ES2203175T3 - Uso de un derivado de antraciclina para el tratamiento de un tumor de higado. - Google Patents

Abstract

El empleo de metoximorfolino doxorrubicina (MMDX) de fórmula en la preparación de un medicamento formulado para administración intrahepática, vía la arteria hepática, en el tratamiento de un tumor de hígado humano.

Description

Uso de un derivado de antracilina para el tratamiento de un tumor de hígado.

La presente invención tiene que ver con el empleo de metoximorfolino doxorrubicina para la fabricación de un medicamento, para administración intrahepática, para el tratamiento de un cáncer de hígado.

La metoximorfolino doxorrubicina (MMDX, código interno PNU 152243) de fórmula

1

es un nuevo derivado de doxorrubicina obtenido con la sustitución del –NH_{2}, en la posición 3' de la porción azúcar, con un grupo metoximorfolino. El compuesto fue sintetizado durante un programa de investigación dirigido a identificar nuevas antraciclinas con al menos modalidades de acción parcialmente nuevas, y poseyendo un amplio espectro de actividad, incluyendo actividad en tumores resistentes a multidrogas (MDR).

Robert J. y col., Cancer Surveys, Vol. 13, 1993, páginas 219-252, describen la ruta metabólica de antraciclinas conocidas tales como la doxorrubicina, epirrubicina, e idarrubicina, y la razón fundamental para la administración intraarterial de dichas antraciclinas.

Kirk S. y col., Surgery, Vol. 109, Nº 6, 1991, páginas 694-697, describen la investigación y tratamiento de 14 pacientes, con carcinoma primario hepatocelular, con infusión de aceite yodado y clorhidrato de doxorrubicina.

Vasey y col., Cancer Research, Vol. 55, Nº 10, 1995, páginas 2.090-2.096, describen estudios clínicos y farmacocinéticos en fase I con MMDX administrado mediante inyección i.v. en bolo, en pacientes con tumores sólidos refractarios, incluyendo pacientes con metástasis de hígado a partir de cáncer colorrectal.

El MMDX es activo in vitro e in vivo en células tumorales resistentes a las antraciclinas y presentando el fenotipo MDR, este último mecanismo estando identificado por ocurrir también en el hombre. No se observó resistencia cruzada en las células tumorales resistentes al L-PAM o cDDP, o en células resistentes a los inhibidores de la Topoisomerasa II (at-MDR). El MMDX es activo después de administración i.p., i.v. u oral, con buena actividad antitumoral en leucemias murinas, y en modelos tumorales murinos y humanos sólidos. El compuesto difiere de la mayoría de las antraciclinas por ser sumamente potente cuando se administra in vivo, siendo la dosis i.v. óptima como mínimo 80 veces menor que la de la doxorrubicina. Este resultado, y la observación de que la actividad citotóxica del MMDX aumenta in vitro en presencia de microsomas de hígado de ratón, rata y humano, sugiere que el MMDX puede ser transformado en un metabolito(s) sumamente citotóxico.

Una ruta bien conocida de la transformación metabólica de las antraciclinas antitumorales en mamíferos es la reducción del grupo carbonilo de la cadena lateral, dando el correspondiente derivado 13-dihidro. El derivado reducido de MMDX mantiene la actividad in vitro e in vivo frente a modelos resistentes a la doxorrubicina, a dosis sin embargo 10 veces superiores comparadas con el fármaco matriz. La alta lipofilia de la molécula, la cual confiere al compuesto la capacidad de alcanzar altas concentraciones intracelulares, y es, lo más probable, una de las razones de su eficacia en modelos resistentes, la hace eficaz también después de administración oral. La eficacia antitumoral oral del MMDX ha sido examinada en un panel de diferentes tipos de tumores, con varios programas de administración. Los resultados demuestran que el tratamiento oral con MMDX está asociado, en todos los modelos animales examinados, con una actividad antitumoral comparable con la observada después de administración intravenosa (i.v.). En estos modelos, las dosis orales eficaces de MMDX son 1'3-2 veces superiores a las dosis i.v. eficaces. En concreto, en metástasis de hígado a partir de fibrosarcoma murino M5076, el mejor resultado (duplicación del tiempo de supervivencia) fue logrado con la formulación oral, administrada diariamente durante 5 días; la formulación inyectable fue menos eficaz. Esto podría ser un reflejo de un comportamiento diferente del fármaco, debido al efecto del primer paso hacia el hígado.

Es bien sabido que actualmente no hay un tratamiento convencional eficaz para un paciente con carcinoma primario hepatocelular (CHC) y colangiocarcinoma invadiendo el hígado. Además, el hígado es un sitio frecuente de metástasis en muchos cánceres humanos.

Cáncer primario de hígado

Los tumores del hígado están entre las malignidades más frecuentes en el mundo. La incidencia internacional anual de la enfermedad es, aproximadamente, de 1 millón de casos, con una relación macho a hembra de aproximadamente 4:1. Hay 1'2 millones de muertes al año en todo el mundo. Existe una incidencia de variación geográfica enorme que corresponde a 2/100.000 en Norteamérica hasta 30/100.000 en Asia Sudoriental, aunque estos números se refieren a menudo a "cáncer de hígado total", sin una diferenciación entre primario y secundario.

La mayor incidencia de cáncer de hígado se ve en Extremo Oriente, y está asociada con altos índices de portadores de hepatitis B endémica, contaminación de alimentos, granos almacenados, agua potable y el suelo. Los avances en la gestión de estas malignidades dependerán, probablemente, de estrategias de inmunización para la hepatitis B y C, y en desarrollar un método para disminuir la cirrosis de cualquier origen. La cirrosis está frecuentemente asociada con el CHC, especialmente en Europa y EEUU. La quimioterapia sistémica es generalmente decepcionante, con un índice de respuesta resultando, por término medio, menor del 20%. Las antraciclinas siguen siendo los agentes más ampliamente utilizados. También se utiliza la mitomicina C.

Para el CHC han llegado a estar disponibles una amplia variedad de terapias quirúrgicas y no quirúrgicas. La resección quirúrgica y el trasplante ortotópico son las únicas opciones curativas, pero se estima que menos del 10% de los pacientes son idóneos para este planteamiento, y los resultados a largo plazo son pobres. La baja resectabilidad y el alto índice de recurrencia (40% en los cinco años después de la cirugía), junto con el hecho de que el CHC tiende a ser fatal debido a la progresión hepática local antes de que se extienda la metástasis, estimularon el desarrollo de varios enfoques terapéuticos locorregionales, incluyendo la quimioterapia intraarterial. Mayores índices de respuesta parecen ser reportados para la quimioterapia intrahepática en la arteria (AIH) administrada junto con agentes embolizantes tales como el LIPIODOL™, espuma de gel y microesferas de almidón degradables. Este enfoque se utiliza cada vez más en Extremo Oriente. Las antraciclinas (doxorrubicina y epirrubicina) son ampliamente utilizadas en este marco. Sin embargo, no se obtiene ninguna mejora substancial en supervivencia con los intentos quimioterapéuticos actuales. Continúa alta la necesidad de nuevos tratamientos eficaces.

Cáncer secundario de hígado

El hígado es un sitio frecuente de metástasis en muchos cánceres humanos, y la implicación hepática es a menudo la causa principal de morbilidad y mortalidad en malignidad diseminada. En concreto, el hígado, en virtud del sistema de drenaje venoso portal, es generalmente el primer, y puede ser el único, sitio de metástasis en muchos pacientes con cáncer primario colorrectal. Los cánceres gástrico y pancreático, pero también los cánceres de melanoma, pulmón y mama, pueden también metastatizar frecuentemente en el hígado. Los tumores metastáticos de hígado son a menudo la primera evidencia de la progresión de un cáncer en el paciente, y particularmente en el cáncer colorrectal son los únicos tumores detectados. El carcinoma colorrectal es una enfermedad de los países industrializados. Se estima que en los EEUU se diagnosticaron por encima de 160.000 nuevos casos cada año, y que sucedieron 75.000 muertes a consecuencia de la enfermedad avanzada. Estudios epidemiológicos demuestran que está aumentando la incidencia del carcinoma colorrectal. La implicación del hígado es encontrada en el 40-70% de los pacientes con enfermedad progresiva, y el hígado es el único sitio de recurrencia tumoral inicial en hasta el 30% de los pacientes con enfermedad metastática. Dejadas sin tratar, las lesiones metastáticas del hígado, a partir de cánceres colorrectales, están asociadas con una supervivencia de 3 a 24 meses.

Para pacientes con metástasis de hígado aisladas, la resección quirúrgica es la mejor opción de tratamiento, con un índice de supervivencia de 5 años en el 20-30%. La cirugía es únicamente posible en aproximadamente el 10% de los casos y se estima que hasta el 25% de los pacientes que se someten a resección quirúrgica producirán de nuevo cáncer metastático de hígado. La mitigación con quimioterapia sistémica es ofrecida frecuentemente a la mayoría de los pacientes con metástasis de hígado extensiva o múltiple. Hasta la fecha, el 5-fluorouracil (5-FU) sistémico, más ácido folínico, está considerado el tratamiento óptimo para el cáncer colorrectal metastático, produciendo índices de respuesta de únicamente el 20% y una supervivencia global de cerca de 12 meses. El clorhidrato de irinotecan trihidrato es el tratamiento estándar después del fracaso del 5-FU leucovorín, con un índice de respuesta del 15% y un tiempo de supervivencia medio de aproximadamente 9 meses. Están en marcha ensayos clínicos con el objetivo de determinar el papel del irinotecan como tratamiento de primera línea en combinación con 5-FU leucovorín.

En el caso de que la enfermedad esté confinada en el hígado y sea inoperable, puede estar indicada la quimioterapia intraarterial regional. Con la infusión arterial hepática de 5-FU, o de su análogo 5-fluorodeoxiuridina (FUDR), se han hecho intentos para maximizar el resultado clínico (índice de respuesta de hasta el 50% de los casos), pero sin ningún efecto sustancial en supervivencia.

El MMDX representa una opción terapéutica en el tratamiento de un cáncer de hígado. La expectativa de que el MMDX sea eficaz en neoplasmas de hígado procede de los descubrimientos de los estudios en fase I y fase Ib conducidos mediante vía intravenosa donde, de los 30 pacientes evaluables para una respuesta en el hígado, 5 experimentaron regresiones de las metástatis de hígado. Dos pacientes con cáncer colorrectal tuvieron una regresión menor del 50% de las lesiones del hígado después de 3 ciclos, dos pacientes con cáncer renal mostraron una regresión mayor del 50% en las lesiones del hígado después de 3 ciclos de tratamiento, y un paciente adicional con cáncer colorrectal y metástasis múltiple de hígado en el ingreso (más tarde muerto por embolia pulmonar después del primer ciclo de tratamiento) no mostró ninguna evidencia de metástasis de hígado en la autopsia. El encogimiento tumoral ocurrió con dosis de 1.250 y 1.500 mcg/m^{2} i.v.. Las toxicidades principales fueron náusea y vómito (necesitando tratamiento antiemético intravenoso), mielosupresión y elevaciones transitorias de las transaminasas. Además, en un estudio en fase II mediante vía intravenosa, en pacientes con cáncer de mama con metástasis de hígado (no tratados anteriormente para la enfermedad avanzada), se observaron una respuesta completa, tres respuestas parciales (una de ellas no confirmada cuatro semanas separadamente) y una respuesta menor en lesiones de hígado de seis pacientes tratados (con 1.500 mcg/m^{2} i.v.).

Estos descubrimientos sugieren una interesante afinidad del MMDX por las lesiones de hígado, incluso en tipos de tumores resistentes a quimioterapia convencional tales como el cáncer colorrectal y el cáncer renal.

La fuerte evidencia de eficacia antitumoral en el hígado está también sostenida por datos preclínicos. La actividad del MMDX frente a metástasis de hígado, a partir de reticulosarcoma murino M5076, es superior después de administración oral comparada con la vía i.v., sugiriendo que un efecto del primer paso puede favorecer la eficacia en el hígado. Además, el MMDX administrado oralmente es más eficaz en las metástasis de hígado que en el primario sólido en el mismo modelo. Este efecto específico en metástasis de hígado es debido, probablemente, a un metabolito(s) producido por enzimas del hígado. Esta hipótesis está reforzada por varios resultados que muestran al MMDX ser activo in vitro, por los microsomas del hígado, a un producto sumamente citotóxico. Se cree que esta transformación metabólica ocurre también en humanos.

Los indicios de actividad observados en la experiencia clínica actual, unidos con la actividad del MMDX en modelos MDR y en modelos de metástasis de hígado, elevan la expectativa de un resultado clínico perfeccionado para pacientes con lesiones neoplásicas hepáticas.

Por lo tanto, sería conveniente establecer estrategias de liberación de fármacos para evitar las altas dosificaciones i.v. de MMDX que se cree actualmente que tienen una actividad antitumoral a nivel hepático, y para mejorar la eficacia antitumoral del MMDX frente a un cáncer primario de hígado y metástasis de hígado. Existe la necesidad de lograr una alta concentración de MMDX en el sitio tumoral hepático, mientras se reduce la exposición sistémica y, por lo tanto, la toxicidad.

La presente invención satisface tal necesidad proporcionando un nuevo método para la administración de MMDX, a un paciente que padece de un tumor de hígado, que reduce la cantidad de MMDX sin disminuir la actividad antitumoral del MMDX en el sitio tumoral hepático, inyectando directamente MMDX en la arteria hepática.

Por lo tanto, es un primer objeto de la presente invención el empleo de MMDX en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor de hígado humano, el cual comprende la administración intrahepática de MMDX vía la arteria hepática.

Es todavía un objeto adicional de la presente invención un método para reducir la exposición sistémica de MMDX, de un paciente que padezca un cáncer de hígado, el cual comprende la administración intrahepática, vía la arteria hepática, de una cantidad terapéuticamente eficaz de MMDX a dicho paciente.

Según la presente invención, un tumor de hígado puede ser un tumor confinado principalmente en el hígado tal como, por ejemplo, un carcinoma hepatocelular o un colangiocarcinoma, o una metástasis de hígado.

El MMDX es administrado vía la arteria hepática, por ejemplo como infusión de unos 15 minutos a unos 30 minutos cada 4 semanas, o como un bolo de 5-10 minutos cada 8 semanas, a pacientes adultos con un cáncer metastático hepático, por ejemplo pacientes con cáncer colorrectal que hayan progresado después de recibir quimioterapia intravenosa o quimioterapia intrahepática con 5-fluorouracil ó 5-fluorodeoxiuridina (FUDR), o pacientes con carcinoma primario de hígado no tratado anteriormente tal como, por ejemplo, carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma involucrando al hígado.

En una forma de realización más concreta de la presente invención, se administra MMDX a un paciente en una dosificación oscilando desde, por ejemplo, unos 100 mcg/m^{2} hasta unos 1.000 mcg/m^{2}, preferentemente desde unos 100 mcg/m^{2} hasta unos 800 mcg/m^{2}, por ejemplo en una dosificación de unos 200 mcg/m^{2}.

En una forma de realización aún más concreta de la presente invención, la dosis apropiada de MMDX, preferentemente disuelto previamente en solución salina, es mezclada con una cantidad adecuada de un agente que permanezca selectivamente en un tumor de hígado después de su inyección a través de la arteria hepática. Preferentemente, la cantidad de este agente, por ejemplo aceite yodado (LIPIODOL™), puede variar desde unos 3 ml hasta unos 20 ml, dependiendo del tamaño del tumor.

El LIPIODOL™ es un agente linfográfico lipídico que se ha descubierto que permanece selectivamente en el tumor de hígado después de su inyección a través de la arteria hepática, de manera que es particularmente útil como soporte de agentes anticancerígenos.

La tabla siguiente ilustra los volúmenes apropiados de LIPIODOL™ con respecto al tamaño del tumor.

TABLA

Tamaño del tumor (cm)	Volumen de LIPIODOL™ (ml)
>= 2	3-5
2'1-6	5-8
6'1-11	9-14
>11	15-20

La dosis de administración de MMDX variará dependiendo del estado de la enfermedad del paciente.

El régimen de dosificación debe ser, por lo tanto, confeccionado para las condiciones particulares del paciente, respuesta y tratamientos asociados, de una manera que sea convencional para cualquier terapia, y puede ser necesario que sea ajustado en respuesta a cambios en las condiciones y/o a la luz de otras condiciones clínicas. Por ejemplo, para terapia intrahepática, un vial liofilizado conteniendo 500 mcg de MMDX es diluido con 5 ml de salino estéril para inyección, para obtener una concentración de MMDX de 100 mcg/ml. La dosis apropiada de MMDX para dar al paciente es mezclada, opcionalmente, con una cantidad adecuada de LIPIODOL™.

El fármaco activo puede ser administrado directamente en el acceso lateral de una línea i.v. insertada dentro del tapón de un portacatéter intrahepático que se encuentra debajo de la pared abdominal anterior superior. El fármaco puede ser administrado, por ejemplo, durante 30 minutos de infusión en un volumen de 100 ml de salino normal. Se puede hacer la limpieza del dispositivo con 10-20 ml de salino para asegurar que se ha dado todo el fármaco. Los pacientes que no tengan un portacatéter, tienen insertado un catéter en la arteria hepática mediante un acceso femoral Seldinger, y el fármaco puede ser infundido, por ejemplo durante una infusión de 30 minutos, en un volumen de 100 ml de salino normal. El catéter se inserta bajo anestesia local, y puede ser luego quitado de la ingle, aplicado un vendaje de presión, y se siguen durante la noche las observaciones de enfermería en el hospital.

El objeto de esta invención es proporcionar también una composición farmacéutica constando de MMDX como principio activo, en asociación con un agente farmacéuticamente admisible, como se definió antes, el cual permanezca selectivamente en un tumor de hígado después de su inyección intrahepática a través de la arteria hepática, y uno o más excipientes y/o soportes farmacéuticamente admisibles. Las composiciones farmacéuticas se preparan generalmente siguiendo métodos convencionales, y son administradas en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las soluciones para inyección o infusión intrahepática pueden contener como soporte, por ejemplo, agua estéril o, preferentemente, pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles. El Protocolo Experimental siguiente ilustra la presente invención.

Protocolo experimental

Se llevó a cabo un estudio multicentro en fase I, descubridor de la dosis, de sección única, de MMDX (PNU 152243) administrado como una breve infusión de 30 minutos cada cuatro semanas, vía arteria hepática (AIH), a pacientes adultos con cáncer colorrectal metastático hepático que han progresado después de recibir quimioterapia intravenosa o quimioterapia intrahepática con 5-fluorouracil, o con carcinoma primario hepatocelular o colangiocarcinoma, no tratados previamente, involucrando al hígado. Su enfermedad estaba confinada en el hígado, en el momento del acceso a las pruebas. Los pacientes pueden haber tenido ya un portacatéter intrahepático in situ o tener el fármaco administrado vía la arteria hepática mediante un acceso femoral Seldinger.

El objetivo principal de este estudio fue la determinación de la Dosis Máxima Tolerada (DMT) y las Toxicidades Limitantes de la Dosis (TLDs) de MMDX cuando se administra vía la arteria hepática. En este estudio se documentó la actividad antitumoral. La dosis de inicio fue 100 mcg/m^{2}, correspondiente a un tercio de la LD_{10} en ratas. En un total de 23 pacientes registrados, 18 recibieron administración intrahepática de MMDX en la arteria (AIH). Las dosis ensayadas oscilaron desde 100 mcg/m^{2} hasta 800 mcg/m^{2}. Los resultados están disponibles en 13 pacientes: 3 pacientes (6 ciclos) a 100 mcg/m^{2}, 3 pacientes (12 ciclos) a 200 mcg/m^{2}, 3 pacientes (4 ciclos) a 400 mcg/m^{2}, 3 pacientes (10 ciclos) a 600 mcg/m^{2}, y 1 paciente (3 ciclos) a 800 mcg/m^{2}.

Toxicidad hematológica

Se observó leucopenia grado 1 en un paciente a 100 mcg/m^{2} (1 ciclo), 1 paciente (1 ciclo) a 200 mcg/m^{2} y 1 paciente (1 ciclo) a 400 mcg/m^{2}. Sin embargo, los AGC fueron siempre normales. Ocurrió trombocitopenia grado 1-2 en 1 paciente (3 ciclos) a 200 mcg/m^{2} y en 1 paciente (1 ciclo) a 600 mcg/m^{2}, y fueron considerados relacionados con los tumores (pacientes CHC). Se informó de anemia grado 1 máxima en tres pacientes a 200, 600 y 800 mcg/m^{2}, respectivamente.

Toxicidad no hematológica

Los sucesos adversos más frecuentemente observados, atribuibles al fármaco del estudio, fueron náusea, vómito y fatiga.

A 100 mcg/m^{2}: se reportó vómito suave en uno de tres pacientes (en 1 ciclo); se presentó fatiga grado 1-2 en 2 pacientes (3 ciclos).

A 200 mcg/m^{2}: se reportó náusea grado 2 en 2 pacientes (2 ciclos), vómito grado 1-2 en 2 pacientes (3 ciclos) y fatiga grado 2 en 1 paciente (2 ciclos).

A 400 mcg/m^{2}: ocurrió náusea grado 2-3 en 2 pacientes (2 ciclos) y vómito grado 2 en un paciente (1 ciclo). Se reportó dolor local suave en el sitio del portacatéter, y una alopecia suave en un paciente (1 ciclo).

A 600 mcg/m^{2}: se reportó náusea grado 1-2 en 2 pacientes (2 ciclos), fatiga grado 2 en 1 paciente (2 ciclos), y alopecia suave en 1 paciente (2 ciclos).

A 800 mcg/m^{2}: ocurrió náusea grado 1, fatiga, mucositis y fiebre en 1 paciente (1 ciclo cada uno).

No se reportaron otros sucesos de grado 3-4.

Se observó un aumento suave a moderado (grado 1-2) de las transaminasas (atribuible al fármaco del estudio) a 200 mcg/m^{2} (2/3 pacientes), a 400 mcg/m^{2} (2/3) pacientes; un tercer paciente mostró una elevación grado 2-3 de las transaminasas debido, probablemente, a la tecnología AIH aplicada, y a 600 mcg/m^{2} en 2 de 3 pacientes. Se reportó una elevación grado 3 de las transaminasas en el paciente tratado a 800 mcg/m^{2}. La máxima elevación de las transaminasas apareció durante la primera semana después del tratamiento. Se observaron aumentos grado 2 de bilirrubina empezando desde 100 mcg/m^{2}, pero no se consideraron debidos al fármaco del estudio.

Otras anormalidades severas de laboratorio, no relacionadas con el tumor, consistieron en dos hiperglucemias grado 3 observadas en dos pacientes tratados a 200 mcg/m^{2} (persistiendo desde la línea de base en un paciente diabético y siendo postprandial en el otro paciente).

Actividad

Se observaron dos respuestas tumorales objetivo en el hígado a 200 mcg/m^{2}, en pacientes con CHC.

Un paciente tenía medible la enfermedad hepática en el acceso al estudio, seguida por RMN (17'75 cm^{2} en conjunto); después de 2 ciclos AIH, se logró una Respuesta Parcial (RP) (reducción en más del 86%); la RP fue confirmada después del cuarto ciclo AIH y llegó a ser una Respuesta Completa (RC) después del sexto ciclo AIH; el paciente salió de la terapia y, de momento, está sin recaída y con seguimiento.

El segundo paciente presentaba lesiones múltiples de hígado en la línea de base (la mayor era de 6 cm de diámetro, evaluada mediante Ctscan). También en este caso, se observó una RP después de 2 ciclos AIH, y se confirmó después del tercer ciclo AIH (la lesión mayor disminuyó el 50% en diámetro). A pesar de la progresión tumoral extrahepática (ósea), el paciente recibió otro tratamiento AIH después del cual fue retirado de la terapia. Dos meses después, se repitió el Ctscan de hígado y se confirmaron los descubrimientos anteriores en las lesiones mayores, mientras que las lesiones más pequeñas aumentaron un poco.

En un tercer paciente CHC tratado a 800 mcg/m^{2}, se reportó una respuesta menor después de 3 ciclos.

Estos datos de actividad demuestran que la quimioterapia con MMDX, a través de la arteria hepática, es eficaz para pacientes con cánceres de hígado a una dosis de MMDX mucho inferior que la empleada por vía intravenosa, reduciendo notablemente la peligrosa exposición sistémica y, por lo tanto, la toxicidad del MMDX.

Claims (16)

1. El empleo de metoximorfolino doxorrubicina (MMDX) de fórmula

1

en la preparación de un medicamento formulado para administración intrahepática, vía la arteria hepática, en el tratamiento de un tumor de hígado humano.

2. El empleo según la reivindicación 1, en donde el tumor de hígado es un tumor confinado principalmente en el hígado.

3. El empleo según la reivindicación 2, en donde el tumor confinado principalmente en el hígado es un carcinoma hepatocelular (CHC) o un colangiocarcinoma.

4. El empleo según la reivindicación 1, en donde el tumor es una metástasis de hígado.

5. El empleo según alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde el MMDX es para ser administrado como una infusión, de unos 15 minutos hasta unos 30 minutos, cada 4 semanas.

6. El empleo según alguna de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el MMDX es para ser administrado como bolo, de 5-10 minutos, cada 8 semanas.

7. El empleo según alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde el MMDX es para ser administrado con un agente que permanezca selectivamente en un tumor de hígado después de su inyección a través de la arteria hepática.

8. El empleo según la reivindicación 7, en donde el agente es aceite yodado.

9. El empleo según alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde el MMDX es para ser administrado en una dosis oscilando entre unos 100 mcg/m^{2} y unos 1.000 mcg/m^{2}.

10. El empleo según la Reivindicación 9, en donde el MMDX es para ser administrado en una dosis oscilando entre unos 100 mcg/m^{2} y unos 800 mcg/m^{2}.

11. El empleo según la Reivindicación 10, en donde la dosis es 200 mcg/m^{2}.

12. Una composición farmacéutica que consta de MMDX como principio activo y de un agente farmacéuticamente admisible que sea para permanecer selectivamente en un tumor de hígado después de su inyección a través de la arteria hepática.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde el agente es aceite yodado.

14. El empleo de una composición farmacéutica según la reivindicación 12 ó 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor de hígado.

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15. El empleo de una composición farmacéutica, que consta de MMDX como principio activo y de un agente farmacéuticamente admisible que permanezca selectivamente en un tumor de hígado después de su inyección a través de la arteria hepática, para la preparación de un medicamento formulado para administración intrahepática en el tratamiento de un tumor de hígado humano.

16. El empleo según la reivindicación 15, en donde el agente es aceite yodado.