JP2006519209A - ネモルビシン(nemorubicin)の肝臓内投与により肝臓癌を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
本発明は、肝臓癌の治療のためのネモルビシンの使用に関し;特に、特別の治療計画による肝臓腫瘍の療法に使用するためのネモルビシンの肝臓内投与に関する。
ネモルビシンは、腹膜内(i.p.)、静脈内(i.v.)又は経口投与後活性であり、マウスの白血病、並びに固形のマウス及びヒトの腫瘍モデルに対して良好な抗腫瘍活性を持つ。
肝臓の腫瘍は、世界中で最も一般的な悪性疾患の一つである。この疾病の年間の国際的発病率は、概ね100万例であり、男性と女性の比は、概ね4:1である。北米における2/100,000から東南アジアにおける30/100,000という数字に対応するように、発病率には大きな地理的な変動がある(これらの数字はしばしば原発性及び転移性を区別しない“全肝臓癌”を指す)。
肝臓は、多くのヒト癌の一般的な転移部位であり、そして肝臓の関与は、しばしば広がった悪性疾患における罹病率及び死亡率の主たる原因である。特に、肝臓は、門脈の静脈排液系によって、多くの原発性直腸結腸癌患者において、通常最初の−そして唯一であり得る−転移の部位である。胃及び膵臓癌−更に黒色腫、肺及び乳癌−もまた、しばしば肝臓に転移し得る。転移性肝臓腫瘍は、しばしば患者の癌進行の最初の証拠であり、そして特に直腸結腸癌においては唯一の検出される腫瘍である。直腸結腸癌腫は、工業化した国での疾病である。米国では、毎年160,000件を超える新規症例が診断され、進行した疾病の結果として75,000人の死亡が推定されている。疫学的研究は、直腸結腸癌腫の発病率が増加していることを示す。進行性の疾病の患者の40〜70%において肝臓の関与が見出され、転移性疾病患者の30%までにおいて、肝臓が初期の腫瘍再発の唯一の部位である。治療しないまま放置すると、直腸結腸癌から肝臓への転移性病変について、生存率は3〜24ヶ月である。
肝臓における抗腫瘍効力の強力な証拠は、前臨床データによってもまた支持される。M5076マウス細網肉腫からの肝臓転移に対するネモルビシンの活性は、i.v.経路と比較して経口投与後の方が高く、初回通過効果が、肝臓における化合物の効力を好ましいものにし得ることを示唆する。更に、経口的に投与されたネモルビシンは、同一動物モデルにおける固形原発性と比べ、肝臓転移において、より有効である。
従って、本発明の第1の目的は、ヒト肝臓腫瘍の治療のための医薬の製造のためのネモルビシンの使用であり、これは、6週間ごとの、例えば約100mcg/m2〜約800mcg/m2、好ましくは約200mcg/m2〜約600mcg/m2の範囲の投与量、例えば約200、400又は600mcg/m2の投与量の、肝動脈を経由するネモルビシンの肝臓内投与を含んでなる。
本発明の更になお特別な態様において、ネモルビシンの適当な投与量は、好ましくは事前に生理食塩水溶液中に溶解し、その肝動脈を経由する注射後に肝臓腫瘍中に選択的に残留するような適した量の薬剤と混合される。好ましくは、この薬剤、例えばヨウ素で処理した油(iodized oil)(リピオドール(登録商標))の量は、腫瘍の大きさに応じて、約5ml〜約30mlの範囲であり得る。
以下の実験プロトコルは、本発明を例示するが、制約するものではない。
研究の目的は、WO00/15203中に報告されているプロトコルの8週間ごと(q8wk)の治療投与間の時間間隔を、6週間ごと(q6wk)に短縮することであった。これは、療法の投与強度の増加、同時に患者の安全性を保護することによって、ネモルビシン治療の療法的潜在性を改良する試みとして行われた。
全体として、13人の患者をq8wk計画(合計25サイクル投与;投与量は、200〜800mcg/m2の範囲であった)で治療し、11人の患者をq6wk計画(合計32サイクル投与;投与量は、200及び600mcg/m2であった)で治療した。
血液学的毒性:両方の計画において、グレード1−2の血小板減少症が殆んどの事例で観察され、q8wkの600mcg/m2で治療されたただ一人の患者において、繰返しサイクル後、最大重度グレード3に達した(Table 1)。わずかな累積効果(即ち、頻度増加、しかし重度増加ではない)が、繰返したサイクル後に、主としてq8wk計画で白血球減少症及び好中球減少症に対して観察された(Table 2及び3)。
200mcg/m 2 投与水準
未確認のPRが、研究当初に右肝臓葉に測定可能な病変を有していた一人の患者(American Joint Committee on Cancer,AJCC,stageII)で観察された。2サイクル後、PRが達成された(基線に対して85.9%の腫瘍面積の減少);反応は、潅流された右葉では確認されたが、潅流されていない左葉では、病変の出現のためにその後確認されなかった。これに基づいて、この患者の療法を取りやめた。最後の追跡調査(11ヶ月以上後)で、右葉の病変はなおPRであり、そして左葉に出現した病変の大きさは増加していなかった。全体として、本来の病変(右葉)のPRは、全体として12ヶ月以上続いた。
右肝葉に一つの測定可能な病変を持つ研究に登録された一人の患者(AJCC stageIII)は、一つのサイクル後に、PRであると判定された(基線に対して54.3%の病変面積の減少)。腫瘍反応は、潅流されていない左葉に小さい病変が出現したためにサイクル2において未確認であったが、潅流された右葉では確認された(基線に対して腫瘍面積の68.2%の減少)。これに基づき、治療する医師は、更なるサイクル(サイクル3)を投与することが適当と判断し、この終わりに疾病の進行が両方の病変において観察され;患者は研究から離れ、そして他の抗腫瘍療法を開始した。本来の病変(右葉)のPRは、全体として約3ヶ月継続した。
未確認のPRが、研究当初に右肝葉に一つの測定可能な病変を有する一人の患者(AJCC stageIII)で観察された。PRは、3サイクル後に達成され、基線に対して腫瘍面積の52%の減少を伴った。サイクルの終わりに、この患者は研究をはずれ、従来の肝臓内動脈療法を開始した。
200mcg/m 2 投与水準
確認されたPRが、研究当初に右肝葉に一つの測定可能な病変を示した一人の患者(AJCC stageII)で報告された。PRは2サイクル後に達成され、基線に対して64%の腫瘍の縮小を伴ない;この時点で患者はその同意を取下げ、そして研究を去った。然しながら、彼は、5週間後にCTスキャン判定のために病院に戻ることに同意し、これに基づいてPR(基線に対して70%の病変面積の減少)が確認された。2ヵ月後の最後の接触時において患者は生存し、そして他のいずれの抗腫瘍療法も開始していなかった。
確認された長期継続PRが、研究当初に右肝葉に三つの病変(二つの小さい評価可能な病変及び一つの測定可能な病変)を有していた一人の患者(AJCC stageIII)において観察された。全体的な腫瘍反応は、最初の治療サイクルからのPRで、測定可能な病変面積の48.4%の減少、及び二つの小さい病変の消滅であった。腫瘍の縮小は、その後の2サイクルで確認され(サイクル3で基線に対して測定可能な病変面積の78.2%の減少)、この終わりに、治療する医師は、患者を研究から取消しアルコール潅流を行うことを計画した。第3のサイクルで行ったMRIは、本来の腫瘍が小さい血管によってなお支持されていることを示し、従って2回の更なるネモルビシンの投与を正当化した。合計5サイクルの後に、患者はPRのまま試行からはずれ、最後の追跡調査のための訪問において更に2ヵ月後に確認した。全体として、PRは8ヶ月以上継続した。
従って、良好な許容性を確実にし、投与強度の増加を可能にし、二つの確認された部分的緩解(一つの事例では8ヶ月まで継続した)によって示唆されるように患者のために潜在的に更に有益であるために、q6wk計画はq8wkに対する利益を表す。
Claims (12)
- 100mcg/m2〜800mcg/m2の範囲の投与量の、6週間ごとの、肝動脈を経由するネモルビシンの肝臓内投与を含んでなる、ヒト肝臓腫瘍の治療のための医薬の製造のためのネモルビシンの使用。
- ネモルビシンが、200mcg/m2〜600mcg/m2の範囲の投与量で投与される、請求項1に記載の使用。
- ネモルビシンが、200mcg/m2の投与量で投与される、請求項1に記載の使用。
- ネモルビシンが、400mcg/m2の投与量で投与される、請求項1に記載の使用。
- ネモルビシンが、600mcg/m2の投与量で投与される、請求項1に記載の使用。
- ネモルビシンが、5〜10分の注入として投与される、請求項1に記載の使用。
- ネモルビシンが、30分の注入として投与される、請求項1に記載の使用。
- 好ましくは事前に生理食塩水溶液に溶解された適当な投与量のネモルビシンが、肝動脈を経由するその注射後に、肝臓腫瘍中に選択的に留まる適した量の薬剤と混合される、請求項1に記載の使用。
- 前記薬剤が、ヨウ素で処理した油である、請求項8に記載の使用。
- 前記ヨウ素で処理した油の量が、腫瘍の大きさによって約5ml〜約30mlで変化し得る、請求項9に記載の使用。
- 前記肝臓腫瘍が、主として肝臓に限定される、請求項1に記載の使用。
- 前記肝臓腫瘍が、肝臓転移である、請求項1に記載の使用。
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Families Citing this family (2)
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000015203A2 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Use of methoxymorpholino doxorubicin for the treatment of a liver tumor |
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
WO2000015203A2 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Use of methoxymorpholino doxorubicin for the treatment of a liver tumor |
WO2000066093A2 (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Combined preparations comprising morpholine anthracyclines and anticancer agent |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010526790A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | アンスラサイクリンの医薬組成物 |
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