, 이레사 (Iressa)도 또한 경구 급식에 의해 매일 1 kg당 50 mg의 그의 최대허용용량으로 14일간 투약되었다.

도 2: 종양 접종 동물에서 골 용해성 골 파괴를 나타내는 같은 쪽 왼쪽 뒷다리의 μCt로부터의 대표적인 재구성 (reconstruction).

도 3: 골암 전이 모델. MDA B231에서 유방 종양 증식의 용량 의존성 억제.

WO-2004/105765호는 다중 표적 키나아제 저해제 (multi targeted kinase inhibitor, MTKI)로서 화학식 (I)의 마크로사이클릭 퀴나졸린 유도체의 제조, 제제 및 약제학적 특성을 기술한다.

상기 언급된 부류중 한 화합물, 즉, 상기 언급된 PCT 공개본에서 화합물 22로 기술되고, 본원에서 또한 MTKI 1 또는 화합물 1로 언급되는 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸은 골암 모델에서 임상적 활성을 갖는 것으로 현재 발견되었고, 따라서, 이전에 정의된 바와 같은 1차 골암 및 골 전이를 포함하는 골암 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 이들 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 골에서 종양-유도 골 용해성 병변을 치료하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 일면에서는 이전에 정의된 바와 같이 1차 골암 및 골 전이를 포함하는 골암의 치료 또는 예방용 의약품의 제조에서, 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가적인 측면은 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상에서 골암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

상기 언급된 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염은 MTKI 1이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기 특성은 상기 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 변환될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 산; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산 (즉, 부탄이산 (butanedioic acid)), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산을 포함한다.

산성 특성은 상기 산 형태를 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 그들의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염으로 변환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.

용어 산 또는 염기 부가염은 또한, 수화물 및 MTKI 1이 형성할 수 있는 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알콜화물 등이다.

특히, 본 발명은 MTKI 1에 대한 임의의 상기 언급된 용도에서 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸의 디하이드로브로마이드 염, 즉, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로펜타데신 디하이드로브로마이드의 용도에 관한 것이다.

추가적인 구체예에서, 본 발명은 골암의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 상기 언급된 MTKI 1의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 상기 언급된 MTKI 1의 치료적 유효량을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 골암을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가적인 구체예에서, 본 발명은 골 소실의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 MTKI 1의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 치료적 유효량의 MTKI 1을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 암 전이와 관련된 골 소실의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

따라서 추가적인 측면에서, 본 발명에 따라 사용하기에 가장 바람직한 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것들이다:

본 발명에 따른 화합물은 해당 분야에 공지된 방법 및 특히 본원에서 언급되고, 참조로 포함되는 공개 특허 명세서 WO-2004/105765호에 기술된 방법에 따라 제조되고, 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.

WO-2004/105765호에서 선택된, 본 발명에 사용된 바람직한 화합물의 적절한 제조는 하기와 같다:

실시예 1

a) 1-펜탄올, 5-[[(4-브로모-2-니트로페닐)메틸]아미노]- (중간체 1)의 제조

EtOH (15 ml)중에 4-브로모-2-니트로-벤즈알데히드 (0.013 mol), 5-아미노-1-펜탄올 (0.013 mol) 및 티타늄, 테트라키스 (2-프로판올레이토) (0.014 mol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH₄ (0.013 mol)를 조금씩 첨가하였 다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 얼음물 (50 ml)에 부었다. 얻어진 혼합물을 20분간 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고 (여과액 (I) 제공), H₂O로 세척하고, DCM중에서 교반하였다 (생성물을 용해시키고, 이를 Ti-염으로부터 제거하기 위함). 혼합물을 여과한 후, 여과액을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 최종적으로 용매를 증발시켰다. 여과액 (I)을 EtOH가 제거될 때까지 증발시키고, 수성 농축물을 DCM으로 두번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 1을 3.8 g (93%) 수득하였다.

실시예 2

a) 1-펜탄올, 5-[[(4-브로모-2-니트로페닐)메틸]메틸아미노]- (중간체 2)의 제조

EtOH (150 ml)중에 중간체 50 (0.0047 mol), 포름알데히드 (0.025 mol) 및 티타늄, 테트라키스 (2-프로판올레이토) (0.0051 mol)의 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH₄ (0.026 mol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (100 ml)로 퀀칭 (quench)하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고, 세척하였다. 유기 여과액을 농축시킨 후, 수성 농축물을 DCM으로 추출하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 여과하였다 (용리액: DCM/CH₃OH 98/2 내지 95/5). 생성물 분획 을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 2를 0.5 g 수득하였다.

b) 1-펜탄올, 5-[[(4-브로모-2-니트로페닐)메틸]메틸아미노]-, 아세테이트 (에스테르) (중간체 3)의 제조

아세트산 무수물 (8 ml)중에 중간체 2 (0.0015 mol) 및 피리딘 (0.015 mol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 공증발시켜 (co-evaporate) 중간체 3을 수득하였다.

c) 1-펜탄올, 5-[[(2-아미노-4-브로모페닐)메틸]메틸아미노]-, 아세테이트 (에스테르) (중간체 4)의 제조

THF (50 ml)중에 중간체 3 (0.0015 mol)의 혼합물을 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재하에서 수소화하였다 [H179-034]. H₂ (3 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 중간체 4를 0.5 g 수득하였다.

d) 6-퀴나졸리놀, 4-[[2-[[[5-(아세틸옥시)펜틸]메틸아미노]메틸]-5-브로모페닐]아미노]-7-메톡시-, 아세테이트 (에스테르) (중간체 5)의 제조

2-프로판올 (30 ml)중에 중간체 4 (0.0015 mol) 및 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 (에스테르) (0.0015 mol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 반응 혼합물을 1일간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하여, 중간체 5를 0.83 g 수득하였다.

e) 6-퀴나졸리놀, 4-[[5-브로모-2-[[(5-하이드록시펜틸)메틸아미노]메틸]페닐]아미노]-7-메톡시- (중간체 6)의 제조

메탄올 (25 ml)중에 중간체 5 (0.0015 mol)의 용액을 실온에서 교반하고, H₂O (2.5 ml)중에 K₂CO₃ (0.003 mol)의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, H₂O (20 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 농축물을 DCM으로 추출하고, 여과한 후, 건조시키고 (MgSO₄), 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 중간체 6을 0.5 g (70%) 수득하였다.

실시예 3

a) 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸- (화합물 MTKI 1)의 제조

THF (50 ml)중에 중간체 6 (0.0011 mol)의 용액을 실온에서 교반하고, 트리부틸포스핀 (0.0016 mol)을 첨가한 후, 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘 (0.0016 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 초기 부피의 1/3이 될 때 까지 용매를 증발시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축물을 DCM으로 두번 추출하고, 유기층을 건조시킨 후 (MgSO₄), 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 50℃에서 건조시켜 (진공), 화합물 MTKI 1을 0.004 g (0.8%) 수득하였다.

상기 언급한 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가염 형태인 특정 화합물의 치료적 유효량을 투여를 원하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합시켰다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구적 투여와 같은 전신 투여 또는, 흡입, 코 스프레이, 점안약 (eye drop) 또는 크림, 젤, 샴푸 등과 같은 국소 투여에 적합한 단일 제형이다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조하는 경우, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있는데, 경구용 액체 제제, 예를 들어, 현탁액 (나노현탁액 포함), 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등이 사용될 수 있고; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예를 들어, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하고, 이 경우, 분명히 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구적 조성물을 위해, 담체는 예를 들어, 가용성을 보조하기 위한 다른 성분이 포함될 수 있음에도 불구하고, 통상적으로 멸균수를 적어도 대부분 포함한다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사 용액은 지속적인 작용을 위해 오일중에 제제화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일은 예를 들어, 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 긴 사슬 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들 및 다른 오일의 혼합물이다. 주사 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 작은 비율로 임의의 성질의 적절한 첨가제와 임의로 결합된 침투 증강제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하고, 이 첨가제는 피부에 어떤 상당한 해로운 효과도 유발하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여되는 것을 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들어, 경피 팻치, 스팟-온 (spot-on) 또는 연고로 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적절한 조성물로는 국소 투여 약물용으로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있고, 예를 들어, 크림, 젤, 드레싱 (dressing), 샴푸, 팅크제 (tincture), 페이스트, 연고, 고약, 분말 등이다. 상기 조성물의 적용은 예를 들어, 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 추진제 (propellent)를 가졌거나 또는 펌프 스프레이와 같이 추진제가 없는 에어로졸, 드롭스 (drops), 로션 또는 반고체, 예를 들어, 스웝 (swab)으로 적용될 수 있는 진한 (thickened) 조성물일 수 있다. 특히, 반고체 조성물, 예를 들어, 고약, 크림, 젤, 연고 등이 편리하게 사용될 것이다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급한 약제학적 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구항에서 사용된 투여 단위 형태는 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 연관되어 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 소정 양을 함유한다. 이러한 투여 단위 형태의 예는 정제 (스코어 (scored) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 분리된 다중형 (segregated multiple)일 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 상기 치료적 유효량은 환자에서 전이 및/또는 증식을 효과적으로 예방하거나, 다양한 신생물성 장애 또는 세포 증식 장애 (상기에서)의 크기를 감소시키는 양이다. 현재의 데이터에 기초하면, 활성 성분으로 본 발명의 화합물 및 특히, 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸 (MTKI 1 또는 화합물 1)을 포함하는 약제학적 조성물은 단일 용량으로 또는 하루 2, 3 또는 심지어 4회를 포함하는 다중 용량으로 나뉘어, 하루 10 mg 내지 수 (1 내지 5) g의 양으로 경구적으로 투여될 수 있다. 바람직한 양은 하루 500 내지 4,000 mg이다. 이러한 화합물에 대한 특히 바람직한 투여량은 하루 750 mg 내지 3,000 mg이다. 본 발명에 따르고, 또한 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 본원에서 활성 성분으로 언급되는 화합물의 양은 투여 경로, 연령 및 수령인의 상태 및 치료될 특정한 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 최적의 투여량 및 투약 계획은 통상적인 방법을 사용하고, 본원에서 설명된 정보를 고려하여 해당 분야의 숙련자에 의해 바로 결정될 수 있을 것이다. 이러한 치료는 제한없이 한 주기당 치료가 1 내지 21일 제공되는 3 내지 4주 주기 또는 효율적이고 안전한 것으로 나타난 다른 스케줄을 포함하여 연속적으로 또는 간헐적으로 제공될 수 있다.

하나의 예시적인 제제는 하기와 같다:

실시예 4: 제제:

생성물 MTKI 1을 pH 2의 10-mg/mL 경구 용액으로 제조할 수 있다. 이는 정제수중에 부형제, Captisol® (화학명: 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린, SBE-β-CD), 시트르산, Tween® 20, HCl 및 NaOH를 함유한다. 제제를 냉장보관 (2 내지 8℃; 36 내지 46℉) 시킬 수 있으며, 제제를 용량 제조 최대 1시간 전에 실온으로 가온시킬 수 있다.

생성물 MTKI 1을 또한, 각각 3, 4 및 00 크기의 경질 젤라틴 캡슐중에 활성 화학 물질 (active chemical entity) MTKI 1, 락토스 일수화물 (200 mesh), 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 50-mg, 100-mg 및 300-mg의 경구 즉방출 캡슐로도 제조할 수 있다. 캡슐은 또한 하기 성분을 임의로 또는 전부 함유할 수도 있다: 젤라틴, 적색 산화철 (red iron oxide) 및 산화티타늄.

상기 MTKI 1을 하나 이상의 다른 암 치료와 조합으로 사용할 수 있다. 이러한 조합은 임의의 확립된 항종양 치료법, 예를 들어, 화학요법, 방사선조사 및 표적에 기초한 치료법, 예를 들어, 항체 및 소분자 (예: 비스포스포네이트, 탁산, 안 트라시클린, 카페시타빈, 헤르셉틴, 도세탁셀, 사트라플라틴, 세툭시맙, 아바스틴, 아로마타제 저해제 및 메토트렉세이트)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 치료법은 최적 효능/안전 요구사항에 따라 전신 치료법 또는 국소 점적주입/투여 (예: 경막내)와 결합될 수 있다.

MTKI 1 및 추가의 항암제는 동시적으로 (예: 개별적으로 또는 단일 조성물로) 또는 순차적인 것중 어느 한 순서로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 두 화합물은 유리하거나 상승적인 효과가 달성되는 것이 확실한 양 및 방식으로 주기내에 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방법 및 순서 및 조합의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 투약 계획은 특정 MTKI 및 투여되는 추가의 항암제, 투여 경로, 치료될 특정 종양 및 치료될 특정 수용자에 달려있다. 투여의 최적 방법 및 순서 및 투여량 및 투약 계획은 통상적인 방법 및 본원에서 설명된 정보를 고려하여 해당분야의 숙련자에 의해 즉시 결정될 수 있다.

실험 데이터

본원에서 화합물 1로도 언급되는 MTKI 1의 독특한 물리화학적 특성은 우수한 세포 활성 및 경구 생체이용률을 유지하면서 손상되지 않은 혈액뇌장벽을 가로지르는 능력을 포함하는 매우 유리한 조직 분포 프로필을 야기하였다. 여기에서, 본 발명자들은 골수 구역 (compartment)에 대한 이러한 바람직한 조직 분포가 골 전이 실험 모델을 사용하여 상당한 항종양 활성을 야기한다는 것을 추가로 나타낸다.

NCTC2472 섬유육종 (ATCC Rockvile, 미국 MD) 또는 MDA-MB231 유방암 세포 (Dr. Yoneda, 미국 미시건 대학교) (골 귀소 변이 (bone homing variant))를 누드 마우스의 경골에 주사하고, 구멍을 밀봉하고, 미리 정한 시간에 종양 증식을 관찰하였다 (Vermeirsch, H et al Pharmacol Biochem Behav. 2004 Oct; 79(2):243-51). 자발적 '발 들기 (paw lifting)'를 통증 반응 지표로 사용하고, μCt 및 조직학을 사용하여 골 용해성 항종양 활성 및 종양 증식을 나타내었다.

방법

동물 모델

NCTC2472 마우스 섬유육종 세포용 수컷 C3H/HeNCrl 마우스 (20 내지 25 g, Charles River, 독일 슐츠펠트 (Sulzfeld)) 또는 MDA MB 231 인간 유방암 세포용 암컷 NMRI 누드 마우스 (Janvier, 프랑스)를 사용하였다. 상술된 바와 같이 골암 유도를 수행하였다 (Schwei et al., 1999¹). 30% O₂ 및 70% 공기 (1000 ml/분)의 혼합물중에 4% 이소플루란하에서 전신마취 유도를 수행하였다. 그 후, 외과적 처치가 지속되는 동안 2.5% 이소플루란에서 마취를 유지하였다. 왼쪽 뒷발을 면도하고, 포비돈-요오드에 이어서 70% 에탄올로 소독하였다. 슬개골을 덮은 무릎 위 표면에서 1 cm 절개하였다. 슬개골 인대를 잘라 먼쪽 대퇴골의 관절돌기를 노출시켰다. 대퇴골의 과간절흔 (intercondylar notch) 및 골수내 관의 레벨에 23-게이지 니들을 삽입하여 세포 주사를 위한 공동을 형성하였다. 그 후, 0.3 ml 주사기를 사용하여 골 공동내에 종양 세포 (2.5 × 10⁶ 세포/20μl)를 주사하였다. 골 밖으로 세포가 누출 하는 것을 방지하기 위해, 주사 부위를 치과용 아크릴 (dental acrylic) (Paladur, Heraeus Kulzer, GmbH, 독일 베르하임 (Wehrheim))로 밀봉하고, 상처를 피부 봉합으로 막았다. 대조군 작업 그룹 (sham-operated group)에 대하여, 세포가 없는 매질을 주사한 것을 제외하고는 동일한 절차를 따랐다.

약물 치료:

종양 세포 유도 1일 후 치료를 개시하였다. 마우스를 1일 1회 (Q1D) 비히클 (20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, pH 4.0) 또는 체중 1 kg당 10 ml의 부피로 투여되는 위삽관 (경구적)에 의해 화합물 1을 각각 200 또는 50 mg/kg의 용량을 제공하도록 제조된 비히클로 치료하였다. 마우스를 골 종양 유도 최대 18일 후까지 치료하였다.

통증 평가:

대조군 그룹 및 골 종양 마우스에서 통증 행동 (하기 참조)을 평가하고, 종양 접종 전 2주의 기간 동안 및 7, 9, 12 및 14일 후에 행동에 대해 시험하였다. 실험 말미에 왼쪽 뒷다리를 샘플화하고, Vermeirsh et al., (2004)² Spontaneous lifting behavior에 기술된 μCT 스캐닝에 사용하였다. 동물을 적어도 30분간 20 cm 직경의 투명 아크릴 실린더에서 실험실에 익숙하게 한 후, 왼쪽 뒷발의 자발적 들기 행동에 대해 4분간 관찰하였다.

골 파괴 평가:

세포 주사 전 및 7, 12, 15 및 18일 후에 같은 쪽 왼쪽 뒷다리에서 골 분석을 수행하였다. 다리를 10% 포스페이트-완충 포르말린중에 고정시키고, 스카이스캔 마이크로단층촬영술 (Skyscan 1067®, Skyscan, 벨기에 아르트셀라 (Aartselaar))를 사용한 스캐닝을 위해 70% 에탄올로 채운 플라스틱 큐벳으로 옮겼다. 중분해능 측정 (medium resolution measurement)을 위해, X선 광선을 18 mm 직경에 시준하고, 선 간격 및 점 해상도를 각각 0.254 및 0.127 mm로 설정하였다. 표준화된 재구성 후, 각 골에 대한 데이터세트를 컴퓨터 소프트웨어 (Ant, 3D-creator vs. 2.2e, Skyscan, 벨기에 아르트셀라)를 사용하여 다시 샘플화하여, 골의 중간 축을 각 골에 대하여 중심에 배향시켰다. 스캔을 진행하고, 무료 소프트웨어 (CTanalyzer vs. 1.02, Skyscan, 벨기에 아르트셀라)를 사용하여 슬개골 도르래의 인접한 끝 5 mm 대퇴골 골 분절에서 2- 및 3-차원 형태계측을 수행하였다

1. Schwei MJ, Honore P, Rogers SD, Salak- Johnson JL, Finke MP, Ramnaraine ML, et al. Neurochemical and cellular reorganization of the spinal cord in a murine model of bone cancer pain. J Neurosci 1999;19:10886 -97.

2. Vermeirsch, H,, Nuydens, R., Salmon, P.L., and Meert, T.F. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004. 79: 243-251.

결과

통증 평가

동물을 적어도 30분간 20 cm 직경의 투명 아크릴 실린더에서 실험실에 익숙하게 한 후, 왼쪽 뒷발의 자발적 들기 행동에 대해 4분간 관찰하였다. 이 시기에 걸쳐 발이 들어진 시간의 비율로 데이터를 나타내었다. 비히클 그룹을 pH 4.0에서 매일 20% HPCD 용액으로 경구 급식하여 투약하였다. 화합물 1을 1 kg당 200 mg인 그의 최대허용용량 (MTD)으로 하루 한번 투약하고, 이레사 또한 1 kg당 50 mg인 그의 최대허용용량으로 경구 위삽관에 의해 매일 14일간 투약하였다. 동물의 비히클 치료 그룹은 종양 세포 접종 7일 후에 현저한 발 들기 행동을 나타내었다. 관찰 기간 동안 동물 발을 드는 시간의 비율은 접종 후 9, 12 및 14일에 모두 증가하였고, 이때 시간의 80% 동안 발을 들었다. 화합물 1을 그의 MTD에서 동물에 투약하는 것은 동물이 그의 왼쪽 발을 사용하지 않는 시간을 매우 극적으로 감소시켜 14일에는 자발적 발 들기 행동이 시간의 ~ 8%로 발생하는 것으로만 발견되는 것으로 나타났다. 이 조사에서 사용한 참조 화합물인 이레사는 그의 MTD로 투약될 때 또한 자발적 발 들기 행동에서 통계적으로 유의한 감소를 유도하였으나, 효과는 관찰된 자발적 발 들기가 시간의 35% 이상으로 훨씬 덜 광범위하였다.

골 파괴의 평가

같은 쪽 왼쪽 뒷다리의 μCt로부터의 대표적인 재구성은 종양 접종 동물에서 골 용해성 골 파괴를 나타내었다 (도 2). 비히클 및 이레사 처리 그룹에서 상당한 골 소실을 관찰하였으나. 화합물 1 처리 동물에서는 상당히 적은 골 파괴를 볼 수 있었다. 대조군 작업 동물은 골 용해성 활성의 징후를 나타내지 않았다.

동물 모델

골암 전이 모델에서 MDA B231 골 귀소 복제 세포를 상술한 바와 같이 경골에 접종하였다. 42일 후, 동물을 희생하고, 절단한 발을 고정액에 두었다. 다리의 석회질을 제거하고, 부분을 잘라 골 파괴 수준을 결정하였다. 비히클 처리 동물은 큰 종양 덩어리 (도 3에서 둘러싼 영역)를 갖는 것을 관찰하였고, 이는 접종의 초기 부위 (도 3에서 검은색 화살표) 밖으로 확대되었고, 이 과정에서 상당한 골 파괴를 야기하였다 (도 2 참조). 종양 증식 양 및 골 파괴 양은 본 조사에서 시험한 화합물 1의 가장 높은 용량, 경구적 (po)으로 매일 (qd) 1 kg당 100 mg으로 종양 세포의 징후, 골 파괴의 어떤 징후도 나타내지 않으며 용량 의존성으로 감소하는 것으로 보였다. 후자는 또한 도 3의 조직구조적 부분에서 명백하다. 비히클 처리 동물에서 큰 종양 덩어리는 대퇴골 (회색 화살표)로 확대되었으나, 경구적으로 매일 1 kg당 100 mg의 MTKI 1로 처리한 동물에서 검출될 만한 종양은 거의 존재하지 않았고 (회색 화살표) 접종 부위 (검은색 화살표)에 가까웠다.

상기 명세서가 예시의 목적으로 제공된 실시예로 본 발명의 원리를 교시하나, 이는 본 발명의 실행이 하기 청구항 및 그의 동등물의 범위 내에서 따르는 모든 통상적인 변종, 개조 및/또는 변형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,1l,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸- 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염; 또는 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로펜타데신 디하이드로브로마이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 골암 또는 골암 전이 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 상기 골암 또는 골암 전이를 치료 또는 예방하는 방법.
제 1항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
제 1항에 있어서, 화합물의 치료적 유효량이 경구적 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사 이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸- 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염이 추가의 항암제와 배합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 추가의 항암제가 비스포스포네이트, 방사선, 탁산, 안트라시클린, 카페시타빈, 헤르셉틴, 도세탁셀, 사트라플라틴, 세툭시맙, 아바스틴, 아로마타제 저해제 또는 메토트렉세이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
골암 또는 골암 전이 치료용 의약품의 제조에서 4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로-펜타데신, 17-브로모-8,9,10,11,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸- 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염; 또는 17-브로모-8,9,10,1l,12,13,14,19-옥타하이드로-20-메톡시-13-메틸-4,6-에탄디일리덴피리미도[4,5-b][6,1,12]벤족사디아자사이클로펜타데신 디하이드로브로마이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 용도.
제 6항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
제 6항 또는 제 7항에 있어서, 의약품의 치료적 유효량이 경구적 또는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 6항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 추가의 항암제와 배합으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 9항에 있어서, 추가의 항암제가 비스포스포네이트, 방사선, 탁산, 안트라시클린, 카페시타빈, 헤르셉틴, 도세탁셀, 사트라플라틴, 세툭시맙, 아바스틴, 아로마타제 저해제 또는 메토트렉세이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.