CN110996958B - 包含5,10-亚甲基-(6r)-四氢叶酸以及二羧酸的稳定的冻干物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的冻干物，其包含5,10‑亚甲基‑(6R)‑四氢叶酸或其药学上可接受的盐和二羧酸或其盐以及涉及获得该冻干物的方法和这样的产物的用途。

Description

包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸以及二羧酸的稳定的冻干物
本发明涉及稳定的冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-(6R)-CH2-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐。
如本文中所使用，5,10-CH2-(6R)-THF是指呈其天然存在的异构形式的5,10-亚甲基四氢叶酸(N-[4-[(6aR)-3-氨基-1,2,5,6,6a,7-六氢-1-氧代咪唑并[1,5-f]蝶啶-8(9H)-基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)，其中在蝶啶环的C6以及谷氨酸结构部分的α-碳处的手性中心处于它们的天然存在的构型。
已知5,10-亚甲基四氢叶酸与5-氟尿嘧啶(5-FU)组合作为实体瘤治疗中的药物(Seley,K.L.，Drugs 4(1)，99，2001)。活性形式5,10-CH2-(6R)-THF连同碱基类似物和5-FU代谢物5-FdUMP通过抑制酶胸苷酸合成酶(TS)而实现了其化疗效果。TS催化脱氧尿苷酸(dUMP)到脱氧胸苷酸(dTMP)的转化，该脱氧胸苷酸是DNA合成的必要构成部分。由于在TS、碱基类似物5-FdUMP(其为5-FU的代谢物)与5,10-CH2-(6R)-THF之间形成共价的、三元抑制络合物而发生TS的失活。可以通过提高5,10-CH2-(6R)-THF的细胞内浓度来实现5-FU的细胞毒性作用的增强，从而提高了三元络合物的稳定性。这导致直接抑制DNA合成和修复，最终导致细胞死亡和肿瘤生长延迟。
然而存在与5,10-CH2-(6R)-THF相关的限制其药学用途的不期望的性质。例如，5,10-CH2-(6R)-THF高度易受氧化和化学降解影响，导致不利地高的杂质水平。当5,10-CH2-(6R)-THF以其无定形形式存在和具有大表面积，例如处于作为冻干物的药学使用形式时，其对氧化和化学降解的敏感性特别高。公知的是，为了经得起药学用途的检验，相应的组合物需要满足包括若干要求，包括高化学和异构稳定性，从而可以在可接受的时间段内实现有效的存储，而不在组合物的理化特性方面表现出明显改变；易于处理和加工等。
5,10-亚甲基四氢叶酸是四氢叶酸与甲醛的加成产物(例如参见Poe,M.等人，Biochemistry，18(24)，5527，1979；Kallen、R.G.，Methods in Enzymology，18B，705，1971)并且以其对空气氧化的极高敏感性以及在可能导致化学降解和/或水解的中性和/或酸性环境中的不稳定性而被知晓(例如参见Odin、E.等人，Cancer Investigation 16(7)，447，1998；Osborn、M.J.等人，J.Am.Chem.Soc.，82，4921，1960；Hawkes、J.和Villota、R.，FoodSci.Nutr.，28，439，1989)。对使5,10-亚甲基四氢叶酸盐的组合物稳定化的尝试包括例如(i)通过使用特别的技术装置严格排除大气氧气，以重构(reconstitution)固体制剂和将5,10-亚甲基四氢叶酸盐注入无空气环境(例如参见Odin，E.等人，Cancer Investigation，16(7)，447，1998；美国专利第4,564,054号)；(ii)添加还原剂，如L(+)-抗坏血酸或其盐、还原型γ-谷胱甘肽、β-巯基乙醇、硫代甘油、N-乙酰基-L-半胱氨酸等作为高度敏感的5,10-亚甲基四氢叶酸并且特别是四氢叶酸的抗氧化剂；(iii)借助于环糊精包合化合物稳定化(例如参见EP 0 579 996)；(iv)添加柠檬酸盐，同时将pH调节至碱性值(例如参见EP 1 641460)；或(v)形成各种结晶形式，如硫酸盐(例如参见EP 0 537 492)或半硫酸盐(例如参见EP 2 837 631)。
仍然存在对5,10-CH2-(6R)-THF的稳定的固态药物组合物，特别是冻干物的大的需求。
现已出人意料地发现，包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的某些冻干物克服了先前讨论的已知缺点并且允许制备高纯度和低含量的氧化产物或其它化学降解产物的固态药物组合物。本发明的冻干物的有利的稳定性特性将会允许有效用于药物应用中。
在本文上下文中，术语“药学上可接受的盐”涉及酸的盐，如硫酸盐或磺酸盐，优选硫酸盐，甚至更优选半硫酸盐，或涉及碱金属或碱土金属盐，优选钠、钾、镁或钙盐。
将二羧酸添加至5,10-CH2-(6R)-THF有助于将活性成分5,10-CH2-(6R)-THF的纯度在冻干过程期间保持在显著高水平上并且同时将副产物的量保持在可接受的低水平。获得的经冻干的产物表现出历经数月的稳定性而不明显损失活性成分，例如将活性成分的量持续几个月保持在或高于95％并且更优选在或高于98％，包括最优选约99％、99.5％或99.8％。这能够制造、储存和使用5,10-CH2-(6R)-THF的冻干物而不在重构之前明显分解。
另外已发现，本发明的冻干物具有与对应的活性成分不同的水含量。
冻干或冷冻干燥是通过冷冻含有溶解在其中的材料的水溶液，然后降低周围压力以允许冷冻的水直接从固相升华至气相来操作的脱水过程。在完整的冻干过程中通常存在四个阶段：预处理、冷冻、一次(primary)干燥和二次(secondary)干燥。
预处理包括在冷冻之前处理材料的任何方法。这可以包括添加其它组分。在包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的稳定的冻干物的制备中，预处理是可能但非必需的。
通常通过将材料的水溶液放置在冷冻干燥烧瓶中来完成冷冻，通过机械制冷或使用干冰或液氮冷却该冷冻干燥烧瓶。在更大的规模上，通常使用冻干机来完成水溶液的冷冻。在该步骤中，重要的是将材料冷却至低于其三相点(材料的固相和液相可以共存时的最低温度)。这保证了将在之后的步骤中发生升华而不是熔化。在包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的稳定的冻干物的制备中，优选在-45℃至-70℃的温度完成冷冻。
在包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的稳定的冻干物的制备中，在-5℃至-2℃附近的贮藏温度退火1至2小时是可能但非必需的。
在一次干燥阶段期间，降低压力(至几毫巴的范围)，并且将足够的热量供应至材料以使冰升华。在该一次干燥阶段中，使材料中的约95％的水升华。该阶段可能是缓慢的(在工业上可能为几天)，因为如果增加过多的热量的话，则可能改变材料的结构。在一次干燥阶段中，通过施加部分真空来控制压力。真空加速了升华，使得其作为有意的干燥过程而是有用的。在包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的稳定的冻干物的制备中，在优选-45℃至-70℃的冷冻温度开始一次干燥阶段。然后在一次干燥阶段期间，在任选的在冷冻温度下优选10分钟至120分钟的起始时间之后，将温度随着时间流逝提高至优选约0℃。在一次干燥阶段期间，保持优选约50μbar至200μbar的压力。
二次干燥阶段旨在去除未冷冻的水分子，因为在一次干燥阶段中去除了冰。在该阶段中，将温度升高至高于一次干燥阶段并且可以甚至为高于0℃，以破坏在水分子和冷冻的材料之间已形成的任何理化相互作用。通常在该阶段中还降低压力，以促进解吸(典型地在微巴的范围内或几分之一帕(fractions of a pascal))。在包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的稳定的冻干物的制备中，优选在最高约25℃至30℃的温度和约50μbar至200μbar的压力完成二次干燥。
在包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的稳定的冻干物的制备中，可以通过遵循从冷冻温度至最高约25℃至30℃的温度斜坡(ramp)和约50μbar至200μbar的压力来组合一次和二次干燥阶段。温度斜坡可以含有多个保持步骤，在此使温度维持恒定一些时间。优选地，如果存在的话，保持步骤处于冷冻温度、处于约0℃和处于约25℃至30℃。
在完成冻干过程之后，通常采用惰性气体，如氮气破坏真空，然后将材料密封。在操作结束时，包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐的冻干物的最终残余水含量通常为大约1％至5％。
稳定性是药学制剂研究和药物开发的关键性质和组成部分。在溶液和固相二者中进行化学稳定性研究。公认的事实在于，可以定性和定量地区分溶液态和固态稳定性。结晶材料和无定形材料(例如冻干物)的固态稳定性方面也可以不同。通过将药物物质及其药物组合物暴露至各种应力源(stressor)，如高的温度和/或高的湿度而对它们的化学稳定性进行了广泛研究。这些研究还提供了关于降解产物的信息并且在开发药物组合物的有意义的规范以及固有稳定性方面提供帮助。药物降解的最常见途径包括例如水解、氧化和光化学降解。
稳定性试验的目的在于提供关于，产物的品质在各种环境因素如温度、湿度和光的影响下随着时间流逝如何变化的证据，以及在于确定药学产品的合适的保质期和推荐的储存条件，从而保证患者安全。
一个实施方案涉及冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐。
一个实施方案涉及冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及琥珀酸或其盐。
一个实施方案涉及冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及马来酸或其盐。
一个实施方案涉及冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及苹果酸或其盐。
一个实施方案涉及冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及酒石酸或其盐。
一个实施方案涉及冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及富马酸或其盐。
一个实施方案涉及冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及草酸或其盐。
本发明的冻干物基本上为无定形的，同时具有增强的稳定性，如增强的储存稳定性。
另外优选将本发明的冻干物重构成待给药至对其有需要的患者中的含水药学制剂。
另外的方面涉及用于制备本发明的冻干物的方法，其包括以下步骤：
(i)将5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐溶于含有二羧酸或其盐的水中；
(ii)冷冻该水；和
(iii)之后在真空下去除冷冻的水。
任选地，在步骤(i)中添加含水碱，如NaOH或KOH，以完成5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸化合物的溶解。
可以任选地通过无菌过滤器过滤步骤a的溶液，然后进行步骤(ii)。
步骤(i)中的溶液的pH为高于6，通常为约8-14，优选约9.3。
另外的方面涉及本发明的冻干物的重构的药物组合物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸[5,10-CH2-(6R)-THF]或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂，如无菌水或液态的药学上可接受的载体，任选地另外包含至少一种另外的治疗剂，包括但不限于，杀菌剂，抗生素，抗病毒剂，防腐剂，抗肿瘤药，抗癌化合物，如化疗剂，抗真菌剂和/或抗炎剂或其它适合于人类使用的生物活性或治疗剂，尤其是抗癌化合物，如化疗剂，例如5-FU及衍生物，和抗叶酸剂(antifolate)，例如甲氨蝶呤、培美曲塞。
“液态的药学上可接受的载体”是指丙二醇、聚乙二醇、乙醇、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚(乙二醇)四氢糠基乙醚(glycofurol)、丙酮缩甘油(Solketal)、甘油缩甲醛、丙酮、四氢糠醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基异山梨醇或乳酸乙酯，其混合物，或其含水混合物。
另外的方面涉及本发明的重构的药物组合物在治疗中，优选在癌症化疗中的用途。
任选地，本发明的重构的药物组合物可以另外包含至少一种另外的治疗剂。在具体的实施方案中，该至少一种另外的治疗剂可以选自杀菌剂、抗生素、抗病毒剂、防腐剂、抗肿瘤药、抗癌化合物如化疗剂、抗真菌剂和/或抗炎剂或其它适合于人类使用的生物活性或治疗剂，尤其是抗癌化合物如化疗剂。抗癌药如化疗剂可以包括但不限于化疗剂，该化疗剂包括特异性结合成员、蛋白质、核酸或核酸类似物(如，但不限于，反义分子、核酶和siRNA)、脂质、甾类、大分子、小分子或金属。一种或更多种抗癌药可以包括一种或更多种化疗剂，如，但不限于：核酸，尤其是氟化的核酸(例如5-氟尿嘧啶或者其类似物或前药)，抗叶酸剂(例如培美曲塞、雷替曲塞、洛美曲索)，拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康)，抗代谢药(例如甲氨蝶呤、吉西他滨、替扎他滨(tezacitabine))，5-FU调节剂，烷基化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀)，核酸生物合成抑制剂(如丝裂霉素、蒽环化合物(例如表柔比星、阿霉素)，铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)，微管干扰(disrupting)药(例如紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨(vinolrebine)、长春新碱)，激素阻断药(例如他莫西芬)，激酶的抑制剂，包括但不限于受体和非受体酪氨酸激酶(例如吉非替尼、埃罗替尼、SU5416、PTK787、伊马替尼)，蛋白体抑制剂(例如硼替佐米)，免疫调节剂(例如左旋咪唑)，抗炎药，血管形成抑制剂，细胞因子(例如白细胞介素、肿瘤坏死因子)，和抑制细胞因子、激素或者细胞因子或激素的受体的活性的药物(例如抗-VEGF抗体贝伐单抗或“阿瓦斯汀”)。抗癌药还可以包括单克隆抗体，如，但不限于，结合细胞因子、激素或激素受体的单克隆抗体(例如阻断EGF或VEGF生长因子的活化的抗体，如阿瓦斯汀、西妥昔单抗、曲妥珠单抗)等。
在另外的方面，本发明的重构的药物组合物还适合于与已知的抗癌剂组合。这些已知的抗癌剂包括以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和另外的血管生成抑制剂。
另外，本发明的重构的药物组合物特别适合于与放疗同时给药。
“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素对受体的结合的化合物，而不管机理如何。雌激素受体调节剂的实例包括，但不限于，他莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素对受体的结合的化合物，而不管机理如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙酯。
“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或抑制类视黄醇对受体的结合的化合物，而不管机理如何。这样的类视黄醇受体调节剂的实例包括蓓萨罗丁、维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒剂”是指主要通过直接作用于细胞功能或抑制或干扰细胞减数分裂(myosis)而导致细胞死亡的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒剂的实例包括，但不限于，替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴甘露醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、七铂、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、乐铂、赛特铂、profiromycin、顺铂、伊洛福芬、右异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基吡啶)合铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)双-μ-(己烷-1,6-二胺)-μ-[二胺合铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、依达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘菲特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-脱氨基-3'-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)、多西他赛(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、奥瑞他汀、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂例如为拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3',4'-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲氨基-2'-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、喃氟啶、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、法司替滨钠水合物(fosteabine sodium hydrate)、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2'-脱氧-2'-亚甲基胞苷、2'-氟亚甲基-2'-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-β-L-甘露庚糖(mannohepto)吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b]-1,4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲。
“抗增殖剂”还包括针对生长因子的没有列入“血管生成抑制剂”的单克隆抗体如曲妥单抗和肿瘤抑制基因如p53，其可以经由重组病毒介导的基因转移来递送(例如，参见美国专利第6,069,134号)。
优选但非排他地将下表的药物与本发明的重构的药物组合物组合。
Figure BDA0002383969020000101
Figure BDA0002383969020000111
Figure BDA0002383969020000121
Figure BDA0002383969020000131
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Figure BDA0002383969020000171
Figure BDA0002383969020000181
可以将本发明的重构的药物组合物用于治疗，特别是用于癌症化疗中，即用于治疗癌症的方法中，其包括将治疗有效量的5,10-CH2-(6R)-THF给药至对这样的治疗有需要的受试者。
在另一实施方案中，将本发明的重构的药物组合物用于治疗中，优选用于化疗中，即用于癌症的治疗中。待治疗的癌症的实例包括但不限于，乳腺癌、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌和间皮瘤(mesotheolioma)癌症。
在优选的实施方案中，癌症选自各种癌症形式，包括结肠癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、胆囊癌、肺癌(特别是腺癌)、结直肠癌(CRC，包括转移性CRC)、头颈癌、肝癌和胰腺癌。
本发明的重构的药物组合物为适合于肠胃外给药(如静脉内或肌内、皮下、动脉内)的形式。
对于肠胃外给药而言，流体单位剂型典型地包括重构的冻干物，优选本发明的重构的药物组合物，任选地另外的治疗剂，和药学上可接受的载剂或稀释剂，以形成例如水基溶液或油基悬浮液。对于肠胃外溶液而言，可以将本发明的冻干物在其制备期间进行过滤灭菌，例如然后填充至合适的小瓶或安瓿中。
在本发明的重构的药物组合物与至少一种另外的治疗剂的组合治疗的情况下，活性药剂可以作为相同的药物组合物的一部分给药或至少一种另外的治疗剂可以单独地，即，作为单独的(并且可能不同的)药物组合物，任选地经由不同的给药途径，同时或相继地给药。
用于本文中描述的治疗中的一种或多种活性药剂，即5,10-CH2-(6R)-THF(和任选的至少一种另外的治疗剂)的剂量将取决于各种因素，包括待治疗的受试者的年龄和健康状况，待治疗的疾病的类型和严重程度，和给药的频率等。癌症治疗和化疗领域技术人员将会能够基于用于评估毒性和功效的已知方案，确定单独的或与如上文定义的至少一种另外的治疗剂组合的活性药学成分5,10-CH2-(6R)-THF的治疗有效量和方案。
术语“治疗有效量”是指这样的活性化合物的量，其引起熟练的专业人员(例如研究者、兽医、医生或其它临床人员或护理人员)所寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物或医学响应，包括(i)预防疾病；和/或(ii)抑制疾病(例如阻止病理和/或症状的进一步发展)；和/或(iii)改善疾病(例如逆转病状和/或症状)。同样，如本文中所使用的术语“治疗”是指(i)预防疾病；和/或(ii)抑制疾病(例如阻止病状和/或症状的进一步发展)；和/或(iii)改善疾病(例如逆转病状和/或症状)。
选择的药物组合物可以含有0.1％至99重量％，优选10至60重量％的活性药学成分(即，5,10-CH2-(6R)-THF，任选地与至少一种另外的治疗剂组合)，这取决于给药方法。
待用于癌症治疗中的5,10-CH2-(6R)-THF的典型剂量范围可以在5mg/m2至1.5g/m2，优选30mg/m2至500mg/m2(对于大肠癌治疗)或者10mg/m2至1000mg/m2(对于甲氨蝶呤疗法)，并且更优选约60mg/m2至约300mg/m2(对于大肠癌治疗)或者50mg/m2至500mg/m2(对于甲氨蝶呤疗法)。
如本文中所使用，术语“异构纯度”或者“立体异构纯度”是指可以含有相同化合物的一种或更多种其它异构体的样品中的5,10-CH2-(6R)-THF的量。如本文中所使用，术语“异构纯”或“立体异构纯”意指与其它异构体相比，5,10-CH2-(6R)-THF的异构体过量大于约80％，优选大于约90％，优选大于约95％，更优选大于约97％，甚至更优选大于约99％，更优选大于约99.5％以上，并且最优选最多100％，其中余量可以为其它异构体的一种或更多种。
如本文中所使用，术语“化学纯”意指特定化合物在样品中的百分比。如本文中所使用，术语“基本上化学纯”是指如通过HPLC测定，约80％化学纯，优选约90％，更优选约95％，更优选约97％，更优选约98％化学纯，并且最优选99％或高于99％，例如99.5、99.6、99.7、99.8、99.9或最多100％化学纯的化合物。化学杂质可以包括未反应的起始原料(包括溶剂)、5,10-CH2-(6R)-THF的降解产物(如四氢叶酸及其降解产物)等。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的”表示该载剂被批准或认可用于动物，更特别是用于人类，即它对宿主或患者无毒。另外，选择的载体不会干扰活性成分的生物活性的有效性。术语“载剂”是指选择的特定给药模式所必需的任意辅助材料，并且包括例如与本发明的冻干物一起给药的溶剂(稀释剂)赋形剂或其它添加剂。典型地使用的稀释剂药物载剂包括无菌液体，如水溶液和油(例如石油，动物、植物或合成来源)，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。典型地使用的含水液体包括水、盐水溶液、含水右旋糖和甘油溶液等。合适的药学赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。合适的药学载剂的实例是本领域公知的并且描述于例如E.W.Martin的“Remington's PharmaceuticalSciences”(第18版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990))中。
实施例
冻干的示例性工艺参数。
Figure BDA0002383969020000211
在图1中示出在冻干期间记录的在线数据。
实施例1：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和苹果酸的冻干物
在氮气下将210g净化水和16.5g的2M氢氧化钠冷却至3±2℃(导致pH 14.0)。添加6.96g苹果酸，然后添加5.70g的5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸半硫酸盐(pH降低至13.0)并且用2.5g净化水冲洗。通过添加2M氢氧化钠，将pH保持在9.3±0.1。添加11.65g净化水。总体上需要2.15g的2M氢氧化钠来将pH保持在9.3±0.1。
按每小瓶计，将5.0ml所得的清澈溶液(为5.181g至5.184g)引入10ml玻璃小瓶中(36个小瓶)。将小瓶用液氮立即冷冻并且在<10-1mbar冻干。
获得的小瓶含有102mg 5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸(以游离酸计算)与苹果酸的冻干物。饼重为258mg。5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸显示出通过HPLC测量的97.42面积％的纯度。水含量为2.7％w/w或者7.0mg每小瓶。
在重构时，溶液具有253mosmol/kg的同渗质量摩尔浓度。
实施例2：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和琥珀酸的冻干物
在氮气下将210g净化水和16.5g的2M氢氧化钠冷却至3±2℃(导致pH 14.0)。添加10.56g六水合琥珀酸钠，然后添加5.70g的5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸半硫酸盐(pH降低至13.8)并且用2.5g净化水冲洗。通过添加2M氢氧化钠，将pH保持在9.3±0.1。添加12.74g净化水。总体上需要14.8g的2M氢氧化钠来将pH保持在9.3±0.1。
按每小瓶计，将5.0ml所得的清澈溶液(为5.0959g和5.1079g)引入10ml玻璃小瓶中(36个小瓶)。将小瓶用液氮立即冷冻并且在<10-1mbar冻干。
获得的小瓶含有102mg 5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸(以游离酸计算)与琥珀酸的冻干物。饼重为242mg。5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸显示出通过HPLC测量的97.35面积％的纯度。水含量为1.1％w/w或者2.6mg每小瓶。
在重构时，溶液具有267mosmol/kg的同渗质量摩尔浓度。
实施例3：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和马来酸的冻干物
在氮气下将210g净化水和16.5g的2M氢氧化钠冷却至3±2℃。添加13.92g水合马来酸二钠，然后添加5.70g的5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸半硫酸盐(pH降低至13.8)并且用2.5g净化水冲洗。撤除冷却并且使温度升高至室温。
通过添加2M氢氧化钠将pH保持在9.3±0.1。添加17.05g净化水。总体上需要18.4g的2M氢氧化钠来将pH保持在9.3±0.1。将清澈的溶液在室温保持2小时。
按每小瓶计，将5.0ml所得的清澈溶液引入10ml玻璃小瓶中(7个小瓶)。将小瓶冻干。
获得的小瓶含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸与马来酸的冻干物。5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸显示出通过HPLC测量的97.54面积％的纯度。
实施例4：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和富马酸的冻干物
在氮气下将210g净化水和16.5g的2M氢氧化钠冷却至3±2℃。添加6.26g富马酸二钠，然后添加5.70g的5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸半硫酸盐(pH降低至13.8)并且用2.5g净化水冲洗。撤除冷却并且使温度升高至室温。
通过添加2M氢氧化钠将pH保持在9.3±0.1。添加17.66g净化水。总体上需要19.1g的2M氢氧化钠来将pH保持在9.3±0.1的pH。将清澈的溶液在氩气下在室温保持2小时。
按每小瓶计，将5.0ml所得的清澈溶液引入10ml玻璃小瓶中(7个小瓶)。将小瓶冻干。
获得的小瓶含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸与富马酸的冻干物。5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸显示出通过HPLC测量的96.80面积％的纯度。
实施例5：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和二羧酸的冻干物的长期稳定性 ((6R)-5,10-CH2-THF的含量)
为了测定根据实施例1-4制备的5,10-CH2-(6R)-THF的冻干物的长期稳定性，将冻干物在空气中在+5℃，+25℃/60％相对湿度和+40℃/75％相对湿度进行储存。残留的5,10-CH2-(6R)-THF的含量通过HPLC定期进行测量并且通过与初始值进行比较而给出(相对％)。结果示于表1和2中。
表1：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和苹果酸的冻干物的长期稳定性
Figure BDA0002383969020000241
表2：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和琥珀酸的冻干物的长期稳定性
Figure BDA0002383969020000242
1最可能是实验室错误
表1和2清楚地显示了5,10-CH2-(6R)-THF的冻干物即使在升高的温度经长时间也是高度稳定的。
实施例6：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和二羧酸的冻干物的长期稳定性(稳 定性指示剂10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸的含量)
为了测定根据实施例1-4制备的(6R)-5,10-CH2-THF的冻干物的长期稳定性，将冻干物在空气中在+5℃，+25℃/60％相对湿度和+40℃/75％相对湿度进行储存。主要降解产物10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸的含量通过HPLC定期进行测量。结果示于表3和4中。
表3：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和苹果酸的冻干物的长期稳定性
Figure BDA0002383969020000243
Figure BDA0002383969020000251
表4：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和琥珀酸的冻干物的长期稳定性
Figure BDA0002383969020000252
表3和4证实了5,10-CH2-(6R)-THF的冻干物即使在升高的温度经长时间也是高度稳定的。
在冻干过程期间没有发生根据本发明的5,10-CH2-(6R)-THF的熔化或崩解。在30℃的贮藏温度和200μbar的压力运行方法。
广泛的(extensive)饼收缩率降低，但是在本发明的冻干物的顶部上形成显示致密结构的盖。任选地，在大约-5℃至-2℃的温度退火1至2小时。
实施例7：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和二羧酸的重构的冻干物的稳定性
为了测定根据实施例1-4制备的(6R)-5,10-CH2-THF的重构的冻干物的稳定性，将每个小瓶的含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸的冻干物再次溶于10mL水(溶解时间)。在另外50min之后，测量5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸的含量。然后将溶液冷却至-18℃并且在-18℃储存12天。这之后再次测量5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸的含量。然后将小瓶升温至室温并且储存另外5天。然后再次测量5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸的含量。同等地处理和测量含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和柠檬酸三钠，5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和乙酸钠以及只有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸(没有二羧酸)的对应参比小瓶。相对于初始值计算所有结果(通过HPLC测量)。结果示于表5中。
表5：含有5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸和二羧酸的重构的冻干物的稳定性
Figure BDA0002383969020000261
表5证实了5,10-CH2-(6R)-THF的重构的冻干物在低的温度储存时随着时间流逝是可接受地稳定的。

Claims (10)

1.稳定的冻干物，其包含5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐以及二羧酸或其盐，其中所述二羧酸为琥珀酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、富马酸或草酸。
2.根据权利要求1所述的稳定的冻干物，其中所述5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐具有大于98％的化学纯度和大于99％的立体异构纯度。
3.重构的产物，其通过将根据权利要求1或2任一项所述的冻干物溶于水或液态的药学上可接受的载体中而获得。
4.根据权利要求3所述的重构的产物，其中所述水为注射用无菌水。
5.根据权利要求3或4任一项所述的重构的产物，其另外包含药学上可接受的载剂。
6.根据权利要求3或4任一项所述的重构的产物，其另外包含另外的药学上可接受的活性成分。
7.根据权利要求3或4任一项所述的重构的产物，其另外包含缓冲剂。
8.用于制备根据权利要求1或2任一项所述的冻干物的方法，其包括以下步骤：
(i)将5,10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐溶于含有二羧酸或其盐的水中；其中所述二羧酸为琥珀酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、富马酸或草酸，
(ii)冷冻所述水；和
(iii)之后在真空下除去冷冻的水。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(i)中添加NaOH。
10.根据权利要求3至7任一项所述的产物在用于癌症治疗的药物制备中的用途。
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