PL198025B1 - Zastosowanie metoksymorfolinodoksorubicyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca metoksymorfolinodoksorubicynę i zastosowanie takiej kompozycji farmaceutycznej do leczenia nowotworu wątroby - Google Patents
Zastosowanie metoksymorfolinodoksorubicyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca metoksymorfolinodoksorubicynę i zastosowanie takiej kompozycji farmaceutycznej do leczenia nowotworu wątrobyInfo
- Publication number
- PL198025B1 PL198025B1 PL348749A PL34874999A PL198025B1 PL 198025 B1 PL198025 B1 PL 198025B1 PL 348749 A PL348749 A PL 348749A PL 34874999 A PL34874999 A PL 34874999A PL 198025 B1 PL198025 B1 PL 198025B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- liver
- mmdx
- treatment
- tumor
- patients
- Prior art date
Links
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 28
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 claims description 19
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 6
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- -1 methoxymorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229950010538 irinotecan hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie metoksymorfolinodoksorubicyny (MMDX) o wzorze do wytwarzania leku, znamienne tym, ze lek jest sformu lowany do lokoregionalnego podawa- nia wewn atrzw atrobowego przy leczeniu ludzkiego nowotworu w atroby. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca MMDX jako sk ladnik aktywny, znamienna tym, ze zawiera tak ze srodek farmaceutycznie dopuszczalny, który pozostaje selektywnie w nowotworze w atroby po wstrzykni eciu go przez t etnic e w atrobow a. 15. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, znamienne tym, ze ta kompozycja jako sk lad- nik aktywny zawiera MMDX oraz srodek farmaceutycznie dopuszczalny, który pozostaje selektywnie w nowotworze w atroby po wstrzykni eciu go przez t etnic e w atrobow a, do wytwarzania leku przygoto- wanego do wewn atrz-w atrobowego podawania przy leczeniu ludzkiego nowotworu w atroby. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie metoksymorfolinodoksorubicyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca metoksymorfolinodoksorubicynę i zastosowanie takiej kompozycji farmaceutycznej do leczenia nowotworu wątroby; w szczególności, wynalazek dotyczy wewnątrzwątrobowego podawania metoksymorfolinodoksorubicyny do stosowania w leczeniu nowotworów wątroby.
Metoksymorfolinodoksorubicyna (MMDX, kod laboratoryjny PNU 152243) o wzorze
stanowi nową pochodną doksorubicyny otrzymaną przy podstawieniu -NH2 w pozycji 3' w ugrupowaniu cukrowym przez grupę metoksymorfolinową. Związek został zsyntetyzowany w trakcie programu badawczego skierowanego na rozpoznanie nowych antracyklin mających co najmniej częściowo nowe tryby działania, i posiada szeroki zakres aktywności, w tym aktywność wobec nowotworów opornych na wiele leków (mdr).
MMDX jest aktywna in vitro i in vivo wobec komórek nowotworów odpornych na antracykliny i mających fenotyp mdr, przy czym występowanie tego ostatniego mechanizmu rozpoznano także u ludzi.
Nie zaobserwowano oporności krzyżowej wobec komórek nowotworów opornych na L-PAM lub cDDP, albo wobec komórek opornych na inhibitory topoizomerazy II (at-mdr).
MMDX jest aktywna po podaniu i.p. (dootrzewnowym), i.v. (dożylnym) lub doustnym, przy dobrej aktywności przeciwnowotworowej wobec białaczek mysich, i w modelach stałych nowotworów mysich i ludzkich.
Związek różni się od większości antracyklin tym, że jest bardzo mocny przy podawaniu in vivo, przy czym optymalna dawka i.v. jest co najmniej 80-krotnie mniejsza niż dawka doksorubicyny. Ten wynik, oraz obserwacja, że aktywność cytotoksyczna MMDX zostaje zwiększona in vitro w obecności mikrosomów wątroby myszy, szczura i człowieka, sugerują, że MMDX może być transformowana w wysoce cytotoksyczne metabolity.
Znany szlak przemian metabolicznych antracyklin przeciwnowotworowych u ssaków to redukcja grupy karboksylowej łańcucha bocznego, która daje odpowiednią 13-dihydropochodną.
Zredukowana pochodna MMDX utrzymuje aktywność in vitro i in vivo przeciw modelom odpornym na doksorubicynę, jednak w dawkach 10-krotnie wyższych niż leku macierzystego.
Wysoka lipofilowość cząsteczki, która nadaje związkowi zdolność osiągania wysokich stężeń wewnątrzkomórkowych i jest najprawdopodobniej jedną z przyczyn jego skuteczności w modelach oporności, czyni go skutecznym także po podaniu doustnym. Doustną skuteczność przeciwnowotworową MMDX sprawdzano na zestawie różnych typów nowotworów przy różnych schematach podawania. Wyniki pokazują, że doustne leczenie MMDX jest związane, we wszystkich sprawdzanych modelach zwierzęcych, z aktywnością przeciwnowotworową porównywalną z aktywnością obserwowaną po podawaniu dożylnym (i.v.). W tych modelach, skuteczne dawki doustne MMDX są 1, 3-2-krotnie wyższe niż skuteczne dawki i.v. W szczególności, w przerzutach do wątroby włókniakomięsaka mysiego M5076, najlepszy wynik (podwojenie czasu przeżycia) osiągnięto dla preparatu doustnego, podawanego codziennie przez 5 dni; preparat do wstrzykiwania był mniej skuteczny. Może to odzwierciedlać różne zachowanie leku, wskutek efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.
Wiadomo, że obecnie nie ma skutecznego konwencjonalnego leczenia dla pacjenta mającego pierwotnego raka wątrobowo-komórkowego (HCC) i raka dróg żółciowych naciekającego wątrobę.
PL 198 025 B1
Ponadto, wątroba jest wspólnym miejscem przerzutu w wielu rakach ludzkich.
Pierwotny rak wątroby
Nowotwory wątroby należą do najpospolitszych nowotworów złośliwych na świecie. Zapadalność na tę chorobę wynosi na świecie w przybliżeniu 1 milion przypadków rocznie, przy proporcji mężczyzn do kobiet równej w przybliżeniu 4:1. Rocznie na całym świecie następuje 1,2 miliona zgonów. Istnieje ogromna zmienność geograficzna częstości zachorowań odpowiadająca 2/100000 w Ameryce Północnej do 30/100000 w Azji Południowo-Wschodniej, chociaż te liczby odnoszą się często do raka wątroby łącznie, bez rozróżniania między pierwotnym i wtórnym.
Najwyższą częstość zachorowań na raka wątroby obserwuje się na Dalekim Wschodzie i jest ona związana z ilością nośników wysoce endemicznego zapalenia wątroby B, skażeniem żywności, przechowywanego ziarna, wody pitnej i gleby. Postępy w prowadzeniu tych złośliwych chorób nowotworowych będą prawdopodobnie zależeć od strategii uodporniania na zapalenie wątroby B i C i od opracowania środków zmniejszania marskości wątroby jakiegokolwiek pochodzenia. Marskość wątroby jest często związana z HCC, zwłaszcza w Europie i USA. Chemioterapia układowa jest ogólnie zniechęcająca, przy udziale odpowiedzi wynoszącym średnio mniej niż 20%. Najszerzej stosowanymi środkami pozostają antracykliny. Stosuje się także mitomycynę C.
Do leczenia HCC dostępna stała się szeroka rozmaitość terapii zarówno chirurgicznych jak i niechirurgicznych. Jedyne możliwości leczenia stanowią wycięcie chirurgiczne i przeszczep ortotopowy, ale szacuje się, że do tego podejścia nadaje się mniej niż 10% pacjentów, a wyniki długoterminowe są złe. Niska podatność na wycięcie i wysoka częstość nawrotów (40% w ciągu pięciu lat po zabiegu), razem z faktem, że śmiertelne skutki HCC następują ze względu na miejscowy postęp w wątrobie, a nie rozprzestrzeniony przerzut, pobudziły opracowanie kilku miejscowych podejść terapeutycznych, w tym chemioterapii wewnątrz tętniczej. Wydaje się, że wyższe udziały odpowiedzi podawano dla chemioterapii wewnątrz tętnicy wątrobowej (IHA) przy podawaniu wraz ze środkami embolizującymi, takimi jak LIPIODOL™, pianka żelu i ulegające rozkładowi mikrokuleczki skrobi. To podejście coraz częściej stosuje się na Dalekim Wschodzie. W tym układzie szeroko stosuje się antracykliny (doksorubicynę i epirubicynę). Jednak dla bieżących prób chemioterapeutycznych nie uzyskano istotnego polepszenia czasu przeżycia. Pozostaje wysokie zapotrzebowanie na nowe skuteczne sposoby leczenia.
Wtórny rak wątroby
Wątroba stanowi pospolite miejsce przerzutu w wielu rakach ludzkich i zajęcie wątroby jest często główną przyczyną chorobowości i śmiertelności w rozsianych złośliwych chorobach nowotworowych. W szczególności, wątroba, dzięki układowi żyły wrotnej, jest zazwyczaj pierwszym - i może być jedynym - miejscem przerzutów u wielu pacjentów mających pierwotnego raka okrężnicy i odbytu. Raki żołądka i trzustki - ale także czerniak, raki płuca i sutka - mogą także często dawać przerzuty do wątroby. Przerzutowe nowotwory wątroby są często pierwszym dowodem postępu raka pacjenta, i szczególnie w raku okrężnicy i odbytu są jedynymi wykrywanymi nowotworami. Rak okrężnicy i odbytu to choroba krajów uprzemysłowionych. Ocenia się, że w USA co roku diagnozowano ponad 160000 nowych przypadków i że wskutek rozwiniętej choroby następowało 75000 zgonów. Badania epidemiologiczne pokazują, że częstość występowania raka okrężnicy i odbytu rośnie. Zajęcie wątroby stwierdza się u 40-70% pacjentów z postępującą chorobą i wątroba jest wyłącznym miejscem początkowego nawrotu nowotworu u nawet do 30% pacjentów z chorobą przerzutową. Bez leczenia, przerzutowe zmiany chorobowe wątroby z raków okrężnicy i odbytu wiążą się z przeżyciem 3 do 24 miesięcy.
Dla pacjentów z izolowanymi przerzutami do wątroby, wycięcie chirurgiczne jest najlepszą możliwością leczenia przy przeżywalności 20-30% w ciągu 5 lat. Chirurgia jest możliwa tylko w około 10% przypadków i ocenia się, że aż do 25% pacjentów po wycięciu chirurgicznym będzie mieć nawrót przerzutowego raka wątroby.
Obecnie większości pacjentów z rozległymi lub mnogimi przerzutami do wątroby oferuje się uśmierzanie z chemioterapią układową. Jak dotąd, układowe podawanie 5-fluoro-uracylu (5-FU) plus kwasu folinowego uważa się za optymalne leczenie dla przerzutowego raka okrężnicy i odbytu, otrzymując udział odpowiedzi tylko 20% i ogólną przeżywalność równą około 12 miesięcy. Trihydrat chlorowodorku irinotekanu stanowi normalne leczenie po niepowodzeniu leukoworyny 5-FU, przy udziale odpowiedzi równym 15% i medialnym czasie przeżycia równym w przybliżeniu 9 miesięcy. Trwają testy kliniczne w celu określenia roli irinotekanu jako leczenia w pierwszej linii w połączeniu z leukoworyną 5-FU.
PL 198 025 B1
Jeżeli choroba jest ograniczona do wątroby i nie kwalifikuje się do operacji, to wskazana może być regionalna chemioterapia wewnątrztętnicza. Przy wlewie do tętnicy wątrobowej 5-FU lub jego analogu, 5-fluorodeoksyurydyny (FUDR), usiłowano zmaksymalizować wynik kliniczny (udział odpowiedzi aż do 50% przypadków), ale bez istotnego wpływu na przeżywalność.
MMDX oznacza możliwość terapeutyczną w leczeniu raka wątroby.
Oczekiwanie, że MMDX jest skuteczna w nowotworach wątroby, bierze się z wyników badania fazy I i fazy Ib prowadzonych dożylnie, gdzie, spośród 30 pacjentów, u których oceniano odpowiedź w wątrobie, 5 doznało regresji przerzutów do wątroby. Dwaj pacjenci z rakiem okrężnicy i odbytu mieli <50% regresję zmian chorobowych wątroby po 3 cyklach, dwaj pacjenci z rakiem nerek wykazali regresję większą niż 50% zmian chorobowych wątroby po 3 cyklach leczenia i dodatkowy pacjent z rakiem okrężnicy i odbytu oraz z mnogimi przerzutami do wątroby na wejściu (z kolei zmarły wskutek zatoru płucnego po pierwszym cyklu leczenia) przy autopsji nie wykazali oznak przerzutów do wątroby. Kurczenie się nowotworu zachodziło przy dawkach równych 1250 i 1500 r^g/m2 i.v. Głównymi objawami toksyczności były nudności i wymioty (wymagające dożylnego leczenia przeciwwymiotnego), zahamowanie czynności szpiku i przemijające podwyższenie poziomu transaminaz.
Ponadto, w badaniu fazy II metodą i.v. u pacjentów z rakiem sutka z przerzutami do wątroby (poprzednio nie leczonymi z powodu zaawansowanej choroby) w zmianach chorobowych wątroby sześciu leczonych pacjentów (przy 1500 ng/m' i.v.) zaobserwowano 1 odpowiedź zupełną, 3 odpowiedzi częściowe (przy czym jedna z nich nie potwierdziła się po czterech tygodniach) i 1 odpowiedź pomniejszą.
Te stwierdzenia sugerują interesujące powinowactwo MMDX do zmian chorobowych wątroby, nawet przy typach nowotworów opornych na typową chemioterapię, takich jak rak okrężnicy i odbytu oraz rak nerek.
Mocne dowody skuteczności przeciwnowotworowej w wątrobie wspierają także dane przedkliniczne. Aktywność MMDX przeciw przerzutom do wątroby z mysiego mięsaka siateczkowokomórkowego M5076 jest wyższa po podawaniu doustnym w porównaniu z drogą i.v., co sugeruje, że wpływ pierwszego przejścia może faworyzować skuteczność w wątrobie. Ponadto, MMDX podawana doustnie jest bardziej skuteczna przeciw przerzutom do wątroby niż przeciw pierwotnemu stałemu nowotworowi w tym samym modelu. To specyficzne działanie przeciw przerzutom do wątroby zachodzi prawdopodobnie dzięki metabolitom wytwarzanym przez enzymy wątroby. Tę hipotezę wzmacnia kilka wyników pokazujących, że MMDX jest aktywowana in vitro przez mikrosomy wątroby do wysoce cytotoksycznego produktu. Uważa się, że ta przemiana metaboliczna zachodzi także u ludzi.
Wskazówki dotyczące aktywności obserwowanej w bieżącym doświadczeniu klinicznym, sprzężone z aktywnością MMDX w modelach mdr i w modelach przerzutów do wątroby, budzą oczekiwania dotyczące polepszonego wyniku klinicznego dla pacjentów z nowotworowymi zmianami chorobowymi wątroby.
Byłoby więc pożądane ustalenie strategii dostarczania leku dla uniknięcia wysokich dawkowań i.v. MMDX obecnie uważanych za mające aktywność przeciwnowotworową na poziomie wątroby i dla polepszenia skuteczności przeciwnowotworowej MMDX przeciw pierwotnemu rakowi wątroby i przerzutom do wątroby.
Robert i in. ujawniają farmakokinetykę i metabolizm rozmaitych pochodnych antracyklin. Omawiają też podawanie doksorubicyny, epirubicyny lub idarubicyny do tętnicy wątrobowej przy leczeniu nowotworów wątroby. Chociaż MMDX określa się jako należącą do szeregu zupełnie nowych antracyklin, to ta publikacja nie mówi niczego o tym, czy MMDX nadaje się do podawania wewnątrzwątrobowego.
Kirk i in. ujawniają wlew dotętniczy oleju jodowanego i chlorowodorku doksorubicyny do leczenia pacjentów cierpiących na raka wątrobowokomórkowego. Jednak publikacja ta ogranicza się ściśle do badania doksorubicyny i nie ujawnia ani nie sugeruje MMDX w jakikolwiek sposób.
Vasey i in. ujawniają pewne kliniczne i farmakokinetyczne badania MMDX. Jednak w badaniach ujawnionych w tej publikacji MMDX podawano drogą układową jako dużą dawkę dożylną (i.v.), a nie przez lokoregionalne podawanie wewnątrzwątrobowe.
Istnieje potrzeba osiągnięcia wysokiego stężenia MMDX w miejscu nowotworu w wątrobie, a zarazem redukcji ekspozycji układowej, a stąd toksyczności.
Niniejszy wynalazek spełnia taką potrzebę zapewniając nowy sposób podawania MMDX pacjentowi cierpiącemu na nowotwór wątroby, który zmniejsza ilość MMDX bez zmniejszania aktywności
PL 198 025 B1 przeciwnowotworowej MMDX w miejscu nowotworu w wątrobie przez wstrzykiwanie MMDX wprost do tętnicy wątrobowej.
Pierwszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem zastosowanie metoksymorfolinodok-
do wytwarzania leku, który jest sformułowany do lokoregionalnego podawania wewnątrzwątrobowego przy leczeniu ludzkiego nowotworu wątroby.
Korzystnie, wewnątrzwątrobowe podawanie MMDX prowadzi się przez tętnicę wątrobową.
W korzystnym wariancie wykonania niniejszego wynalazku, nowotwór wątroby stanowi nowotwór pierwotnie ograniczony do wątroby, taki jak np. rak wątrobowokomórkowy (HCC) lub rak dróg żółciowych, albo przerzut do wątroby.
W szczególnym wykonaniu wynalazku, MMDX podaje się przez tętnicę wątrobową, na przykład, jako wlew trwający od około 15 minut do około 30 minut co 4 tygodnie, lub jako 5-10 minutową dawkę uderzeniową co 8 tygodni, albo dorosłym pacjentom z przerzutowym rakiem wątroby, na przykład, pacjentom z rakiem okrężnicy i odbytu, u których nastąpił postęp choroby po otrzymaniu chemioterapii dożylnie lub chemioterapii 5-fluorouracylem lub 5-fluorodeoksyurydyną (FUDR) wewnątrzwątrobowe, albo pacjentom z poprzednio nie leczonym pierwotnym rakiem wątroby, takim jak, na przykład, rak wątrobowo-komórkowy lub rak dróg żółciowych obejmujący wątrobę.
W bardziej szczególnym wykonaniu niniejszego wynalazku, MMDX podaje się pacjentowi w dawkowaniu w zakresie od, np., około 100 ug/m do około 1000 ug/m , korzystnie od około 100 ug/m do około 800 μς/m , na przykład w dawkowaniu około 200 ug/m .
W jeszcze bardziej szczególnym wykonaniu niniejszego wynalazku, właściwą dawkę MMDX, korzystnie uprzednio rozpuszczoną w roztworze soli fizjologicznej, miesza się z odpowiednią ilością środka, który pozostaje selektywnie w nowotworze wątroby po wstrzyknięciu go przez tętnicę wątrobową. Korzystnie wspomniany środek stanowi olej jodowany. Korzystnie, ilość tego środka, na przykład oleju jodowanego (LIPIODOL®), może się zmieniać od około 3 ml do około 20 ml, zależnie od wielkości nowotworu.
LIPIODOL® to lipidowy środek limfograficzny, który pozostaje selektywnie w nowotworze wątroby po wstrzyknięciu go przez tętnicę wątrobową, a zatem jest szczególnie przydatny jako nośnik środków przeciwrakowych.
Następująca tabela obrazuje odpowiednie objętości LIPIODOL® w odniesieniu do wielkości nowotworu.
T a b e l a
| Wielkość nowotworu (cm) | Objętość LIPIODOL® (ml) |
| >= 2 | 3 - 5 |
| 2,1 - 6 | 5 - 8 |
| 6,1 - 11 | 9 - 14 |
| > 11 | 15 - 20 |
PL 198 025 B1
Podawane dawkowanie MMDX będzie zależeć od stanu choroby pacjenta.
Reżim dawkowania musi więc być dobrany do warunków pacjenta, odpowiedzi i leczenia skojarzonego w sposób typowy dla leczenia, i może wymagać dostosowania w odpowiedzi na zmiany stanu i/lub w świetle innych warunków klinicznych.
Na przykład, do leczenia wewnątrzwątrobowego, fiolkę zawierającą 500 ng liofilizowanej MMDX rozcieńcza się stosując 5 ml sterylnej soli fizjologicznej do zastrzyków, otrzymując stężenie MMDX równe 100 ng/ml. Dawkę MMDX odpowiednią do podania pacjentowi ewentualnie miesza się z odpowiednią ilością LIPIODOL®.
Lek aktywny można podawać wprost do bocznego wejścia linii i.v. wstawionej do zatyczki wewnątrzwątrobowego portu naczyniowego (Port-a-Cath) leżącego poniżej górnej przedniej ściany brzucha. Lek można podawać, na przykład, jako 30-minutowy wlew w objętości 100 ml normalnego roztworu soli fizjologicznej. Dla pewności, że podano cały lek, można wykonać płukanie urządzenia przy użyciu 10-20 ml roztworu soli fizjologicznej. Pacjenci, którzy nie mają portu naczyniowego, mają cewnik wstawiony do tętnicy wątrobowej przez dostęp udowy Seldingera i lek można wlewać, na przykład, przez 30-minutowy wlew w objętości 100 ml normalnego roztworu soli fizjologicznej. Cewnik wstawia się pod znieczuleniem miejscowym i można usunąć go z pachwiny, nałożyć bandaż uciskowy i trzymać pacjenta przez noc w szpitalu pod kontrolą pielęgniarki.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja zawierająca MMDX jako składnik aktywny, zawierająca także środek farmaceutycznie dopuszczalny, który pozostaje selektywnie w nowotworze wątroby po wstrzyknięciu go przez tętnicę wątrobową, oraz jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i/lub nośników. Korzystnie wspomniany środek stanowi olej jodowany. Kompozycje farmaceutyczne zazwyczaj wytwarza się zgodnie z typowymi sposobami i podaje w postaci odpowiedniej farmaceutycznie. Na przykład, roztwory do wstrzykiwania lub wlewu wewnątrzwątrobowego mogą zawierać jako nośnik, na przykład, jałową wodę, albo korzystnie, mogą one mieć postać jałowych izotonicznych roztworów wodnych soli fizjologicznej.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, która jako składnik aktywny zawiera MMDX oraz środek farmaceutycznie dopuszczalny, który pozostaje selektywnie w nowotworze wątroby po wstrzyknięciu go przez tętnicę wątrobową, do wytwarzania leku przygotowanego do wewnątrzwątrobowego podawania przy leczeniu ludzkiego nowotworu wątroby. Korzystnie wspomniany środek stanowi olej jodowany.
Następująca procedura doświadczalna obrazuje niniejszy wynalazek.
Procedura doświadczalna
Przeprowadzono jednostronne, wieloośrodkowe badania fazy I dla ustalenia dawki MMDX (PNU 152243) podawanej jako szybki wlew trwający 30 minut co 4 tygodnie przez tętnicę wątrobową. (IHA) dorosłym pacjentom albo z przerzutowym rakiem okrężnicy i odbytu, u których nastąpił postęp choroby po otrzymaniu chemioterapii dożylnej lub chemioterapii wewnątrzwątrobowej 5-fluoruracylem, albo z poprzednio nie leczonym pierwotnym rakiem wątrobowokomórkowym lub rakiem dróg żółciowych obejmującym wątrobę. W chwili wejścia do badań ich choroba była ograniczona do wątroby. Pacjenci mogli już mieć założony port naczyniowy wewnątrzwątrobowy albo podawano im lek przez tętnicę wątrobową przez dostęp udowy Seldingera.
Pierwotnym celem tego badania było wyznaczenie największej tolerowanej dawki (MTD) i toksyczności ograniczających dawkę (DLTs) MMDX przy podawaniu przez tętnicę wątrobową.
W tym badaniu udokumentowano aktywność przeciwnowotworową.
Wyjściową dawką było 100 ng/m2, co odpowiadało jednej trzeciej LD10 u szczurów.
Na łącznie 23 zarejestrowanych pacjentów, 18 otrzymywało MMDX przez tętnicę wątrobową (IHA).
Testowane dawki leżały w zakresie od 100 Lg/m do 800 ng/m2.
Wyniki są dostępne dla 13 pacjentów: 3 pacjentów (6 cykli) przy 100 ng/m2, 3 pacjentów (12 cykli) przy 200 ng/m2, 3 pacjentów (4 cykle) przy 400 ng/m2, 3 pacjentów (10 cykli) przy 600 Lg/m i 1 pacjenta (3 cykle) przy 800 ng/m.
Toksyczność hematologiczna
Leukopenię 1 stopnia zaobserwowano u 1 pacjenta przy 100 Lg/m (1 cykl), 1 pacjenta (1 cykle) przy 200 Lg/m2 i 1 pacjenta (1 cykl) przy 400 ng/m. AGC jednak zawsze były normalne. Małopłytkowość 1-2 stopnia wystąpiła u 1 pacjenta (3 cykle) przy 200 Lg/m i u 1 pacjenta (1 cykl) przy 600 Lg/m , co uznano za związane z nowotworem (pacjenci HCC). Anemię maks. 1 stopnia opisywano u trzech pacjentów, odpowiednio przy 200, 600 i 800 Lg/m2.
PL 198 025 B1
Toksyczność niehematologiczna
Najczęściej obserwowane zdarzenia szkodliwe, które można przypisać badanemu lekowi, stanowiły nudności, wymioty i zmęczenie.
Przy 100 ąg/m2: lekkie wymioty opisywano u jednego z trzech pacjentów (w 1 cyklu); zmęczenie 1-2 stopnia było obecne u 2 pacjentów (3 cykle).
Przy 200 ąg/m2; nudności 2 stopnia opisywano u 2 pacjentów (2 cykle), wymioty 1-2 stopnia u 2 pacjentów (3 cykle) i zmęczenie 2 stopnia u 1 pacjenta (2 cykle).
Przy 400 ąg/m2; nudności 2-3 stopnia występowały u 2 pacjentów (2 cykle) i wymioty 2 stopnia u jednego pacjenta (1 cykl). Lekki miejscowy ból w miejscu założenia portu naczyniowego i lekkie łysienie opisywano u jednego pacjenta (1 cykl).
Przy 600 ąg/m2: opisywano nudności 1-2 stopnia u 2 pacjentów (2 cykle), zmęczenie 2 stopnia u 1 pacjenta (2 cykle) i lekkie łysienie u 1 pacjenta (2 cykle).
Przy 800 ąg/m2: nudności 1 stopnia, zmęczenie, zapalenie śluzówki i gorączka wystąpiły u 1 pacjenta (wszystkie po 1 cyklu). Nie opisywano żadnych innych zdarzeń 3-4 stopnia.
Lekki do umiarkowanego (1-2 stopnia) wzrost poziomu transaminaz (możliwy do przypisania badanemu lekowi) zaobserwowano przy 200 Lig/rm (u 2/3 pacjentów), przy 400 Lig/rm (u 2/3 pacjentów; trzeci pacjent wykazał podwyższenie poziomu transaminaz 2-3 stopnia prawdopodobnie wskutek zastosowanej technologii IHA), i przy 600 Lig/rm u 2 z 3 pacjentów. Podwyższenie poziomu transaminaz 3 stopnia opisano u pacjenta leczonego przy 800 ąg/m2.
Największe podwyższenie poziomu transaminaz było widoczne podczas pierwszego tygodnia po leczeniu. Wzrosty bilirubinemii 2 stopnia obserwowano poczynając od 100 ąg/m2, ale nie uznano ich za spowodowane badanym lekiem.
Inne ciężkie, nie związane z nowotworem, odchylenia laboratoryjne od normy obejmowały dwukrotnie hiperglikemię 3 stopnia obserwowaną u dwóch pacjentów leczonych przy 200 Lig/rm (trwającą od linii podstawowej u jednego pacjenta cukrzycowego i po posiłku u drugiego pacjenta).
Aktywność
Dwucelową odpowiedz nowotworu obserwowano w wątrobie przy 200 ąg/m u pacjentów mających HCC.
Jeden z pacjentów w chwili wejścia do badań miał według NMR mierzalną chorobę wątroby (ogółem 17,75 cm2); po 2 cyklach IHA, uzyskano odpowiedz częściową (PR, Partial Response) (zmniejszenie o ponad 86%); PR została potwierdzona po czwartym cyklu IHA i stała się odpowiedzią zupełną (CR, Complete Response) po szóstym cyklu IHA; pacjent odszedł z terapii i w tej chwili nie ma nawrotu choroby i pozostaje na obserwacji.
Drugi pacjent na początku wykazywał mnogie zmiany chorobowe wątroby (większa miała 6 cm średnicy, jak oceniono metodą Ctscan). Także w tym przypadku, PR zaobserwowano po 2 cyklach IHA i potwierdzono po 3 cyklu IHA (średnica większej zmiany chorobowej zmniejszyła się o 50%). Mimo pozawątrobowego rozwoju nowotworu (kości), pacjent otrzymał kolejne leczenie IHA, po czym został wykluczony z terapii. Po dwóch miesiącach powtórzono Ctscan wątroby i potwierdzono poprzednie ustalenia dla większych zmian chorobowych, zaś najmniejsze zmiany chorobowe były nieco powiększone.
U trzeciego pacjenta HCC leczonego przy 800 Lig/rn, mniejszą odpowiedz opisano po 3 cyklach.
Te dane o aktywności pokazują, że chemioterapia MMDX przez tętnicę wątrobową jest skuteczna dla pacjentów z rakami wątroby przy dawkowaniu MMDX znacznie niższym niż dawkowanie wykorzystywane przy drodze dożylnej, przy czym mocno zmniejsza niebezpieczną ekspozycję układową, a przeto toksyczność MMDX.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie metoksymorfolinodoksorubicyny (MMDX) o wzorze do wytwarzania leku, znamienne tym, że lek jest sformułowany do lokoregionalnego podawania wewnątrzwątrobowego przy leczeniu ludzkiego nowotworu wątroby.
- 2. ZZStosowaniewedłuuzzstrz. 1 , z znmieenntym, żż wewnątrzwątrobbwep pddwameMMMD prowadzi się przez tętnicę wątrobową.
- 3. Zzstosowasie wadłuu zzsOtr.1 albb2, zznmieenntym, żż nąwatwarwntroSbstasąwi nno wotwór pierwotnie ograniczony do wątroby.
- 4. Zzstosowasie wadługzzstrz. 3, zznmieenntym, dż nąwatwaó pieer/atnie osrasiccwsą dd wątroby stanowi rak wątrobowokomórkowy (HCC) lub rak dróg żółciowych.
- 5. Zzstosowasie wadłuu 3 albb2, zznmieenntym, żż nąwatwarstasąwi przzd7utda wątroby.
- 6. Zzstosowasie wwW^^u zwstrz. 3 żlbb 3, zznmieenntym, dż MMMX dpOdjesięj alow^ trwający od około 15 minut do około 30 minut co 4 tygodnie.
- 7. Zzstosowasiewadług z wstrz. . albb2,zznmieenntym, ż ż MMDX p pOajee ięjaao 5-1 Ominutową dawkę uderzeniową co 8 tygodni.
- 8. Zzstosowasiewadług zzas^l albb2, zznmieenntym, żż MMMD ppSajesięzw śrosaiew, który pozostaje selektywnie w nowotworze wątroby po wstrzyknięciu go przez tętnicę wątrobową.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że środek stanowi olej jodowany.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 1 albo ,, znamienne tym, że MMDX podaje się w dawce w zakresie od około 100 ug/m2 do około 1000 ug/m2.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że MMDX podaje się w dawce w zakresie od około 100 ug/m do około 800 ug/m .1,. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że dawka wynosi ,00 ug/m,.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca MMDX jako składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera także środek farmaceutycznie dopuszczalny, który pozostaje selektywnie w nowotworze wątroby po wstrzyknięciu go przez tętnicę wątrobową.
- 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że środek stanowi olej jodowany.
- 15. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, znamienne tym, że ta kompozycja jako składnik aktywny zawiera MMDX oraz środek farmaceutycznie dopuszczalny, który pozostaje selektywnie w nowotworze wątroby po wstrzyknięciu go przez tętnicę wątrobową, do wytwarzania leku przygotowanego do wewnątrz-wątrobowego podawania przy leczeniu ludzkiego nowotworu wątroby.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że środek stanowi olej jodowany.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9820012.4A GB9820012D0 (en) | 1998-09-14 | 1998-09-14 | Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor |
| PCT/EP1999/006298 WO2000015203A2 (en) | 1998-09-14 | 1999-08-27 | Use of methoxymorpholino doxorubicin for the treatment of a liver tumor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348749A1 PL348749A1 (en) | 2002-06-03 |
| PL198025B1 true PL198025B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=10838847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348749A PL198025B1 (pl) | 1998-09-14 | 1999-08-27 | Zastosowanie metoksymorfolinodoksorubicyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca metoksymorfolinodoksorubicynę i zastosowanie takiej kompozycji farmaceutycznej do leczenia nowotworu wątroby |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1112066B1 (pl) |
| JP (2) | JP5529360B2 (pl) |
| KR (1) | KR100685155B1 (pl) |
| CN (1) | CN1168452C (pl) |
| AT (1) | ATE245029T1 (pl) |
| AU (1) | AU773451B2 (pl) |
| BR (1) | BR9913627A (pl) |
| CA (1) | CA2343120C (pl) |
| CZ (1) | CZ295901B6 (pl) |
| DE (1) | DE69909636T2 (pl) |
| DK (1) | DK1112066T3 (pl) |
| EA (1) | EA004570B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203175T3 (pl) |
| GB (1) | GB9820012D0 (pl) |
| HK (1) | HK1050853A1 (pl) |
| HU (1) | HU229186B1 (pl) |
| ID (1) | ID28035A (pl) |
| IL (2) | IL141645A0 (pl) |
| MY (1) | MY124247A (pl) |
| NO (1) | NO329746B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510445A (pl) |
| PL (1) | PL198025B1 (pl) |
| PT (1) | PT1112066E (pl) |
| TW (1) | TWI222868B (pl) |
| UA (1) | UA69423C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000015203A2 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909925D0 (en) * | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| WO2004038404A2 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-06 | Pharmacia Italia Spa | Method for optimizing therapeutic efficacy of nemorubicin |
| US20060264388A1 (en) * | 2003-02-26 | 2006-11-23 | Olga Valota | Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin |
| US8940334B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-01-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pharmaceutical composition of an anthracycline |
| JP2016124818A (ja) * | 2014-12-26 | 2016-07-11 | 日本化薬株式会社 | 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法 |
| PL244818B1 (pl) * | 2021-11-03 | 2024-03-11 | Urteste Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Związek-marker diagnostyczny raka wątroby, sposób wykrywania aktywności enzymatycznej, sposób diagnozowania raka wątroby, zestaw zawierający taki związek oraz związek do zastosowania medycznego |
-
1998
- 1998-09-14 GB GBGB9820012.4A patent/GB9820012D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-27 KR KR1020017003222A patent/KR100685155B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 EA EA200100353A patent/EA004570B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 AT AT99944533T patent/ATE245029T1/de active
- 1999-08-27 IL IL14164599A patent/IL141645A0/xx active IP Right Grant
- 1999-08-27 DK DK99944533T patent/DK1112066T3/da active
- 1999-08-27 HU HU0103557A patent/HU229186B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CN CNB998109118A patent/CN1168452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 PL PL348749A patent/PL198025B1/pl unknown
- 1999-08-27 JP JP2000569787A patent/JP5529360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 CZ CZ2001895A patent/CZ295901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 CA CA002343120A patent/CA2343120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-27 WO PCT/EP1999/006298 patent/WO2000015203A2/en active IP Right Grant
- 1999-08-27 PT PT99944533T patent/PT1112066E/pt unknown
- 1999-08-27 BR BR9913627-9A patent/BR9913627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-27 ID IDW20010805A patent/ID28035A/id unknown
- 1999-08-27 AU AU57421/99A patent/AU773451B2/en not_active Ceased
- 1999-08-27 NZ NZ510445A patent/NZ510445A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 UA UA2001042524A patent/UA69423C2/uk unknown
- 1999-08-27 DE DE69909636T patent/DE69909636T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 ES ES99944533T patent/ES2203175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-27 EP EP99944533A patent/EP1112066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 TW TW088115180A patent/TWI222868B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 MY MYPI99003920A patent/MY124247A/en unknown
-
2001
- 2001-02-26 IL IL141645A patent/IL141645A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 NO NO20011116A patent/NO329746B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-02 HK HK03103135A patent/HK1050853A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-10 JP JP2013255003A patent/JP2014088398A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ellis et al. | Epirubicin, cisplatin and infusional 5-fluorouracil (5-FU)(ECF) in hepatobiliary tumours | |
| Elias et al. | Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin plus irinotecan after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics, tissue distribution and tolerance | |
| JP2002537333A (ja) | 相乗作用性抗腫瘍組成物 | |
| EP1323423B1 (en) | Combined preparation comprising a morpholinyl anthracycline derivative and a topoisomerase II inhibitor | |
| de Bree et al. | Principles of perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis | |
| JP2009102350A (ja) | 腫瘍増殖および転移を調節するための方法 | |
| JP6229865B2 (ja) | エピルビシン複合化ブロック共重合体と、抗癌剤とを含むミセル、及び当該ミセルを含む癌又は耐性癌、転移癌の治療に適用可能な医薬組成物 | |
| JP2014088398A (ja) | 肝臓腫瘍治療へのアントラサイクリン誘導体の使用 | |
| US11752165B2 (en) | Basic chemotherapeutic intratumour injection formulation | |
| EP1596874B1 (en) | Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin | |
| CN102985088B (zh) | 肾细胞癌的改进治疗 | |
| JP2009046450A (ja) | 抗がん剤へのヒアルロン酸添加 | |
| KR20020059405A (ko) | 약리학적 성질이 개선된 에스트라무스틴 포스페이트의비경구 투여용 제형 | |
| CA2653770A1 (en) | Combination of chemotherapeutic compounds for treating cancer | |
| WO2001005382A1 (en) | Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds | |
| JP2016124818A (ja) | 転移性肝癌治療薬及び転移性肝癌の治療方法 |