JP2002524496A - 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用 - Google Patents
肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用Info
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- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、肝臓癌治療のためのメトキシモルホリノドキソルビシンの使用に関するものであり、詳細には本発明は、肝臓動脈を介して注射した後に肝臓腫瘍に選択的に留まる薬剤と併用しても良い、肝臓腫瘍療法に使用されるメトキシモルホリノドキソルビシンの肝臓内投与に関するものである。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、肝臓癌の治療におけるメトキシモルホリノドキソルビシンの使用に
関する。詳細には本発明は、肝臓腫瘍療法で使用されるメトキシモルホリノドキ
ソルビシンの肝臓内投与に関するものである。
関する。詳細には本発明は、肝臓腫瘍療法で使用されるメトキシモルホリノドキ
ソルビシンの肝臓内投与に関するものである。
【０００２】 （背景技術） 下記式の構造
【０００３】
【化２】 を有するメトキシモルホリノドキソルビシン（ＭＭＤＸ、社内コード番号ＰＮＵ
１５２２４３）は、糖部分の３’位−ＮＨ２をメトキシモルホリノ基で置き換え
ることで得られる新たなドキソルビシン誘導体である。この化合物は、少なくと
も部分的に新規な作用形態を有する新たなアントラサイクリン類を同定し、多薬
剤抵抗性（ｍｄｒ）腫瘍に対する活性などの広い活性スペクトラムを得ることを
目的とした研究プログラムの途上で合成されたものである。
１５２２４３）は、糖部分の３’位−ＮＨ２をメトキシモルホリノ基で置き換え
ることで得られる新たなドキソルビシン誘導体である。この化合物は、少なくと
も部分的に新規な作用形態を有する新たなアントラサイクリン類を同定し、多薬
剤抵抗性（ｍｄｒ）腫瘍に対する活性などの広い活性スペクトラムを得ることを
目的とした研究プログラムの途上で合成されたものである。
【０００４】 ＭＭＤＸは、アントラサイクリン類に対して抵抗性でｍｄｒ表現型を示す腫瘍
細胞に対してin vitroおよびin vivoで活性であり、その最後の機序はヒトでも
起こることが認められている。
細胞に対してin vitroおよびin vivoで活性であり、その最後の機序はヒトでも
起こることが認められている。
【０００５】 Ｌ−ＰＡＭやｃＤＤＰに抵抗性の腫瘍細胞ならびにトポイソメラーゼＩＩ阻害
薬（ａｔ−ｍｄｒ）に対して抵抗性の細胞には交差抵抗性は認められなかった。
薬（ａｔ−ｍｄｒ）に対して抵抗性の細胞には交差抵抗性は認められなかった。
【０００６】 ＭＭＤＸは、腹腔内投与、静脈投与または経口投与後によって活性であり、マ
ウス白血病や固形マウスおよびヒト腫瘍モデルに対して良好な抗腫瘍活性を有す
る。
ウス白血病や固形マウスおよびヒト腫瘍モデルに対して良好な抗腫瘍活性を有す
る。
【０００７】 この化合物は、in vivoで投与した場合に非常に強力であるという点でほとん
どのアントラサイクリン類とは異なり、至適静脈投与用量はドキソルビシンの場
合の８０倍以上低い。この結果およびマウス、ラットおよびヒト肝臓ミクロソー
ム存在下においてin vitroでＭＭＤＸの細胞毒性活性が高くなるという所見は、
ＭＭＤＸが非常に細胞毒性の高い代謝物に変換され得ることを示唆している。
どのアントラサイクリン類とは異なり、至適静脈投与用量はドキソルビシンの場
合の８０倍以上低い。この結果およびマウス、ラットおよびヒト肝臓ミクロソー
ム存在下においてin vitroでＭＭＤＸの細胞毒性活性が高くなるという所見は、
ＭＭＤＸが非常に細胞毒性の高い代謝物に変換され得ることを示唆している。
【０００８】 哺乳動物における抗腫瘍アントラサイクリン類の代謝変換に関して公知の経路
は、相当する１３−ジヒドロ誘導体を与える側鎖カルボニル基還元である。ＭＭ
ＤＸの還元誘導体はドキソルビシン抵抗性モデルに対してin vitroおよびin viv
oでの活性を維持しているが、親薬剤と比較して用量は１０倍高くなっている。
高細胞内濃度に達する能力をこの化合物に与え、抵抗性モデルに対するこの化合
物の効力の理由の一つである可能性が最も高い、分子の高親油性によって、経口
投与によってもこの化合物は有効となる。ＭＭＤＸの経口抗腫瘍効力については
、各種投与計画での各種腫瘍型パネルで調べられている。得られた結果は、ＭＭ
ＤＸの経口投与によって、調べた全ての動物モデルで、静脈投与（ｉ．ｖ．）後
に認められるものと同等の抗腫瘍活性が得られることを示している。これらのモ
デルでは、ＭＭＤＸの有効経口用量は、有効静脈投与用量の１．３〜２倍である
。詳細にはＭ５０７６マウス線維肉腫からの肝臓転移において、最も良好な結果
（生存時間の倍化）が得られたのは１日１回５日間にわたって投与した経口製剤
であり、注射製剤はそれより効果が劣った。これは、肝臓への初回通過効果によ
る当該薬剤の異なる挙動を反映しているものと考えられる。
は、相当する１３−ジヒドロ誘導体を与える側鎖カルボニル基還元である。ＭＭ
ＤＸの還元誘導体はドキソルビシン抵抗性モデルに対してin vitroおよびin viv
oでの活性を維持しているが、親薬剤と比較して用量は１０倍高くなっている。
高細胞内濃度に達する能力をこの化合物に与え、抵抗性モデルに対するこの化合
物の効力の理由の一つである可能性が最も高い、分子の高親油性によって、経口
投与によってもこの化合物は有効となる。ＭＭＤＸの経口抗腫瘍効力については
、各種投与計画での各種腫瘍型パネルで調べられている。得られた結果は、ＭＭ
ＤＸの経口投与によって、調べた全ての動物モデルで、静脈投与（ｉ．ｖ．）後
に認められるものと同等の抗腫瘍活性が得られることを示している。これらのモ
デルでは、ＭＭＤＸの有効経口用量は、有効静脈投与用量の１．３〜２倍である
。詳細にはＭ５０７６マウス線維肉腫からの肝臓転移において、最も良好な結果
（生存時間の倍化）が得られたのは１日１回５日間にわたって投与した経口製剤
であり、注射製剤はそれより効果が劣った。これは、肝臓への初回通過効果によ
る当該薬剤の異なる挙動を反映しているものと考えられる。
【０００９】 現在のところ、原発性肝細胞癌（ＨＣＣ）患者および肝臓を浸潤する胆管細胞
癌患者については従来の治療で有効なものがないことが知られている。
癌患者については従来の治療で有効なものがないことが知られている。
【００１０】 さらに、肝臓は多くのヒト癌において一般的な転移部位である。
【００１１】 原発性肝臓癌 肝臓腫瘍は、世界的に最も一般的な悪性腫瘍の一種である。この疾患の世界的
な年間発生数は約１００万例であり、男性／女性の比率は約４：１である。世界
的には年間１２０万人が死亡している。北米の２／１０００００から東南アジア
の３０／１０００００に相当するかなり大きい発生率の地理的変動がある。ただ
し、これらの数字は原発と二次との間で区別しない「総肝臓癌」を指す場合が多
い。
な年間発生数は約１００万例であり、男性／女性の比率は約４：１である。世界
的には年間１２０万人が死亡している。北米の２／１０００００から東南アジア
の３０／１０００００に相当するかなり大きい発生率の地理的変動がある。ただ
し、これらの数字は原発と二次との間で区別しない「総肝臓癌」を指す場合が多
い。
【００１２】 肝臓癌の発生率が最も高いのは極東であり、それは土地に固有のＢ型肝炎キャ
リア率が高いことや食物、貯蔵穀類、飲料水および土壌の汚染に関連している。
これらの悪性腫瘍管理の進歩は、Ｂ型およびＣ型肝炎に対する免疫戦略ならびに
あらゆる起源の肝硬変を低下させる手段の開発によって決まる。肝硬変は、特に
欧州および米国ではＨＣＣに関連している場合が非常に多い。全身化学療法は期
待外れであり、応答率は平均で２０％未満である。アントラサイクリンがやはり
最も広く使用される薬剤である。マイトマイシンＣも使用される。
リア率が高いことや食物、貯蔵穀類、飲料水および土壌の汚染に関連している。
これらの悪性腫瘍管理の進歩は、Ｂ型およびＣ型肝炎に対する免疫戦略ならびに
あらゆる起源の肝硬変を低下させる手段の開発によって決まる。肝硬変は、特に
欧州および米国ではＨＣＣに関連している場合が非常に多い。全身化学療法は期
待外れであり、応答率は平均で２０％未満である。アントラサイクリンがやはり
最も広く使用される薬剤である。マイトマイシンＣも使用される。
【００１３】 外科的および非外科的な多様な療法がＨＣＣについては使用可能となった。切
除術および正位移植が唯一の治療選択肢であるが、このアプローチに適している
患者は１０％未満であって、長期的結果は良好ではないと推定されている。広範
囲の転移ではなく局所的な肝臓進行のためにＨＣＣは致死的となる傾向を有する
点とともに、切除可能性が低くしかも再発率が高い（手術後５年で４０％）こと
から、動脈内化学療法などのいくつかの領域移動型（locoregional）の治療アプ
ローチが開発された。ＬＩＰＩＯＤＯＬ（商標）などの塞栓剤、ゲルフォームお
よび分解性デンプンミクロスフェアとともに投与される肝臓内動脈（ＩＨＡ）化
学療法では、比較的高い応答率が報告されているように思われる。このアプロー
チは極東で徐々に使用が増加している。アントラサイクリン類（ドキソルビシン
およびエピルビシン）がこの状況では広く使用される。しかしながら、現在の化
学療法努力では、生存率にほとんど改善は得られない。そこで新しい有効な治療
が強く望まれている状況は変わらない。
除術および正位移植が唯一の治療選択肢であるが、このアプローチに適している
患者は１０％未満であって、長期的結果は良好ではないと推定されている。広範
囲の転移ではなく局所的な肝臓進行のためにＨＣＣは致死的となる傾向を有する
点とともに、切除可能性が低くしかも再発率が高い（手術後５年で４０％）こと
から、動脈内化学療法などのいくつかの領域移動型（locoregional）の治療アプ
ローチが開発された。ＬＩＰＩＯＤＯＬ（商標）などの塞栓剤、ゲルフォームお
よび分解性デンプンミクロスフェアとともに投与される肝臓内動脈（ＩＨＡ）化
学療法では、比較的高い応答率が報告されているように思われる。このアプロー
チは極東で徐々に使用が増加している。アントラサイクリン類（ドキソルビシン
およびエピルビシン）がこの状況では広く使用される。しかしながら、現在の化
学療法努力では、生存率にほとんど改善は得られない。そこで新しい有効な治療
が強く望まれている状況は変わらない。
【００１４】 二次肝臓癌 肝臓は多くのヒト癌において一般的な転移部位であり、肝臓の関与が播種性悪
性腫瘍における罹患率および死亡率の主要な原因となっている。詳細には、多く
の原発性結腸直腸癌患者においては、門脈排液系によって肝臓が通常は最初の（
そして恐らくは唯一の）転移部位であり、メラノーマ、肺癌および乳癌でも肝臓
に転移する場合が非常に多いと考えられる。転移肝臓腫瘍が患者の癌進行の最初
の証拠となる場合が多く、特に結腸直腸癌では検出される唯一の腫瘍である。結
腸直腸癌は、先進国国民の疾患である。米国では年間１６００００人を超える新
たな患者が診断され、その疾患が進行したために７５０００人が死亡したと推定
される。疫学的試験から、直腸結腸ガンの発生率が上昇していることが明らかに
なっている。進行性疾患患者の４０〜７０％で肝臓の関与が認められ、３０％に
も及ぶ転移疾患患者で、肝臓が唯一の初発腫瘍再発部位である。未処置のまま放
置すると、結腸直腸癌から肝臓への転移病変のために、生存期間は３〜２４ヶ月
となる。
性腫瘍における罹患率および死亡率の主要な原因となっている。詳細には、多く
の原発性結腸直腸癌患者においては、門脈排液系によって肝臓が通常は最初の（
そして恐らくは唯一の）転移部位であり、メラノーマ、肺癌および乳癌でも肝臓
に転移する場合が非常に多いと考えられる。転移肝臓腫瘍が患者の癌進行の最初
の証拠となる場合が多く、特に結腸直腸癌では検出される唯一の腫瘍である。結
腸直腸癌は、先進国国民の疾患である。米国では年間１６００００人を超える新
たな患者が診断され、その疾患が進行したために７５０００人が死亡したと推定
される。疫学的試験から、直腸結腸ガンの発生率が上昇していることが明らかに
なっている。進行性疾患患者の４０〜７０％で肝臓の関与が認められ、３０％に
も及ぶ転移疾患患者で、肝臓が唯一の初発腫瘍再発部位である。未処置のまま放
置すると、結腸直腸癌から肝臓への転移病変のために、生存期間は３〜２４ヶ月
となる。
【００１５】 孤立性肝臓転移の患者の場合、切除術が最良の治療選択肢であり、２０〜３０
％の５年間生存率がある。手術が可能であるのは患者のうちのわずか１０％であ
り、切除術を受けた患者の２５％までが転移肝臓癌を再発する。全身化学療法に
よる緩和が現在のところ広範囲または複数の肝臓転移のあるほとんどの患者に提
供される。今日までのところ、全身５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と葉酸が
転移結腸直腸癌に対する最適な治療であると考えられるが、応答率は２０％に過
ぎず、全体の生存期間は約１２ヶ月である。５−ＦＵロイコボリンが不首尾であ
った後にはイリノテカン（irinotecn）塩酸塩３水和物が標準的な治療であり、
応答率は１５％であって、生存期間の中位値は約９ヶ月である。５−ＦＵロイコ
ボリンと併用される第１線治療としてのイリノテカンの役割を確認することを目
的とした臨床試験が進行中である。
％の５年間生存率がある。手術が可能であるのは患者のうちのわずか１０％であ
り、切除術を受けた患者の２５％までが転移肝臓癌を再発する。全身化学療法に
よる緩和が現在のところ広範囲または複数の肝臓転移のあるほとんどの患者に提
供される。今日までのところ、全身５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と葉酸が
転移結腸直腸癌に対する最適な治療であると考えられるが、応答率は２０％に過
ぎず、全体の生存期間は約１２ヶ月である。５−ＦＵロイコボリンが不首尾であ
った後にはイリノテカン（irinotecn）塩酸塩３水和物が標準的な治療であり、
応答率は１５％であって、生存期間の中位値は約９ヶ月である。５−ＦＵロイコ
ボリンと併用される第１線治療としてのイリノテカンの役割を確認することを目
的とした臨床試験が進行中である。
【００１６】 疾患が肝臓に限定され、手術ができない場合、局所動脈内化学療法が適応であ
る場合がある。５−ＦＵまたはそれの類縁物である５−フルオロデオキシウリジ
ン（ＦＵＤＲ）の肝動脈注入によって、臨床結果を最大限とする試みが行われて
いるが（症例の５０％までの応答率）、生存率にはほとんど効果がなかった。
る場合がある。５−ＦＵまたはそれの類縁物である５−フルオロデオキシウリジ
ン（ＦＵＤＲ）の肝動脈注入によって、臨床結果を最大限とする試みが行われて
いるが（症例の５０％までの応答率）、生存率にはほとんど効果がなかった。
【００１７】 ＭＭＤＸは肝臓癌の治療における治療選択肢を代表するものである。
【００１８】 ＭＭＤＸが肝臓腫瘍で有効であるという期待は、静脈投与経路によって実施し
たＩ相試験およびＩｂ相試験における肝臓での応答について評価可能な患者３０
名中で５名が肝臓転移の退行を経験したという所見から来るものである。結腸直
腸癌患者２名が３サイクル後に肝臓病変の＜５０％の退行を有し、腎臓癌患者２
名が３サイクルの投与後に肝臓病変に５０％を超える退行を示し、別の結腸直腸
癌患者で参加時に複数の肝臓転移を有していた患者（後に最初の投与サイクル後
に肺塞栓症のために死亡）において剖検で肝臓転移を示す証拠が認められなかっ
た。静脈投与での１２５０〜１５００ｍｃｇ／ｍ２の用量で腫瘍の収縮が起こっ
た。主要な毒性は吐き気および嘔吐（鎮吐剤の静脈投与が必要）、脊髄抑制（my
elosuppression）およびアミノ転移酵素の一過性上昇であった。さらに、肝臓転
移を有する乳癌患者（以前には進行疾患の治療を受けていない）での静脈経路に
よるＩＩ相試験で、投与を行った（静脈投与１５００ｍｃｇ／ｍ２）患者６名の
肝臓病変において、１名で完全応答、３名で部分応答（そのうちの１名は４週間
離れて確認されていない）、１名で軽度の応答が認められた。
たＩ相試験およびＩｂ相試験における肝臓での応答について評価可能な患者３０
名中で５名が肝臓転移の退行を経験したという所見から来るものである。結腸直
腸癌患者２名が３サイクル後に肝臓病変の＜５０％の退行を有し、腎臓癌患者２
名が３サイクルの投与後に肝臓病変に５０％を超える退行を示し、別の結腸直腸
癌患者で参加時に複数の肝臓転移を有していた患者（後に最初の投与サイクル後
に肺塞栓症のために死亡）において剖検で肝臓転移を示す証拠が認められなかっ
た。静脈投与での１２５０〜１５００ｍｃｇ／ｍ２の用量で腫瘍の収縮が起こっ
た。主要な毒性は吐き気および嘔吐（鎮吐剤の静脈投与が必要）、脊髄抑制（my
elosuppression）およびアミノ転移酵素の一過性上昇であった。さらに、肝臓転
移を有する乳癌患者（以前には進行疾患の治療を受けていない）での静脈経路に
よるＩＩ相試験で、投与を行った（静脈投与１５００ｍｃｇ／ｍ２）患者６名の
肝臓病変において、１名で完全応答、３名で部分応答（そのうちの１名は４週間
離れて確認されていない）、１名で軽度の応答が認められた。
【００１９】 これらの所見は、結腸直腸癌および腎臓癌などの従来の化学療法に対して抵抗
性の腫瘍型であっても、肝臓病変に対するＭＭＤＸの興味深い親和性を示唆する
ものである。
性の腫瘍型であっても、肝臓病変に対するＭＭＤＸの興味深い親和性を示唆する
ものである。
【００２０】 肝臓における抗腫瘍効力を示す強い証拠は、前臨床データによっても裏付けら
れる。Ｍ５０７６マウス網膜肉腫からの肝臓転移に対するＭＭＤＸの活性は、静
脈投与経路と比較して経口投与後の方が高く、初回通過効果が肝臓での効力に有
利である可能性を示唆している。さらに、経口投与されたＭＭＤＸは、肝臓転移
に対しての効果の方が同じモデルで原発の固形癌に対するより高い。肝臓転移に
対するこの特異的効果は恐らく、肝臓酵素によって産生される代謝物によるもの
と考えられる。この仮説は、ＭＭＤＸがin vitroで肝臓ミクロソームによって活
性化されて非常に細胞毒性の高い生成物となることを示すいくつかの結果によっ
て裏付けられる。この代謝変換はヒトでも起こると考えられている。
れる。Ｍ５０７６マウス網膜肉腫からの肝臓転移に対するＭＭＤＸの活性は、静
脈投与経路と比較して経口投与後の方が高く、初回通過効果が肝臓での効力に有
利である可能性を示唆している。さらに、経口投与されたＭＭＤＸは、肝臓転移
に対しての効果の方が同じモデルで原発の固形癌に対するより高い。肝臓転移に
対するこの特異的効果は恐らく、肝臓酵素によって産生される代謝物によるもの
と考えられる。この仮説は、ＭＭＤＸがin vitroで肝臓ミクロソームによって活
性化されて非常に細胞毒性の高い生成物となることを示すいくつかの結果によっ
て裏付けられる。この代謝変換はヒトでも起こると考えられている。
【００２１】 ｍｄｒモデルおよび肝臓転移モデルでのＭＭＤＸの活性と併せて、現在の臨床
経験で認められる活性のヒントによって、肝臓腫瘍病変のある患者での臨床結果
が改善されることが期待される。
経験で認められる活性のヒントによって、肝臓腫瘍病変のある患者での臨床結果
が改善されることが期待される。
【００２２】 従って、薬剤搬送戦略を確立して、肝臓レベルで抗腫瘍活性を有すると現在考
えられているＭＭＤＸの静脈投与用量が高くなるのを回避し、原発性肝臓癌およ
び肝臓転移に対するＭＭＤＸの抗腫瘍効力を高めることが望ましいと考えられる
。
えられているＭＭＤＸの静脈投与用量が高くなるのを回避し、原発性肝臓癌およ
び肝臓転移に対するＭＭＤＸの抗腫瘍効力を高めることが望ましいと考えられる
。
【００２３】 全身曝露と従って毒性を低減しながら、肝臓腫瘍部位でのＭＭＤＸ濃度を高め
る必要がある。
る必要がある。
【００２４】 （発明の開示） 本発明は、肝臓腫瘍を患う患者に対してＭＭＤＸを投与する新規な方法であっ
て、ＭＭＤＸを肝動脈に直接注射することで、肝臓腫瘍部位でのＭＭＤＸの抗腫
瘍活性を低下させることなくＭＭＤＸの量を低下させる方法を提供することで、
そのようなニーズを満足するものである。
て、ＭＭＤＸを肝動脈に直接注射することで、肝臓腫瘍部位でのＭＭＤＸの抗腫
瘍活性を低下させることなくＭＭＤＸの量を低下させる方法を提供することで、
そのようなニーズを満足するものである。
【００２５】 従って本発明の第１の目的は、ＭＭＤＸの肝臓内投与を行うヒト肝臓腫瘍の治
療のための医薬品製造でのＭＭＤＸの使用である。
療のための医薬品製造でのＭＭＤＸの使用である。
【００２６】 本発明の別の目的は、ヒト肝臓腫瘍の治療方法であって、処置を必要とする患
者に対して治療上有効量のＭＭＤＸを肝臓内投与する段階を有する方法である。
者に対して治療上有効量のＭＭＤＸを肝臓内投与する段階を有する方法である。
【００２７】 本発明のさらに別の目的は、肝臓癌を患う患者のＭＭＤＸ全身曝露を低減する
方法であって、該患者に対して治療上有効量のＭＭＤＸを肝臓内投与する段階を
有する方法である。
方法であって、該患者に対して治療上有効量のＭＭＤＸを肝臓内投与する段階を
有する方法である。
【００２８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明によれば肝臓腫瘍は、例えば肝細胞癌または胆管癌あるいは肝臓転移な
どの主として肝臓に限定された腫瘍であることができる。
どの主として肝臓に限定された腫瘍であることができる。
【００２９】 好ましくはＭＭＤＸの肝臓内投与は肝動脈を介して行う。
【００３０】 本発明の特定の実施態様ではＭＭＤＸを、静脈化学療法または肝臓内５−フル
オロウラシルもしくは５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）化学療法を受
けた後に進行した結腸直腸癌患者のような肝臓転移癌患者または例えば肝臓の関
与する肝細胞癌もしくは胆管癌などの以前未治療の原発性肝臓癌患者など、成人
患者に対する４週ごとの約１５分間〜約３０分間または８週ごとの５〜１０分間
のボラス投与のように、肝臓動脈を介して投与する。
オロウラシルもしくは５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）化学療法を受
けた後に進行した結腸直腸癌患者のような肝臓転移癌患者または例えば肝臓の関
与する肝細胞癌もしくは胆管癌などの以前未治療の原発性肝臓癌患者など、成人
患者に対する４週ごとの約１５分間〜約３０分間または８週ごとの５〜１０分間
のボラス投与のように、肝臓動脈を介して投与する。
【００３１】 本発明のさらに特定の実施態様では、患者へのＭＭＤＸの投与は、例えば約１
００ｍｃｇ／ｍ２〜約１０００ｍｃｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｃｇ／ｍ２ 〜約８００ｍｃｇ／ｍ２、例えば約２００ｍｃｇ／ｍ２の用量で行う。
００ｍｃｇ／ｍ２〜約１０００ｍｃｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｃｇ／ｍ２ 〜約８００ｍｃｇ／ｍ２、例えば約２００ｍｃｇ／ｍ２の用量で行う。
【００３２】 本発明のさらに特定の実施態様では、適切な用量のＭＭＤＸ、好ましくは予め
生理食塩水に溶解させたものを、肝臓動脈から注射した後に肝臓腫瘍に選択的に
留まる好適な量の薬剤と混合する。好ましくは、この薬剤、例えばヨウ素化オイ
ル（ＬＩＰＩＯＤＯＬ（登録商標））の量は、腫瘍の大きさに応じて約３ｍＬ〜
約２０ｍＬで変動し得る。
生理食塩水に溶解させたものを、肝臓動脈から注射した後に肝臓腫瘍に選択的に
留まる好適な量の薬剤と混合する。好ましくは、この薬剤、例えばヨウ素化オイ
ル（ＬＩＰＩＯＤＯＬ（登録商標））の量は、腫瘍の大きさに応じて約３ｍＬ〜
約２０ｍＬで変動し得る。
【００３３】 ＬＩＰＩＯＤＯＬ（登録商標）は、肝臓動脈から注射した後に肝臓腫瘍に選択
的に留まって、抗癌剤のキャリアとして特に有用であることが認められている脂
質リンパ管造影剤である。
的に留まって、抗癌剤のキャリアとして特に有用であることが認められている脂
質リンパ管造影剤である。
【００３４】 以下の表に、腫瘍の大きさに基づいた好適なＬＩＰＩＯＤＯＬ（登録商標）の
容量を示してある。
容量を示してある。
【００３５】
【表１】 ＭＭＤＸの投与用量は、患者の疾患状況に応じて変動する。
【００３６】 従って、あらゆる療法で従来行われるような形で患者の状態、応答および併用
療法の特定の内容に応じて投与法を工夫する必要があり、状態の変化に応じてな
いしは他の臨床的状態を考慮して投与法を調節する必要が生じる場合がある。
療法の特定の内容に応じて投与法を工夫する必要があり、状態の変化に応じてな
いしは他の臨床的状態を考慮して投与法を調節する必要が生じる場合がある。
【００３７】 例えば肝臓内療法の場合、ＭＭＤＸ５００ｍｃｇの入った凍結乾燥バイアルを
注射用無菌生理食塩水５ｍＬで希釈して、ＭＭＤＸ濃度１００ｍｃｇ／ｍＬを得
る。患者に投与される適切な用量のＭＭＤＸを、好適な量のＬＩＰＩＯＤＯＬ（
登録商標）と混合することもできる。
注射用無菌生理食塩水５ｍＬで希釈して、ＭＭＤＸ濃度１００ｍｃｇ／ｍＬを得
る。患者に投与される適切な用量のＭＭＤＸを、好適な量のＬＩＰＩＯＤＯＬ（
登録商標）と混合することもできる。
【００３８】 活性薬剤は、上部前腹壁下にある肝臓内通路（potacath）の門内に挿入された
静脈投与管の側方入口に直接投与することができる。薬剤投与は例えば、通常の
生理食塩水１００ｍＬ容量の液で３０分間かけての注入で行うことができる。機
器を生理食塩水１０〜２０ｍＬで洗うことで、薬剤が全て投与されるようにする
ことができる。通路（portacath）を持たない患者では、大腿セルディンガー法
によって肝動脈にカテーテルを挿管し、薬剤を例えば通常の生理食塩水１００ｍ
Ｌ容量に入れて３０分間かけて注入することができる。カテーテルは局所麻酔下
に挿管し、次に鼠径部から外し、圧迫包帯を施し、病院で終夜にわたる看護観察
を続ける。
静脈投与管の側方入口に直接投与することができる。薬剤投与は例えば、通常の
生理食塩水１００ｍＬ容量の液で３０分間かけての注入で行うことができる。機
器を生理食塩水１０〜２０ｍＬで洗うことで、薬剤が全て投与されるようにする
ことができる。通路（portacath）を持たない患者では、大腿セルディンガー法
によって肝動脈にカテーテルを挿管し、薬剤を例えば通常の生理食塩水１００ｍ
Ｌ容量に入れて３０分間かけて注入することができる。カテーテルは局所麻酔下
に挿管し、次に鼠径部から外し、圧迫包帯を施し、病院で終夜にわたる看護観察
を続ける。
【００３９】 本発明の別の目的は、例えば肝臓動脈から肝臓内注射後に肝臓腫瘍で選択的に
留まる上記の定義の医薬的に許容される薬剤ならびに１以上の医薬的に許容され
る賦形剤および／または担体とともに、活性物質としてのＭＭＤＸを含む医薬組
成物を提供することにある。この医薬組成物は通常、従来の方法に従って調製さ
れ、医薬的に好適な形で投与される。例えば、肝臓内注射または注入用溶液は、
担体として例えば無菌水を含むことができるか、あるいは好ましくは無菌等張性
生理食塩水溶液の形とすることができる。
留まる上記の定義の医薬的に許容される薬剤ならびに１以上の医薬的に許容され
る賦形剤および／または担体とともに、活性物質としてのＭＭＤＸを含む医薬組
成物を提供することにある。この医薬組成物は通常、従来の方法に従って調製さ
れ、医薬的に好適な形で投与される。例えば、肝臓内注射または注入用溶液は、
担体として例えば無菌水を含むことができるか、あるいは好ましくは無菌等張性
生理食塩水溶液の形とすることができる。
【００４０】 以下、実験プロトコールによって本発明を説明するが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。
れるものではない。
【００４１】 実験プロトコール ＭＭＤＸ（ＰＮＵ １５２２４３）を、静脈化学療法または肝臓内５−フルオ
ロウラシル化学療法を受けた後に進行した肝臓転移結腸直腸癌成人患者あるいは
以前には未治療である肝臓の関与する原発性の肝細胞癌もしくは胆管癌成人患者
に対して肝臓動脈（ＩＨＡ）を介して４週ごとに３０分間の短時間の注入で投与
する単一部門（arm）多施設用量決定Ｉ相試験を行った。患者の疾患は試験参加
時には肝臓に限定されていた。患者にはin situですでに肝臓内通路が取り付け
てあっても良く、あるいは薬剤を大腿セルディンガー法によって肝動脈を介して
投与しても良い。
ロウラシル化学療法を受けた後に進行した肝臓転移結腸直腸癌成人患者あるいは
以前には未治療である肝臓の関与する原発性の肝細胞癌もしくは胆管癌成人患者
に対して肝臓動脈（ＩＨＡ）を介して４週ごとに３０分間の短時間の注入で投与
する単一部門（arm）多施設用量決定Ｉ相試験を行った。患者の疾患は試験参加
時には肝臓に限定されていた。患者にはin situですでに肝臓内通路が取り付け
てあっても良く、あるいは薬剤を大腿セルディンガー法によって肝動脈を介して
投与しても良い。
【００４２】 本試験の主目的は、肝臓動脈を介して投与した場合のＭＭＤＸの最大耐容用量
（ＭＴＤ）および用量制限毒性（ＤＬＴｓ）の決定であった。
（ＭＴＤ）および用量制限毒性（ＤＬＴｓ）の決定であった。
【００４３】 本試験においては、抗腫瘍活性を記録した。
【００４４】 開始用量はラットにおけるＬＤ１０の１／３に相当する１００ｍｃｇ／ｍ２で
あった。
あった。
【００４５】 登録した患者計２３名中１８名にＭＭＤＸの肝臓内動脈（ＩＨＡ）投与を行っ
た。
た。
【００４６】 試験用量は１００ｍｃｇ／ｍ２〜８００ｍｃｇ／ｍ２の範囲であった。
【００４７】 結果は患者１３名について得られている。１００ｍｃｇ／ｍ２の患者３名（６
サイクル）、２００ｍｃｇ／ｍ２の患者３名（１２サイクル）、４００ｍｃｇ／
ｍ２の患者３名（４サイクル）、６００ｍｃｇ／ｍ２の患者３名（１０サイクル
）および８００ｍｃｇ／ｍ２の患者１名（３サイクル）であった。
サイクル）、２００ｍｃｇ／ｍ２の患者３名（１２サイクル）、４００ｍｃｇ／
ｍ２の患者３名（４サイクル）、６００ｍｃｇ／ｍ２の患者３名（１０サイクル
）および８００ｍｃｇ／ｍ２の患者１名（３サイクル）であった。
【００４８】 血液毒性 １００ｍｃｇ／ｍ２の患者１名（１サイクル）、２００ｍｃｇ／ｍ２の患者１
名（１サイクル）および４００ｍｃｇ／ｍ２の患者１名（１サイクル）で第１級
白血病が認められた。しかしながらＡＧＣは常に正常であった。２００ｍｃｇ／
ｍ２の患者１名（３サイクル）および６００ｍｃｇ／ｍ２の患者１名（１サイク
ル）で第１〜２級の血小板減少症が起こり、腫瘍関連であると考えられた（ＨＣ
Ｃ患者）。２００、６００および８００ｍｃｇ／ｍ２の患者３名でそれぞれ最大
第１級の貧血が報告された。
名（１サイクル）および４００ｍｃｇ／ｍ２の患者１名（１サイクル）で第１級
白血病が認められた。しかしながらＡＧＣは常に正常であった。２００ｍｃｇ／
ｍ２の患者１名（３サイクル）および６００ｍｃｇ／ｍ２の患者１名（１サイク
ル）で第１〜２級の血小板減少症が起こり、腫瘍関連であると考えられた（ＨＣ
Ｃ患者）。２００、６００および８００ｍｃｇ／ｍ２の患者３名でそれぞれ最大
第１級の貧血が報告された。
【００４９】 非血液毒性 被験薬が原因と考えられる最も頻繁に認められた有害事象は吐き気、嘔吐およ
び疲労であった。
び疲労であった。
【００５０】 １００ｍｃｇ／ｍ２では、患者３名中１名で（１サイクルで）軽度の嘔吐が報
告され、患者２名（３サイクル）で第１〜２級疲労があった。
告され、患者２名（３サイクル）で第１〜２級疲労があった。
【００５１】 ２００ｍｃｇ／ｍ２では、患者２名（２サイクル）で第２級の吐き気、患者２
名（３サイクル）で第１〜２級の嘔吐、患者１名（２サイクル）で第２級疲労が
報告された。
名（３サイクル）で第１〜２級の嘔吐、患者１名（２サイクル）で第２級疲労が
報告された。
【００５２】 ４００ｍｃｇ／ｍ２では、患者２名（２サイクル）で第２〜３級の吐き気、患
者１名（１サイクル）で第２級の嘔吐が生じた。患者１名（１サイクル）で通路
（porth-a-cath）部位で軽度の局所疼痛および軽度の脱毛が報告された。
者１名（１サイクル）で第２級の嘔吐が生じた。患者１名（１サイクル）で通路
（porth-a-cath）部位で軽度の局所疼痛および軽度の脱毛が報告された。
【００５３】 ６００ｍｃｇ／ｍ２では、患者２名（２サイクル）で第１〜２級の吐き気、患
者１名（２サイクル）で第２級の疲労、患者１名（２サイクル）で軽度の脱毛が
報告された。
者１名（２サイクル）で第２級の疲労、患者１名（２サイクル）で軽度の脱毛が
報告された。
【００５４】 ８００ｍｃｇ／ｍ２では、患者１名（それぞれ１サイクル）で第１級の吐き気
、疲労、粘膜炎および発熱が生じた。
、疲労、粘膜炎および発熱が生じた。
【００５５】 他の第３〜４級事象は報告されなかった。
【００５６】 トランスアミナーゼ類の軽度ないし中等度（等級１〜２）の増加（被験薬によ
ると考えられるもの）が、２００ｍｃｇ／ｍ２（患者３名中２名）、４００ｍｃ
ｇ／ｍ２（患者３名中２名；３番目の環Ａは恐らく用いたＩＨＡ法のために第２
〜３級のトランスアミナーゼ上昇を示した）および６００ｍｃｇ／ｍ２（患者３
名中２名）で認められた。８００ｍｃｇ／ｍ２で投与を受けた患者では第３級の
トランスアミナーゼ上昇が報告されている。
ると考えられるもの）が、２００ｍｃｇ／ｍ２（患者３名中２名）、４００ｍｃ
ｇ／ｍ２（患者３名中２名；３番目の環Ａは恐らく用いたＩＨＡ法のために第２
〜３級のトランスアミナーゼ上昇を示した）および６００ｍｃｇ／ｍ２（患者３
名中２名）で認められた。８００ｍｃｇ／ｍ２で投与を受けた患者では第３級の
トランスアミナーゼ上昇が報告されている。
【００５７】 トランスアミナーゼの最大上昇が、投与後の最初の１週間で見られた。第２級
のビリルビン血症増加が１００ｍｃｇ／ｍ２から始まって認められたが、被験薬
が原因とは考えられなかった。
のビリルビン血症増加が１００ｍｃｇ／ｍ２から始まって認められたが、被験薬
が原因とは考えられなかった。
【００５８】 他の重度の非腫瘍関連である臨床検査異常は、２００ｍｃｇ／ｍ２で投与を受
けた患者２名で認められた第３級の赤血球増加症であった（一方の患者では基底
線から持続し、他方の患者では食後であった）。
けた患者２名で認められた第３級の赤血球増加症であった（一方の患者では基底
線から持続し、他方の患者では食後であった）。
【００５９】 活性 ＨＣＣ患者において２００ｍｃｇ／ｍ２で、２種類の他覚的腫瘍応答が肝臓で
認められた。
認められた。
【００６０】 患者１名が、試験参加時にＮＭＲによって追跡される測定可能な肝臓疾患を有
していた（全体で１７．７５ｃｍ２）。ＩＨＡを２サイクル後、部分応答（ＰＲ
）が得られた（８６％を超える低減）。ＰＲは第４回のＩＨＡサイクル後に確認
され、第６回のＩＨＡサイクル後には完全応答（ＣＲ）となった。患者について
は治療法を止め、現在のところ患者には再発がなく追跡調査中である。
していた（全体で１７．７５ｃｍ２）。ＩＨＡを２サイクル後、部分応答（ＰＲ
）が得られた（８６％を超える低減）。ＰＲは第４回のＩＨＡサイクル後に確認
され、第６回のＩＨＡサイクル後には完全応答（ＣＲ）となった。患者について
は治療法を止め、現在のところ患者には再発がなく追跡調査中である。
【００６１】 第２の患者は基底線時に複数の肝臓病変を示した（比較的大きいものは、ＣＴ
スキャンによる評価で直径６ｃｍであった）。さらにこの場合、ＩＨＡ ２サイ
クル後にＰＲが認められ、第３のＩＨＡサイクル後に確認された（比較的大きい
病変が直径で５０％低減した）。肝臓外腫瘍進行（骨）があったものの、患者に
はさらに別のＩＨＡ投与を行い、その後患者については治療を停止した。２ヶ月
後に肝臓ＣＴスキャンを再度行い、相対的に大きい病変についての以前の所見が
確認されたが、最も小さい病変はわずかに増加していた。
スキャンによる評価で直径６ｃｍであった）。さらにこの場合、ＩＨＡ ２サイ
クル後にＰＲが認められ、第３のＩＨＡサイクル後に確認された（比較的大きい
病変が直径で５０％低減した）。肝臓外腫瘍進行（骨）があったものの、患者に
はさらに別のＩＨＡ投与を行い、その後患者については治療を停止した。２ヶ月
後に肝臓ＣＴスキャンを再度行い、相対的に大きい病変についての以前の所見が
確認されたが、最も小さい病変はわずかに増加していた。
【００６２】 ８００ｍｃｇ／ｍ２投与を受けた第３のＨＣＣ患者では、３サイクル後に軽度
の応答が報告された。
の応答が報告された。
【００６３】 これらの活性データは、肝動脈を介したＭＭＤＸ化学療法が、静脈経路によっ
て用いられる用量よりはるかに低いＭＭＤＸ用量で肝臓癌患者に対して有効であ
って、危険な全身曝露、従ってＭＭＤＸの毒性を強力に低下させることを示して
いる。
て用いられる用量よりはるかに低いＭＭＤＸ用量で肝臓癌患者に対して有効であ
って、危険な全身曝露、従ってＭＭＤＸの毒性を強力に低下させることを示して
いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カー，デイビツド イギリス国、バーミンガム・ビー・38・ ８・テイー・エル、キングズ・ノートン、 ウエストヒル・ロード・27 Ｆターム(参考） 4C057 BB05 CC03 DD03 JJ50 LL51 4C076 AA12 AA95 BB14 CC27 EE53 FF11 FF67 FF68 4C086 AA01 AA02 DA29 EA10 EA11 MA01 MA05 MA17 MA66 NA05 NA06 NA13 ZA75 ZB26
Claims (19)
- 【請求項１】 ヒト肝臓腫瘍の治療において肝臓内投与のために製剤される
医薬品の製造における下記式のメトキシモルホリノドキソルビシン（ＭＭＤＸ）
の使用。 【化１】 - 【請求項２】 前記肝臓腫瘍が主として肝臓に限定された腫瘍である請求項
１に記載の使用。 - 【請求項３】 前記主として肝臓に限定された腫瘍が肝細胞癌（ＨＣＣ）ま
たは胆管癌である請求項２に記載の使用。 - 【請求項４】 前記腫瘍が肝臓転移である請求項１に記載の使用。
- 【請求項５】 前記ＭＭＤＸの肝臓内投与が肝臓動脈経由である請求項１な
いし４のいずれかに記載の使用。 - 【請求項６】 ＭＭＤＸが４週ごとの約１５分〜約３０分間の注入として投
与される請求項１ないし５のいずれかに記載の使用。 - 【請求項７】 ＭＭＤＸが８週ごとの５〜１０分間のボラスとして投与され
る請求項１ないし６のいずれかに記載の使用。 - 【請求項８】 ＭＭＤＸの投与を、肝動脈からの注射後に肝臓腫瘍に選択的
に留まる薬剤とともに投与する請求項１ないし７のいずれかに記載の使用。 - 【請求項９】 前記薬剤がヨウ素化オイルである請求項８に記載の使用。
- 【請求項１０】 ＭＭＤＸを、約１００ｍｃｇ／ｍ２〜約１０００ｍｃｇ／
ｍ２の範囲の用量で投与する請求項１ないし９のいずれかに記載の使用。 - 【請求項１１】 ＭＭＤＸを、約１００ｍｃｇ／ｍ２〜約８００ｍｃｇ／ｍ２ の範囲の用量で投与する請求項１０に記載の使用。
- 【請求項１２】 前記用量が２００ｍｃｇ／ｍ２である請求項１１に記載の
使用。 - 【請求項１３】 有効成分としてのＭＭＤＸおよび肝臓動脈を介した注射後
に肝臓腫瘍に選択的に留まる医薬的に許容される薬剤を含む医薬組成物。 - 【請求項１４】 前記薬剤がヨウ素化オイルである請求項１３に記載の医薬
組成物。 - 【請求項１５】 肝臓腫瘍の治療への請求項１３または１４に記載の医薬組
成物の使用。 - 【請求項１６】 ヒト肝臓腫瘍の治療で肝臓内投与するために製剤される医
薬品の製造における、有効成分としてのＭＭＤＸおよび肝臓動脈を介した注射後
に肝臓腫瘍に選択的に留まる医薬的に許容される薬剤を含む医薬組成物の使用。 - 【請求項１７】 前記薬剤がヨウ素化オイルである請求項１６に記載の使用
。 - 【請求項１８】 ヒト肝臓腫瘍の治療方法において、治療上有効量のＭＭＤ
Ｘを治療を必要とする患者に肝臓内投与する段階を有することを特徴とする方法
。 - 【請求項１９】 肝臓癌を患う患者のＭＭＤＸ全身曝露を低減する方法にお
いて、該患者に対して治療上有効量のＭＭＤＸを肝臓内投与する段階を有するこ
とを特徴とする方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9820012.4A GB9820012D0 (en) | 1998-09-14 | 1998-09-14 | Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor |
| GB9820012.4 | 1998-09-14 | ||
| PCT/EP1999/006298 WO2000015203A2 (en) | 1998-09-14 | 1999-08-27 | Use of methoxymorpholino doxorubicin for the treatment of a liver tumor |
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|---|---|---|---|
| JP2013255003A Division JP2014088398A (ja) | 1998-09-14 | 2013-12-10 | 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用 |
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|---|---|
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| JP2000569787A Expired - Fee Related JP5529360B2 (ja) | 1998-09-14 | 1999-08-27 | 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用 |
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|---|---|---|---|
| JP2013255003A Withdrawn JP2014088398A (ja) | 1998-09-14 | 2013-12-10 | 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010526790A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | アンスラサイクリンの医薬組成物 |
| JP2016124818A (ja) * | 2014-12-26 | 2016-07-11 | 日本化薬株式会社 | 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| JP2006503883A (ja) * | 2002-10-28 | 2006-02-02 | ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー | ネモルビシンの治療効果を最適化するための方法 |
| EP1596874B1 (en) * | 2003-02-26 | 2007-07-11 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin |
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