CN101257921A - 使用卡奇霉素-抗体偶联物与zosuquidar的组合治疗癌症患者 - Google Patents
使用卡奇霉素-抗体偶联物与zosuquidar的组合治疗癌症患者 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及使用zosuquidar和诸如麦罗塔的卡奇霉素－抗体偶联物的组合治疗患有实体瘤、白血病和其他恶性肿瘤患者的方法。本发明还涉及含有zosuquidar和卡奇霉素－抗体偶联物的药物制剂。该制剂在治疗复发性急性髓性白血病(AML)和转移性乳腺癌方面特别有效。
Description
相关申请
本申请要求2005年7月6日提交的美国临时申请第60/696,756号，2006年5月3日提交的美国申请第11/416,833号，以及2006年5月3日美国申请第11/416,992号的，将以上申请的全部内容引入本文中作为参考，并由此作为本说明书的一部分。
发明领域
本发明涉及使用zosuquidar和卡奇霉素(calicheamicin)-抗体偶联物的组合，例如zosuquidar和吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)(麦罗塔(Mylotarg))的组合治疗患有实体瘤、白血病和其他恶性肿瘤患者的方法。本发明还涉及含有zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的药物制剂。所述制剂在治疗复发性急性髓性白血病(AML)中特别有效。
发明背景
肿瘤学的领域正处于重大发展中。过去，癌症的治疗一直都被经验性的、基于肿瘤类型和阶段的“一种方式适合全部”的治疗所主宰。尽管治愈率极低，特别是对于最常见的癌症和那些公知的转移性疾病而言，具有毒性的化疗药物依然支配着这一治疗领域。
现在，处在开发中的治疗被靶向于特定的蛋白。这样的靶向是基于对癌症机理的更确切的认识，其通常会涉及多种肿瘤类型。一般地，根据靶蛋白的表达和功能而非肿瘤类型，这些治疗被设计为在确定的患者亚群中发挥作用，并且通常与标准的化疗相联合使用。癌症的分子分析方面的进展使得能够对这类患者亚群进行鉴定，并将靶向治疗和新的诊断方法相结合。
肿瘤学的未来在于以分子术语(即，遗传学，基因组学，蛋白组学)对疾病进行界定，并且根据个体的肿瘤和正常细胞性质调整治疗。这种新范例可以预先确定可能的应答者，更早地评估应答，并根据对肿瘤的连续分子分析来调整治疗。
耐药性是为了实现使用化学疗法成功治疗人类肿瘤而必须克服的最困难的问题之一。在临床上，耐药性，具有内在耐药性的肿瘤(例如，结肠，肾和胰)的特征，可能在治疗开始时就明显地表现出来。或者，当肿瘤最初响应于治疗但对随后的治疗变得难以治愈时，就会导致获得性耐药性。一旦肿瘤对特定的化学治疗剂具有获得性抗性之后，通常就会观察到其对其它结构类似的试剂的间接抗性。耐药性的细胞机理包括细胞凋亡，药物摄取，DNA修复，改变的药物靶标，药物隔绝(drug sequestration)，解毒，以及外排泵(参见，例如，Dalton W.S.Semin.Oncol.20：60，1993)。
多药耐药性(MDR)，即癌细胞对于有效用于治疗的试剂以及结构和功能上无关的其它药物具有抗性的能力，是耐药性中一种特别有害的形式。这种形式的耐药性在Kuzmich等人的“DetoxificationMechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs(对抗癌药物的解毒机制和肿瘤细胞耐药性)，”特别是第7部分，“TheMultidrug-Resistant Phenotype(MDR)(多药耐药性表型(MDR)，)”，Medical Research Reviews，Vol.11，No.2，185-217，特别是208-213(1991)；以及在Georges等人“Multidrug Resistance andChemosensitization：Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy(多药耐药性和化疗敏感性：癌症化疗的治疗暗示)”，Advances inPharmacology，Vol.21，185-220(1990)中已有更详细的讨论。
虽然MDR可由多种因素引起，但MDR的最普遍形式之一是与P-糖蛋白(P-gp)过表达相关的类型。P-gp是膜蛋白超家族的成员，也被称为三磷酸腺苷(ATP)-结合盒(ABC)蛋白，其表现为各类疏水性底物的ATP-依赖性转运蛋白和/或离子通道。P-gp是多重跨膜糖蛋白。使用P-gp基因(mdr1)进行的转染实验通过提供降低细胞毒素剂的细胞内浓度的能量-依赖性外排泵，向药物敏感的肿瘤细胞赋予了MDR，由此允许所述细胞存活。
P-gp表达于正常的肝脏胆小管，肾脏的肾上腺皮质和近端小管，以及包括大肠和小肠的柱状细胞在内的肠上皮细胞；脑、睾丸和胎盘的毛细血管内皮细胞；以及骨髓的造血干细胞。其具有排泄、保护和屏障功能。P-gp在许多人类癌症中被组成型表达或选择，并且给予对如下治疗剂的耐药性，该治疗剂包括蒽环类药物(anthracyclines)(例如，多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone))，长春花类(vincas)(例如，长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine))，拓扑异构酶-II抑制剂(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))，紫杉烷类(taxanes)(例如，紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇docetaxel))，以及其它治疗剂(例如，格列卫(Gleevec)，麦罗塔(Mylotarg)、更生霉素(dactinomycin)、光辉霉素(mithramycin))。
由P-gp和其它MDR-相关的转运蛋白进行的药物转运的相对混杂促使了对自身没有细胞毒性但抑制MDR转运的化合物的广泛搜索。在最初证明维拉帕米(verapamil)作为P-gp抑制剂之后，陆续报道了许多另外的化合物抑制药物转运并由此使得MDR细胞对化疗药物敏感。多种被称为化疗增敏剂(chemosensitizers)，MDR逆转剂，调节剂，或转换剂，这些“第一代”MDR药物包括了具有不同结构和功能的化合物，例如钙通道阻滞剂(例如，维拉帕米)，免疫抑制剂(例如，环孢菌素A(cyclosporin A))，抗生素(例如，红霉素)，抗疟药(例如，奎宁)和其它化合物(例如，比立考达(biricodar)，tariquidar，伐司朴达(valspodar))。
第一代MDR药物并非是为抑制MDR而特别开发的。它们通常都具有其它的药理学活性，以及对MDR转运蛋白具有相对低的亲和性，因此在应用方面有所局限。例如，P-gp对维拉帕米具有低的亲和性，因此需要心脏中毒水平才能实现全部的调节活性。尽管实际情况是在II期试验中仅能够获得低的血清水平，但在22名患者中有5名患者对维拉帕米和VAD(长春新碱，多柔比星和地塞米松)的组合有所应答。4名应答者具有升高的P-gp表达和功能。因此，维拉帕米在克服耐药性方面表现出一些临床应用。环孢菌素A改变了共给药的细胞毒素剂的药物动力学，导致对溶瘤的暴露明显增加，因此混淆了对临床试验的解释。
基于第一代药物，但通过消除其非-MDR药理作用来进行特别选择或设计以降低其副作用，对P-gp药效团的深入表征鉴定了“第二代”调节剂。诸如维拉帕米的R-对映体(R-维拉帕米)和右尼古地平(dexniguldipine)的化合物在临床研究中并不比MDR药物更加有益，最有可能是因为在可耐受剂量下，其对P-gp的亲和性依然不足以在体内产生明显的MDR抑制。
更有希望的对P-gp具有更高亲和性的第二代调节剂是伐司朴达(valspodar)，其是非免疫抑制的环孢菌素D的衍生物。虽然早期的试验是令人鼓舞的，但更多的工作揭示出其与多种抗癌药物具有明显的药物动力学相互作用。尽管被诺华(Novartis)所中止，伐司朴达还是在患有急性髓性白血病的老年患者中进行了III期研究。由于过多的早期致死性，最有可能是由于PK相互作用，伐司朴达的注册被终止了。虽然患者的数量有限，但是在患者的预处理细胞体外表现出伐司朴达-调节的染料外排的对照组患者(n＝22)中，其结果比那些没有外排的(n＝11)患者更坏(完全缓解，无应答以及死亡率分别为41％，41％和18％，与91％，9％和0％相比较；P＝0.03)，但采用了伐司朴达的结果却几乎一致(Baer 2002)。此外，对于具有伐司朴达-调节的外排的患者而言，在对照组中和使用伐司朴达组中无疾病存活中值分别为5个月和14个月(P＝0.07)。
对P-gp和MRP1(另一种与多药耐药性相关的ABC转运蛋白)都具有活性的第二代MDR调节剂是比立考达(biricodar)。在软组织肉瘤，卵巢癌，小细胞肺癌和其它病症的多种II期研究中对所述试剂进行了最尖端的研究。然而，比立考达和伐司朴达都是P450同工酶3A4的底物。在细胞毒素剂和P-gp抑制剂之间对细胞色素P4503A4的竞争导致了不可预知的PK相互作用并导致了细胞毒素剂的血清浓度增加，因此，对患者具有更强的毒性。临床研究人员的通常反应是降低所述细胞毒素剂的剂量。然而，PK相互作用是不可预知的，也不能够被预先确定。因此，细胞毒素剂的血清水平或者太高从而导致过量的毒性，或者太低导致效能降低。除了抑制P-gp外，许多第二代调节剂还可作为其它转运蛋白的底物，尤其是ABC家族的底物，对ABC家族的抑制可以减少正常、健康的细胞保护其自身免受细胞毒素剂作用的能力。
发明概述
导致完全缓解率增加和无癌存活率增加及总存活率增加的、用于患有实体瘤、白血病以及其它恶性肿瘤患者的剂型和治疗方案是令人期望的。尤其期望用于复发性AML患者的具有改善的存活率和增加的完全缓解率的剂型和治疗方案。卡奇霉素-抗体偶联物与诸如zosuquidar的P-gp抑制剂的联合使用增强卡奇霉素-抗体偶联物的治疗性，并可在实体瘤、白血病和其它恶性肿瘤的治疗中提供这样的优势。
因此，在第一方面，提供了治疗急性髓性白血病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物。
在第一方面的实施方案中，所述急性髓性白血病是复发性急性髓性白血病。
在第一方面的实施方案中，向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括如下步骤：在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；在所述治疗方案的第1天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约24小时；在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及在所述治疗方案的第15天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量在向患者静脉给药约24小时。所述卡奇霉素-抗体偶联物可以是麦罗塔。
在第一方面的实施方案中，向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括如下步骤：在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；在所述治疗方案的第1天和第2天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时；在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及在所述治疗方案的第15天和第16天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时。所述卡奇霉素-抗体偶联物可以是麦罗塔。
在第一方面的实施方案中，向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括如下步骤：在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约7mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；在所述治疗方案的第1天和第2天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时；在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及在所述治疗方案的第15天和第16天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时。所述卡奇霉素-抗体偶联物可以是麦罗塔。
在第一方面的实施方案中，向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括如下步骤：在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；在所述治疗方案的第1天和第2天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时；在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约7mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及在所述治疗方案的第15天和第16天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时。所述卡奇霉素-抗体偶联物可以是麦罗塔。
在第一方面的实施方案中，向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括如下步骤：在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；在所述治疗方案的第1天、第2天和第3天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约72小时；在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及在所述治疗方案的第15天、第16天和第17天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约72小时。所述卡奇霉素-抗体偶联物可以是麦罗塔。
在第一方面的实施方案中，向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括如下步骤：在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2至约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；在所述治疗方案开始的第1天开始将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约24至72小时；在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2至约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及在所述治疗方案的第15天开始将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约24至72小时。所述卡奇霉素-抗体偶联物可以是麦罗塔。
在第二方面，提供了用于治疗复发性急性髓性白血病的药用试剂盒，所述试剂盒包含至少一个剂量的zosuquidar；关于进行至少一次诊断来确定患者是否至少表现出阳性外排泵活性和阳性P-gp表达或功能之一的说明书；以及在至少表现出阳性外排泵活性和阳性P-gp表达或功能之一的患者中给予zosuquidar与卡奇霉素-抗体偶联物的组合以治疗复发性急性髓性白血病的说明书。
在第二方面的实施方案中，所述卡奇霉素-抗体偶联物可以是麦罗塔。
在第三方面，提供了治疗患者的恶性肿瘤的方法，所述方法包括进行诊断检测，从而确定所述恶性肿瘤表达或选择P-糖蛋白；以及将zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物向所述患者给药的步骤。
在第三方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是急性髓性白血病，例如，复发性急性髓性白血病。
在第三方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是癌，例如，乳腺癌或卵巢癌。
在第三方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是肉瘤。
在第三方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是选自急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、浆细胞病、淋巴瘤和脊髓发育不良的恶性血液病。
在第三方面的实施方案中，所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
在第四方面的实施方案中，提供了治疗患者的恶性肿瘤的方法，所述方法包括进行诊断测试，从而确定所述恶性肿瘤表现出阳性外排泵活性；并向所述患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤。
在第四方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是急性髓性白血病，例如，复发性急性髓性白血病。
在第四方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是癌，例如，乳腺癌或卵巢癌。
在第四方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是肉瘤。
在第四方面的实施方案中，所述恶性肿瘤是选自急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、浆细胞病、淋巴瘤和脊髓发育不良的恶性血液病。
在第四方面的实施方案中，所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
优选实施方案的详细描述
以下描述和实施例示例性地详细说明了本发明的优选实施方案。本领域所属技术人员应该意识到可在本申请的范围之内对本发明进行若干变化和修饰。因此，优选实施方案的描述不应被认为限制本发明的范围。
癌症靶标
许多形式的癌症都表达P-gp，因此当使用为P-gp外排底物的化疗剂进行治疗时，所述癌症可受益于P-gp外排泵抑制剂的给药。例如，大多数实体瘤，淋巴瘤，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌，骨髓瘤和肉瘤都是P-gp表达大于50％的癌症。淋巴细胞白血病也具有大于50％的P-gp表达。乳腺癌的P-gp表达为约30％。对转移性乳腺癌而言，P-gp表达为63％。在表现出一定程度的P-gp表达或功能的任何恶性肿瘤的治疗中，或者在P-gp阳性的患者的治疗中，优选实施方案的方法和制剂尤其有效。
由高比率的P-gp表达和功能所表征的一种癌症形式是急性髓性白血病。在美国每年约有11,000个AML新病例以及在五个主要的欧洲国家中有9,000个新病例。而且，世界卫生组织还将晚期的骨髓增生异常综合征(MDS)定义为AML。在美国约有4,000例早期的MDS以及在五个主要的欧洲国家中有3,000例。因此，zosuquidar的目标患者群在美国为约15,000名患者以及在主要欧洲市场为12,000名。
与儿童AML(年龄＜15岁)相比，成年AML表现出更大的治疗挑战。部分是由于更易于恢复的患者群体以及更敏感的疾病，儿童AML的5年存活率为50％(20世纪90年代末)。相反，部分是由于多种共同存在的疾病以及更具有抗性的疾病，成年AML的5年存活率仅为13％(直到1990年代晚些时候)。对于大于65岁的患者，5年存活率仅为7％。
大约75％的AML患者都大于60岁，且71％的患者为P-gp阳性。在关于患者存活率的临床结果方面，P-gp阴性患者的患者存活率明显好于P-gp阳性患者-对于P-gp阳性患者，在约3-4个月时有50％存活率，而对于P-gp阴性患者，在约15个月时有50％存活率。参见，Campos等人，Blood，79：473-476，1992。
大约75％的AML患者都最终会复发并成为其他治疗的候选者。复发性AML患者通常需要延长的住院治疗，而且他们的预后通常并不乐观。在这些复发性患者中，约80％的患者都是P-gp阳性。用于AML的基本治疗方案(即，柔红霉素和依达比星，它们都是P-gp底物)许多年来依然没有改变。然而，其中卡奇霉素组分是P-gp底物的麦罗塔，现在也被批准用于复发性AML患者的治疗。
尽管麦罗塔目前仅被批准用于治疗复发性AML患者，但麦罗塔或其它的卡奇霉素-抗体偶联物也可在表达P-gp的其它恶性肿瘤的治疗中具有效力。
Zosuquidar
美国专利第5,643,909号和第5,654,304号公开了一系列10，11-亚甲基苯并环庚烷衍生物，其可用于增强现有癌症化疗法的效能并用于治疗多药耐药性。其中一类具有良好的活性、口服生物利用度以及稳定性的衍生物是zosuquidar，其通式化合物为(2R)-反-5-3-[4-(10，11-二氟亚甲基二苯并环庚烷-5基)哌嗪-1-基]-2-羟丙氧基)喹啉。
鉴于前代的MDR调节剂的局限性，鉴定了三种临床前的关键的成功因素并且zosuquidar满足所述成功因素：1)其是P-糖蛋白的有效抑制剂；2)其对P-糖蛋白具有选择性；以及3)未观察到与共给药的化疗剂的药物动力学相互作用。
Zosuquidar在体外具有极强的效力(Ki＝59nM)并且是迄今为止所述的最有效的P-gp-相关抗性调节剂之一。在临床前动物实验中，zosuquidar同样表现出良好的体内活性。另外，所述化合物并未表现出为P-gp外排的底物，导致逆转活性在抗性细胞中具有相对长的持续时间，即使是在调节物被撤去之后。
Zosuquidar作为MDR调节剂的另一显著特征是在临床前模型中其与多种被测试的溶瘤剂具有最低的药物动力学(PK)相互作用。这种最低的PK相互作用允许给予正常剂量的溶瘤剂，并且还允许对临床结果进行更直接的解释。
麦罗塔
麦罗塔(吉妥珠单抗奥唑米星)在2000年5月被批准用于治疗年龄超过60岁的复发性CD33-阳性AML患者。来自于惠氏(Wyeth)和Celltech的麦罗塔是基于抗体靶向的化疗。麦罗塔的高特异性抗体识别细胞表面分子，CD33，其在90％的AML患者的AML细胞上都含量丰富，但却在正常的血液干细胞，即正常的血液和免疫细胞均来源于此的种子中缺乏。所述抗体与卡奇霉素连接，卡奇霉素是一种有效的化疗剂。所述抗体选择性地靶向白血病母细胞并向其输送卡奇霉素。以下提供了麦罗塔的化学结构。
n，在抗体上卡奇霉素衍生物的平均负载数，为2-3个分子/摩尔
有大量逐渐增加的证据表明麦罗塔也是MDR底物并受到P-gp外排泵的影响。在多种研究中，麦罗塔的细胞毒性作用表现出与所存在的P-gp的量呈负相关。两种MDR调节剂，伐司朴达和喹诺酮衍生物MS-209，均表现出在P-gp表达CD33(+)白血病细胞中逆转对麦罗塔的抗性，并且与环孢菌素组合的临床研究也在进行中。在单独使用麦罗塔治疗老年患者的临床试验中，可以观察到26％的完全缓解率(CR+CRp)。
如优选实施方案所述，除了麦罗塔，还可以使用卡奇霉素和P-gp底物的其它偶联物来治疗恶性肿瘤。合适的P-gp底物包括，但不限于蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、依达比星、米托蒽醌)，长春花类(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛)，拓扑异构酶-II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷)，紫杉烷类(例如，紫杉醇，多西紫杉醇)，以及其他(例如，格列卫、麦罗塔、更生霉素、光辉霉素)。
使用Zosuquidar和麦罗塔的化疗方案
Zosuquidar，高特异性和安全的P-gp外排抑制剂，与卡奇霉素-抗体偶联物的组合可有效地治疗白血病，尤其是复发性患者的AML。Zosuquidar与除了麦罗塔之外的卡奇霉素-抗体偶联物的组合也能够有效地治疗实体瘤和其他恶性肿瘤。Zosuquidar的有效剂量以及zosuquidar和麦罗塔的给药时间选择对于在复发性AML患者群中获得改善的完全缓解率和增加的无白血病存活率及总存活率而言是至关重要的。尽管优选实施方案中的方法和制剂特别优选用于治疗复发性AML患者，但该方法和制剂也能适合于其它的药物和适应症。例如，可根据已公开的给药方案或稍微修改的给药方案将zosuquidar和麦罗塔进行给药，以治疗其它类型的白血病或表达P-gp和/或表现P-gp功能的其它癌症，例如实体瘤、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、骨髓瘤、癌(例如，乳腺癌和卵巢癌)、肉瘤以及除了AML之外的恶性血液病(例如，急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、浆细胞病、淋巴瘤和脊髓发育不良)。
或者，可将除zosuquidar之外的P-gp外排抑制剂与卡奇霉素-抗体偶联物共同使用。
Zosuquidar或某些其它治疗剂可以药物可接受的盐，例如，三盐酸盐的形式进行给药。本文中使用的术语“药物可接受的盐”和“其药物可接受的盐”是普遍性术语，并以其普通意义使用，包括但不限于，涉及由药物可接受的，无毒的酸或碱制备的盐。适合的药物可接受的盐包括金属盐，例如，铝、锌的盐，碱金属盐，例如锂、钠、和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐；有机盐，例如赖氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、普鲁卡因和tris(三羟甲基氨基甲烷)的盐；游离酸和碱的盐；无机盐，例如，硫酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐；以及目前处于普遍的制药应用中以及在诸如默克索引(Merck Index)等本领域所属技术人员公知的资源中列出的其它盐。可选择任何适合的成分来制备本文所讨论的zosuquidar或其它治疗剂的盐，只要其没有毒性且基本上不干扰所期望的活性。除了盐之外，还可以使用所述化合物的药物可接受的前体和衍生物。药物可接受的酰胺化合物，低级烷基酯，以及被保护的衍生物也可适用于优选实施方案的组合物和方法中。还选择适于给药的水合形式的治疗剂，某些治疗剂的对映异构体形式，某些治疗剂的外消旋混合物等等。
所预期的给药途径包括局部，口服，皮下，肠胃外，皮内，肌内，腹膜内和静脉。然而，特别优选将zosuquidar和/或麦罗塔以静脉形式给药。所述组合或单独的组分都可以是任何合适的固体或液体形式。特别优选的形式包括被重组用于静脉给药的冻干形式。
可将zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物配制成液体制剂来进行例如口服、鼻内、肛门、直肠、口腔、阴道、经口、胃内、粘膜、经舌、肺泡(alveolar)、齿龈、嗅觉或呼吸粘膜给药。适合于这些给药的形式包括混悬液，糖浆和酏剂。如果期望鼻内或呼吸(粘膜)给药(例如，气溶胶吸入或吹入法)，所述组合物可以某种形式存在并由挤压式喷雾分配器，泵分配器或气溶胶分配器进行分配。气溶胶通常通过烃类处于压力下。泵分配器可优选地分配定量剂量或具有特定颗粒大小的剂量。
含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的药物组合物优选地与患者的血液或其它体液等渗。可使用酒石酸钠，丙二醇或其它无机或有机溶质来获得所述组合物的等渗性。氯化钠是特别优选的。可以使用缓冲剂，例如乙酸及其盐，柠檬酸及其盐，硼酸及其盐，以及磷酸及其盐。肠胃外给药的介质包括氯化钠溶液，林格氏葡萄糖(Ringer’sdextrose)，葡萄糖和氯化钠，乳酸林格氏(lactated Rringer’s)以及不挥发性油。静脉给药的介质包括流动的营养补充剂、电解质补充剂(例如那些基于林格氏葡萄糖的补充剂)等等。
可使用药物可接受的增稠剂将所述药物组合物的粘度维持在选定的水平。由于其方便和经济可行性以及容易起作用，甲基纤维素是优选的。其它适合的增稠剂包括，例如，黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等等。所述增稠剂的优选浓度依赖于所选定的增稠剂。优选使用地能够达到所选定粘度的量。粘性组合物通常通过向溶液中加入此类增稠剂来制备。
可使用药物可接受的防腐剂来增加所述药物组合物的保存期限。苯甲醇是适合的，虽然还可使用多种防腐剂，例如包括对羟基苯甲酸酯类、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯铵。所述防腐剂的适当浓度通常为基于所述组合物的总重量的约0.02％至约2％，虽然根据所选定的试剂，可以期望更多或更少的量。
取决于所期望的给药途径和制剂，所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物可与适当的载体，稀释剂，或诸如无菌水、生理盐水、葡萄糖等赋形剂混合，并可含有辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、胶凝或粘度增强添加剂，防腐剂，调味剂，色素等等。参见，例如，标准文本，例如“雷明顿：制药科学与实践”(“Remington：TheScience and Practice of Pharmacy”)Lippincott Williams & Wilkins；第20版(2003年6月1日，以及“雷明顿制药科学”(″Remington′sPharmaceutical Sciences″)，Mack Pub.Co.；第18和19版(分别出版于1985年12月和1990年6月)。这样的制剂可包括配位剂，金属离子，聚合物，例如聚乙酸、聚乙醇酸，水凝胶，葡聚糖等，脂质体，微乳剂，胶束，单层或多层囊泡，红细胞影(erythrocyte ghost)或球芽(spheroblast)。适用于脂质体制剂的合适脂类包括，但不限于，单酸甘油酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、皂角苷、胆酸等等。这些另外组分的存在可以影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放速率以及体内清除速率，因此根据所预期的应用进行选择，从而使所述载体的性质适合于所选定的给药方式。
对口服给药而言，可将所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物以片剂，水性或油性混悬液，可分散的粉末或颗粒，乳剂，硬胶囊或软胶囊，糖浆或酏剂形式提供。旨在用于口服给药的组合物可根据本领域所公知的用于制备药物组合物的任何方法进行制备，并可包括一种或多种以下试剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。水性混悬液可包含活性成分与适于制备水性混悬液的赋形剂的混合物。
用于口服给药的制剂还可以硬凝胶胶囊的形式提供，其中所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合，或以软凝胶胶囊的形式提供。在软胶囊中，所述活性成分可被溶解或悬浮于合适的液体中，例如水或油介质，例如花生油、橄榄油、脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。还可以使用被配制用于口服给药的稳定剂和微球。胶囊可包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂，例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合式胶囊可含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂、和/或诸如滑石和硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂的混合物。
片剂可以是未包衣的或通过公知方法进行包衣，从而延迟在胃肠道中的崩解与吸收，并由此提供在较长时段内的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯。当以固体形式，例如片剂形式给药时，所述固体形式通常含有约0.001wt.％或更低至约50％wt.或更高的包括zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的活性成分，优选为从约0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1wt.％至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45wt.％。
片剂可含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物与包括惰性材料在内的无毒性药物可接受赋形剂的混合物。例如，可通过压制或模印，任选地与一种或多种另外的成分来制备片剂。压制的片剂可通过在适当的机器中将以自由流动形式，例如粉末或颗粒形式存在的活性成分进行压制来制备，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。可通过在适当的机器中将惰性液体稀释剂湿化的粉末状化合物的混合物进行塑制来制备模印片。
优选地，每种片剂或胶囊所含有的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物均为约10mg或更少至约1,000mg或更多，更优选约20、30、40、50、60、70、80、90或100mg至约150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800或900mg。最优选地，可提供在一定剂量范围内的片剂或胶囊从而允许给予分开的剂量。由此可方便地选择适合于所述患者的剂量以及每天需要实施的给药次数。尽管在某些实施方案中，优选地将zosuquidar、卡奇霉素-抗体偶联物和与它们联合使用的任何其它治疗剂整合为单一的片剂或其它剂型，但在某些实施方案中，期望在分开的剂型中提供所述zosuquidar、卡奇霉素-抗体偶联物和其它治疗剂，例如zosuquidar存在于与卡奇霉素-抗体偶联物分开的剂型中。还可使用剂型的组合，例如，口服和静脉内。
适合的惰性材料包括稀释剂，例如碳水化合物、甘露醇、乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖、淀粉等，以及无机盐，例如三磷酸钙、磷酸钙、磷酸钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸镁以及氯化钠。崩解剂或制粒剂也可被包含于所述制剂中，例如，淀粉，例如玉米淀粉，褐藻酸，羟甲基淀粉钠，安伯来特(Amberlite)，羧甲基纤维素钠，ultramylopectin，海藻酸钠，明胶，桔皮，酸性羧甲基纤维素，天然海绵和皂土，不可溶的阳离子交换树脂，粉末状胶，例如琼脂、刺梧桐胶以及黄芪胶，以及褐藻酸及其盐。
粘合剂可用于形成硬片剂。粘合剂包括来自天然产物的材料，例如阿拉伯树胶、黄芪胶、淀粉、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等等。
润滑剂，例如硬脂酸及其镁盐或钙盐、聚四氟乙烯、液体石蜡、植物油、蜡、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚乙二醇、淀粉、滑石、热解硅石、水合硅铝酸盐等也可被包括于片剂制剂中。
还可以使用表面活性剂，例如，阴离子去污剂，例如月桂基硫酸钠、丁二酸二辛基磺酸钠(dioctyl sodium sulfosuccinate)以及二辛基磺酸钠(dioctyl sodium sulfonate)，阳离子去污剂例如苯扎氯铵和苄索氯铵，和/或非离子型去污剂例如聚氧乙烯氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油酯，聚山梨醇酯，蔗糖脂肪酸酯，甲基纤维素和羧甲基纤维素。
可以使用控释制剂，其中所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物被整合至通过扩散或浸出机制允许释放的惰性基质内。还可将缓慢降解(degenerating)的基质加入所述制剂中。其它输送系统包括定时释放，延迟释放，或缓释输送系统。在某些实施方案中可方便地使用活性成分的纳米颗粒系统和纳米颗粒形式。
还可以使用包衣，例如，非肠溶材料例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮碘、聚乙二醇，以及肠溶材料，例如邻苯二甲酸酯。可以加入染料和色素来识别或表征不同的活性化合物剂量组合。
当以液体形式口服给药时，可将液体载体，例如水，石油，动物或植物来源的油，例如花生油、矿物油、大豆油或芝麻油，或合成的油加入到所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物中。生理盐水溶液，葡萄糖，其它糖溶液，以及二醇类，例如乙二醇、丙二醇和聚乙二醇也都是适合的液体载体。所述药物组合物还可以是水包油乳剂形式。所述油相可以是植物油，例如橄榄或花生油，例如液体石蜡的矿物油，或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可含有甜味剂和调味剂。
还可以实施zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的肺部输送。当吸入时所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物可被输送至肺并穿过肺上皮衬液到达血流。可使用被设计用于肺部输送治疗产品的广泛的机械装置，包括但不限于雾化器，定量吸入器，以及粉末吸入器，其全部都是本领域所属技术人员所熟知的。这些装置使用适于分散zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的制剂。一般地，除了适用于治疗中的稀释剂、佐剂和/或载体，每种制剂对于所使用的装置类型都是特异的，并涉及使用适当的推进材料。
可方便地将所述zosuquidar、卡奇霉素-抗体偶联物和/或其它任选的活性成分制备为以具有如下平均颗粒大小的颗粒形式来进行肺部输送：0.1μm或更小至10μm或更大，更优选约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9μm至约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0或9.5μm。用于肺部输送zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的药物可接受的载体包括碳水化合物，例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨醇。用于制剂的其它成分可包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1，2-sn-二油酰磷脂酰胆碱(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)以及二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)。还可以使用天然或合成的表面活性剂，包括聚乙二醇和葡聚糖，例如环糊精。还可以使用胆汁盐和其它相关的增强剂，以及纤维素和纤维素衍生物和氨基酸。还可以使用脂质体，微胶囊，微球体，包合配合物，以及其它类型的载体。
适合与雾化器，喷射式雾化器或者超声波雾化器一起使用的药物制剂通常包含以如下浓度溶解或悬浮于水中的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物：每mL溶液中所含的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物均为约0.01mg或更低至100mg或更高，优选约0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg每mL溶液至约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90mg每mL溶液。所述制剂还可包括缓冲液和简单的糖(例如，为了蛋白稳定和调节渗透压)。所述雾化器制剂还可含有表面活性剂以降低或防止由将溶液雾化形成气溶胶引起的表面诱导的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的聚集。
与定量吸入器装置共同使用的制剂通常包含通过表面活性剂的帮助被悬浮在推进剂中的含有活性成分的微细粉末。所述推进剂包括常规的推进剂，例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃和烃。优选的推进剂包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇、1，1，1，2-四氟乙烷及其组合。适合的表面活性剂包括失水山梨醇三油酸酯、大豆卵磷脂和油酸。
适于由粉末吸入器装置分散的制剂通常包含含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的微细干粉，所述微细干粉还任选地包括疏松剂(bulking agent)，例如乳糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇，该疏松剂的量为促进所述装置分散所述粉末的量，通常为所述制剂的约1wt.％或更少至99wt.％或更高，优选为所述制剂的约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50wt.％至约55、60、65、70、75、80、85或90wt.％。
当将zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物通过静脉、皮肤、皮下、肠胃外或其它注射进行给药时，其优选为无热原，肠胃外可接受水溶液或油质混悬液的形式。可根据本领域公知的方法，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制混悬液。具有适合的pH、等渗性、稳定性等的可接受的水溶液的制备在本领域所属技术范围之内。用于注射的优选的药物组合物优选地含有等渗介质，例如1，3-丁二醇、水、等渗氯化钠溶液、林格溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化钠溶液、乳酸林格溶液，或本领域所公知的其它介质。此外，还可将无菌的不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯和甘油二酯。此外，例如油酸等脂肪酸也可类似地用于可注射制剂的配制中。所述药物组合物还可包含稳定剂、防腐剂、缓冲液、抗氧化剂以及本领域所属技术人员公知的其它添加剂。
可根据多种因素调节注射的持续时间，并可包括在几秒或更短时间至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48、54、60、66、72、78、84、90或96个小时或更长的连续静脉给药的过程中进行单次注射给药。
可将zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物通过液体或凝胶，或作为植入剂或装置进行全身或局部给药。
所述优选实施方案的组合物可另外地以本领域所建立的方式使用本领域所确定水平的在药物组合物中常规找到的辅助组分。因此，例如，所述组合物可含有用于组合治疗的另外的相容的药物活性材料(例如补充性的P-gp抑制剂，化疗剂等等)，或可含有用于物理性配制所述优选实施方案的多种剂型的材料，例如赋形剂、染料、香料、增稠剂、稳定剂、防腐剂和抗氧化剂。
可以试剂盒的形式将所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物提供于管理医师或其他卫生保健专业人员。所述试剂盒是这样的包装，其容纳有一种或多种含有适当形式的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的容器以及向受试者给予所述药物组合物的说明书。所述试剂盒可任选地还含有一种或多种另外的治疗剂。所述试剂盒可任选地含有一种或多种诊断工具和使用说明书，例如测定外排泵活性或P-gp表达或功能的诊断。例如，可提供含有包含zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物的单一组合物与一种或多种另外治疗剂的组合的试剂盒，或可提供含有包含zosuquidar、卡奇霉素-抗体偶联物和另外治疗剂的分开的药物组合物的试剂盒。所述试剂盒还可含有分开剂量的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物以进行连续或序贯给药。所述试剂盒可含有合适的输送装置，例如注射器、吸入装置等，以及将zosuquidar和/或卡奇霉素-抗体偶联物和任意其它治疗剂进行给药的说明书。所述试剂盒可任选地包含用于储存、重组(如果可适用)，以及给予所包括的任意或全部治疗剂的说明书。所述试剂盒可包括多个反映待给予个体的给药数量的容器。
在特别优选的实施方案中，提供了用于治疗AML的试剂盒，其包括zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物及将每一组分进行给药的说明书。在另一个特别优选的实施方案中，提供了治疗AML的试剂盒，其包括zosuquidar以及一种或多种诊断方法或用于进行一种或多种诊断以确定P-gp表达和/或外排泵活性(功能)的说明书。所述试剂盒还可包括说明书、测定和/或确定患者是否具有AML的诊断。
可向患有白血病、实体瘤或其它恶性肿瘤的患者给予所述zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物。特别优选的是当P-gp表达为阳性时给予所述组合，或在治疗表现出P-gp表达或功能的恶性肿瘤中使用所述组合。癌症靶标表现出P-gp表达＞50％的患者特别优选地适于通过所述优选实施方案的组合来进行治疗。以下所述的用于AML的剂量方案也可适合于治疗其它的白血病、实体瘤、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、骨髓瘤、癌(例如，乳腺癌和卵巢癌)、肉瘤以及其它恶性血液病(例如，急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、浆细胞病、淋巴瘤、脊髓发育不良)。
急性髓性白血病的治疗
可在确认P-gp表达或功能之前向患有白血病、实体瘤或其他恶性肿瘤的患者，或者向除复发性AML患者之外的AML患者给予所述zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物。然而，可优选地向新近诊断的患者给药治疗，或者在复发性AML患者中与化疗进行联合给药治疗或在化疗后相继地进行给药治疗。所述给药途径、给药量以及给药频率可根据所述患者的年龄、复发的或先前未治疗的AML患者的状态以及疾病状态的严重性而不同。
用于静脉给药以治疗复发性AML的卡奇霉素-抗体偶联物的预期量为将约10mg/天或更低至约1000mg/天或更高的卡奇霉素-抗体偶联物给药一天、两天或更多天。所述剂量为优选地以约1mg/m2或更低至约10mg/m2或更高的量连续静脉给药约2、3或4小时至约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，更优选给药约2小时至约6小时；然而，以5mg/m2、7mg/m2或9mg/m2的量给药约2小时是特别优选的。优选地，可在所述治疗方案的第1天和第15天实施卡奇霉素-抗体偶联物的给药。然而，在某些实施方案中，可在所述治疗方案的第5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21或22天，或其它天实施第二次给药。其它的给药方案包括在一周内总共实施三次给药。优选地，所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。其它卡奇霉素-抗体偶联物包括卡奇霉素与如上所述的任何合适的P-gp底物的偶联物。
用于静脉给药以治疗复发性AML的zosuquidar的预期量为约400mg/天或更少至约1,600mg/天或更多，优选为约500或600mg/天至约700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg/天，且最优选为约500mg/天至约800mg/天。通常，优选地在卡奇霉素-抗体偶联物给药前约1小时或更短至约6小时或更长开始输注zosuquidar。在所述治疗方案期间，优选地将所述zosuquidar给药两天，三天、四天或五天。优选地将所述剂量连续静脉给药约6小时至约90小时，更优选约6、12、18、24、30、36或42小时至约54、60、66、72、78或84小时，最优选为约24小时、48小时或72小时，这取决于所述治疗方案。优选地，在所述治疗方案的第1天给予所述zosuquidar。在某些实施方案中，在第2天，第2和第3天，或第2、15和16天给予额外的zosuquidar。然而，在某些实施方案中，可在所述治疗方案的其它天给予一个、两个、或三个或更多个额外剂量。
表1提供了可用于治疗复发性AML的多种给药方案。
表1
| 剂量水平 | 麦罗塔 | Zosuquidar |
| -1* | 在第1和15天，5mg/m2，静脉内给药2小时 | 在第1和15天，700mg/天，连续静脉内给药24小时 |
| 1 | 在第1和15天，5mg/m2，静脉内给药2小时 | 在第1天和第2天以及第15天和第16天，700mg/天，连续静脉内给药48小时 |
| 2 | 在第1和15天，7mg/m2，静脉内给药2小时 | 在第1天和第2天以及第15天和第16天，700mg/天，连续静脉内给药48小时 |
| 3 | 在第1和15天，9mg/m2，静脉内给药2小时 | 在第1天和第2天以及第15天和第16天，700mg/天，连续静脉内给药48小时 |
| 4 | 在第1和15天，9mg/m2，静脉内给药2小时 | 在第1-3天和第15-17天，700mg/天，连续静脉内给药72小时 |
*只有在水平1时具有剂量限制性毒性(DLT)
表2和表3提供了可用于治疗复发性AML的可供选择的给药方案。
表2
| 剂量水平 | 麦罗塔 | Zosuquidar |
| -1* | 在第1和15天，5mg/m2，静脉内给药1-24小时 | 在第1和15天，500-700mg/天，连续静脉内给药24小时 |
| 1 | 在第1和15天，5mg/m2，静脉内给药1-24小时 | 在第1天和第2天以及第15天和第16天，500-700mg/天，连续静脉内给药48小时 |
| 2 | 在第1和15天，7mg/m2，静脉内给药1-24小时 | 在第1天和第2天以及第15天和第16天，500-700mg/天，连 |
| 续静脉内给药48小时 | ||
| 3 | 在第1和15天，9mg/m2，静脉内给药1-24小时 | 在第1天和第2天以及第15天和第16天，500-700mg/天，连续静脉内给药48小时 |
| 4 | 在第1和15天，9mg/m2，静脉内给药1-24小时 | 在第1-3天和第15-17天，500-700mg/天，连续静脉内给药72小时 |
*只有在水平1时具有剂量限制性毒性(DLT)
复发性AML的治疗
已进行了临床研究来确定麦罗塔在治疗复发性AML中的有效性。确定了用麦罗塔治疗的P-gp阴性患者的完全缓解率(CR+CRp)为64％(N＝36)。相反，对P-gp阳性患者的完全缓解率仅为9％(N＝22)。这说明P-gp外排在复发性AML的存活率中具有重要的作用，并进一步地说明P-gp外排的抑制，例如，通过给药zosuquidar或其它的P-gp外排抑制剂来实现P-gp外排的抑制，在明显改善P-gp阳性患者的应答率方面具有潜在性。
在本申请中引用的所有参考文献，包括但不限于公开和未公开的申请、专利和参考文献，都将其全部内容引入本文中作为参考并由此成为本说明书的一部分。当通过参考方式引入的公开和专利或专利申请与本说明书中所包含的公开内容在某种程度上有所抵触时，本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的抵触材料。
本文所用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”，“含有(containing)”或“其特征在于”是同义词，并且是包含性或开放式的，且不排除另外的，未列举出的元素或方法步骤。
用于本说明书中的表述成分量，反应条件等等的全部数字都应该理解为在全部情况下用术语“约”来修饰。因此，除非有相反的表示，在本文中所述的数值参数都是近似值，其可根据所期望获得的预期性质而变化。至少，并非试图限制将等同原则应用于在要求本申请的优先权的任意申请中的任意权利要求范围，每个数值参数都应根据有效数字的数字和通常的约数方法进行解释。
以上描述公开了本发明的多种方法和材料。本发明允许对所述方法和材料进行修饰，以及在制备方法和设备上进行改变。这样的修饰对于考虑本公开或本文公开的发明的实践的本领域所属技术人员而言是显而易见的。因此，并非意指本发明仅限于本文所公开的特定实施方案，但却覆盖了在本发明真正范围和精神之内的全部修饰和改变。
Claims (34)
1.治疗急性髓性白血病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物。
2.权利要求1的方法，其中所述急性髓性白血病是复发性急性髓性白血病。
3.权利要求2的方法，其中所述向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括：
在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；
在所述治疗方案的第1天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约24小时；
在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及
在所述治疗方案的第15天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约24小时。
4.权利要求3的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
5.权利要求2的方法，其中所述向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括：
在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；
在所述治疗方案的第1天和第2天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时；
在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及
在所述治疗方案的第15天和第16天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时。
6.权利要求5的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
7.权利要求2的方法，其中所述向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括：
在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约7mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；
在所述治疗方案的第1天和第2天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时；
在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及
在所述治疗方案的第15天和第16天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时。
8.权利要求7的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
9.权利要求2的方法，其中所述向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括：
在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；
在所述治疗方案的第1天和第2天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时；
在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约7mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及
在所述治疗方案的第15天和第16天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约48小时。
10.权利要求9的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
11.权利要求2的方法，其中所述向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括：
在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；
在所述治疗方案的第1天、第2天和第3天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约72小时；
在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及
在所述治疗方案的第15天、第16天和第17天将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约72小时。
12.权利要求11的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
13.权利要求2的方法，其中所述向需要所述治疗的患者给予zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物的步骤包括：
在治疗方案的第1天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2至约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；
在所述治疗方案的第1天开始，将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约24至72小时；
在所述治疗方案的第15天将卡奇霉素-抗体偶联物以约5mg/m2至约9mg/m2的量向患者静脉给药约1小时至约24小时；以及
在所述治疗方案的第15天开始，将zosuquidar以约500mg/天至约700mg/天的量向患者静脉给药约24至72小时。
14.权利要求13的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
15.用于治疗复发性急性髓性白血病的药物试剂盒，所述试剂盒包括：
至少一个剂量的zosuquidar；
进行至少一次诊断以确定患者是否至少表现出阳性外排泵活性和阳性P-gp表达或功能之一的说明书；以及
在至少表现出阳性外排泵活性和阳性P-gp表达或功能之一的患者中将zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物联合给药以治疗复发性急性髓性白血病的说明书。
16.权利要求15的药物试剂盒，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
17.治疗患者的恶性肿瘤的方法，所述方法包括如下步骤：
进行诊断试验，从而确定所述恶性肿瘤表达或选择P-糖蛋白；以及
将zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物向所述患者给药。
18.权利要求17的方法，其中所述恶性肿瘤是急性髓性白血病。
19.权利要求17的方法，其中所述恶性肿瘤是复发性急性髓性白血病。
20.权利要求17的方法，其中所述恶性肿瘤是癌。
21.权利要求20的方法，其中所述癌是乳腺癌。
22.权利要求20的方法，其中所述癌是卵巢癌。
23.权利要求17的方法，其中所述恶性肿瘤是肉瘤。
24.权利要求17的方法，其中所述恶性肿瘤是恶性血液病，所述恶性血液病选自急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、浆细胞病、淋巴瘤和脊髓发育不良。
25.权利要求17的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
26.治疗患者的恶性肿瘤的方法，所述方法包括如下步骤：
进行诊断试验，从而确定所述恶性肿瘤表现出阳性外排泵活性；以及
将zosuquidar和卡奇霉素-抗体偶联物向所述患者给药。
27.权利要求26的方法，其中所述恶性肿瘤是急性髓性白血病。
28.权利要求26的方法，其中所述恶性肿瘤是复发性急性髓性白血病。
29.权利要求26的方法，其中所述恶性肿瘤是癌。
30.权利要求29的方法，其中所述癌是乳腺癌。
31.权利要求29的方法，其中所述癌是卵巢癌。
32.权利要求26的方法，其中所述恶性肿瘤是肉瘤。
33.权利要求26的方法，其中所述恶性肿瘤是恶性血液病，所述恶性血液病选自急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、浆细胞病、淋巴瘤和脊髓发育不良。
34.权利要求26的方法，其中所述卡奇霉素-抗体偶联物是麦罗塔。
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| IE52500B1 (en) * | 1981-01-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Chemical complex |
| US4407795A (en) * | 1981-07-16 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Inclusion compound of p-hexadecylamino benzoic acid in cyclodextrin and method of use |
| JPS5838250A (ja) * | 1981-09-01 | 1983-03-05 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 複合体 |
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| DE3315356A1 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Verwendung von prostaglandinanalogen |
| US4425336A (en) * | 1982-05-24 | 1984-01-10 | Key Pharmaceuticals, Inc. | 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes |
| US4424209A (en) * | 1982-06-21 | 1984-01-03 | Key Pharmaceuticals, Inc. | 3,4-Di-isobutyryloxy-N- 3-(4-isobutyryloxyphenyl)-1-methyl-n-propyl!-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes |
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| HU190818B (en) * | 1982-11-09 | 1986-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin |
| JPS6025967A (ja) * | 1983-07-21 | 1985-02-08 | Eisai Co Ltd | トリパミド包接化合物 |
| US4751095A (en) * | 1983-07-28 | 1988-06-14 | Karl Curtis L | Aspartame stabilization with cyclodextrin |
| JPS6081166A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ−シクロデキストリン包接化合物およびその製造法 |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| US4675395A (en) * | 1984-03-14 | 1987-06-23 | Seiwa Technological Laboratories Limited | Cyclodextrin inclusion compound and process for its preparation |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| JPS61207380A (ja) * | 1985-03-11 | 1986-09-13 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | モベンゾキサミンの経口製剤 |
| JPS61286318A (ja) * | 1985-06-13 | 1986-12-16 | Ichiro Shibauchi | 浴剤の製造方法 |
| US4663316A (en) * | 1985-06-28 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Antibiotic clathrates and pharmaceutical compositions thereof |
| US4728509A (en) * | 1985-08-19 | 1988-03-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aqueous liquid preparation |
| US4623641A (en) * | 1985-09-09 | 1986-11-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5773280A (en) * | 1992-03-20 | 1998-06-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Monoclonal antibody to a human MDR1 multidrug resistance gene product, and uses |
| US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
| US6610489B2 (en) * | 2000-04-28 | 2003-08-26 | Sangamo Biosciences, Inc. | Pharmacogenomics and identification of drug targets by reconstruction of signal transduction pathways based on sequences of accessible regions |
| US20070009532A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
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