CZ2001895A3 - Použití derivátu antracyklinu pro léčbu nádoru jater - Google Patents
Použití derivátu antracyklinu pro léčbu nádoru jater Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001895A3 CZ2001895A3 CZ2001895A CZ2001895A CZ2001895A3 CZ 2001895 A3 CZ2001895 A3 CZ 2001895A3 CZ 2001895 A CZ2001895 A CZ 2001895A CZ 2001895 A CZ2001895 A CZ 2001895A CZ 2001895 A3 CZ2001895 A3 CZ 2001895A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmdx
- liver
- administered
- tumor
- patient
- Prior art date
Links
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 9
- 241000415078 Anemone hepatica Species 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 5
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 5
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VSHBABSXFHFTJN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxymorpholine Chemical group CON1CCOCC1 VSHBABSXFHFTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- -1 LIPIODOL Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229950010538 irinotecan hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použiti metoxymorfolino doxorubicinu pro léčbu nádoru jater; obzvláště se týká intrahepatálniho podání metoxymorfolino doxorubicinu pro použiti v terapii nádoru jater.
Dosavadní stav techniky
Metoxymorfolino doxorubicin (MMDX, vnitřní kód PNU 152243) obecného vzorce
je nový derivát doxorubicinu získaný substitucí skupiny NH2 poloze
3' cukerné části molekuly, • · metoxymorfolinovou skupinou. Sloučenina byla syntetizovaná během vědeckého programu zaměřeného na identifikaci nových antracyklinů s alespoň částečně novými způsoby účinku a širokým spektrem aktivity, mezi které patří aktivita na nádory rezistentní na mnoho léků (mdr) (multidrug resistant).
MMDX je aktivní in vitro a in vivo na rakovinné buňky, které jsou rezistentní vůči antracyklinům a na rakovinné buňky, u kterých je přítomný fenotyp rezistence na mnoho léků (mdr), což je mechanismus, jehož přítomnost byla potvrzena také u člověka.
Nebyla pozorovaná zkřížená rezistence na rakovinné buňky, které jsou rezistentní vůči L-PAM nebo cDDP, nebo na buňky, které jsou rezistentní vůči inhibitorům Topoisomerázy II (at-mdr).
MMDX je aktivní po intraperitoneálním podání, intravenózním podání nebo podání ústy a má dobrou protirakovinnou aktivitu na myší leukemie, a na modely solidních myších nádorů a na modely lidských nádorů.
Sloučenina se liší od většiny antracyklinů ve své silné účinosti při podání in vivo, optimální dávka při intravenózním podání je alespoň 80 krát menší než dávka při intravenózním podání doxorubicinu. Tento výsledek a pozorování, že cytotoxická aktivita MMDX je in vitro zvýšena v přítomnosti myších, krysích a lidských jaterních mikrosomů vede k závěru, že MMDX může být transformován na vysoce cytotoxický metabolit nebo metabolity.
Velmi dobře známá cesta metabolické transformace antracyklinů, které mají protirakovinný účinek, je u savců redukce karbonylové skupiny na postranním řetězci, která vede k odpovídajícímu 13-dihydroderivátu. Redukovaný derivát MMDX si udržuje in vitro a in vivo aktivitu proti doxorubicin-rezistentním modelům, avšak při dávkách, které jsou 10 krát vyšší v porovnání s dávkami původního léku.
Vysoká lipofilita molekuly, která sloučenině dává schopnost dosáhnout vysokých intracelulárních koncentrací a která je s nejvyšši pravděpodobností jedním z důvodů její účinnosti na rezistentních modelech, ji činí účinnou také po podání ústy. Protirakovinná účinnost MMDX po podání ústy byla zkoumána různými schématy podání za pomoci panelu různých typů rakovin. Výsledky dokazují, že léčba za pomoci MMDX, který byl zkoumaných kterou je podáván ústy, je zvířecích modelů pozorovanou možné porovnat po intravenózním spojena v případě všech protirakovinnou aktivitu, protirakovinnou aktivitou podání. U těchto modelů jsou účinné dávky MMDX pro podání ústy 1,3-2 krát vyšší než účinné dávky pro intravenózní podání. Obzvláště v případě jaterních metastáz z M5076 myšího fibrosarkomu bylo dosaženo nej lepších výsledků (zdvojnásobení délky přežití) s formou léku pro ústní podání, která byla podávána denně po dobu 5 dnů; forma léku, kterou je možné injikovat, byla méně účinná. Toto může odrážet různé chování léku, které je dané skutečností, že lék nejprve projde játry.
Je dobře známé, že neexistuje žádné běžné účinné konvenční léčení pro pacienty s primárním hepatocelulárním karcinomem (HCC) a cholangiokarcinomem, které prorůstají invazivně do jaterní tkáně.
• · · ·
Játra jsou navíc místem, kam velmi často metastazují mnohé jiné lidské nádory.
Primární rakovina jater
Rakovina jater patří mezi nejčastější nádorová bujení ve světě. Ročně onemocní rakovinou jater v mezinárodním měřítku přibližně 1 milion pacientů s tím, že poměr nemocných mužů k nemocným ženám nabývá hodnoty přibližně 4:1. Ročně podlehne rakovině jater v celosvětovém měřítku 1,2 milion lidí za rok. Existuje velmi významné kolísání geografické incidence rakoviny jater odpovídající 2 případům na 100 000 obyvatel v Severní Americe až 30 případům na 100 000 obyvatel v Jihovýchodní Asii, i když tato čísla vypovídají často pouze o počtech celkové rakoviny jater bez toho, že by se odlišovalo mezi primární a sekundární rakovinou jater.
Nejvyšší incidence rakoviny jater byla zaznamenána na Dálném Východě a je spojena s vysokou endemickou incidencí nosičství infekce hepatitidy B, kontaminací potravin, skladovaných obilnin, pitné vody a půdy. Pokroky v léčbě těchto malignit budou pravděpodobně záležet na strategiích imunizace proti infekci hepatitidy B a hepatitidy C a na vytvoření prostředků na snížení jaterní cirhózy jakéhokoli původu. Cirhóza je často spojena s HCC, hlavně v Evropě a USA. Systémová chemoterapie je obecně neuspokojivá přičemž na chemoterapii odpovídá průměrně asi méně než 20% nádorů. Antracykliny jsou stále nejvíce používané. Mitomycin C je také používán.
• ·
HCC je možné léčit širokým spektrem jak chirurgických, tak nechirurgických terapii, které jsou k dispozici. Chirurgická resekce a ortotopická transplantace jsou jedinými léčebnými způsoby, ale má se za to, že nejvýše 10% pacientů je vhodných pro tento způsob léčby a výsledky jsou z dlouhodobého hlediska slabé. Malá možnost resekce a vysoký stupeň rekurence (40% rekurence v prvních 5 letech po chirurgickém zákroku), spolu se skutečností, že HCC je smrtelné onemocnění, spíše z důvodu lokální jaterní progrese než kvůli mnohočetným metastázám, vedlo k rozvoji několika lokoregionálních terapeutických postupů, mezi které patří intraarteriální chemoterapie. Vyšší stupně odezvy na léčbu jsou uváděny u chemoterapie zavedené do arteria hepatica (IHA), která byla podávaná společně s
TM embolizačnimi činidly, kterými jsou LIPIODOL , gelová pěna a degradovatelné škrobové mikrokuličky. Tento přístup je stále více používán v Dálném Východě. Antracykliny (doxorubicin a epirubicin) jsou v těchto oblastech široce používány. Přesto se však nedocílí podstatného zlepšení ve stupni přežití běžnými chemorapeutickými postupy. Potřeba nových účinných léčebných postupů zůstává vysoká.
Sekundární rakovina jater
Játra jsou častým místem metastáz v případě mnoha lidských nádorů a účast jater je často hlavní příčinou morbidity a mortality v případě diseminovaných malignit. Obzvláště jsou játra často prostřednictvím drenážního systému vény portae prvním a mohou být také jediným místem metastáz v případě mnoha pacientů s primární kolorektální rakovinou. Nádory • · • · · · žaludku a slinivky břišní - ale také melanóm, nádory plic a prsu - mohou často metastazovat do jater. Metastatické rakoviny jater jsou často prvním znakem progrese pacientova nádoru a zvláště v případě kolorektální rakoviny jsou jedinými detekovanými nádory. Kolorektální karcinom je maligní bujení, které postihuje především rozvinuté země.
Má se za to, že USA bylo ročně diagnostikováno přes 160 000 nových případů a že 75 000 úmrtí vzniklo jako důsledek pokročilého onemocnění. Epidemiologické studie poukazují na to, že incidence kolorektálního karcinomu má vzestupnou tendenci. Účast jater je nalezena u 40-70% pacientů s progresivním onemocněním a játra jsou jediným místem původní nádorové rekurence u až 30% pacientů s metastatickým onemocněním. Pokud jsou metastázy do jaterního parenchymu z kolorektálních rakovin ponechány bez léčení, jsou spojeny s přežitím délky od 3 do 24 měsíců.
Pro pacienty s izolovanými jaterními metastázami je chirurgická resekce nej lepším léčebným postupem volby, s 20-30% 5 letého přežití. Chirurgie je však ale možná v přibližně 10% případů a odhaduje se, že až 25% pacientů, kteří podstoupili chirurgickou resekci, bude mít rekurentní metastatickou rakovinu jater. Paliace systémovou chemoterapií je běžně prováděna v případě pacientů s extensivními nebo mnohočetnými jaterními metastázami. V současnosti se pokládá systémová léčba 5-fluoruracilem (5FU) spolu s kyselinou folinovou za optimální léčbu metastatické kolorektální rakoviny, vedoucí ke odezvě nejvýše 20% a celkovým přežitím okolo 12 měsíců. Irinotekan hydrochlorid trihydrát je standardní léčbou po selhání 5-FU leukovorinu, se stupněm odezvy na léčbu 15% a středním přežitím délky přibližně 9 měsíců. Probíhají klinické pokusy s cílem určit roli Irinotekanu v léčbě první volby v kombinaci s 5-FU leukovorinem.
V případě, že onemocnění je omezeno na játra a je inoperabilní, je indikována regionální intraarteriální chemoterapie. Infuzí 5-FU nebo jeho analogu, 5fluorodeoxyuridinu (FUDR) do arteria hepatica, byly prováděny pokusy, které by vedly k dosažení co nejlepších klinických výsledků (stupeň odezvy nejvíce 50% případů), ale bez podstatného vlivu na přežití.
MMDX představuje terapeutickou volbu v léčbě nádoru jater.
Očekávání, že MMDX je účinný v případě jaterních neoplasmů vychází z poznatků studií fáze I a fáze lb, u kterých byl podáván intravenózní cestou, kde z 30 pacientů, u kterých bylo možné hodnotit odezvu jater, se v případě 5 pacientů projevila regrese jaterních metastáz. V případě dvou pacientů s kolorektální rakovinou byla pozorována regrese jaterních leží o <50% po 3 cyklech, u dvou pacientů s rakovinou ledvin se projevila regrese jaterních lezl vyšší než o 50% po 3 cyklech léčby a u dalšího pacienta s kolorektální rakovinou a mnohočetnými jaterními metastázami na počátku (který následně zemřel na plicní embolii po prvním cyklu léčby) nebylo možné prokázat jaterní metastázy při autopsii. Úbytek nádoru vznikal při dávkách v množství 1250 a 1500 mg/m2 při intravenózním podání. Hlavními vedlejšími účinky byly nucení k zvracení a zvracení (které vyžadovalo intravenózní antiemetickou léčbu), myelosuprese • · ·· φ φ · a přechodné zvýšeni transamináz. Dále ve studii fáze II byla po podáni intravenózni cestou v případě pacientů s rakovinou prsu s jaterními metastázami (které před tím vzhledem k pokročilosti onemocnění nebyly léčeny), pozorovaná 1 úplná odezva, 3 částečné odezvy (kde v případě jedné odezvy nedošlo k potvrzení po čtyřech týdnech) a 1 menší odezva jaterních leží u šesti pacientů, kteří byly léčeni (množstvím 1500 mg/m2 při intravenózním podání).
Tato pozorování svědčí o zajímavé afinitě MMDX k jaterním ležím i u typů rakovin, které jsou rezistentní vůči konvenční chemoterapii, jako jsou kolorektální rakovina a rakovina ledvin.
Silný důkaz o protirakovinné účinosti u jater je také podporován preklinickými daty. Aktivita MMDX proti jaterním metastázám v případě M5076 myšího retikulosarkomu je vyšší po podání ústy v porovnání s cestou intravenózního podání, což svědčí o tom, že účinek prvního průchodu upřednostňuje účinnost v případě jater.
Navíc je MMDX, který byl dále podáván ústy, účinnější na jaterní metastázy než na solidní primární lezi u téhož modelu. Tento specifický účinek na jaterní metastázy je pravděpodobně způsoben metabolitem nebo metabolity produkovanými jaterními enzymy. Tato hypotéza je zesílena několika výsledky, které poukazují na to, že MMDX je in vitro aktivován jaterními mikrosomy na vysoce cytotoxický produkt. Přítomnost této metabolické konverze se také předpokládá u lidí.
· • · ·· · • 9 ·
9 9 9 9 «
i • 9 · • 999 • 99
Známky aktivity pozorované při běžných klinických pokusech, spojené s aktivitou MMDX v případě mdr modelů a u modelů jaterních metastáz, vedou k očekávání lepších klinických výsledků u pacientů s jaterními neoplastickými lezemi.
Bylo by proto žádoucí vytvořit strategie podání léku, aby se zamezilo vysokým dávkám intravenózních podání MMDX, u kterého se nyní předpokládá protirakovinná aktivita na jaterní úrovni a aby se zlepšila protirakovinná účinnost MMDX proti primární rakovině jater a jaterním metastázám.
Je zde potřeba dosáhnout vysoké koncentrace MMDX v lokalizaci jaterního nádoru, čímž by se snížila systémová expozice a tím i toxicita.
Podstata vynálezu
Předložená přihláška vynálezu se týká způsobu podávání MMDX pacientům, kteří trpí rakovinou jater, přímou injekcí MMDX do arteria hepatica, což snižuje množství podaného MMDX, aniž by ale došlo ke snížení protirakovinné aktivity MMDX v oblasti jaterního nádoru.
Prvním předmětem předložené přihlášky vynálezu je proto použití MMDX v léčebném přípravku pro léčbu lidského nádoru jater, které sestává z intrahepatálního podání MMDX.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je dále způsob léčby lidského nádoru jater, která sestává z intrahepatálního podání terapeuticky účinného množství MMDX pacientovi, který podání potřebuje.
• · • ·
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je dále ještě způsob sníženi systémového vystavení pacienta, který trpí na rakovinu jater, účinkům MMDX, která se skládá z intrahepatálního podání terapeuticky účinného množství MMDX uvedenému pacientovi.
Ve shodě s předloženou přihláškou vynálezu může být rakovinou jater nádor, který primárně vzniká z jaterního parenchymu, jako je tomu například u hepatocelulárního karcinomu nebo cholangiokarcinomu nebo kterým je jaterní metastáza.
Intrahepatální podání MMDX je provedeno s výhodou cestou arteria hepatica.
V případě výhodného provedení předložené přihlášky vynálezu je MMDX podáván cestou arteria hepatica, například podáním jako infuze trvající po dobu od přibližně 15 minut do přibližně 30 minut, každé 4 týdny, nebo jako 5-10 minutový bolus každých 8 týdnů, dospělým pacientům, kteří trpí buď metastatickou jaterní rakovinou, například pacientům, kteří trpí kolorektální rakovinou, u kterých došlo k progresi poté, kdy dostali intravenózní chemorapii nebo intrahepatální 5-fluorouracilovou nebo 5fluorodeoxyuridinovou (FUDR) chemorapii, nebo pacientům s předtím neléčeným primárním jaterním karcinomem, jakými jsou například hepatocelulární karcinom nebo cholangiokarcinom vznikající v játrech.
• · · ♦ 9 9
9 9
9 9 99
*
V případě ještě výhodnějšího provedení předložené přihlášky vynálezu je MMDX, který je podáván pacientovi v dávkách s dolní hranicí například od množství přibližně 100 mg/m2 do přibližně 1000 mg/m2, s výhodou s dolní hranicí od množství přibližně 100 mg/m2 do přibližně 800 mg/m2, například v dávkách přibližně okolo množství 200 mg/m2.
V případě ještě výhodnějšího provedení předložené přihlášky vynálezu je odpovídající dávka MMDX, s výhodou předtím rozpuštěná v solném roztoku, smíchána s vhodným množstvím činidla, které selektivně zůstává v rakovině jater po svojí injekci cestou arteria hepatica. S výhodou se množství tohoto činidla, například iodizovaného oleje (LIPIODOL ), pohybuje v objemovém rozmezí od přibližně 3 ml do přibližně 20 ml, v závislosti na velikosti nádoru.
LIPIODOL® je lipidové lymfografické činidlo, u kterého se potvrdilo, že zůstává selektivně v jaterním nádoru po své injekci cestou arteria hepatica, proto je zvláště použitelné jako nosič protirakovinných činidel.
Následující tabulka ilustruje vhodné objemy činidla LIPIODOL®, které jsou vztažené k velikosti nádoru.
·* • · · · • 9
Tabulka
| Velikosti nádoru (cm) | LIPIODOL® (ml) | obj em |
| >= 2 | 3-5 | |
| 2,1-6 | 5-8 | |
| 6,1-11 | 9-14 | |
| >11 | 15-20 |
Dávka MMDX, která bude podávána, se bude měnit v závislosti na stavu onemocněni pacienta.
Rozvrh dávkování musí proto být přímo uzpůsoben danému zdravotnímu stavu pacienta, odezvě a přidružené léčbě, takovým způsobem, který je obvyklý pro jakoukoli terapii, a který může být uzpůsoben v odezvě na změny ve stavu a/nebo ve světle jiných klinických okolností.
Například v případě intrahepatální léčby se obsah ampulky obsahující 500 mg lyofilizovaného MMDX rozpustí v množství 5 ml sterilního solného roztoku pro injekce za účelem získání koncentrace MMDX o velikosti 100 mg/ml. Vhodnou dávku MMDX, která se podá pacientovi, je možné smíchat s vhodným množstvím LIPIODOL .
Účinná látka může být podávána přímo do postranního vstupu intravenózní trubice vsunuté do ucpávky intrahepatického portA katétru ležícího pod horní částí přední strany břišní stěny. Lék může být podáván například po dobu 30 minut v infuzi o objemu 100 ml normálního solného roztoku. Pro zajištění toho, že bude podán všechen lék, může být • ·
provedeno propláchnuti pomoci 10-20 ml fyziologického roztoku. Pacienti, kteří nemají portA katetr, mají cévku vsunutou do jaterní arterie femorálním přístupem podle Seldingera a lék může být podáván například po dobu 30 minut v infuzi o objemu 100 ml normálního solného roztoku. Cévka je zavedena během lokální anestezie a může být vyjmuta z třísla s použitím tlakové bandáže s následnou nemocniční péčí do druhého dne za účelem pozorování pacienta.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje MMDX jako svoji účinnou látku, ve spojení s farmaceuticky přijatelným činidlem, které je výše definováno, které zůstává selektivně v rakovině jater po své intrahepatální injekci, například cestou arteria hepatica a jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo nosiči. Farmaceutické kompozice jsou zpravidla připraveny obvyklými způsoby a jsou podávané ve farmaceuticky přijatelné formě. Například roztoky pro intrahepatální injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič sterilní vodu nebo s výhodou mohou být ve formě sterilního vodného izotonického solného roztoku.
Následující experimentální protokol ilustruje, ale neomezuje předloženou přihlášku vynálezu.
Experimentální protokol
Byla provedena jednoduchá multicentrická studie Fáze I, jejímž úkolem bylo nalezení dávky MMDX (PNU 152243), které bylo podáváno formou krátkých ínfuzí, které trvaly 30 minut, každé 4 týdny cestou arteria hepatica (IHA) u dospělých pacientů buď s jaterní metastatickou kolorektální rakovinou, u kterých došlo k progresi nádorového bujení po podání intravenózní chemoterapie nebo intrahepatální 5 fluoruracilové chemoterapie, nebo s předtím neléčeným primárním hepatocelulárním karcinomem nebo cholangiokarcinomem, vznikajícím v j átrech.
Jej ich onemocnění se v době vstupu do studie omezovalo na játra.
Pacienti mohli již mít in šitu zavedený intrahepatální portA katetr nebo jim může být lék podáván cestou arteria hepatica femorálním přístupem podle Seldingera.
Primárním cílem této studie bylo určení maximální tolerované dávky (Maximal Tolerated Dose - MTD) a dávky limitující toxicitu (Dose Limiting Toxicity - DLT) MMDX při podání cestou arteria hepatica.
Při této studii byla dokumentována protirakovinná aktivita.
····
• · • · · • · · · · • · · · • · *
Úvodní dávka byla 100 mg/m2, což odpovídá jedné třetině LDi0 u krys.
Z celkového počtu 23 registrovaných pacientů bylo 18 pacientům podáno do arteria hepatica (IHA) MMDX.
Testované dávky byly v rozmezí množství od 100 mg/m2 do 800 mg/m2.
Výsledky byly získány v případě 13 pacientů: 3 pacientů (6 cyklů), kterým bylo podáváno množství 100 mg/m2, 3 pacientů (12 cyklů), kterým bylo podáváno množství 200mg/m2, 3 pacientů (4 cyklů), kterým bylo podáváno množství 400 mg/m2, 3 pacientů (10 cyklů), kterým bylo podáváno množství 600 mg/m2 a 1 pacient (3 cyklů), kterému bylo podáváno 800 mg/m2.
Hematologická toxicita
Leukopenie 2 stupně byla pozorována u 1 pacienta, kterému bylo podáváno množství 100 mg/m2 (1 cyklus), 1 pacienta (1 cyklus), kterému bylo podáváno množství 200 mg/m2 a 1 pacient (1 cyklus), kterému bylo podáváno množství 400 mg/m2. AGC byly přesto vždy normální. Trombocytopenie 1-2 stupně byla pozorována u 1 pacienta (3 cykly), kterému bylo podáváno množství 200 mg/m2 aul pacienta (1 cyklus), kterému bylo podáváno množství 600 mg/m2 a byly považovány za spojené s přítomností rakoviny (HCC pacienti). Anémie maximálně 1 stupně byla zaznamenána v případě tří pacientů, kterým bylo podle pořadí podáváno množství 200, 600 a 800 mg/m2.
Nehematologická toxicita
Nej častěji pozorovanými nepříznivými účinky, u kterých se usuzovalo, že jsou spojené s podáním studovaného léku, byly nucení k zvracení, zvracení a únava.
Při podání množství 100 mg/m2: mírné zvracení bylo zaznamenáno u jednoho ze tří pacientů (v 1 cyklu); únava 12 stupně byla přítomna v případě 2 pacientů (3 cykly).
Při podání množství 200 mg/m2 bylo zaznamenáno: nucení k zvracení druhého stupně v případě 2 pacientů (2 cykly), zvracení 1-2 stupně v případě 2 pacientů (3 cykly) a únava druhého stupně v případě 1 pacienta (2 cykly).
Při podání množství 400 mg/m2: nucení k zvracení 2-3 stupně vznikalo v případě 2 pacientů (2 cykly) a zvracení druhého stupně v případě jednoho pacienta (1 cyklus). Mírná lokální bolest v místě portA katetru a mírná alopecie byly zaznamenány v případě jednoho pacienta (1 cyklus).
Při podání množství 600 mg/m2 bylo zaznamenáno: nucení k zvracení 1-2 stupně v případě 2 pacientů (2 cykly), únava druhého stupně v případě 1 pacienta (2 cykly) a mírná alopecie v případě 1 pacienta (2 cykly).
Při podáni množství 800 mg/m2: nucení k zvracení prvního stupně, únava, mukozitida a horečka vznikaly v případě 1 pacienta (1 cyklus každý).
Nebyly zaznamenány žádné jiné vedlejší účinky stupně 3-4.
Mírné až střední (stupeň 1-2) zvýšení transamináz (u kterého se usuzovalo, že je spojené s podáním studovaného léku) bylo pozorováno při podáni množství 200 mg/m2 (2/3 pacientů), při podání množství 400 mg/m2 (2/3 pacientů; třetí pacient ukázal zvýšení 2-3 stupně transamináz pravděpodobně v důsledku používané technologie IHA), a při podání množství 600 mg/m2 v případě 2 ze 3 pacientů. Zvýšení 3 stupně transamináz bylo zaznamenáno v případě pacienta, který byl léčen podáním množství 800 mg/m2.
Maximální zvýšení transamináz se objevilo během prvního týdne po léčbě. Zvýšení bilirubinemií stupně 2 byla pozorována počínaje podávaným množstvím 100 mg/m2, ale neusuzovalo se, že jsou spojená s podáním studovaného léku.
Jiné těžké laboratorní abnormality, které byly bez souvislosti s nádorem, spočívaly ve dvou stupních 3 hyperglykémie pozorovaných v případě dvou pacientů, kteří byly léčeni při podání množství 200 mg/m2 (přetrvávající od počátku studie u jednoho diabetického pacienta a post prandiální u jiného pacienta).
·♦♦♦ φ ·
Účinnost
Dvě objektivní odezvy nádoru byly pozorované v případě jater při podání množství 200 mg/m2 v případě pacientů s HCC.
pacient měl při vstupu do studie jaterní onemocnění, které bylo měřitelné na základě NMR (celkově 17,75 cm2); po 2 IHA cyklech, bylo dosaženo částečné odezvy (Partial Response PR) (redukce o více než 86%); PR byla potvrzena po čtvrtém IHA cyklu a vedla až k úplné odezvě (Complete Response CR) po šestém IHA cyklu; u pacienta byla přerušena terapie a nyní je bez relapsu a jeho stav se nemění.
Druhý pacient měl na počátku studie mnohočetné jaterní leze (největší měla 6 cm v průměru, hodnoceno za pomoci Ctscanu). Také v tomto případě, byla pozorovaná částečná odezva po 2 IHA cyklech a byla potvrzena po třetím IHA cyklu (největší leze byla snížena o 50% v průměru). I přes extrahepatální progresi nádoru (kost), dostal pacient další IHA léčbu, po které se u něj s terapií přestalo. Dva měsíce později byl opětovně proveden Ctscan jater a předchozí nález v případě největší leze byl potvrzen zatímco v případě nejmenších lezl došlo ke zvýšení jejich velikosti.
U třetího HCC pacienta, který byl léčen podáním množství 800 mg/m2, byla zaznamenána malá odezva po 3 cyklech.
Tato data o účinosti poukazují na to, že MMDX chemoterapie • ·
• · • · · • · · · · • · · · • · · cestou arteria hepatica je účinnou pro pacienty s rakovinami jater při mnohem menším dávkování MMDX, než které je běžné u podání intravenózní cestou a že silně snižuje nebezpečné systémové vystavení a tudíž toxicitu MMDX.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použiti metoxymorfolino doxorubicinu (MMDX) obecného vzorce pro přípravu léčiva pro intrahepatální podání pro léčbu lidského nádoru jater.
2. Použití podle vztahuje k játrům. nároku 1, kde se nádor jater primárně 3. Použití podle nároku 2, kde nádor jater, který se primárně vztahuje k játrům, je hepatocelulární karcinom (HCC) nebo cholangiokarcinom. t» ·4<44 • 4 • 44 44. Použití metastázy. podle nároku 1, kde nádorem j sou j aterní 5. Použití MMDX podává podle jednoho z intrahepatálně předcházejících nároků, cestou arteria hepatica. kde se 6. Použití podle jednoho z předcházej ících nároků, kde ίθ MMDX podáván jako infuze po dobu od přibližně 15 minut do přibližně 30 minut každé 4 týdny.7. Použití podle jednoho z nároků 1 až 6, kde je MMDX podáván jako 5-10 minutový bolus každých 8 týdnů.8. Použití podle jednoho z předcházejících nároků, kde je MMDX podáván s činidlem, které zůstává selektivně v jaterním nádoru po své injekci cestou arteria hepatica.9. Použití podle nároku 8, kde je činidlem iodizovaný olej.10. Použití podle jednoho z předcházejících nároků, kde je MMDX podáván v dávce od množství přibližně 100 mg/m2 do přibližně 1000 mg/m2.11. Použití podle nároku 10, kde je MMDX podáván v dávce v množství od přibližně 100 mg/m2 do přibližně 800 mg/m2.12. Použití podle nároku 11, kde dávka je 200 mg/m2.9« • • 9 ···· 99 • • 9 • • · • 9 9 • 9 • • 9 • · >·* • 9 • • >999 9 9 · 9 • 9 · 9 • • • 9 9 9 V • 99 9 9 9 99 • 99 99 999 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku MMDX a farmaceuticky přijatelné činidlo, které zůstává selektivně v rakovině jater po své injekci do arteria hepatica.14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že činidlem je iodizovaný olej.15. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 13 nebo 14 pro léčbu nádoru jater.16. Použití farmaceutické kompozice, která obsahuje jako účinnou látku MMDX a farmaceuticky přijatelné činidlo, které zůstává selektivně v rakovině jater po své injekci do arteria hepatica, pro přípravu léčebného přípravku pro intrahepatální podání v léčbě lidského nádoru jater.17. Použití podle nároku 16, kde je činidlem iodizovaný olej .18. Způsob léčby lidského nádoru jater, vyznačující se tím, že zahrnuje intrahepatální podání terapeuticky účinného množství MMDX pacientovi, který podání potřebuje.19. Způsob snižování systémového vystavení pacienta, který trpí na rakovinu jater, účinkům MMDX, vyznačující se tím, že zahrnuje intrahepatální podání terapeuticky účinného množství MMDX uvedenému pacientovi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9820012.4A GB9820012D0 (en) | 1998-09-14 | 1998-09-14 | Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001895A3 true CZ2001895A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ295901B6 CZ295901B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=10838847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001895A CZ295901B6 (cs) | 1998-09-14 | 1999-08-27 | Derivát antracyklinu pro přípravu léčiva pro léčbu nádoru jater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1112066B1 (cs) |
| JP (2) | JP5529360B2 (cs) |
| KR (1) | KR100685155B1 (cs) |
| CN (1) | CN1168452C (cs) |
| AT (1) | ATE245029T1 (cs) |
| AU (1) | AU773451B2 (cs) |
| BR (1) | BR9913627A (cs) |
| CA (1) | CA2343120C (cs) |
| CZ (1) | CZ295901B6 (cs) |
| DE (1) | DE69909636T2 (cs) |
| DK (1) | DK1112066T3 (cs) |
| EA (1) | EA004570B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203175T3 (cs) |
| GB (1) | GB9820012D0 (cs) |
| HK (1) | HK1050853A1 (cs) |
| HU (1) | HU229186B1 (cs) |
| ID (1) | ID28035A (cs) |
| IL (2) | IL141645A0 (cs) |
| MY (1) | MY124247A (cs) |
| NO (1) | NO329746B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510445A (cs) |
| PL (1) | PL198025B1 (cs) |
| PT (1) | PT1112066E (cs) |
| TW (1) | TWI222868B (cs) |
| UA (1) | UA69423C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000015203A2 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| AU2003276087A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-13 | Pharmacia Italia Spa | Method for optimizing therapeutic efficacy of nemorubicin |
| EP1596874B1 (en) * | 2003-02-26 | 2007-07-11 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin |
| US8940334B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-01-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pharmaceutical composition of an anthracycline |
| JP2016124818A (ja) * | 2014-12-26 | 2016-07-11 | 日本化薬株式会社 | 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法 |
| PL244818B1 (pl) * | 2021-11-03 | 2024-03-11 | Urteste Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Związek-marker diagnostyczny raka wątroby, sposób wykrywania aktywności enzymatycznej, sposób diagnozowania raka wątroby, zestaw zawierający taki związek oraz związek do zastosowania medycznego |
-
1998
- 1998-09-14 GB GBGB9820012.4A patent/GB9820012D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-27 CA CA002343120A patent/CA2343120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 BR BR9913627-9A patent/BR9913627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 NZ NZ510445A patent/NZ510445A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNB998109118A patent/CN1168452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 DE DE69909636T patent/DE69909636T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 AT AT99944533T patent/ATE245029T1/de active
- 1999-08-27 CZ CZ2001895A patent/CZ295901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 PL PL348749A patent/PL198025B1/pl unknown
- 1999-08-27 DK DK99944533T patent/DK1112066T3/da active
- 1999-08-27 WO PCT/EP1999/006298 patent/WO2000015203A2/en active IP Right Grant
- 1999-08-27 JP JP2000569787A patent/JP5529360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 ES ES99944533T patent/ES2203175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 ID IDW20010805A patent/ID28035A/id unknown
- 1999-08-27 EP EP99944533A patent/EP1112066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EA EA200100353A patent/EA004570B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 HU HU0103557A patent/HU229186B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 KR KR1020017003222A patent/KR100685155B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 PT PT99944533T patent/PT1112066E/pt unknown
- 1999-08-27 AU AU57421/99A patent/AU773451B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 UA UA2001042524A patent/UA69423C2/uk unknown
- 1999-08-27 IL IL14164599A patent/IL141645A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-03 TW TW088115180A patent/TWI222868B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 MY MYPI99003920A patent/MY124247A/en unknown
-
2001
- 2001-02-26 IL IL141645A patent/IL141645A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 NO NO20011116A patent/NO329746B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-02 HK HK03103135A patent/HK1050853A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-10 JP JP2013255003A patent/JP2014088398A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1165069B1 (en) | Antitumour synergistic composition | |
| EP1323423B1 (en) | Combined preparation comprising a morpholinyl anthracycline derivative and a topoisomerase II inhibitor | |
| US6403563B1 (en) | Antitumor composition containing a synergistic combination of an anthracycline derivative with a camptothecin derivate | |
| JP2014088398A (ja) | 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用 | |
| CN105307724A (zh) | 用于治疗癌症的细胞毒素剂 | |
| CN101257921A (zh) | 使用卡奇霉素-抗体偶联物与zosuquidar的组合治疗癌症患者 | |
| US20140056996A1 (en) | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin | |
| EP1596874B1 (en) | Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin | |
| US20220304989A1 (en) | Application of alkaloid compound hip in treatment of cardiac trauma | |
| EP1200099B1 (en) | Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds | |
| RU2381027C2 (ru) | Применение фунгицида беномил в качестве средства для лечения онкологических заболеваний | |
| JP2009046450A (ja) | 抗がん剤へのヒアルロン酸添加 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170827 |