ES2295575T3 - Combinaciones que comprenden un derivado de epotilona y una imidazotetrazinona. - Google Patents

Combinaciones que comprenden un derivado de epotilona y una imidazotetrazinona. Download PDF

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Abstract

Una combinación que comprende (a) una imidazotetrazinona y (b) un derivado de epotilona de fórmula I en la que A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, en la que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o secuencial.

Description

Combinaciones que comprenden un derivado de epotilona y una imidazotetrazinona.
La invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) una imidazotetrazinona y (b) un derivado de epotilona de fórmula I y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, separado o secuencial, en particular para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad tumoral; a una composición farmacéutica que comprende tal combinación; al uso de tal combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; y a un envase o producto comercial que comprende tal combinación como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial.
El efecto estabilizante de los microtúbulos de las epotilonas fue descrito en primer lugar por Bollag y otros, Cancer Research 1995, 55, 2325-33. Un esquema de tratamiento adecuado, que comprende dosificar epotilonas, de diferentes tipos de tumores, especialmente tumores refractarios al tratamiento por otros agentes quimioterapéuticos, en particular refractarios al tratamiento mediante taxanos, como Taxol^{TM}, se describe en WO 99/43320. La estramustina, un conjugado de estradiol-mostaza nitrogenada, ejerce efectos antitumorales uniéndose con \beta-tubulina y proteínas asociadas con los microtúbulos (Scholz y otros, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17, 342a).
US 6.262.094 describe epotilonas modificadas en C-21 junto con agentes anticancerosos y citotóxicos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el efecto antiproliferativo sobre tumores de una combinación que comprende una imidazotetrazinona y una epotilona es mayor que el efecto máximo que puede alcanzarse con cualquier tipo de ingrediente solo.
La presente invención trata de una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) un agente alquilante y (b) un derivado de epotilona de fórmula I
1
en la que A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, en la que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para el uso simultáneo, separado o secuencial, en particular para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad de tumor sólido.
A no ser que se indique otra cosa, en la presente descripción, los radicales orgánicos y los compuestos denominados "inferiores" contienen no más de 7, preferiblemente no más de 4, átomos de carbono.
El término "una preparación combinada", según se usa en la presente memoria, define especialmente un "estuche de partes", en el sentido de que los socios de la combinación (a) y (b), según se definen anteriormente, pueden dosificarse independientemente uno de otro o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los socios de combinación (a) y (b), es decir, simultáneamente o en puntos temporales diferentes. Las partes del estuche de partes, por ejemplo, pueden administrarse a continuación simultáneamente o de forma cronológicamente escalonada, esto es, a diferentes puntos temporales y con intervalos temporales iguales o diferentes para cualquier parte del estucho de partes. Muy preferiblemente, los intervalos temporales se eligen de modo que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso solo de uno cualquiera de los socios de combinación (a) y (b). La relación de las cantidades totales del socio de combinación (a) con respecto al socio de combinación (b) que ha de administrarse en la preparación combinada puede variarse, por ejemplo, para hacer frente a las necesidades de una subplobación de pacientes que ha de tratarse o las necesidades del paciente individual cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los pacientes. Preferiblemente, existe al menos un efecto beneficioso, por ejemplo una potenciación mutua del efecto de los socios de combinación (a) y (b), en particular una sinergia, por ejemplo un efecto más que aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no eficaz de uno o ambos de los socios de combinación (a) y (b) y, muy preferiblemente, una sinergia fuerte de los socios de combinación (a) y (b).
\newpage
El término "tratamiento" comprende la administración de los socios de combinación a un animal de sangre caliente que necesite tal tratamiento con el objetivo de tener un efecto sobre el retardo del avance de una enfermedad.
El término "retardo del avance", según se usa en la presente memoria, significa que el crecimiento del tumor o, generalmente, el avance de la enfermedad al menos se frena o se detiene mediante el tratamiento y que los pacientes exhiben grados de supervivencia superiores que pacientes que no se están tratando o se están tratando con la monoterapia.
El término "enfermedad proliferativa" incluye, pero no se restringe a, tumores y psoriasis.
El término "enfermedad tumoral" significa cualquier trastorno proliferativo neoplástico, por ejemplo enfermedades de tumores sólidos o enfermedades de tumores líquidos.
El término "una enfermedad de tumor sólido" significa especialmente cáncer de ovario, cáncer de colon y generalmente del tracto gastrointestinal, cáncer de cuello de útero, cáncer de pulmón, por ejemplo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi. Las combinaciones descritas en la presente memoria también son útiles para el tratamiento de la leucemia.
"Imidazotetrazinonas" incluyen, pero no se restringen a, temozolomida y mitozolomida.
La estructura de los agentes activos citados puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Cualquier experto en la técnica es totalmente capaz, basándose en estas referencias, de fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y las propiedades en modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo.
Derivados de epotilona de fórmula I en la que A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, y métodos para la preparación de tales derivados de epotilona se describen en particular genéricamente y específicamente en las patentes y solicitudes de patente WO 93/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Están comprendidos asimismo los correspondientes estereoisómeros así como las correspondientes modificaciones cristalinas, por ejemplo solvatos y polimorfos, que se describen en las mismas. Los derivados de epotilona de fórmula I, especialmente la epotilona B, pueden administrarse como parte de composiciones farmacéuticas que se describen en WO 99/39694.
Un compuesto de fórmula I en la que A representa O, R es hidrógeno y Z es O se conoce como epotilona A; un compuesto de fórmula I en la que A representa O, R es metilo y Z es O se conoce como epotilona B; un compuesto de fórmula en la que A representa O, R es hidrógeno y Z es un enlace se conoce como epotilona C; un compuesto de fórmula I en la que A representa O, R es metilo y Z es un enlace se conoce como epotilona D.
La transformación de epotilona B en la lactama correspondiente se describe en el Esquema 21 (página 31, 32) y el Ejemplo 3 de WO 99/02514 (páginas 48-50). La transformación de un compuesto de fórmula I, que es diferente de la epotilona B, en la lactama correspondiente puede efectuarse análogamente. Derivados de epotilona correspondientes de fórmula I en la que R_{N} es alquilo inferior pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica tales como una reacción de alquilación reductiva partiendo del derivado de epotilona en el que R_{N} es hidrógeno.
El término "temozolomida" significa un compuesto como el descrito en US 5.260.291. La síntesis de temozolomida es bien conocida, por ejemplo, Wang y otros, J. Org. Chem. 1997, 62, 7288-7294. La temozolomida está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo la marca comercial de TEMODAL^{TM}, TEMODAR^{TM} o TEMOXOL^{TM}, y puede administrarse, por ejemplo, como se describe en US 5.942.247 o de acuerdo con la información del prospecto.
Los compuestos usados como socios de combinación (a) y (b) descritos en la presente memoria pueden prepararse y administrarse según se describe en los documentos citados, respectivamente.
Se entenderá que las referencias a los socios de combinación (a) y (b) también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos socios de combinación (a) y (b) tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácidos, por ejemplo succinatos. También pueden formarse sales de adición de ácidos correspondientes que tienen, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los socios de combinación (a) y (b) que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. El socio de combinación (a) o (b) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede usarse en la forma de un hidrato o incluir otros disolventes usados para la cristalización.
Una combinación que comprende (a) una imidazotetrazinona y (b) un derivado de epotilona de fórmula I, en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, en la que los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable se denominará posteriormente en la presente memoria una Combinación de la invención.
Las Combinaciones de la invencion inhiben el crecimiento de tumores sólidos, pero también tumores líquidos. Por otra parte, las Combinaciones de la invención exhiben efectos beneficiosos en el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis desregulada. En una modalidad preferida de la invención, la enfermedad proliferativa que ha de tratarse con una Combinación de la invención es cáncer de próstata, especialmente adenocarcinoma de la glándula prostática, especialmente en pacientes que han sufrido tratamiento previo con orquiectomía bilateral o agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante con evidencia de fallo en el tratamiento.
Lo más sorprendente de todo es el hallazgo experimental de que, in vivo, la administración de una Combinación de la invención, en comparación con una monoterapia que aplique solo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos usados en la Combinación de la invención, da como resultado no solo un efecto más beneficioso, especialmente sinérgico, por ejemplo antiproliferativo, por ejemplo con respecto al retraso del avance de una enfermedad proliferativa o con respecto a un cambio en el volumen del tumor, sino también efectos beneficiosos sorprendentes adicionales, por ejemplo, menos efectos secundarios y una mortalidad y morbidez disminuidas. Por otra parte, dependiendo del tipo de tumor y la combinación particular usada, puede obtenerse una disminución del volumen del tumor cuando se usa una Combinación de la invención en casos en los que mediante monoterapia no puede alcanzarse disminución del volumen del tumor. Las Combinaciones de la invención también son adecuadas para prevenir la extensión metastática de tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis.
Un beneficio adicional es que pueden usarse dosis inferiores de los ingredientes activos de la Combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no solo necesitan a menudo ser inferiores sino también aplicarse menos frecuentemente, o pueden usarse para disminuir la incidencia de efectos secundarios, como, por ejemplo, diarrea o náuseas observadas con uno de los socios de combinación solo. Esto está de acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes que han de tratarse.
Puede mostrarse mediante modelos de prueba establecidos que una Combinación de la invención da como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en la presente memoria. El experto en la técnica pertinente puede ser totalmente capaz de seleccionar un modelo de prueba apropiado para probar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de una Combinación de la invención puede, por ejemplo, demostrarse en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba según se describe esencialmente posteriormente en la presente memoria.
Estudios clínicos adecuados son, en particular, estudios paralelos controlados por placebo, doblemente ciegos, aleatorizados, en pacientes de cáncer con una enfermedad en fase tardía. En particular, tales estudios son adecuados para comparar los efectos de una monoterapia usando los ingredientes activos y una terapia usando una Combinación de la invención, y para probar en particular la sinergia de los ingredientes activos de las Combinaciones de los invención. Los puntos finales principales en tales estudios pueden ser el efecto sobre evaluaciones de dolor, uso analgésico, estado de comportamiento, evaluaciones de calidad de vida o tiempo para el avance de la enfermedad. La evaluación de tumores mediante exploración por tomografía asistida por ordenador (CT) helicoidal y formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) en períodos de tiempo regulares, por ejemplo cada 8 semanas, es un sistema adecuado para determinar el efecto de la Combinación de la invención. En un diseño de estudio adecuado, los pacientes reciben por ciclo de tratamiento de cuatro semanas una dosificación fija que varía de aproximadamente 10 a 16 mg/kg/día de estramustina administrada en una dosis dividida 3 ó 4 veces durante 3 días por semana durante 2 semanas seguido por semanas libres además de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 ó 2,5 mg/m^{2} de superficie corporal de un compuesto de fórmula I, por ejemplo epotilona B, o un placebo correspondiente, en donde el compuesto de fórmula I se administra como una infusión en bolo de 5 minutos una vez a la semana durante tres semanas seguido por una semana de descanso. Alternativamente, el compuesto de fórmula I puede administrarse una vez cada tres semanas. La duración mínima de tal estudio debe ser aproximadamente 8 semanas.
Un objetivo de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa, que comprende la Combinación de la invención. En esta composición, los socios de combinación (a) y (b) pueden administrarse conjuntamente, uno después del otro o separadamente en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse de una manera conocida de por sí y son las adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un socio de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. En una modalidad de la invención, uno o más de los ingredientes activos se administran intravenosamente.
La nueva composición farmacéutica contiene, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de los ingredientes activos. Preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para la administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas revestidas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y también ampollas. Si no se indica otra cosa, estas se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio de procedimientos de mezcladura, granulación, revestimiento con azúcar, disolución o liofilización convencionales. Se apreciará que el contenido unitario de un socio de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita por sí mismo constituir una cantidad eficaz puesto que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los socios de combinación de la Combinación de la invención puede administrarse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, y los componentes pueden administrarse separadamente o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de retardo del avance o el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración del primer socio de combinación en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración del segundo socio de combinación en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades conjuntamente terapéuticamente eficaces, preferiblemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo en dosificaciones diarias correspondientes a las cantidades descritas en la presente memoria. Los socios de combinación individuales de la Combinación de la invención pueden administrarse separadamente en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o al mismo tiempo en formas de combinación divididas o individuales. Por otra parte, el término administrar también abarca el uso de un profármaco de un socio de combinación que se convierte in vivo en el socio de combinación como tal. Por lo tanto, debe entenderse que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar" ha de interpretarse de acuerdo con esto.
La dosificación eficaz de cada uno de los socios de combinación empleados en la Combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleados, el modo de administración, el estado que se trate y la gravedad del estado que se trate. Así, el régimen de dosificación de la Combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la ruta de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, médico de clínica o veterinario de experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance del estado. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que da eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para zonas elegidas. Esto implica una consideración de la distribución, el equilibrio y la eliminación de los ingredientes activos.
Cuando los socios de combinación empleados en la Combinación de la invención se aplican en la forma según están comercializados como fármacos simples, su dosificación y modo de administración puede tener lugar de acuerdo con la información proporcionada en el folleto del fármaco comercializado respectivo para dar como resultado el efecto beneficioso descrito en la presente memoria, si no se menciona otra cosa en la presente memoria.
En particular, si el animal de sangre caliente es un ser humano, el compuesto de fórmula I se administra preferiblemente en una sola infusión de 5 a 7 minutos, lo más preferiblemente 5 minutos. La infusión puede administrarse cada semana durante 6 semanas seguido por 3 semanas libre o cada semana durante 3 semanas seguido por una semana libre a una dosis de 0,3 a 2,5 mg/m^{2}. El compuesto de fórmula I también puede administrarse en una sola infusión cada 3 semanas a una dosis de 0,3 a 6,0 mg/m^{2}. Lo más preferiblemente, la infusión es una infusión en bolo.
En el compuesto de fórmula I, preferiblemente, A representa O, R es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo inferior, por ejemplo etilo, o, lo más preferiblemente, metilo. Preferiblemente, Z es O o un enlace, más preferiblemente O.
En una modalidad preferida de la invención, la imidazotetrazinona es temozolamida.
La Combinación de la invención pude ser una preparación combinada o una composición farmacéutica.
En una modalidad de la invención, la Combinación de la invención puede coadministrarse con un agente antiemético. Por otra parte, el tratamiento puede comprender cirugía, radioterapia, crioterapia e inmunoterapia.
Por otra parte, la presente invención trata del uso de una Combinación de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Adicionalmente, la presente invención trata del uso de imidazotetrazinona en combinación con un derivado de epotilona de fórmula I en la que el compuesto A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Por otra parte, la presente invención proporciona un envase comercial que comprende como ingredientes activos la Combinación de la invención, junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial de la misma en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Ejemplo 1
(Que no forma parte de la invención)
Pacientes con cáncer avanzado confirmado histológicamente o citológicamente (fase III o IV), es decir, lesión medible de al menos 2 cm, se enrolan en el estudio durante al menos 9 meses. Para cada ciclo de 4 semanas, se administra estramustina oralmente durante 3 días seguidos por semana durante 2 semanas seguido por 2 semanas libre a una dosificación fija de 430 mg 3 veces al día el Día I, la dosis matinal del Día 2 es 420 mg seguida por dosis vespertina y nocturna de 280 mg y el Día 3 los pacientes reciben 3 veces 280 mg. La dosis puede reducirse en 30% si se produce toxicidad. La estramustina se toma 1 hora antes o 2 horas después de la comida con agua, tienen que evitarse productos ricos en calcio. Para cada ciclo de 4 semanas, el compuesto de fórmula I se administra como una sola infusión en bolo durante 5 minutos cada semana durante 3 semanas, seguido por 1 semana libre. Se están probando cinco niveles de dosis de compuesto de fórmula I, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 ó 2,5 mg/m^{2}, correspondientes a 5 grupos de pacientes. Los ajustes de la dosis del compuesto de fórmula I se analizan para cualquier cambio en el peso corporal superior a 10% del peso original a lo largo del estudio. Durante las semanas con administración de estramustina, el compuesto de fórmula I se administra como se describe anteriormente inmediatamente después de la dosis oral matinal de estramustina.

Claims (8)

1. Una combinación que comprende (a) una imidazotetrazinona y (b) un derivado de epotilona de fórmula I
2
en la que A representa O o NR_{N}, en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y Z es O o un enlace, en la que los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o secuencial.
2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la imidazotetrazinona se selecciona de temozolomida y mitozolomida.
3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende (b) un derivado de epotilona de fórmula I en la que A representa O, R es alquilo inferior o hidrógeno y Z es O o un enlace.
4. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que (a) es temozolomida.
5. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto (b) es un derivado de epotilona de fórmula I en la que A representa O, R es metilo y Z es O.
6. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento en el tratamiento de una enfermedad tumoral.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra una enfermedad tumoral, de una combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un envase comercial que comprende una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial de la misma en el tratamiento de una enfermedad tumoral.
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