TWI222868B - Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor - Google Patents

Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor Download PDF

Info

Publication number
TWI222868B
TWI222868B TW088115180A TW88115180A TWI222868B TW I222868 B TWI222868 B TW I222868B TW 088115180 A TW088115180 A TW 088115180A TW 88115180 A TW88115180 A TW 88115180A TW I222868 B TWI222868 B TW I222868B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
liver
item
pharmaceutical composition
mcg
composition according
Prior art date
Application number
TW088115180A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Adele Pacciarini
Olga Valota
David Kerr
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Spa filed Critical Pharmacia & Upjohn Spa
Application granted granted Critical
Publication of TWI222868B publication Critical patent/TWI222868B/zh

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

1222868 五、發明說明(l) 本發明係關於一種甲氧基嗎啉阿黴素在肝腫瘤治療上之 用途,尤其扣甲氧基嗎啉阿黴素作為肝内投予在肝腫瘤治 療上之用/途。下式之甲氧基嗎啉阿黴素(MMDX,内碼ΡΝϋ 1 5 2 2 4 3 )係一種新的阿黴素衍生物,以一甲氧基嗎啉基取 代糖基團3’位置處之題2而得。
0H 該化合物係於欲鑑定新蔥環的研究計畫過程中合成出來 的,具有至少部分新穎的作用模式,並具有廣的活性光 譜,包括對多重抗藥性腫瘤(m d r)之活性。 MMDX在體外試驗與活體試驗中均對具有抗蔥環及呈現 mdr表型之腫瘤細胞具有活性,此最終機構經確認亦可發 生在人體中。 對於抗L-PAM或cDDP之腫瘤細胞或抗拓樸異構酶 (Topoisomerase II)抑制劑之細胞(在m(ir下),並未觀察 到交叉抗性。 MMDX在腹膜内、靜脈注射或口服後具有活性,具有對老 鼠白血病與老鼠與人類的實體腫瘤模型有良好的抗腫瘤活 性。 該化合物與多數蔥環化合物之不同處在於投予於活體中
第4頁 1222868 五、發明說明(2) 時之高效力,其最適之靜脈注射劑量比阿黴素至少小8 〇 倍。在老鼠(mouse)、大鼠(rat)與人類的肝臟原漿微粒存 在下,體外試驗中之MMDX的細胞毒活性增加,此結果與觀 察認為MMDX可轉化為高細胞毒性代謝產物。 一種熟知之抗腫瘤葱環化合物在哺乳動物中之代謝轉化 途徑為支鏈羰基還原,得到相對應之丨3 —二氫衍生物。經 之模型維持體外試驗與活 藥高1 0倍。該分子之高親 濃度,為其對抗藥模型具 其在口服之後亦有效。 同腫瘤型式與各種用藥計 ,)投予後所觀察到者相 動物模型中,MMDX之口服 模型中,MMDX之有效口服 ’尤其,由M5076老鼠纖維 天投予共5天,達到最好 方較無效。此可能反映鏟 現。 、耒 式可治療初期肝細胞癌瘤 中為轉移的共通位置。 還原之MMDX衍生物對於抗阿黴素 體試驗中之活性,然而劑量比母 脂性使該化合物可達高的細胞内 有效力之最可能原因之一,此使 MMDX經口之抗腫瘤效力已藉由不 旦之5己錄加以檢視。與靜脈(i · v 當’此結果證明在各種被檢視的 治療與抗腫瘤活性有關。在這些 劑量比有效i· ν·劑量高1. 3-2倍< 肉瘤的肝轉移中,以口服配方每 的結果(存活時間加倍);注射配 物因首先通過肝臟所致的不同表 已熟知目前並無有效的傳統方 (H C C)與知害肝臟的膽管癌瘤。 此外’肝臟在很多人類的癌症 初期肝j 肝腫瘤 國際間造 為世界上最常見的惡性腫瘤之一。此疾病每 成的影響為約1百萬個案例,男、女比例為約在
1222868 五、發明說明(3) 其因地理上的變 4 : 1。全世界每年有一百二十萬人死亡 一 q /on π、, 化而有巨大的影響,在北美為2/100,000,而在東南亞為 3 0 / 1 0 0,0 0 0,雖然這些數字通常是指”總肝癌",而未區分 為初期與二期。 肝癌最大的影響力見於遠東地區,其與高地區性8型肝 炎帶原比率、食具的污染、儲存的榖物、飲酒及土壤有 關。這些惡性腫瘤管理上的進步可能將依賴Β與c型肝炎防 疫策略,以及發展出一種減少任何起源之肝硬化之方弋。 肝硬化常與H C C有關,特別是在歐洲和美國。系 常令人失望,反應比率平均小於20%。蔥環仍:=j 用的試劑。亦有使用絲裂黴素c(Mitomycin c)取廣泛使 針對HCC有各式各樣的手術與非手術治療方 術切除與正位移植為僅有的有效選擇,但估小u用手 病人適合此種方法’且長期效果不佳。其低;於1〇%的 再發性(手術後5年内為40%),以及Η(χ傾向刀除性與高 =:而非傳播的轉移致死的事^,刺 口局部的肝 L I P I ODOLTM)、膠體泊泱 d (如 肝内動脈(IHA)化療似乎有0中澱粉微极—起進行的· 東地區的使用曰/ /此有Λ'的,應比率。此方法在遠 黴素與表汝必辛(e p i7廣泛使用惠環化合物[阿 努力並未能對存活有n)]。然而,目别在化療上的 仍高。 …改善。對於新的有致治療需求 三^期肝癌
$ 6頁 立、發明說明(4) 肝臟在很多人g 的惡性病t,涉及肝移的共通位置,且在傳播 其對初期直腸癌而古,】:疋生病與死亡的主要成因。尤 是第一個-且可处a σ 匕肝門靜脈排液系統,肝臟通常 黑色瘤、肺癌與U :轉移位4。胃癌與胰癌-以及 為-可伯測;個證據,,其在直腸癌,其為 據估計在美國每^ _直腸癌是一種工業化國家的疾病。 進-步的結::=:=16°,_個新案例,疾病更 直腸癌的影響與曰俱學的研究顯示, 是以肝為』:瘤轉::疾;直的病人™ 臟未加以治療的存活時二二二 對患有隔離肝韓務6ίϊ、法λ ^ 選擇’具有2G-3G%5年的存活/。’手術^除為最好的治療 行,據估計高達25%進行手術 :的案例可 癌。目前對大部分延伸性或多重、:轅病人會再發轉移性肝 療來減輕病情。目t,系统5 ?的病患提供系統化 被認為是對轉移性直腸:ί5適 ,.., Λ t r 7 1 s ^為測定伊里諾塔青 (lrlnotecan)與5—FU葉酸衍生物組合作為第-線治療的角 ίΖΖΖδΟδ 五、發明說明(5) 色。 . 脈内;匕療。H肝’j無法進行手術’則可進行局部的動· (FUDR)進杆肝=FU或其類似物5_ I去氧尿嘧啶核誓 達案例的50^脈注射’企圖使臨床效果最大(反應率高 链但在存活期上並無實質的效果。 MMDX對贅癍Ϊ肝癌治療上的療方選擇。 期與第lb期的研ί U來自以靜脈内路線所進行的第1 中,有5個而^九,其中,在3〇個可評估肝臟反應的病人 週期後的肝侵:斑轉 療週期德二退化,h形<50% ,兩個腎癌病人於3個治 個剛開始直^出肝侵银斑的退化情形大於50%,另有一 期後“栓塞:多在重//移的病人(後來於第^ 腫瘤縮小私^ 1 )在屍體解剖時未發現肝轉移的證據。 毒性為作二i在250與1 5 0 0 mCg/m2 LV•的劑量下。主要 某轉移酵=^嘔吐(需要靜脈内抗吐治療),抑制骨髓與氨 素:瞬間增加。此外,在以"·路徑所為之第η 九中’具肝轉移之乳癌病患中(未對此進一步的 預先1治療),觀察六個經治療(15〇〇 mcg/m2 iv·)病人 的肝焱蝕斑’ 1個有完整的反應,3個有部分反應(其中 一分開四個星期不確定),而1個有較小的反應。、 從這些發現看出即使在抗傳統化療的腫瘤型式,如 癌與腎癌下,MMDX與肝侵蝕斑有趣的親和性。 肝中抗腫瘤效能的強力證據亦可由臨床前數據加以 持。MMDX對抗來自M50 76老鼠網狀細胞肉芽腫瘤的肝轉移
第8頁 ^222868 五、發明說明(6) '—-------- ::性,在口服後比該u.路徑更高,代表首先通過效果 對相=1肝中ί效能。此外,口服投予MMDX對肝轉移比 可心下的實體初期更有效。此對肝轉移的特殊效果 乂:?為肝酵素所產生之代謝產物之故。此假設被數個 :果所顯=而獲得強化,其中麗⑽在體外試驗中以肝微粒 彳匕成一鬲細胞毒產物。此代謝轉化據信亦發生在人類身 上 ° Λ 在目岫g品床經驗中所觀察到活性的線索與模型及肝 ^移权型中之MMDX活性連在一起,提高了對改善肝贅瘤傷 。病人臨床結果的期望。 、 因此欲建立藥物傳送策略,以避免目前被認為在肝階層 具有抗腫瘤活性之MMDX之高iv·劑量,並改#MMDX對抗初 期肝癌與肝轉移之抗腫瘤效能。 有必要在肝腫瘤位置達到高的〇])1濃度,同時降低全身 性曝露量以及因此所致之毒性。 本發明可藉由將一種新的MMDX投予方法施用至受肝腫瘤 所苦的病人身上而滿足此一需求,其藉由將ΜΜ])χ直接注射 至肝動脈而減少了 MMDX的量,而不會減損龍]在肝腫瘤位 置處的抗腫瘤活性。 因此本發明之第一目的為MMDX在藥物製備上的用途,用 以治療人類肝腫瘤,其包括關!)1之肝内用藥。 本發明之另一目的為一種治療人類肝腫瘤的方法,其包 括將治療上有效量的MMDX,以肝内用藥方式投予至有需要 的病人身上。
明之又一 量之方法 式施用至 本發明, 瘤或膽管 經由肝動 發明之一 如患有結 或5 _氣去 未經治療 或膽管癌 約1 5分鐘 目的為一種 ’其包括將 該病人身上 肝腫瘤可以 癌瘤,或肝 脈進行MMDX 特殊實施例 知直腸癌, 氧尿喷唆核 的初期肝癌 瘤,MMDX係 至約3 0分鐘 十生曝露 投予方 根據 細胞癌 較佳 在本 患’例 尿嘴σ定 或先前 胞癌瘤 期注入 團。 降低罹患肝癌病人之MMDX全身 治療上有效量的職Dx,以肝内 〇 是主要侷限在肝的腫瘤,如肝 轉移。 之肝内注射。 中’對患有肝轉移癌的成人病 在接受靜脈内化療或肝内5 _氟 苷(FUDR)化療後已有進步者, 瘤病患,例如與肝有關的肝細 經由肝動脈投予,例如每4星 ,或每8星期5-1 〇分鐘之巨 在本發明之一更特別的實施例中,MMDX用於病人身上之 =藥劑量範圍從例如約1〇〇 mcg/m2至約1〇〇〇 mcg/m2,較佳 從約 1 00 mcg/m2 至約 8〇〇 mcg/m2,例如約 2〇〇 mcg/m2 之劑 0 在本發明之又_更特別的實施例中,將較佳先溶於鹽液 中之適备劑塁之MMDX與一適當量之注射後經肝動脈選擇性 留在肝腫瘤中之試劑混合。較佳者,此試劑,例如含碘的 油(LIPIODOL ®),之量可從約3毫升變化至2〇毫升,視腫 瘤大小而定。 L I P I ODOL ®係一種脂質淋巴造影劑,已發現其注射後經 肝動脈選擇性留在肝腫瘤中,故其特別適用作抗癌試劑的
第10頁 1222868 五、發明說明(8) 載體。 下表況明相對於腫瘤大小所適合的Up I⑼⑧量 表一 --- LIPI ODOL ® 量(毫升) 5-8 9-14 2.1-6 6· 1-11 >11 一 - I Ό ~ L\) MMDX之投予劑量 因此劑量攝生法必須因應病人的特殊狀況、反應、以及 相關/口療而依任何傳統治療方式加以修改,並可能需要因 應症狀的變化及/或考慮其它臨床條件而加以調整。 例如,對於肝内治療而言,以5 ml滅菌之注射食鹽水稀 釋含5 0 0 mCg MMDX之冷凍乾燥小瓶,以得到1〇〇㈣以“之 MMDX濃度。欲給予病人之適當劑量ΜΜΕ)χ視情況盥一適當量 的LIPIODOL ® 混合。 ’、 ,活性藥物可直接施用至一i.v•管線的側面入口,該i: v ·管線係插入位於上前腹壁下之肝内導管入口 Untrahepatic p〇rtacath)的塞(bung)内。該藥物之施用 可於1 00毫升量的一般食鹽水中’以例如3〇分鐘注入。可 以10-20 ml的=鹽水沖洗該裝置,以確保所有藥物均已給 出。不具有導管入口的病人藉由股部西丁格(Seldinger) 方法將一導管插入肝動脈中,而該藥物可於1〇〇毫升量的 ,般食鹽水中’以例如3G分鐘注人。料管係於局部麻醉
第11頁 1222868
觀;後自腹股溝移除,使用屢辦,並在醫院持 為於提供一種醫藥組成4勿,包含咖作 其透過=射並:::=;醫藥上可接受的試劑, 内,以另一絲+夕 ^肝動脈後,選擇性留在肝腫瘤 醫荜也成物、南:Γ種醫藥上可接受的輔藥及/或載劑。該 常根據傳統方法製備…醫藥上適合的形 水作為截节丨σ弋Γ内注射或灌注用的溶液可包含例如滅菌 π較佳可為滅菌等張食鹽水溶液的形式。 χΐ;:貫驗方法說明但不限制本發明。 對患有肝轉移結腸亩賜^、度 — / ^ η ^ ^ „ 腸1腸癌在接受靜脈内化療或肝内5 - ^ ^ ^ ^ ^ ^ 或先刖未經治療的初期肝細胞 瘤的成人病患,以每4星期簡單注入3〇分鐘 二由肝動脈(IHA)的方式施用Μ〇χ,進行其單臂、多中 ,U里的第I期研究。在試驗開始時,他們的疾病 网隹田恰已有肝内門腔靜脈,或藉由一股部 西丁格方法經肝動脈施藥。 九勺要目軚為當經肝動脈施藥時,測定Μ〇Χ之最 大各忍劑量(MTD)與劑量限制毒性(DLTs)。 抗腫瘤活性記載於此研究中。 ’對應於大鼠LD1()的三分之一。 ’ 1 8個人接受經肝動脈(丨ha )的 起始劑量為100 meg/m2 在總共23個登記病人中 方式施用MMDX。
第12頁 1222868 五、發明說明(ίο) 測试的劑罝範圍從100 mcg/m2至約800 mCg/m2。 從1 3個病人身上可得到結果:3個病人(6次週期),丨〇 〇 mcg/V,3個病人(12次週期),2〇〇 mcg/m2,3個病人(4次 週期),40 0 mcg/m2,3 個病人(10 次週期),6〇() mcg/m2, 以及1個病人(3次週期),8〇〇 mcg/m2。 一血液毒性 在1 個 100 mcg/mHl 次週期)、H@2〇〇 mcg/m2(1 次週期) 以及1個400 mcg/m2(l次週期)的病人身主觀察到i級白血 球減少。1-2級血小板減少發生在mcg/m2(3次週 期)以及 1 個 6 0 0 m c g / m2 (1 二欠!周:^日、& 7- / έ , & 111、1人週期)的病人身上,並被認為 ^、腫瘤有關(HCC病人)。在分别么c η π ^ )牡刀別為 2 0 0、6 0 0 與8〇〇 mcg/m2 的病人身上有最大1級貧血的報告。 非血液毒性 二研究中最常觀察到的不良影響為作唱、π區吐與疲倦。 mcg/m . 3個病人(1次週期)中 °區吐;2個病人(3切期)有卜2級疲倦。個有,皿和的 次週期)有卜2級喂吐,!個病人有;乍S ’ 2個病人(3 4〇〇 mcg/m病人(2次週Π2:疲倦。 人(1次週期)有2級》區吐。導管入)^t2 —3級作°區,1個病 痛,並報導有1個病人。次週期):!置f有溫和的局部疼 _ 個病人(2次週n'::'的,髮。 人(2次週期)有2級疲倦,!個病=生=乍㈣個病 髮。 I Z夂週期)有溫和的禿 1222868
80 0 mcg/m2 :在1個病人(各i 嘔、疲倦、黏膜炎、以及熱病 無其它3-4級的病情報導。 次週期)身上發生丨級作 在 2 0 0 mcg/m2(2/3 病人)、4〇〇 mcg/m2(2/3 病人 病人表現出2-3級的氨基轉移酵素增力口,可能是因為岸—個 IHA技術)、以及600 mcg/m2(3個病人中有2個 下勸 到溫和到中等的氨基轉移酵素增加(與所研究藥物有:察 以800 mcg/m2治療的病人報導有3級的氨基轉移酵素增 加。 曰 最大的氨基轉移酵素增加出現在治療後第一週間。從 100 mcg/m2開始觀察到2級膽紅質血 是因為所研究藥物的關係。 不^為 在2個以200 mcg/m2治療的病人身上觀察到其它嚴重 的,與腫瘤無關的,實驗室的不正常現象,包括兩個3級 高血糖症(一個糖尿病患維持基線,另一個餐後)。 活性 在2 0 0 m c g / m2下之患有H c C病患的肝中觀察到兩個目標 腫瘤反應。 一個病人在研究開始時有核磁共振(NMR)可測量的肝病 (共17· 75 cm2) ; 2個IHA循環之後,達到部分反應(pr)(減 少超過86%);該PR於四個iha循環之後被確認,並於六個 I HA循環之後變成完全反應(CR);病人停止治療,此時, 病人不再復發,並進一步追蹤。 第一個病人表現出基線的多個肝侵I虫斑(較大的一個為6
第14頁 1222868 五、發明說明(12) ⑽直徑,以電腦斷層掃描(Ctscan)估得)。同樣在此例中, 2個IHA循環之後嬈察到!^,並於第三個iha循環之後獲得 確認(較大的侵f斑直徑減少50%)。儘管肝外腫瘤持續(骨 頭),该病人接文另一 I Η A治療,之後停止治療。兩個月 後\重覆肝電腦斷層掃描,先前在該較大侵蝕斑上所發現 者獲得確認,而隶小的侵餘斑稍微增大。 在以80 0 meg/m2治療的第三個HCC病人身上,在3次循環 之後得知較小的反應。 這些活性數據顯示,經肝動脈的MMDX化療對肝癌病患有 效,其MMDX劑量比使用靜脈内途徑者少得多,大幅減少金 身性曝露危險,以及因此所致之MMDX毒性。
第15頁

Claims (1)

1222868 93. 6.-8
修正 替換本_ 1 · 一種用於人類肝腫瘤之肝内治療之醫藥組成物,其係 包含下式之曱氧基嗎啉阿黴素(MMDX) ·· 生 农
2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中,該肝腫 瘤為主要侷限在肝的腫瘤。 3 ·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物,其中,該主要 偈限在肝的腫瘤為肝細胞癌瘤(HCC)或膽管癌瘤。 、4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中,該腫瘤 為肝轉移瘤。 5·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中,該Μ〇χ 之肝内投予係透過肝動脈。 6·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其中,該MMDX· 之投予係每4星期注入約1 5分鐘至約3 〇分鐘。
乂 7·如申請專利範圍第i項之醫藥組成物,其中,該Μ〇χ 係以每8星期5-10分鐘巨團(bolus)之方式投予。 8·如申請專利範圍第i項之醫藥組成物,其中,該〇DX 之投予劑ϊ範圍從約1〇〇 mcg/m2至約1〇〇〇 mcg/m2。 9·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物,其中,該MMDX 之投予劑量範圍從約1〇〇 mcg/m2至約8〇〇 mcg/m2。
C:\_f\88\88115180\88115180(替換)-2. ptc 第17頁 1222868 案號88115180 年月日 修正 六、申請專利範圍 1 0.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物,其中,該劑量 為 2〇0 mcg/m2 〇 11.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,其進一步包含 一在注射後經肝動脈選擇性留在肝腫瘤中之醫藥上可接受 的試劑,該試劑係為含碘的油(L I P I ODOL ®)。
(::\總檔\88\88115180\88115180(替換)-2.ptc 第18頁
TW088115180A 1998-09-14 1999-09-03 Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor TWI222868B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9820012.4A GB9820012D0 (en) 1998-09-14 1998-09-14 Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI222868B true TWI222868B (en) 2004-11-01

Family

ID=10838847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088115180A TWI222868B (en) 1998-09-14 1999-09-03 Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1112066B1 (zh)
JP (2) JP5529360B2 (zh)
KR (1) KR100685155B1 (zh)
CN (1) CN1168452C (zh)
AT (1) ATE245029T1 (zh)
AU (1) AU773451B2 (zh)
BR (1) BR9913627A (zh)
CA (1) CA2343120C (zh)
CZ (1) CZ295901B6 (zh)
DE (1) DE69909636T2 (zh)
DK (1) DK1112066T3 (zh)
EA (1) EA004570B1 (zh)
ES (1) ES2203175T3 (zh)
GB (1) GB9820012D0 (zh)
HK (1) HK1050853A1 (zh)
HU (1) HU229186B1 (zh)
ID (1) ID28035A (zh)
IL (2) IL141645A0 (zh)
MY (1) MY124247A (zh)
NO (1) NO329746B1 (zh)
NZ (1) NZ510445A (zh)
PL (1) PL198025B1 (zh)
PT (1) PT1112066E (zh)
TW (1) TWI222868B (zh)
UA (1) UA69423C2 (zh)
WO (1) WO2000015203A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9909925D0 (en) * 1999-04-29 1999-06-30 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising anthracycline derivatives
WO2004038404A2 (en) * 2002-10-28 2004-05-06 Pharmacia Italia Spa Method for optimizing therapeutic efficacy of nemorubicin
US20060264388A1 (en) * 2003-02-26 2006-11-23 Olga Valota Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin
US8940334B2 (en) 2007-05-11 2015-01-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pharmaceutical composition of an anthracycline
JP2016124818A (ja) * 2014-12-26 2016-07-11 日本化薬株式会社 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法
PL244818B1 (pl) * 2021-11-03 2024-03-11 Urteste Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Związek-marker diagnostyczny raka wątroby, sposób wykrywania aktywności enzymatycznej, sposób diagnozowania raka wątroby, zestaw zawierający taki związek oraz związek do zastosowania medycznego

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100353A1 (ru) 2001-10-22
GB9820012D0 (en) 1998-11-04
MY124247A (en) 2006-06-30
EP1112066A2 (en) 2001-07-04
WO2000015203A3 (en) 2000-07-20
NO329746B1 (no) 2010-12-13
DE69909636T2 (de) 2004-06-09
NO20011116D0 (no) 2001-03-05
HUP0103557A2 (hu) 2002-01-28
KR100685155B1 (ko) 2007-02-22
NZ510445A (en) 2003-01-31
PL198025B1 (pl) 2008-05-30
KR20010075074A (ko) 2001-08-09
DE69909636D1 (de) 2003-08-21
IL141645A0 (en) 2002-03-10
CN1168452C (zh) 2004-09-29
NO20011116L (no) 2001-05-14
AU773451B2 (en) 2004-05-27
PT1112066E (pt) 2003-11-28
CA2343120C (en) 2009-11-24
ATE245029T1 (de) 2003-08-15
UA69423C2 (uk) 2004-09-15
CZ295901B6 (cs) 2005-11-16
IL141645A (en) 2007-05-15
CA2343120A1 (en) 2000-03-23
JP2002524496A (ja) 2002-08-06
ES2203175T3 (es) 2004-04-01
JP2014088398A (ja) 2014-05-15
EP1112066B1 (en) 2003-07-16
BR9913627A (pt) 2001-05-22
WO2000015203A2 (en) 2000-03-23
DK1112066T3 (da) 2003-11-03
EA004570B1 (ru) 2004-06-24
HK1050853A1 (en) 2003-07-11
ID28035A (id) 2001-05-03
JP5529360B2 (ja) 2014-06-25
CZ2001895A3 (cs) 2001-08-15
HUP0103557A3 (en) 2002-12-28
PL348749A1 (en) 2002-06-03
CN1383382A (zh) 2002-12-04
HU229186B1 (en) 2013-09-30
AU5742199A (en) 2000-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Khan et al. A novel form of dichloroacetate therapy for patients with advanced cancer: a report of 3 cases
JP2014088398A (ja) 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用
JP2019513812A (ja) 化学療法の改善
JP2018513130A (ja) Hsp90阻害ペプチド結合体及びその腫瘍治療における応用
CN104968340A (zh) 治疗肝脏疾病或病状的用途和方法
CN105147683B (zh) 用于肾脏细胞癌的治疗的3,3',4,4'-四羟基-2,2'-联吡啶-n,n'-二氧化物
AU2003285351B2 (en) Agent having a destructive effect on malignant tumors and method for the production thereof
EP1596874B1 (en) Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin
JP7142707B2 (ja) ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤
Župančić et al. Our 10-year experience with embolized Wilms' tumor
CN105769849B (zh) 一种治疗卵巢癌的药物组合物
CN101559037B (zh) 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂
KR20060066177A (ko) 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트, 또는 데커신및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는당귀추출물을 포함하는 간기능 치료제 조성물
CN110876803B (zh) 一种包含乳蛋白和油酸的药物组合物
JP4020256B2 (ja) 前立腺癌の局所治療剤
WO2001058490A1 (en) Liver-selective chemotherapy
CN101259129A (zh) 急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗
JPH07103034B2 (ja) 抗肝細胞腫瘍薬
KR20130026760A (ko) CKD712, (S-1-(α-나프틸메틸)-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees