CN1168452C - 甲氧基吗啉代阿霉素在制备治疗肝肿瘤的药物方面的应用 - Google Patents
甲氧基吗啉代阿霉素在制备治疗肝肿瘤的药物方面的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及甲氧基吗啉代阿霉素在治疗肝癌中的应用；具体地说，它涉及肝内施用甲氧基吗啉代阿霉素而用于肝肿瘤疗法中，任选结合一种作用剂，该作用剂在其通过肝动脉注射后选择性地保留在肝肿瘤中。
Description
本发明涉及甲氧基吗啉代阿霉素在治疗肝癌中的应用；具体地说，它涉及肝内施用甲氧基吗啉代阿霉素而用于肝肿瘤疗法中。
下式的甲氧基吗啉代阿霉素(MMDX，内部代码PNU 152243)
是一种新的阿霉素衍生物，它是以甲氧基吗啉代基取代糖部分的位置3′处的-NH2而获得的。所述化合物是在旨在鉴定新蒽环型药的研究程序中合成的，所述蒽环型药具有至少部分新颖作用方式，并且具有广谱活性[包括对多药抗性(mdr)肿瘤的活性]。
MMDX在体外和体内对于抗蒽环型药而且表现mdr表型的肿瘤细胞有活性，该最后一种机制被认为也在人体中出现。
关于抗L-PAM或cDDP的肿瘤细胞，或者关于抗拓扑异构酶II抑制剂(at-mdr)的细胞未观察到交叉抗性。
MMDX在腹膜内、静脉内或经口施用后有活性，对于鼠白血病以及对于实体鼠肿瘤模型和人肿瘤模型都具有良好的抗肿瘤活性。
当体内施用时，所述化合物与大多数蒽环型药不同之处在于高度有效，最适静脉内剂量至少比阿霉素的少80倍。该结果以及这一观察结果(即，在小鼠的、大鼠的和人的肝微粒体存在下，MMDX的细胞毒性活性在体外被增大了)启示，MMDX可能被转化成高度细胞毒性的代谢物。
在哺乳动物中，一条人们熟知的代谢转化抗肿瘤蒽环型药的途径是侧链羰基还原，给出相应的13-二氢衍生物。但是在比母体药物高10倍的剂量下，MMDX的还原衍生物保持体外和体内抗阿霉素抗性模型的活性。该分子的高亲油性(它赋予化合物达到高细胞内浓度的能力，所以很可能是它对于抗性模型的效能的原因之一)使它在经口施药后也有效。对于一组不同类的肿瘤应用各种施药方案检验了MMDX的经口抗肿瘤效能。结果阐明了，在所有检验的动物模型中，用MMDX经口处理与抗肿瘤活性[比得上静脉内(i.v.)施药后观察到的抗肿瘤活性]相关。在这些模型中，MMDX有效的经口剂量比有效的静脉内剂量高1.3～2倍。具体地说，用口服制剂每天施药达5天，在M5076鼠纤维肉瘤的肝转移瘤中实现了最好的结果(存活时间加倍)；可注射的制剂效果更小。这可能是药物的不同功效的反映(由于肝脏的初期通过效应)。
人们熟知，目前还没有对患有原发性肝细胞癌(HCC)和侵袭肝的胆管瘤的患者有效的常规疗法。
此外，肝是很多人癌中转移的一个常见部位。
原发性肝癌
肝的肿瘤是世界上最常见的恶性肿瘤。这种病的每年国际发病率大约是一百万例，男性与女性的比率大约是4∶1。世界上每年有一百二十万死亡。存在巨大的地区性差异，发病率相当于：北美为2/100,000，东南亚为30/100,000，不过，这些数字通常指“总的肝癌”，没有区别原发性和继发性。
肝癌的最高发病率见于远东，它与下列因素有关：高地方性乙型肝炎携带率、粮食、贮存的谷物、饮用水和土壤的污染。这些恶性肿瘤的控制中的进展将有可能依赖于乙型肝炎和丙型肝炎的免疫策略，还依赖于开发减小任意源的肝硬变的方法。肝硬变通常与HCC相关(在欧洲和美国尤其如此)。系统性化疗一般使人失望，响应率平均小于20％。蒽环型药仍然是应用最广的药剂。还应用丝裂霉素C。
对于HCC可应用多种外科疗法和非外科疗法。外科切除术和同位移植是仅有的治愈选择，但估计少于10％的患者适合这种方法，而且长期结果差。低的可切除性和高的复发率(手术后五年内40％)以及这一事实(即，HCC往往是致死性的，是因为局部肝恶化而不是广泛的转移)刺激了数种局部区域疗法(包括动脉内化疗)的开发。关于进行肝动脉内(IHA)化疗结合施用栓塞剂(例如LIPIODOLTM、凝胶泡沫和可降解的淀粉微球)似乎报导了更高的响应率。远东日益应用该方法。在远东广泛应用蒽环型药(阿霉素和表柔比星)。但是，采用现行的化疗方法未获得生存率实质性的改善。对于新的有效疗法的要求仍然很高。
继发性肝癌
肝是很多人癌中转移的一个常见部位，并且肝的介入通常是弥散性恶性肿瘤发病率和死亡率的主要原因之一。具体地说，肝(借助于门静脉导液系统)通常是很多患原发性结肠直肠癌的患者中第一个而且可能是唯一的转移瘤的部位。胃癌和胰腺癌(还有黑素瘤、肺癌和乳腺癌)也时常可能转移到肝脏。转移性肝肿瘤通常是患者的癌(尤其结肠直肠癌)恶化的第一个迹象，而且是唯一检测到的肿瘤。结肠直肠癌是工业化国家中的一种疾病。据估计，在美国每年诊断出160,000例以上的新病例，而且因晚期疾病导致75,000人死亡。流行病学研究表明，结肠直肠癌发病率日益增多。肝脏的牵涉见于40～70％患渐进性疾病的患者中，而且在多达30％的转移性疾病患者中，肝脏是最初肿瘤复发的唯一部位。结肠直肠癌的肝脏留下未治疗的转移性损伤涉及生存3～24个月。
对于患单纯肝转移瘤的患者来说，手术切除是最好的治疗选择，有20～30％的5年生存率。只可能对大约10％的病例动手术，据估计，多达25％经历了手术切除的患者将复发转移性肝癌。目前对大多数患有广泛的或多发性肝转移瘤的患者提供系统性化疗的缓解作用。迄今，系统性施用5-氟尿嘧啶(5-FU)加亚叶酸被认为是转移性结肠直肠癌的最佳疗法，结果只有12％的响应率和总体约12个月的生存。5-FU甲酰四氢叶酸失败后，盐酸伊立替康三水合物是标准治疗药剂，响应率为15％，平均生存时间大约是9个月。正在进行临床试验，目的是确定伊立替康作为与5-FU甲酰四氢叶酸结合的第一线治疗的作用。如果疾病局限于肝脏而且不宜手术，局部动脉内化疗可能是所需要的。肝动脉输注5-FU或其类似物[5-氟脱氧尿苷(FUDR)]，进行了尝试而将临床结果增大到最大限度(响应率高达50％的病例)，但对于生存没有实质性效果。
MMDX代表肝癌治疗中的一种治疗选择。
对于MMDX在肝肿瘤中有效的期望来自通过静脉内途径进行的I期和Ib期的研究结果，其中，在30名可评价肝脏中的响应的患者中，有5名经历了肝转移瘤的消退。两名患结肠直肠癌的患者在3周期后肝损伤消退＜50％，两名患肾癌的患者在3个治疗周期后表现出肝损伤消退＞50％，另一名在登记时患结肠直肠癌和多发性肝转移瘤的患者(后来在第一个治疗周期后死于肺栓塞)在尸体剖检时未显示肝转移瘤的迹象。在1250和1500mcg/m2i.v.的剂量下出现肿瘤收缩。主要的毒性是恶心和呕吐(需要静脉内止吐治疗)、骨髓抑制和转氨酶的暂时升高。此外，在通过静脉内途径对患有肝转移瘤的乳腺癌患者(以前未经治疗的晚期患者)进行的II期研究中，对于六名治疗的(以1500mcg/m2i.v.的剂量)患者肝损伤观察到：1名完全有效，3名部分有效(他们中的一个分开了四周未证实)和1名较小的响应。
这些结果启示了MMDX对于肝损伤有意义的亲和性，甚至对于抗常规化疗的肿瘤(例如结肠直肠癌和肾癌)也一样。
还通过临床前的资料支持了肝脏中抗肿瘤功效的有力证据。经口施药后，MMDX抗M5076鼠网状细胞肉瘤的肝转移瘤活性更高(与静脉内途径相比)，启示了初期通过效应可能有益于对肝脏的功效。此外，经口施用MMDX对肝转移瘤比对相同模型中的原发性实体瘤更有效。这种对肝转移瘤的特异性效果可能是由于肝酶产生的代谢物。数个证明MMDX在体外被肝微粒体活化成高度细胞毒性的产物的结果加强了这一假设。认为也在人体中发生这种代谢转化。
在现在的临床经验中观察到的活性暗示，伴随MMDX在mdr模型和在肝转移模型中的活性，提高了对患有肝肿瘤性损伤的患者改善临床结果的期望。
因此，希望建立药物送递策略，从而避免目前认为在肝水平具有抗肿瘤活性的MMDX的高静脉内剂量，并且改善MMDX抗原发性肝癌和肝转移瘤的抗肿瘤功效。
需要在肝肿瘤部位达到高的MMDX浓度，同时减少全身接触，于是减小毒性。
本发明通过对患有肝肿瘤的患者提供一种施用MMDX的新方法满足了这种需要，本方法通过将MMDX直接注入肝动脉而减少了MMDX的量，但没有降低MMDX在肝肿瘤部位的抗肿瘤活性。
所以，本发明的第一个目的是MMDX在制备治疗人肝肿瘤的药剂中的应用，它包括肝内施用MMDX。
本发明的进一步目的是一种治疗人肝肿瘤的方法，它包括对需要治疗的患者肝内施用治疗上有效量的MMDX。
本发明的又一个目的是一种使患肝癌的患者减少全身接触MMDX的方法，它包括对所述患者肝内施用治疗上有效量的MMDX。
按本发明，肝肿瘤可能是主要局限于肝的肿瘤，例如，肝细胞癌或胆管癌，或者肝转移瘤。
优选地，肝内施用MMDX是经过肝动脉进行的。
在本发明一个具体的实施方案中，经过肝动脉将MMDX(例如，每4周以约15分钟～约30分钟的输注液形式，或者每8周以5～10分钟的造影剂团形式)施用给患有肝转移癌的成人患者[例如，患有结肠直肠癌的患者，他们在接受静脉内化疗或者肝内5-氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷(FUDR)化疗之后取得了进展]，或者患有以前未经治疗的原发性肝癌(例如，肝细胞癌或涉及肝的胆管癌)的患者。
在本发明一个更具体的实施方案中，对患者施用下列剂量范围的MMDX：例如，约100mcg/m2～约1000mcg/m2，优选约100mcg/m2～约800mcg/m2，例如约200mcg/m2的剂量。
在本发明一个更具体的实施方案中，将适当剂量的MMDX(优选预先溶于盐水溶液)与适当量的作用剂(它在其通过肝动脉注射后选择性地保持在肝肿瘤中)混合。优选地，这种作用剂[例如碘化油(LIPIODOL)]的量根据肿瘤大小可在约3ml～约20ml范围内。
LIPIODOL是一种脂质淋巴系造影剂，发现在其通过肝动脉注射后，它选择性地保持在肝肿瘤中，所以，它特别适合作为抗癌剂的载体。
下表阐明了参照肿瘤大小的合适的LIPIODOL体积。表
| 肿瘤大小(cm) | LIPIODOL体积(ml) |
| ＞＝22.1～66.1～11＞11 | 3～55～89～1415～20 |
MMDX的施用剂量将根据患者的病况而变化。
所以，必须根据特定的患者状况、响应和相关的治疗按照对任何疗法常规的方式制定剂量制度，而且可能需要随状况的变化和/或根据其它临床情况而调节。
例如，就肝内治疗来说，用5ml注射用无菌盐水稀释含500mcgMMDX的冻干小瓶，达到100mcg/ml的MMDX浓度。将任选对患者施用的适当剂量的MMDX与适当量的LIPIODOL混合。
活性药物可被直接施入[插入肝内门静脉导管(potacath)的塞子中的]静脉内管线的侧入口，所述门静脉导管位于上前腹壁的下方。可以例如在30分钟内用体积为100ml的生理盐水输注而施用药物。可应用10～20ml盐水冲洗以便保证全部药物都被施用了。没有插入门静脉导管的患者可以通过股的塞尔丁格方法将一条导管插入肝动脉，于是，可以例如在30分钟内用体积为100ml的生理盐水输注。在局部麻醉下插入导管，之后可从腹股沟取出，应用加压绷带，并且继续在医院护理观察一夜。
本发明的目的还有提供一种药物组合物及其在制备供肝内施用而治疗人肝肿瘤的药剂中的应用，所述药物组合物包含作为活性物质的MMDX，结合一种药物上可接受的作用剂(如上文规定的作用剂，它在其例如通过肝动脉的肝内注射后选择性地保持在肝肿瘤内)，以及一种或多种药物上可接受的赋形剂和/或载体。所述药物组合物通常按常规方法制备并且以药物上适当的形式被施用。例如，供肝内注射或输注用的溶液可包含作为载体的例如无菌水，或者优选地，它们可以呈无菌等渗盐水溶液的形式。
如下试验方案阐述了(但不限制)本发明。
试验方案
进行了MMDX(PNU 152243)的单臂、多中心、剂量-测定I期研究，通过肝动脉(IHA)以每4周30分钟的短暂输注液形式对成人患者施用MMDX，所述成人患者或者患有肝转移性结肠直肠癌(他们在接受静脉内化疗或肝内5-氟尿嘧啶化疗之后取得了进展)，或者患有以前未经治疗的原发性肝细胞癌或涉及肝的胆管癌。在试验开始时，他们的疾病限于肝脏。患者可能已具有原位肝内门静脉导管或者已通过股的塞尔丁格方法经过肝动脉被施药了。
该研究的基本目的是测定经过肝动脉施药时，MMDX的最大耐受剂量(MTD)和剂量-极限毒性(DLTs)。
在该研究中确证了抗肿瘤活性。
起始剂量是100mcg/m2，相当于大鼠LD10的三分之一。
总计23名注册的患者，18名接受了肝动脉内(IHA)施用MMDX。
试验的剂量在100mcg/m2～800mcg/m2范围内。
对13名患者可获得结果：3名患者(6个周期)在100mcg/m2，3名患者(12个周期)在200mcg/m2，3名患者(4个周期)在400mcg/m2，3名患者(10个周期)在600mcg/m2，以及1名患者(3个周期)在800mcg/m2。
血液学毒性
对1名患者(1个周期)在100mcg/m2，1名患者(1个周期)在200mcg/m2和1名患者(1个周期)在400mcg/m2下观察到1级白细胞减少。但是AGC总是正常。1名患者(3个周期)在200mcg/m2和1名患者(1个周期)在600mcg/m2下出现1～2级血小板减少，认为是肿瘤相关的(HCC患者)。关于三名分别在200、600和800mcg/m2下的患者报导了最高的1级贫血。
非血液学毒性
基于研究的药物而频繁见到的不利作用是恶心、呕吐和疲劳。
在100mcg/m2下：对三名患者中的一名报导了轻微呕吐(1个周期中)；在2名患者中存在1～2级疲劳(3个周期)。
在200mcg/m2下：报导了在2名患者中存在2级恶心(2个周期)，在2名患者中存在1～2级呕吐(3个周期)以及在1名患者中存在2级疲劳(2个周期)。
在400mcg/m2下：在2名患者中出现2～3级恶心(2个周期)和在1名患者中出现2级呕吐(1个周期)。对一名患者报导了在门静脉导管部位轻微局部疼痛和轻微脱发(1个周期)。
在600mcg/m2下：报导了在2名患者中存在1～2级恶心(2个周期)，在1名患者中存在2级疲劳(2个周期)以及在1名患者中存在轻微脱发(2个周期)。
在800mcg/m2下：在1名患者中出现1级恶心、疲劳、粘膜炎和发热(各1个周期)。
未报导其它3～4级情况。
在下列情况下观察到转氨酶的轻微至适中(1～2级)升高(由于研究的药物引起的)：在200mcg/m2下(2/3名患者)，在400mcg/m2下(2/3名患者；第三名患者表现出2～3级转氨酶升高，可能是由于应用的IHA方法引起的)，以及在600mcg/m2时3名患者中的2名。对用800mcg/m2治疗的患者报导了3级转氨酶升高。
在治疗后第一周内出现最大转氨酶升高。从100mcg/m2开始观察到2级胆红素血增加，但认为不是研究的药物引起的。
其它严重的、非肿瘤相关的实验异常包括：在用200mcg/m2治疗的两名患者中观察到两个3级高血糖(在一名糖尿病患者中持续偏离基线，而另一名患者中是饭后出现的)。
活性
在HCC患者中在200mcg/m2时观察到两个客观的肿瘤响应。
一名患者在研究开始时根据NMR检测患有可检测的肝病(总体17.75cm2)；2个IHA周期后，实现了部分有效(PR)(减小86％以上)；第四个IHA周期后，证实了PR而且在第六个IHA周期后变成完全有效(CR)；患者脱离治疗，而在此时，他不再复发，处于随访。
第二名患者表现出在基线下的多个肝损伤(通过Ct扫描估测较大的一个直径为6cm)。在该病例中也在2个IHA周期后观察到PR，而且在第三个IHA周期后证实了PR(较大那个损伤直径减小了50％)。尽管存在肝外进行性肿瘤(骨)，但患者接受了另一次IHA治疗，然后，他退出了治疗。两个月后，重复进行了Ct扫描，证实了以前对较大损伤的观察结果，但最小的损伤略微增大了。
在800mcg/m2治疗的第三名HCC患者中，3个周期后报导了较小的响应。
这些活性数据表明：在MMDX剂量远低于通过静脉内途径应用的剂量下，通过肝动脉的MMDX化疗对患有肝癌的患者有效，急剧减小了危险的全身接触，从而降低了MMDX的毒性。
Claims (16)
1.下式的甲氧基吗啉代阿霉素-MMDX
在制备供肝内施用而治疗人肝肿瘤的药剂中的应用。
2.权利要求1的应用，其中，所述肝肿瘤是原发性肝肿瘤。
3.权利要求2的应用，其中，所述原发性肝肿瘤是肝细胞癌或胆管癌。
4.权利要求1的应用，其中，所述肿瘤是肝转移瘤。
5.权利要求1的应用，其中，肝内施用MMDX是经过肝动脉进行的。
6.权利要求1的应用，其中，以每4周15分钟～30分钟的输注液形式施用MMDX。
7.权利要求1的应用，其中，以每8周5～10分钟的造影剂团形式施用MMDX。
8.权利要求1的应用，其中，MMDX与一种作用剂一起被施用，所述作用剂在其通过肝动脉注射后选择性地保留在肝肿瘤中。
9.权利要求8的应用，其中，所述作用剂是碘化油。
10.权利要求1的应用，其中，以100mcg/m2～1000mcg/m2范围内的剂量施用MMDX。
11.权利要求10的应用，其中，以100mc/m2～800mcg/m2范围内的剂量施用MMDX。
12.权利要求11的应用，其中，所述剂量是200mcg/m2。
13.一种药物组合物，它包含作为活性组分的下式的MMDX和一种药物上可接受的作用剂，该作用剂在其通过肝动脉注射后选择性地保留在肝肿瘤中
14.权利要求13的药物组合物，其中，所述作用剂是碘化油。
15.一种药物组合物在制备供肝内施用而治疗人肝肿瘤的药剂中的应用，所述组合物包含作为活性组分的下式的MMDX和一种药物上可接受的作用剂，该作用剂在其通过肝动脉注射后选择性地保留在肝肿瘤中
16.权利要求15的应用，其中，所述作用剂是碘化油。
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