JP7232815B2 - 5,10-メチレン-(6r)-テトラヒドロ葉酸を含む安定な凍結乾燥物 - Google Patents
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Description
この段階では、温度が水分子と凍結材料との間に形成された物理化学的相互作用を破壊するために、一次乾燥段階よりも高く上昇され、0℃を超えることさえあり得る。通常、脱着を促進するために、この段階で圧力も下げられる(典型的には、マイクロバールまたは分数パスカルの範囲)。
(i)5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸又はその薬学的に許容される塩を、ジカルボン酸又はその塩を含む水に溶かす工程、
(ii)水を凍結させる工程、および
(iii)その後、凍結した水を真空下で除去する工程。
さらなる態様は、5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸[5,10-CH2-(6R)-THF]またはその薬学的に許容される塩、およびジカルボン酸またはその塩、ならびに滅菌水または薬学的に許容されるビヒクル液体または希釈剤のような薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、任意選択で、殺菌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、防腐剤、抗腫瘍剤、抗癌剤などの抗癌化合物、化学療法剤、抗真菌剤、および/または抗炎症剤、またはヒト使用に適した他の生物活性または治療剤、特に化学療法剤などの抗癌化合物、例えば5-FUおよび誘導体、ならびに抗葉酸塩、例えばメトトレキサート、ペメトレキセドを含むが、これらに限定されない少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、本発明の凍結乾燥物の再構成された医薬組成物を対象とする。
窒素下で、210gの精製水および16.5gの水酸化ナトリウム2Mを3±2℃に冷却した(得られたpH 14.0)。6.96gのリンゴ酸、次いで5.70gの5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸ヘミ硫酸塩を添加し(pHを13.0に低下させる)、2.5gの精製水ですすいだ。水酸化ナトリウム2Mの添加により、pHを9.3±0.1に保持し、11.65gの精製水を添加した。pHを9.3±0.1に保つためには、全体で2.15gの水酸化ナトリウム2Mが必要であった。
窒素下で、210gの精製水および16.5gの水酸化ナトリウム2Mを3±2℃に冷却した(得られたpH 14.0)。10.56gのコハク酸ナトリウム六水和物、次いで5.70gの5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸半硫酸塩を添加し(pHを13.8に低下させる)、2.5gの精製水ですすいだ。水酸化ナトリウム2Mの添加により、pHを9.3±0.1に保持し、12.74gの精製水を添加した。pHを9.3±0.1に保つためには、全体で14.8gの水酸化ナトリウム2Mが必要であった。
窒素下で、210gの精製水および16.5gの水酸化ナトリウム2Mを3±2℃に冷却した。13.92gのマレイン酸二ナトリウム水和物、次いで5.70gの5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸半硫酸塩を添加し(pHを13.8に低下させる)、2.5gの精製水ですすいだ。冷却を取り除き、温度を室温まで上昇させた。水酸化ナトリウム2Mの添加により、pHを9.3±0.1に保持し、精製水17.05gを添加した。pHを9.3±0.1に保つためには、全体で18.4gの水酸化ナトリウム2Mが必要であった。透明な溶液を室温で2時間保持した。
窒素下で、210gの精製水および16.5gの水酸化ナトリウム2Mを3±2℃に冷却した。6.26gのフマル酸二ナトリウム、次いで5.70gの5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸ヘミ硫酸塩を添加し(pHを13.8に低下させる)、2.5gの精製水ですすいだ。冷却を取り除き、温度を室温まで上昇させた。水酸化ナトリウム2Mの添加により、pHを9.3±0.1に保持し、17.66gの精製水を添加した。pHを9.3±0.1に保つためには、全体で19.1gの水酸化ナトリウム2Mが必要であった。透明な溶液をアルゴン下、室温で2時間保持した。
実施例1~4に従って調製した5,10-CH2-(6R)-THFの凍結乾燥物の長期安定性を決定するために、凍結乾燥物を+5℃、+25℃/60%相対湿度および+40℃/75%相対湿度で大気中で保存した。残存する5,10-CH2-(6R)-THFの含量を定期的に高速液体クロマトグラフィーにより測定し、最初の数値(%相対)と対比して示す。結果を表1及び表2に示す。
実施例1~4に従って調製した(6R)-5,10-CH2-THFの凍結乾燥物の長期安定性を決定するために、凍結乾燥物を+5℃、+25℃/60%相対湿度および+40℃/75%相対湿度で大気中で保存した。主要分解生成物10-ホルミル-(6R)-テトラヒドロ葉酸の含量を、定期的な間隔でHPLCによって測定した。結果を表3及び表4に示す。
実施例1~4に従って調製した(6R)-5,10-CH 2-THFの再構成凍結乾燥物の安定性を決定するために、バイアル当たり5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸を含む凍結乾燥物を10mlの水に再溶解した(溶解時間)。さらに50分後、5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸の含有量を測定した。次に、溶液を-18℃に冷却し、-18℃で12日間保存した。その後、5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸の含有量を再び測定した。次に、バイアルを室温まで温め、さらに5日間保存した。次に、5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸の含有量を再び測定した。5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸およびクエン酸三ナトリウム、5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸および酢酸ナトリウム、ならびに5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸(ジカルボン酸を含まない)のみを含有する対応する参照バイアルを処理し、等価的に測定した。全ての結果(HPLCにより測定)を初期値に対して計算した。結果を表5に示す。
Claims (10)
- 5,10-メチレン-(6R)テトラヒドロ葉酸またはその薬学的に許容される塩、およびジカルボン酸またはその塩を含み、ジカルボン酸が、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、タール酸、フマル酸またはシュウ酸である、安定な凍結乾燥物。
- 98%を超える化学純度および99%を超える立体異性体純度を有する、請求項1に記載の安定な凍結乾燥物。
- 請求項1に記載の凍結乾燥物を、水または薬学的に許容されるビヒクル液体に溶解することによって得られる再構成製品。
- 前記水が、注射用滅菌水である請求項3に記載の再構成製品。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項3または4に記載の再構成製品。
- 追加の薬学的に許容される活性成分をさらに含む、請求項3~5のいずれか1項に記載の再構成製品。
- 緩衝液をさらに含む、請求項3~6のいずれか1項に記載の再構成製品。
- 請求項1に記載の凍結乾燥物を調製する方法であって、以下の工程、
(i)5,10-メチレン-(6R)-テトラヒドロ葉酸又はその薬学的に許容される塩を、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、タール酸、フマル酸またはシュウ酸から選択されたジカルボン酸又はその塩を含む水に溶かす工程、
(ii)水を凍結させる工程、および
(iii)その後、凍結した水を真空下で除去する工程、
を含む方法。 - NaOHが、工程(i)で添加される、請求項8に記載の凍結乾燥物を調製する方法。
- 癌治療に使用するための、請求項3~7のいずれか1項に記載の再構成製品。
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