TWI222863B - Synergistic pharmaceutical compositions comprising anthracycline derivatives and anticancer agents - Google Patents

Description

到t ΐ n關：贅瘤疾病療法的領域。尤#，本發明係談 質給ί二吉合至少另一於抗癌祕 、市所顯現的增強抗癌作用。 癌症係動物及人斗:s & ^ >k # #4 i- r 頜A重要死因；外科手術、輻射及化學 忐係對柷癌症的有效方式。 之奸二與了 σ或聯合使用多於一種藥物而治療癌症 、：：子療法係治療贅瘤疾病之廣被接受的方式。 f古有許多心力投注於選擇出對於投給經罹患癌症之病患 — 舌丨生且更女全的抗腫瘤組合，且此等工作仍在繼續進 仃中。

八在抗癌療法之領域中，極度需要經由將已知的抗腫瘤化 I物與一或多種不同抗腫瘤化合物結合給藥，以提高已知 杬腫瘤化合物之抗腫瘤藥效，而達到增強的泠療效果。 本發明經由提供一種蔥環素衍生物（其係嗎福啉蔥環 素）’與至少另一於抗癌療法有效的醫藥物質結合給藥， 以致可達到增強作用，而滿足此一需求。

因此’本發明之第一目的為包含將嗎福啉蔥環素與至少 另一於抗癌療法有效之醫藥物質結合給藥的組合製劑，此 另一醫藥物質係選自烷化劑、抗代謝物、局部異構酶丨丨抑 制劑、局部異構酶ί抑制劑、抗有絲分裂藥及鉑衍生物。 根據本發明之蔥環素衍生物係化學式（I)及（丨丨）之嗎福 啉蔥環素

89]06805.ptd 第4頁 1222863 五、發明說明（2)

化學式（I)及（II)之嗎福啉蔥環素的化學名為3，去胺基 -3 (2-甲氧基—4-嗎福琳基）阿黴素（d〇x〇rubicin) .HC1 (I ) ’亦稱為甲氧嗎福啉阿黴素（MMDX，内部編碼PNU 1 52243 )，及3’-去胺基—3，（4_嗎福啉基）—13—去酮基_1〇一 羥基洋紅彳致素（carmin〇myCin)(Ij)，亦稱為。 MMDX係以甲氧嗎福啉基取代糖基團中之3，位次之一NH2而 得的阿Μ素衍生物。此化合物，由一目標為確認至少具有 部分新穎的作用方式及具有廣譜活性之新穎蔥環素之研究 計劃過程中合成而得，由Bargi〇tti等人之美國專利Ν〇· 4，6 7 2，0 5 7中所揭示並具專利。 MMDX在體外及在體内於對蔥環素具有抗藥性，且呈現 mdr表現型之腫瘤細胞上具有活性，此最後的機構經確認 亦可發生於人類身上。 在對1-?人111或氯氨鉑（以3131以111)(〇：1)1)13)具抗藥性之腫_ 細胞上，或在對局部異構酶π抑制劑具抗藥性之細胞上^ 未觀祭到父叉抗藥性（多重藥物抗藥性）。 '' MMDX於i.p· 、i.v•、或口服給藥後具有活性，其對 動物白血病，及對結實的鼠科動物及人類腫 好的抗腫瘤活性。 、主/、百良 1222863

此化合物與大多數苗j萝去夕τ π 1 銥斤古痒七μ夕数心衣素之不同處在於其當於活體中給 市^ :二一々，其最適的K V·劑量較阿黴素低至少8〇倍。 力，：！：:見：性’使化合物具有達到高細胞内濃度之能 蚀1於 為其具有效抗藥性模式的最可能原因之一， 使其於口服給藥後亦有效。 Μ^2 -屬於1()—羥基—13_去酮基洋紅黴素之3，_去胺 =嗎祸琳基）衍生物之族的嗎福琳葱環素—說明於且 =f利於Otake等人之美國專利礼· 4, 71〇, 564中提出專利 甲請。

MX2在體外及在體内於對蔥環素具有抗藥性，且呈現mdr 表現型之腫瘤細胞上具有活性。 在對CTX、L-Pam及cDDP具抗藥性之腫瘤細胞上並未觀察 到交叉抗藥性。 MX2於1 · ρ· 、；ι · ν·、及口服給藥後於體内具有活性，其 於鼠科動物及人類腫瘤模式上具有良好的抗白血病及抗腫 瘤活性。MX2係高度親脂性，且較阿黴素更不會毒害心 臟。Μ X 2之主要的劑量限制因素為脊髓抑制。

在可與如以上所定義之化學式（D或（丨丨）之嗎福啉蔥環 素聯合或結合使用之於抗癌療法有效之醫藥物質中，可以 提及烷化劑諸如，比方說，自力黴素C(mi tomycin c)、癌 得星（〇7〇1〇口1103?1131^(16)、白消安（131^111£311)、伊佛醢胺 (ifosfamide)、異絲醯胺（isosfamide)、左旋溶内瘤素 (melphalan)、六甲三聚氰胺、噻替哌（thiotepa)、瘤可 寧（chlorambuci 1 )、或甲氮咪胺（dacarbazine);抗代謝

89106805.ptd 第6頁 1222863 五、發明說明（4) 物渚如，比方說，珍西塔賓（g e m c丨t a b丨n e )、卡佩西塔賓 (capecitabine)、5-氟尿口密口定（5 — fiuorouracii)、阿糖胞 %(cytarabine)、2-敦脫氧胞苔（2 - fluorodeoxy cytidine)、氣甲嗓呤（methotrexate)、伊達崔薩 (idatrexate)、托目得斯（t〇mudex)或三曱崔薩 (t r i m e t r e X a t e)，局部異構酶11抑制劑諸如，比方說，阿 黴素、表黴素（epirubicin)、鬼臼乙叉甙（et〇p〇side)、 表鬼臼毒噻吩糖苷（teniposide)或麥脫仙狀 (mitoxantrone);局部異構酶丨抑制劑諸如，比方說，伊 利諾提康（丨1*111〇忟〇抓）（01^ — 11)、7_乙基_10_羥基喜樹鹼 (SN-38)或脫普提康（t〇potecan);抗有絲分裂藥諸如，比 方說，帕克利塔瑟（paclitaxel)、多西塔瑟 (docetaxel)、長春花鹼、長春新鹼或維諾瑞賓 (vinorelbine);及鉑衍生物諸如，比方說’氯氨鉑、漿 草鉑（oxaliplatin)、螺旋鉑（spir〇platinum)或碳鉑 7 (carbop1 at i num ) ° 此處所使用《「抗癌療法」係指用於治療見於〇甫乳動物 包括人類之癌症或贅瘤或惡性腫瘤，包括白血病、里 肉瘤、肝：乳房、"、攝護腺、胃、胰、肺、腎？：： 及中樞神經系統腫瘤之所有類型的療法。 、σ —本發明之組合製劑之成份的給藥可同日寺、分開或連續進 行0 、 因此’本發明之另一目的為將本發明 分開或連續使用於抗癌療法。 衣^同日^

89106805.ptd 第7頁 五、發明說明（5) 舉例來說，可將如以上卸：〜^ 福啉蔥環素在其他抗癌藥物：义2 i匕子式⑴或(1 1 )之嗎 1及2天投給化學式（1)之嗎Am 一特殊例子係在第 氯氨鉑。 馬钿林恩裱素，隨後在第3天投給 根據本發明之一較佳组人制 式（Π々r τ τ、々、 、 σ衣劑包括如以上所定義之化學 八或（II)之嗎福琳苗環本 予 翻。根據本發明之Λ的m翻衍生物，尤其係氯氨 琳蔥環素及氯氨翻。 s製劑包括化學式⑴之嗎福 如已七及，可將根據本發 法。在一較佳具體例中，本、、、& ‘诏使用於抗癌療 肝癌，例如主要侷限於肝二;^組合製劑可有用於治療 胞癌或膽管癌、或肝臟轉移。、 >，諸如，比方說，肝細 根據本發明之組合製劑 可接受的#式投給病患 j::卩醫學上可接受之任何 部區域性的治療方式，諸如 服、非經腸道、或利用局 括以適當的口服形態，απ 比方說，植入。口服給藥包 錠、懸浮液、溶液、乳劑、°於=方說，錠劑、膠囊、糖 劑之成份。非經腸道給藥包：麫士糖漿等’，投給組合製 射而投給組合製劑之成份。、、二由皮下、靜脈内或肌内注 内動脈植入。 77 植入包括動脈内植入，例如肝 /主射及植入由於可精確 而為較佳的給藥途和。與y, t制用於給藥的時間及劑量值 義之肝癌的病患、，可經：二動：而為治療罹患如以上所定 同時、分開或連續肝内給；動=行組合製劑之成份的 /、 更月確言之，可經由直接經 1222863 五、發明說明（6) 由肝動脈進入插入肝門内之塞孔之i · v•管線的橫向入口， 而將組合製劑之成份投給患有轉移性肝癌或患有先前未經 治療之初期肝癌的病患。 ί 在本發明之—特殊具體例中’ MMDX可作為輸注液而經由 肝動脈給藥；可將適當劑量之龍⑽，最好預溶於鹽水ς 中與適當量，例如1毫升至10〇毫升之試劑，如碘化油/ / (UPI〇D〇L™)混合，此試劑㈣肝動脈注人後在肝腫瘤中 生。、本發明之組合製劑之成份的實際較佳用藥 '―人序，尤其可根據前述定義之嗎福啉蒽環辛（Π式 (ΙΟ之特殊醫藥配方利用情況、其他 特5 配方制情況、接受治療的特殊癌症、接 况的嚴重度及接受治療的特殊病患而異。根本明： 合製劑的用藥劑量範圍可隨年齡、 =之、，且 情程度而異，且可由熟悉技藝人士作決定。另J及病患的病 因此，藥劑的用量是以傳統上 =病患狀況、反應及相關治療的個：：：：：度’必須 在另-態樣中，本發ί:::其：：床症狀而作調整。 式⑴或⑴）之嗎福#蔥環素及至n上定義之化學 代謝物、局部異構酶J J抑制劑種由烷化劑、抗 有絲分裂藥及鉑衍生物中 L。卩二構酶1抑制劑、抗 以在抗癌療法中同時、分 :癌藥劑作為組合製劑， 本發明亦關於包括將：”連績使用之產物。 活性成份與藥學上可以=據本發明之組合製劑之 之載體或賦形劑混合在一起之醫 1222863 五、發明說明（Ό 藥組成物。 因此，本發明夕$ ^ ^ 、 之再一目的為一種醫藥組成物，包含藥學 上可接受之載體或賦形劑及作為活性成份之如以上所定義 之化學式（I)或（U)夕戒莎嵫苗卢本以上所疋義 ,^^ )之嗎钿林恩裱素及至少另一種選自烷 ^ ^ 士 、局部異構酶I I抑制劑、局部異構酶I抑 制诏、抗有絲分裂藥及鉑衍生物之抗癌藥劑。/、 根據本毛月之醫樂組成物在抗癌療法很有用。尤其，其 可有用於治療如以上所定義的肝癌。 使用於根據本發明 受之載體或賊形劑， 式之技藝之人士所熟 所製備的醫藥組成物上的藥學上可接

係熟悉將化合物調配成醫藥組成物形 知0 口例t，此等醫藥組成物可例行性地包含，例如，藥學上 I ^ ^ M ^ 衝劑、防腐劑及/或相容載體。此處所使 m 2 t ^可接受之載體」係指適合投給哺乳動物包括 y^夕種相容的固體或液體填料、稀釋劑或囊封物 貝〇 方適：T經腸f或肝内給藥之醫藥組成物係以無菌形態配

為>1i二無菌組成物可為在無毒性、在非經腸道上可接 文之稀釋別或溶劑中之無菌溶液或懸浮液。 一供肝内給藥用之醫藥組成物係經配方成，例如，使其於 經由肝動=注射後在肝腫瘤中保有選擇性之形態； 八 L 係可用於肝内給藥之抗癌藥劑的適當載體。包 ::3據本發明之醫藥組成物中之活性成份的*，可視許 夕’、，啫如，比方說，給藥途徑及賦形劑，而作相當寬

1222863 五、發明說明（8) 廣的變化。 舉例來說，本 毫克之MMDX及自 舶0 發」月之醫藥組成物可包含自〇· 1毫克至1〇〇 1毛克至1 0 0 0耄克之鉑衍生物諸如氯氨 本發明之再一 包括人類 強抗癌作 福啉蔥環 構酶I I抑 衍生物之 本發明 括人類， 用的方法 癌作用之 福啉蔥環 構酶I I抑 衍生物之 尤其， 患之方法 此處所 之方法 用之量 素及至 制劑、 抗癌藥 之又再 降低其 ，此方 量的包 素及至 制劑、 抗癌藥 本發明 〇 使用之 態樣為 ，其包 的如以 少另一 局部異 劑。 一態樣 由使用 法包括 含如以 少另一 局部異 劑之組 提供一 提供一種治療罹患癌症之哺乳動物 括投給該哺乳動物以可有效產生增 上所定義之化學式（I)或（I I)之嗎 種選自烧化劑、抗代謝物、局部異 構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥及鉑 為提供一種對有需要的哺乳動物包 抗癌藥劑之抗癌療法所產生之副作 投給該哺乳動物可有效產生增強抗 上所定義之化學式（I )或（丨丨）之嗎 種選自烷化劑、抗代謝物、局部異 構S每I抑制劑、抗有絲分裂藥及鉑 合製劑。 種治療罹患初期或轉移性肝癌之病 包括人類一有效 嗎福啉蔥環素及 異構酶11抑制劑 顧衍生物之抗癌 ^ 增強抗癌作用」係指投給哺乳動物 如以上所定義之化學式（I)或（II)之 ^種選自烷化劑、抗代謝物、局部 Μ局σ卩異構酶1抑制劑、抗有絲分裂藥及 樂劑之組合’此量足以有效的產生增強抗

$ 11頁 一般使 /平方 平方米 一般使用的 /平方米之 平方米至約 例如，哺乳 ^222863 五、發明說明（10) 至约500毫克/平方米之身體表面積更 在本發明之方法中，關於局部異構； 一般使用的治療進程係自約】毫克 〇制劑之給藥， /平方米之身體表面積。所使用進、至約1000毫克 平π=50°毫克/平方米之身體表面積\?10毫克/ 在本發明之方法中，關於局 抑。 /平方米之身體表面積。所''約10⑽毫克 /平方米至約5 0 0毫克/平方半/σ 〜、、程係自100毫克 —丄* α 毛見/千方米之身體表面積更佳。 在本杳明之方法中，關於抗有絲 自約1毫克…米至約_二 至，°毫克/平方米之身體表面積更佳。克， 、ΛΪ本發明之方法中，關於鉑衍生物之給藥， =程係自約1毫克/平方米至約_毫克 ς n rT*、面積。所使用之治療進程係自1 0毫克/ 笔克/平方米之身體表面積更佳。 ，已說日月’本發明之抗癌療法適用於治療，…u…同 j勿包括人類之乳房、卵巢、攝護腺、肺、結腸、腎、 二騰肝、黑色素肉瘤、白血病及中樞神經系統腫瘤； 其尤其適用於治療肝癌。 八本發明亦提供一種治療套組，其在適當的容器裝置中爸 ^如以上所定義之化學式（丨）或（丨丨）之嗎福啉蔥環素之醫 藥配方及至少另一種選自烷化劑、抗代謝物、局部異構g

第13頁 _ 五、發明說明（11)

11抑制背J局部異構酶I抑制劑、 八I 物之抗癌藥劑之醫藥配方。兴 …刀裂藥及鉑衍生 Μ中，嗎福琳蔥環素及至少二J二ϋ ，在根據本發明之套 物、局部異構酶U抑制劑、二，=自炫化劑、抗代謝 分裂藥及鉑衍生物之抗痒藥^ 一異構酶1抑制劑、抗有絲 或在個別的容H裝置中Γ 係存在於單—的容器裝置中 裝置内的套組包含Π上特殊例子，-在個別容器 環素之醫藥配方及氯氨鉑之s,荦于式（1)之嗎福啉蔥 根據本發明之套組係打算 法，尤其係用於治療肝癌。 β疋義之抗癌療 如前所述，將如以上所定義之 啉蔥環素及至少另一於抗癌療法中:二）或（π)之嗎福 化劑、抗代謝物、局部異構崎之醫藥物質諸如烷 制劑、抗有絲分裂藥或紐衍生：華局 地增加(增強作用卜而無並行的增加、:：，其作用有顯著 換言之，本發明之結合療法可辩 = # ,t ,1 ^(1) ^Ι(ΙΙ) Λ ^ ^ ^ ^ ^ 〇，^ 對癌症產生最有效及最低毒性的治療之U仙，因此而 本發明之組合製劑的追加作於 試驗中，此等試驗係為說明性用：：，例如’以下的體内 劑及方法。熟悉技藝人士所明顯；f限制本發明之組合製 表1顯不Μ干式⑴之嗎祸啉蔥環素⑽卜】52243 )與氣

89106805.ptd 第14頁 在本發明之範圍内。数之其他適當的修改及適應皆係 I222863 五、發明說明（12) 氨鉑（cDDP )- —種鉑衍生物，其係於抗癌療法中有效之 代表性的醫藥物質-結合而得之對經散佈L1 2 1 0鼠科動物 白血病（最先得自N C I)的抗白血病活性。 表1 :PNU-152243與cDDP結合之對經散佈L12101鼠科動物 白血病之抗白血病活性 化合物 治療時 劑量2 ILS%3 Tox4 統計分析~ 間表 (mg/Kg/天） 二向 ANOVA PNU-152243 iv+l，2 0.05 50 0/10 cDDP iv +3 5.9 33 0—/10 7.7 33 0/10 PNU-152243 iv+l，2 0.05 P-0.0034 + 83 0/10 增強作用 cDDP iv+3 5.9 PNU-152243 iv+l，2 0. 05 P=0.0036 + 100 0/10 增強作用 CDDP iv+3 7.7

I 鼠 而維持於DBA/2鼠内-關於杂二#;： = f '細肥，， "注射入CD2F1鼠中。，於A，在弟0天將1〇5細胞/氣 2) 治療係於腫瘤移植（第〇 3) 壽命期的增加[(受治療天開始。 中間存活時間）X _ 】:的中間存活時間/控制鼠的

第15頁 1222863 、發明説明（13) 4 )毒性死亡數目/鼠的數目 以上報告的數據顯示在第3天單獨投給5· 9及7· 7毫克/ 公斤之cDDP之劑置下，及在 5毫克/ 公斤之PNU 1 52243之添，丨曰 33、33及5〇。 ^夏下，皆無毒性，ILS%值分別為 結合在第1及2天投给〇 其顯不組 3天投給5· 9或7. 7毫克二/:5毫克/公斤PNU 1 52243及在第 ILS%(分別為83及100)的=dDYP所得之數據清楚指示 。相較於單獨投給各藥物 強作用 的貝際治療優點。

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89106805.ptd 第17頁 肌 7. 一 5 π—--- 年月曰 修 1 ^ —i：____ Abi K % Λ. ,JL + 1- 93. 7. 5 (以上各攔由本局填註） j 4 W尤 發明專利說明書 1222863 中文 含蔥環素衍生物及抗癌藥劑之協同醫藥組合物 發明名稱 英文

Synergistic Pharmaceutical Compositions Somprising Anthracycline Derivatives and Anticancer Agents 姓名 (中文) I杰羅尼·Μ·克里斯蒂納 2.里帕蒙蒂·瑪麗娜 3·卡魯佘·米歇麵 4·蘇阿拉托·安晨尼諾 發明人

1. GERONI Maria Cristina 2. RIPAM0NTI Marina 3. CARUSO Michele 4. SUARATO Antonino 大 義 大 義 住、居所

(IS 1ΗΊ & 矛牙牙矛S 大大大大瑪 一義義義義法 1· 2· 3· 4· ί 大 義 大 義 利I m號一 19 路路 蒂虎尼 斯35萊 利一號特路布 48·奥英司 私奥里·公 喬維德利翰 雷爾西袼約 科富德德普 f市市市厄 蘭蘭及 米米米米亞 姓名 (名稱） (英文)

三 申請人

f事務居所 1

代表人 姓名 (中文） 代表人 姓名 [英文） 「·拉斐爾拉

C: \ 總檔 \ 89 \ 89IQ68Q5 \ 891Q68Q5 (替換）-2. ^ 1頁

1222863 象年ΙΙΛιμι 五、發明說明（9) 癌作用，以（丨…版溜成長，最好使 此處所使用之術語厂給藥」或「投給」係^ ^。 義的非=道及，或口服及/或局部區域性ί:以=定 明之方法中，可將嗎福啉葱環素與至少另在本發 劑、抗代謝物、局#異構酶π抑制劑、局部里=自/完化 劑、抗有物藥及翻衍生物之抗癌藥抑制 可以任-一人序將化合物連續給藥。給藥的實：或者 次序Μ是根據化學式⑴或（⑴之嗎^ γ方法及 劑、局部異構酶ί抑制劑、抗有絲 ：;構， 殊配方之利用情況、接受治# 之特 療的特殊宿主而改變。 寸不脛扁衩型、及接受治 在本發明之方法φ βf 中關於化學式（1)或（π)之嗎泸啦苗 壞素的給，’ -般使用的治療進程係自約"：古“林恩 程係自約1毫克/平方半^ f；：表面積。所使用之治療進 積更佳。 千方未至約100毫克/平方米之身體表面 f本發明之方法中，關於 療進程係自約1 〇亳岁/承士上 ^ 叙使用的治 之身體表面積。戶;至約_，_毫克/平方米 至約1 6, 0 0 0毫克/平方進程係自180毫克/平方米 在本發明之ΐίί ί;;!表面積更ί。 治療進程係自約〇丨毫克' 几代5射物之給樂，一般使用的 之身體表面積。所使用之W米至約1 0 0 0毫克/平方米 汀使用之治療進程係自〇· 2毫克/平方米 89106805(替換）-].ptd 第12頁

Claims (1)

12228631公告本 » 89106805 曰 修正

六、申請專利範圍 1 · 一種用於治療癌症以作為協同抗癌藥劑之醫藥組合 物，其包含協同有效量之化學式（I)之嗎福啉蔥環素 nw 0

OMe O OH 、〇Hc_ 0) 及選自由氯氨 旋鉬（spiropl 中的烷抗癌藥 2 ·如申請專 劑係為氯氨鉑 3 ·如申請專 藥上可接受之 4.如申請專 蔥環素及該抗 5 ·如申請專 劑係為氯氨鉑 6 ·如申請專 為肝癌。 7 ·如申請專 主要侷限於肝 Hsc，·kxy〇翻（cisplatin)、漿草翻（oxaliplatin〉 ^ \虫累atinum)及碳鉑（carboplatinum)構成之舌、，’、 ,OMe 劑0 辜巳圍第1項之醫藥組合物’其中該抗癌華 利範圍第1項之醫藥組合物，其更包含—κ 載體或賦形劑。 w 利範圍第〗項之醫藥組合 盆 癌藥劑係以π _ \ /、甲”玄馬褐啉 利範圍二之\、華分Λ或連續之方式給藥。 。 員之W樂組合物，其中該抗癌藥 利範圍第4項之較 、w条、、且合物，其中該癌症係 利範圍第6項之醫 臟的癌症或A U +、、且合物，其中該肝癌係 A為肝臟轉移。 利

\\八326\總檔\89\89106805\89106805(替換）上 Ptc 第18頁 UZZ^bJ

月 曰 其中該主要侷 其中該嗎福琳 8.如申請專利範圍第7項之醫藥組合物 限於肝臟的癌症係為肝細胞癌或膽管癌^ * 9二如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，丹' 蔥環素及該抗癌藥劑係經配方成供肝内给筚用 10.如申請專利範圍第4項之醫藥 :、” 蔥環素係在該抗癌藥劑之前給藥。 其中δ亥馬钿啉 11 ·如中請專利範圍第4項之醫藥組合 蔥環素係在第1及2天从筚se广4 其中该馬細琳 藥。 、、°臬，及该抗癌藥劑係在第3天給 抑1 2’種作為協同抗癌藥劑之醫藥套組，其 广裝置中包含協同有效量之申請專利範圍第;： 二之π嗎Λ琳Λ環/之協同抗癌醫藥組合，其中該癌症： 對協同組合物敏感，及選自由氣氣翻(cisplatin) 链（oxaliplatin)、螺旋麵（spiroplatinum)及碳翻 (ca/bopjat lnum)構成之群組中的抗癌藥劑之醫藥組合， 且忒嗎相^慧板素及該抗癌藥劑係存在於單一或個別的 器裝置中。 # 13.如申請專利範圍第12項之套組，其中該抗癌藥 為氣氨鉑。 1糸