HU229186B1 - Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor - Google Patents
Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor Download PDFInfo
- Publication number
- HU229186B1 HU229186B1 HU0103557A HUP0103557A HU229186B1 HU 229186 B1 HU229186 B1 HU 229186B1 HU 0103557 A HU0103557 A HU 0103557A HU P0103557 A HUP0103557 A HU P0103557A HU 229186 B1 HU229186 B1 HU 229186B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- liver
- mmdx
- tumor
- treatment
- patients
- Prior art date
Links
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 title claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 title claims description 18
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 11
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 3
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229950010538 irinotecan hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
AMTRACIKI»XÍ?-SEÁEHAEÉK ALKALMAZÁSA MÁJTUMÖS KEZELÉSÉRE
A találmány tárgya {metoxi-morfolinoj-dőxorubícin alkalmazása máj rák kezelésében. Közelebbről a találmány a (metoxi-morfo linói “doxorubicin alkalmazására vonatkozik., intrahepatícus beadására .alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához, mely készítmény a máj tumor-terápiában való felhasználására szolgál.
A (metoxi-morfelinoj-doxorubicin íMMDX, belső kódja: PKü 1522433, amely az alábbi képlettel írható le,
OH
egy új doxorubicin-származék, amelyet úgy nyertek, hogy a cukorrész 3’-pozíciójában lévő amino-csoportot t-Eüy) metoxi-morfclino-csoporttal helyettesítették. A vegyüietet egy olyan kutatási program keretében állították elő, amelynek célja legalább részlegesen új hatásmechanizmusú és széles hatásspektrummal rendelkező, ezen belöl a multidrog-rezísztens (már) tumorokkal szemben la hatásos új antraciklinek azonosítása volt.
Az MMDX in vitro és in vivő is aktív az antracíklinekkel szemben rezisztans és az mdr fenotlpusnak megfelelő tumorsej teken. Ennek a mechanizmusnak az előfordulását emberben is telismerték.
Az L-FAM-mal vagy oDDP-vei szemben rezisztens tnmorsejteken vagy a Topoizomeráz XI inhibitorokkal szemben rezisztens sejteken íat-mdr.) nem észlelhető keresztrezisztencia.
Intraperitonealis íi.p.;, intravénás (i.y.) vagy orális beadást követően ez AdOX aktív, rágcsáló {murin©} leukémiákon, valamint szolid rágcsáló és humán tumormodelleken kiváló tumorellenes hatást fejt ki.
A vegyület abban tér el a legtöbb antraci.kli.ntol, hogy in vivő beadáskor rendkívül hatásos, az optimális intravénás dózisa: legalább 80-szór. kisebb, mint amekkora a donorubiciné« Ez az eredmény, valamint az a megfigyelés, ami szerint egér, patkány és humán máj mikrossomák jelenlétében .ín vif.ro megnő az MMDX citotoxi-citása, arra utal, hogy az MMDX egy vagy több igen nagymértékben citotoxikus metabolittá alakul át.
A tumorailenes sntrscikidnek emlősökben lejátszódó metaboiíkus transzformációjának egyik ismert folyamata Cpathway;: szerint az oldallánc ksrbonilcsoportjának redukciófával a megfelelő 13-dí.hidro-származék képződik. Az MMDX redukált származéka meotarja a doxorubicín-rezisztens modellekkel szembeni in vitro és in vivő aktivitását, azonban csak az aiapvegyületénél 10szer nagyobb dózisokban. A molekulának a nagy lipofilicitása, ami lehetővé teszi a vegyület nagy intraceiluláris koncentrációját és ami a legvalószínűbb oka a vegyület rezisztens modellekkel szembeni hatékonyságának, orális beadás után is megfelelő hatékonyságot biztosit. Az sáMDX orális tumoréi lenes hatékonyságát egy különféle tumortapusokból állő panelen, különböző * «ΦΧ
XX
X
X
Χφχ beadási programok alkalmazásával vizsgálták. Az eredmények azt mutatják, hogy az MMDX-szel végzett orális kezeléshez vaiamenynyi vizsgált állatmodell esetében az intravénás beadás után megf.igyelttel összehasonlítható mértékű tumorellenes aktivitás kapcsolódik. Ezekben a modellekben az AbiDX hatásos orális dózisai l,3-2~szer nagyobbak, mint. a hatásos intravénás -dózisok. Közelebbről, M5076 rágcsáló fíbrosarcomáboi származó máj métasztázisokban a legjobb eredményt (kétszeres túlélési időt} az öt napon keresztül naponta beadott orális készítménnyel értük el; az injektálható készítmény kevésbé hatékony volt. Elképzelhető, hogy ez a hatóanyagnak a májra gyakorolt, first pass” hatás következtében fellépő eltérő viselkedésére adott válaszreakció ,
Köztudott, hogy jelenleg nincs hatásos hagyományos kezelés az olyan betegek számára, akik primer hepatocellularis cárcinőmében (HCC) vagy a májat megtámadó oholangiocarcinomában. szenvednek .
Ezenkívül számos humán rákban a máj a metssztázis gyakori előfordulási helye,
Primer má j rák
A máj· tumorjai a leggyakrabban előforduló rosszindulatú betegségek a. Földön. A betegség eves nemzetközi előfordulási gyakorisága mintegy 1 millió eset, amelyen belül a férfi/nő arány hozzávetőleg 4:1. világszerte évente 1,2 millió haláleset fordul elő. Földrajzilag hatalmas eltérések vannak az előfordulási gyakoriságban, például ennek értéke Sszak-Amerikában ♦ *4 ** «
2/100 000, míg Délkelet -Ázsiában 30/100 000, bár erek a számok gyakran az összes májrákI!-ra vonatkoztatnak, nem különböztetve meg egymástól a primer és a szekunder betegségeket.
A májrák leggyakrabban a Távol-Keleten fordul elő, ami szoros kapcsolatban áll az endemicus hepatitis 5-t hordozók magas arányával, valamint az élelmiszerek, a tárolt gabona, az ivóvíz és a talaj szennyezettségével. Ezeknek a rosszindulatú betegségeknek a. 'kezelésében történő előrelépés nagymértékben függ a hepatitis B és C elleni immnnizációs (védőoltásra vonatkozó) stratégiáktól, valamint az olyan eszközök kifejlesztésétől, amelyek alkalmasak a tetszőleges- eredetű cirrhosis csökkentésére, A cirrhosis gyakran jár együtt a HCC-vel, különösen Európában és az Amerikai Egyesült Államokban. A szisztémás- kemoterápia általában csalódást keltő eredményeket ad, az átlagos válaszarány 20 %-nái kisebb. Az antraoiklinek maradnak a legszélesebb körben -alkalmazott, hatóanyagok. Mi tomicin C-t is felhasználnak,
A HCC esetében, a legkülönfélébb műtéti és nem-műtéti terápiák váltak elérhetővé, A műtéti reszekei.6 és az ortotopikus transzplantáció jelenti az egyetlen kuratív lehetőséget, azonban becslések szerint a betegek kevesebb mint 10 %-a alkalmas az ilyen megoldásra, ráadásul a tartós eredmények igen gyengék. Az alacsony reszektálhatőság és a nagy kiújulásí arány (a műtét után öt évvel 40 %) ,. azzal, a ténnyel együtt, hogy a HCC elsősorban a lokális hepaticu-s progresszió következtében válik letálassá, nem pedig a szétszóródott metssztázis miatt, a kutatást a iokorogionális terápiás megoldások, köztük az
* X Φ **φ φφφ χ*β φφ *
«X* intraarteríalis kemoterápia kifejlesztése Irányéba terelte,. Az emboiizálőszerekkal, példáéi LIPIODOL™~lait géihabbal és lebontható keményítő mikrogömbökkel együtt alkalmazott intraheps-ticus arteziaiís (IHA) kemoterápia esetében nagyobb válaszarányokról számoltak be. Ezt a megközelítést egyre nagyobb mértékben alkalmazzák a Távol-Keleten, Ebben a megoldásban széles körben alkalmazták az anttacikiineket (a őozorubícint és at epirubicint). Azonban a jelenleg használatos kemoterápiás próbálkozásokhoz képest nem tudtak lényegi javulást elérni a túlélés vonatkopásában, Továbbra is igen nagy igény van új, hatásos kezelések iránt,
S z e kender má j rá k
Számos barnán rákban a máj a metasztázis gyakori helye, és a disszemlnálődott rosszindulatú betegségekben gyakran a hepaticus folyamat a morbiditás és a mortalitás fő oka. Közelebbről, a portaiig vénás gyűjtőrendszer miatt számos primer colorectaiís rákban szenvedő beteg esetében a máj általában a metasztázis első — és esetenként az egyetlen — helye. A gyomor- es a hasnyálmirigyrák — de a meianoma, a tüdő- és emlőrák is — gyakran, metasztatIzáiódik a májban. A metasztatikus máj tumorok gyakran az első bizonyitékai egy beteg esetében a rák előrehaladásának, és különösen a oolorectalis rákban ezek az egyetlen észlelhető tumorok'. A ooioraotaiis carcinoma a fejlett ipari államok népességének a betegsége. Megállapították, hogy az előrehaladott betegség következtében az Amerikai Egyesült Államokban évente ISO 000 új esetet diagnosztizálnak és *·φ»
X 9 Φ Φ
99»
<'5 OüO haláleset fordul elő. As epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hegy a coioreotslis oarcinoisa előfordulási gyakorisága nő.. A progresszív betegségben szenvedő betegek 40-70 %-ában érintett a máj is, a metasztatikus: betegek esetében pedig mintegy 3Ü %-nái a máj a kezdeti kiújnlás egyetlen, helye, kezelés nélkül a ooiorectalis rákokból szármázd metasztatikus máj károsodás esetén 3-2 4 hónap a túlélési idő.
Az izolált májáttételekben szenvedő betegek esetén a műtéti reszekciő a legjobb kezelési lehetőség, amelynél 20-30 % az ötéves túlélés: aránya. A műtét azonban csak az esetek In %-ában lehetséges, és a műtéti reszekción átesett betegek kézül legfeljebb 25 %-nak van esélye felgyógyulni a meresztatikus má.jrákből. Az extenziv vagy többszörös máj metasztázisban szenvedő betegek legtöbbjének jelenleg a szisztémás kemoterápiával végzett tüneti kezelést ajánlják. Napjainkban a folinsavval (fdinié acid! kiegészített., szisztémásán alkalmazott S-fiuor-u.raeil íS-Fa) jelenti az optimális kezelést metasztatikus colorectaii.s rák esetén, amely azonban csak 20 %-os válaszarányt eredményez és összesen, körülbelül 12 hónapos túlélést biztosit. Amennyiben az 5--FÜ leucovorin kezelés eredménytelen, az irinotecan-hidroklórid—trihidrát alkalmazása jelenti a standard kezelést, amelynél a válaszarány 15 %, az átlagos túlélési idő pedig hozzávetőleg 9 hónap. Jelenleg is folynak klinikai kísérletek annak érdekében, hogy megállapítsák, milyen szerepet játszhat az irinotecan az 5-Fü leacovorinnal kombinált elsődleges kezelésben .
Abban az esetben, ha a betegség a májra korlátozódik, és a betegség operálhatatlan, regionális intraarteriaiis kemoterápia javasolható. Az 5-S'U-nak vagy analógjának az 5~f luor-déroxiuri dinnek (EüDKj a hspa.ticus a-rtexiaiís infúziójával már végeztek kísérleteket annak érdekében, hogy maximalizálják a klinikai eredményességet (az esetek 50 %-átoan. értek el válaszreakciót)< azonban a túlélésre nem gyakorolt lényeges hatást a kezelés,
Az MM.DX terápiás lehetőséget jelent a máj rák kezelésére ,
Azt a lehetőséget, hogy az MMDX hatékony a máj neopiasmák. esetén, az intravénás úton végzett I. fázisú és Ib, fázisú vizsgálatok megfigyeléseiből következtettük, ki, ahol a májban történő válasz szempontjából értékelhető 30 beteg közül 5 a máj metsszfázisok regresszióját mutatta. Két eoloreetalis rákban szenvedő betegnél 3 ciklus után 50 %~ná.l kisebb volt a máj károsodás regressziója, két vese-rákos beteg a kezelés .3 ciklusát követően 50 %-nái nagyobb regressziót mutatott a máj károsodásban, és további egy, a vizsgálat kezdetekor eoloreetalis rákban és többszörös májáttéteiben szenvedő beteg (aki. a kezelés első ciklusa után tüdőembóliában elhunyt) a boncolásnál nem. mutatott mag áttételekre utaló jelet , Az 1250 és 1500 ug/m' intravénás dózisoknál tumor zsugorodás történt. A fő főzioltás émelygést és hányást (intravénás anlemet!kus kezelésre van szükség), myelosuppressiőt és átmeneti transzamináz-növekedést okozott.
Ezen kívül egy (az előrehaladott betegségre nézve előzetesen kezeletlen) máj áttételes emlörákos betegek intravénás kezelésével végzett II, fázisú vizsgálatban 1 teljes választ, .3 részleges választ (amelyek egyike négy héttel később nem nyert megerősítést) és 1 kisebb választ észleltünk a máj károsodásban, amikor 6 beteget intravénásán 1500 pg/hü dózissal, kezeltünk.
Ezek s megfigyelések arra utalnak, hogy az HMDX figyelemreméltó affinitással rendelkezik a máj károsodásokkal szemben, még a hagyományos kemoterápiával szemben rezis.zts.ns tumor típusok esetén is, amilyen, például a colorectalis rák és a veserák.
A májban kifejtett tumoré 1.lenes hatást bizonyították a preklinikai adatok is. Άζ M5076 rágcsáló rét iculosarcomából származó májáttételekkel szembeni. MdDX aktivitás orális beadás után nagyobb, mint az. intravénás alkalmazást követően, ami arra utal, hogy egy ”first pasa” effektus a májban kifejtett hatást részesíti előnyben.. Az előbbieken túlmenően, ugyanabban a modellben az orális úton beadott MMEX hatékonyabb a májmetasztázísokra, mint a szolid primer tumorra. Ez a roá játtéteiekre gyakorolt specifikus hatás feltételezhetően a májenzimek által létrehozott metaboiit(okinak tulajdonítható. Ezt a hipotézist számos olyan eredmény alátámasztja, amelyek azt mutatják, hogy a mád mikroszórnák az XHDX-et in vitro egy nagyon oitetoxikus termékké aktiválják. Véleményünk szerint ez a metabolis átalakulás zajlik le emberekben is.
A jelenleg folyó klinikai kísérletben megfigyelt aktivitás, kiegészítve az MMDX-nek az mdr modellekben és a májmetasztázis modellekben kifejtett aktivitásával, joggal veti fel annak a lehetőségét, hogy a bepatious necplasticus károsodásokban szenvedő betegek esetében javítható- a klinikai kezelés eredményessége.
Ezért Igen előnyös volna, ha sikerülne kifejleszteni olyan hatóanyag célba juttatási stratégiákat, amelyek elkerülnék az
HMDX esetén, jelenleg alkalmazott azon nagy intravénás dózisainak az alkalmazását, amelyekről jelenleg feltételezik, hogy hepaticus szinten szükségesek a. tumorellenes hatás kifejtéséhez, illetve -amelyek javítanák az MMDX-nefc a primer máj rá kokkal és a máj áttételekkel szembeni tumorellenes hatékonyságát.
Olyan megoldásra van szükség, amely a hepaticus tumor helyén nagy AMOX koncentráció elérését teszi lehetővé, ugyanakkor csökkenti a hatóanyag által okozott szisztémás terhelést és ebből következően a toxicitást.
A jelen találmány szerinti megoldás eleget tesz az előbbi elvárásoknak. A találmány tlMöX máj tumorban szenvedő- betegeknek történő beadására szolgáló új eljárásra vonatkozik, amely eljárásán JdMDX-nek a hepaticus artériába történő közvetlen beinjekciózásával oly módon csökkenti az MMDX mennyiségét, hogy közben csökkenne a hepaticus tumor helyén az MJWX által kifejtett tumorellenes hatás.
A találmány tehát az MMDX alkalmazása humán májtumor kezelésében. MMÖX alkalmazása intrahepaticus, a hepaticus artérián keresztül történő beadásához formált gyógyszerkészítmények előállítására ,
Humán májtumor kezelésében egy ilyen kezelést igénylő betegnek terápiásán hatásos mennyiségben. MMDX-et intrahepaticus úton adunk be.
A találmány lehetővé teszi májtumorban szenvedő betegek szisztémás MMDX terhelésének csökkentését, a kezelés során a betegnek ez AKDX terápiásán hatásos mennyiségét intrahepaticus úton adjuk be.
A találmány szerinti megoldás értelmében a máj tumor elsődlegesen a májra korlátozódd tumor lehet, amilyen például egy hepatocellularis oercinoa vagy egy cholangiocarcinoma, illetve lehet ezen kívül egy májmetasztázis Is.
Az MMDX intrahepaticus beadása a találmány értelmében a hspaticus artérián keresztül valósul meg.
Egyik közelebbi, a találmány szerin.tr megoldás -értelmében az bbDX-et a hepaticus artéria útján adjuk be, például négyhetenként körülbelül 15 perc és körülbelül 30 perc közötti időtartamú, vagy nyolchetenként 5-10 perc időtartamú boius tormájában, például olyan betegeknek, akik hepaticus metasztatikus rákban szenvednek, például olyan colorectaüs rákban .szenvedő betegeknek, akik miután intravénás kemoterápiát vagy intrahepaticos 5-fiuor-uraoil vagy 5-fluor-dezoxiuridin (FÖDR) kemoterápiát kaptak, továbbra is a betegség progresszív fázisában vannak, illetve olyan betegeknek, akik korábban nem kezeit primer májkarcinómában szenvednek, például hepatocellularis carcinomában vagy a májat érintő ehoiangioearcinomábsn szenvednek.
Egy konkrétabb, találmány szerinti megoldás érteimében a betegeknek az bMDX-et például körülbelül 190 pg/ab és körülbelül 1000 pg/m2 közötti dózisban, előnyösen körülbelül 100 pg/zb és körülbelül 800 pg/nb közötti dózisban, például körülbelül zöO pg/rb dózisban adjuk be.
Egy meg konkrétabb, a találmány szerinti megoldás értelmében az HMDX megfelelő dózisát, amit előnyösen előzetesen feloldottunk fiziológiás nátrium-kiorid-oldatban, összekeverjük egy olyan szer alkalmas mennyiségével, amely szer a hepaticus artéu φ ♦ « φ « φ φ»φ φ * φφ * φ * * φ » φ »ΧΚ ΦΦΦ ** *·** cián keresztül történő injekciözása után szelektíven egy máj tumorban marad vissza. Előnyösen ennek a szernek, például jodozott olajnak (LIPIODOL )· a mennyisége — a tumor méret ától függően — körülbelül 3 ml. és körülbelül 50 ml között változhat .
A LIPIODOL egy liprd Irmgográtzás szer, amelyről a korábbié khan megállapították, hogy a hepatieas artérián keresztül beadott injekciója után szelektíven a májtumorban marad vissza, és így különösen jól alkalmazható rákellenes hatóanyagok hordozójaként .
Az alábbi táblázatban bemutatjuk a tumorméretnek megfelelő alkalmas LIPIODOL' térfogati, mennyiségeket.
| i Tumormér®fc (ess) | LIPIODOL^ térfogat (sál) |
| | < 2 | 3-3 |
| ( 2,1-6 | 5-8 | |
| | 6,1-11 | 9-14 |
| | > 11 | 15~zö |
Az MMDX beadandó dózisát befolyásolja a páciens betegállaU d s
Az előírt dózist tehát — egyebek mellett — például a következő tényezők figyelembevételével kell megszabni: a beteg egyedi állapota, a kezelésre adott válaszreakció, valamint a párhuzamosan alkalmazott egyéb konvencionális terápiák, A betegállapct változásai és/vagy egyéb klinikai körülmények szűkségesse tehetik a: előirt dózis megfelelő módosítását.
Például az íntrahepaticus terápia esetén SOö ug MMDX~et tartalmazó líofilizált fiolákat meghígitunk 5 ml steril injekciós fiziológiás nátrium-klorid-oldattal, és így 100 pg/ml ken·· csntráoiőjú MMDX oldatokat állítunk elő. Az MMDX-nek a betegnek beadandó megfelelő dózisát adott esetben alkalmas mennyiségi •n
LIP1ODOL'-lei keverjük össze.
A hatóanyagot beadhatjuk közvetlenül sgy, a felső elülső hasfal alatt elhelyezkedő intrahepatícus portakatéter (porta: máj kapu) dugaszába beszúrt intravénás cső oltíainyilásába. A hatóanyagot például 100 ml normál fiziológiás nátrium-klórid-oldattai készített infúzió 30: perces beadásával juttathatjuk be. Annak érdekében, hogy biztosítsuk a hatóanyag teljes mennyiségének a beadását, az eszközt 10-20 ml fiziológiás nátríum-klorid-oldattal átöblíthetjük. Azoknál a betegeknél, akiknek nincs portákatéterük, f©morális Seldínger-mődszerrei egy katétert in~ szertálnnk a hepaticus artériába, és a hatóanyagot például 100 ml normál fiziológiás hátrium-klorid-oltíatkai készített infúzió 30 perces beadásával juttathatjuk be. A katétert kórházban helyi érzéstelenítés mellett vezethetjük be és távolíthatjuk el a lágyakbajLatból, amelynek során nyomőkötést alkalmazunk, majd a beteget egy éjszakára, megfigyelés alá helyezzük.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely gyógyászati 1 ag elfogadható: vívóanyag és/vagy hordozó, valamint egy olyan fentiekben meghatározott szer mellet, amely az intrahepatious, például a hepaticus artérián keresztül történő bein j ekciózása után szeiek.tiv.en egy májtumorban : s - 9 9 9 X* * * ** ** * ** * # X « * · * X
99 X *
999 94 * *« marad, vissza, 'hatóanyagként MHDX~et tartalmaz. A .gyógyszerkészítményeket általában hagyományos módszereknek megfelelően állítjuk elő és egy gyógyszerészetileg. alkalmas formában adjuk be. Például az intrahepatícus injekciós vagy infúziós oldatok hordozóként például steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen steril vizes izotóníás nátrium-kiorid-oidatok formájában vannak.
Az alábbi kísérleti leírás illusztratív jellegű, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozza.
KÍSÉRLETI PROTOKOLL
Egyoldalú, többcentrumú, dózis-függő I. fázisú vizsgálatot végeztünk, amelynek során az MMDX-et a hepaticus artéria útján adtuk be négyhetenként 30 percen át tartó infúzió formájában olyan betegeknek, akik hepaticus metasztatikus oolorectalls rákban szenvedtek, és akik miután intravénás kemoterápiát vagy intrahepaticus 5~fluor-u.rac.il vagy 5-f luor-dezoxiuridin íFUDR) kemoterápiát kaptak, továbbra is a betegség progresszív fázisában voltak, illetve olyan betegeknek, akik korábban nem kezelt primer hepatocellularis earc.inomában vagy a májat érintő cholang.iooarc.inomában szenvedtek. A kísérlet kezdetekor a páciensek betegsége a májra korlátozódott. A betegek egy része már el volt látva ín sitt portakatéterrel, a többieknél a hatóanyagot íemoraiis S-eldínger-niódsze.rrel .a hepaticus artérián keresztül adtuk be,
A vizsgálat, elsődleges célja sz. volt, hogy meghatározzuk a hepaticus artérián át beadott MMCX esetén a maximális tolerálφ « φ φ »* *
ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ « φιΧΧ ΧΦΦ ♦* * .ható dózist (MTD) és a dózisfüggő toxácítáat (DLT),
A vizsgalatban dokumentáltuk a tumoréilenes aktivitást.
A kezdeti dózis értéke a patkányokban iáért I.D10 egyharraa«iának megfelelő 180 pg/n/ volt.
Összesen 23 regisztrált beteg közül 18-nal alkalmaztuk az
MMDX intrahepaticus artéria!is beadását.
Ö
A tesztelt dózistartömény 100 ug/z/'-tci 800 ug/tö-íg tarj 6<íí .<
A következő 13 beteg esetén nyertünk értékelhető eredőé7 nyékét; 3 beteg (8 ciklus) 100 pg/ab dózis, 3 beteg (12 ciklus·) 200 pg/zb dózis, 3 beteg (4 ciklus) 4 00 μα/m.' dózis, 3 beteg (10 ciklus) »80 gg/nC dózis, és 1 beteg (ciklus) 800 gg/rb dóhematológiai tcmícitás
I. fokozatú, leucopeniát észleltünk 1 olyan beteg esetén, ··>
aki 1 ciklusban 100 pg/rb dózist kapott, 1 olyan beteg esetén, aki 1 ciklusban 200 pg/rn^ dózist kapott, és 1 olyan beteg ese2 tenf akz 1 ciklusban 400 pg/rrb dózist kapott, az AGG azonban mindig normális volt. 1-2. fokozatú thrombocytopenia fordult g, elő 1 olyan beteg esetén, aki 3 ciklusban 200 pg/nb dózist ka2 pott, és 1 olyan beteg esetén, aki 1 ciklusban 600 μα/m dózist kapott [a thrombocytopenia tumorral kapcsolatos volt (HCC betegek) j . Legfeljebb 1. fokozatú anémiát hárem beteg esetén észleltünk, akik 200, 600 és 800 mg/rb dózist kaptak.
dem-hemato1őgfai tocioltáe
Λ«
A leggyakrabban előforduló, a vizsgált hatóanyagnak tulajdonítható mellékhatás az émelygés, a hányás és a fáradtság volt.
100 pg/m' dózisnál: anyás hányásról a három közül egy beteg esetén számoltak be <1. ciklus); 1-2. fokozatú fáradtság 2 beteg esetén jelentkezett <3 ciklus),
200 pg/rf dózisnál: 2. fokozatú émelygésről 2 beteg esetén <2 ciklus), 1-2. fokozatú hányásról 2 beteg esetén (3 ciklus), valamint 2. fokozatú fáradtságról 1 beteg esetén (.2. ciklus) számoltak be.
•p
400 pg/ηΓ dózisnál: 2-3. fokozatú émelygésről 2 beteg esetén (2 ciklus)f valamint 2, fokozatú hányásról 2 beteg esetén (1 ciklus) számoltak be. Egy beteg esetében <1 ciklus) a portakatéternél fellépő enyhe fájdalomról és enyhe a lop.ee iát. jeleztek.
g
SOö pg/rn* dózisnál: 1-2. fokozatú émelygés 2 beteg esetén. (2 ciklus), 2. fokozatú fáradtságról 1 beteg esetén (2 ciklus) számoltak be, valamint 1 beteg esetén (2 ciklus) enyhe aiopeciát jeleztek, ·*)
800 pg/nú dózisnál: egy-egy beteg esetén 1. fokozatú émelygésről, fáradtságról, muoositisról és lázról számoltak be (mindegyik esetben 1 ciklus).
Egyéb, 3-4. fokozatú eseményt nem jeleztek.
A vizsgált hatóanyagnak tulajdonítható enyhétől közepesig terjedő <1-2.. fokozatú) transzamináz-nővekedést figyeltünk meg
200 ug/m2 dózisnál <2/3 beteg), 400 pg/nb dózisnál <2/3 beteg;
a harmadik beteg által mutatott 2-3. fokozatú transzamináz növekedés feltehetően az alkalmazott 1HA technikának tulajáénltható), és 800 pg/m' dózisnál 3 közül 2 betegnél. A 800 pg/m dózissal kezelt beteg esetén 3. fokozatú transzamináz-növekedóst jeleztek.
A trsnszamínáz-növekedés legnagyobb értéke a kezelés utáni első hét ideje alatt, fordult elő. 2. fokozatú bilirubinaemia·?
növekedést észleltünk 100 pg/m' dózistól kezdve, ami azonban a nem állt kapcsolatban a vizsgált hatóanyaggal.
Egyéb súlyos, nem tumor eredetű laboratóriumi abnormaiitusokat két 200 pg/zü' dózissal kezelt beteg esetén észleltünk, mindkettőjüknél 3. fokozatú hyperglycaemúát figyeltünk meg (az egyik, disbetíeus betegnél az alapértéktől történő eltérés állandó volt, a másik beteg esetében pedig étkezés után fordult elő az abnorma11tás} .
Aktivitás
A 2Ö0- pg/rf dózissal kezelt HCC betegekben két objektív tumorválaszf észleltünk a májban.
Egy betegnek a vizsgálat kezdetekor mérhető májbetegsége volt (HMR szerint öszesen 17,75 crÖ j ; 2 1HA ciklus után részleges választ :Parttal Response, PR) értünk el (a csökkenés több mint 88 %-os volt); a negyedik 1HA ciklus után a RE megerősítést nyert és a hatodik 1HA ciklus után teljes válasszá (Complete: Response, CR.) változott; a beteg kikerült a terápiából, jelenleg visszaeséstől mentes, és utókezelésen van.
A második beteg a kezdetnél többszörös májkárosodást mutatott (a Ctscan alapján a nagyobb 6 cm-es átmérőjű volt). Ebben
Φ * a2 esetben in PR-t észleltünk 2 IHA ciklus után, ami megerősítést nyert a harmadik ΙΗΔ ciklust követően (a nagyobb károsodás átmérője 50 %-kal csökkent;. Egy extrahepatious tumor (csont) progresszió ellenére a beteg kapott még egy 1HA kezelést, ami után a beteget kivontuk a terápiából. Két nőnappal később megismételtük a Ctsean~t, ahol a nagyobb károsodásokon a korábbiakban megfígyelteket észleltük, míg a legkisebb károsodások enyhén nagyobbak lettek.
Egy harmadik HCC beteg esetén, akit 800 pg/m dózissal kezeltünk, 3 ciklus után kisebb választ figyeltünk meg.
Az előbbi aktivitási adatok azt mutatják, hogy a máj rákos betegek esetén a hepaticus artérián keresztüli MMDX kemoterápia az intravénás beadásnál alkalmazottaknál lényegesen kisebb dózisokban is hatásos, továbbá jelentősen csökkenti a veszélyes szisztémás MMDX terhelést és ezzel együtt az MMDX toxlcitását.
Claims (15)
1. Az alábbi képletö {metoxi-morfolinoj -doxorubicin
OH l .,0 \^·ζ alkalmazása humán májtumorok kezelésében intrahepaticus, a hepatícus artérián keresztül történő beadáshoz formált gyógyszsrkészitmények előállítására,
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a máj tumor egy elsődlegesen a májra korlátozódó tumor.
3. Az. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az elsődlegesen a májra korlátozódó tumor egy hepatocellularis oarcinoma (HOC) vagy egy choiangloearcinoma.
4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás,» amelyben a tumor egy máj-metasztazis,
5. .Az 1-4.. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az NMDX-et négyzetenkéntf 15 perctől 30 percig terjedő időtartamú infúzióval adjuk be.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az MMDX-et nyolchetenként, 5-10 perces boius forrnájá«♦»* bán adjuk be.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike .szerinti alkalmazás, amelyben az MMDX~et egy olyan szerrel adjuk be, amely a hepaticus artérián keresztül történő beinjekeiózása után. szelektíven egy májtumorban marad vissza..
8, A. 7, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a szer a jődozot.t olaj.
$. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás,
XV amelyben az MMDX-et 100 pg/nT-tői 1000 pg/m^-ig terjedő dózistartományban adjuk be.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az MMDX'· et 100 pg/rT-től 800 pg/m^-ig terjedő dő-zistartományban adjuk be.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a dózis 2 00 pg/rb értékű.
12. 'Gyógyszer-kompozíció, amely hatóanyagként MMDX~et, valamint egy olyan, gyógyászatilag elfogadható szert tartalmaz, amely a hepaticus artérián keresztül történő beinjekeiózása után szelektíven egy májtumorban marad vissza.
13. A 12. igénypont szerinti gyógyszer-kompozíció, amelyben a szer a jódozott olaj.
14. ügy 12, vágy 13, igénypont, szerinti gyógyszer-kompozíció· alkalmazása máj tumor kezelésére.
15. Egy hatóanyagként MMDX-et, valamint egy gyógyászatilag. elfogadható, a hepaticos artérián keresztül történd beinjekoiózása után szelektíven egy máj tumorban visszamaradó szert tartalmazó gyógyszer-kompozíció alkalmazása humán máj.tumorok keze* * * * * « <00 00* *0 *** lésében történő intrahepatícus beadáshoz formált gyógyszerkészítmények előállítására.
16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a szer jodozott olaj,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9820012.4A GB9820012D0 (en) | 1998-09-14 | 1998-09-14 | Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor |
| PCT/EP1999/006298 WO2000015203A2 (en) | 1998-09-14 | 1999-08-27 | Use of methoxymorpholino doxorubicin for the treatment of a liver tumor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103557A2 HUP0103557A2 (hu) | 2002-01-28 |
| HUP0103557A3 HUP0103557A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU229186B1 true HU229186B1 (en) | 2013-09-30 |
Family
ID=10838847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103557A HU229186B1 (en) | 1998-09-14 | 1999-08-27 | Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1112066B1 (hu) |
| JP (2) | JP5529360B2 (hu) |
| KR (1) | KR100685155B1 (hu) |
| CN (1) | CN1168452C (hu) |
| AT (1) | ATE245029T1 (hu) |
| AU (1) | AU773451B2 (hu) |
| BR (1) | BR9913627A (hu) |
| CA (1) | CA2343120C (hu) |
| CZ (1) | CZ295901B6 (hu) |
| DE (1) | DE69909636T2 (hu) |
| DK (1) | DK1112066T3 (hu) |
| EA (1) | EA004570B1 (hu) |
| ES (1) | ES2203175T3 (hu) |
| GB (1) | GB9820012D0 (hu) |
| HK (1) | HK1050853A1 (hu) |
| HU (1) | HU229186B1 (hu) |
| ID (1) | ID28035A (hu) |
| IL (2) | IL141645A0 (hu) |
| MY (1) | MY124247A (hu) |
| NO (1) | NO329746B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ510445A (hu) |
| PL (1) | PL198025B1 (hu) |
| PT (1) | PT1112066E (hu) |
| TW (1) | TWI222868B (hu) |
| UA (1) | UA69423C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000015203A2 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| WO2004038404A2 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-06 | Pharmacia Italia Spa | Method for optimizing therapeutic efficacy of nemorubicin |
| US20060264388A1 (en) * | 2003-02-26 | 2006-11-23 | Olga Valota | Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin |
| US8940334B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-01-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pharmaceutical composition of an anthracycline |
| JP2016124818A (ja) * | 2014-12-26 | 2016-07-11 | 日本化薬株式会社 | 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法 |
| PL244818B1 (pl) * | 2021-11-03 | 2024-03-11 | Urteste Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Związek-marker diagnostyczny raka wątroby, sposób wykrywania aktywności enzymatycznej, sposób diagnozowania raka wątroby, zestaw zawierający taki związek oraz związek do zastosowania medycznego |
-
1998
- 1998-09-14 GB GBGB9820012.4A patent/GB9820012D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-27 KR KR1020017003222A patent/KR100685155B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EA EA200100353A patent/EA004570B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AT AT99944533T patent/ATE245029T1/de active
- 1999-08-27 IL IL14164599A patent/IL141645A0/xx active IP Right Grant
- 1999-08-27 DK DK99944533T patent/DK1112066T3/da active
- 1999-08-27 HU HU0103557A patent/HU229186B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNB998109118A patent/CN1168452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 PL PL348749A patent/PL198025B1/pl unknown
- 1999-08-27 JP JP2000569787A patent/JP5529360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 CZ CZ2001895A patent/CZ295901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CA CA002343120A patent/CA2343120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 WO PCT/EP1999/006298 patent/WO2000015203A2/en active IP Right Grant
- 1999-08-27 PT PT99944533T patent/PT1112066E/pt unknown
- 1999-08-27 BR BR9913627-9A patent/BR9913627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 ID IDW20010805A patent/ID28035A/id unknown
- 1999-08-27 AU AU57421/99A patent/AU773451B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 NZ NZ510445A patent/NZ510445A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 UA UA2001042524A patent/UA69423C2/uk unknown
- 1999-08-27 DE DE69909636T patent/DE69909636T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 ES ES99944533T patent/ES2203175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EP EP99944533A patent/EP1112066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 TW TW088115180A patent/TWI222868B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 MY MYPI99003920A patent/MY124247A/en unknown
-
2001
- 2001-02-26 IL IL141645A patent/IL141645A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 NO NO20011116A patent/NO329746B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-02 HK HK03103135A patent/HK1050853A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-10 JP JP2013255003A patent/JP2014088398A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002537333A (ja) | 相乗作用性抗腫瘍組成物 | |
| EP1323423B1 (en) | Combined preparation comprising a morpholinyl anthracycline derivative and a topoisomerase II inhibitor | |
| EA008302B1 (ru) | Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента | |
| JP2005008534A (ja) | 抗癌剤及び癌の治療方法 | |
| WO1999048503A1 (en) | Antitumor composition containing a synergistic combination of an anthracycline derivative with a camptothecin derivate | |
| JP2005506294A (ja) | テガフル、ウラシル、フォリン酸、パクリタキセルおよびカルボプラチンの投与による腫瘍の治療方法および剤形 | |
| JP2014088398A (ja) | 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用 | |
| ES2424011T3 (es) | Tratamiento de las metástasis tumorales y el cáncer | |
| Kok et al. | Cisplatin and etoposide in oesophageal cancer: a phase II study | |
| EP1596874B1 (en) | Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin | |
| CN101559037B (zh) | 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂 | |
| CZ20032835A3 (cs) | Zpusob lécení nádoru podáváním tegafuru, uracilu,kyseliny folinové a cyklofosfamidu | |
| EP0874630B1 (en) | Topoisomerase ii poison and bis-dioxypiperazine derivative combination therapy | |
| KR100632250B1 (ko) | 비소 화합물을 유효성분으로 하는 항암제 | |
| Coates et al. | Chemotherapy in metastatic melanoma: phase II studies of amsacrine, mitoxantrone and bisantrene | |
| EP1200099B1 (en) | Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds | |
| CZ33795A3 (en) | Pharmaceutical preparation for preventing formation of cancer metastases in liver, pharmaceutical preparation for treating cancer of liver and process for preparing such pharmaceutical | |
| CN101259129A (zh) | 急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗 | |
| US20060058260A1 (en) | Combination therapy with gemcitabine and zd6126 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L., IT Free format text: FORMER OWNER(S): PHARMACIA & UPJOHN S.P.A., IT |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |