KR100195392B1 - 악성 종양세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템 및 그 사용방법 - Google Patents

악성 종양세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템 및 그 사용방법 Download PDF

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Abstract

악성 종양세포의 전이효소 형성 및 악성 종양의 성장을 억제하기 위한 제제 또는 시스템은 히스타민, H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사체, IL-3, 알레겐 및 H2-리셉터 작동약으로 구성되는 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제1조성물과 IL-2를 포함하는 제2조성물로 구성되며, 상기 제1조성물 및 제2조성물은 악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양을 치료하는데 충분한 양으로 제제중에 서로 혼합되거나 혹은 분리된 용량 형태로 제공된다.

Description

[발명의 명칭]
악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템 및 그 사용방법.
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 항종양 치료, 더욱 특별하게는 인터로이킨-2(IL-2)로의 악성 종양 치료분야에 관한 것이다. 본 발명의 향상은, 히스타민, H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용 제제 또는 H2-리셉터 작동약과 같은 치료제와 IL-2를 함께 투여한다는 데 있다. 즉, 우연히도 면역 시스템의 성분에 의해 종양세포를 사멸시키고, 종양세포를 사멸시키고, 종양세포의 전이 효소를 억제 또는 방지할 수 있는 상승효과를 발견하게 된 것이다.
[배경기술]
히스타민은 생체외(실험실내)에서 다양한 면역 작용인자 메카니즘을 억제하는 것으로 알려졌다. 이러한 히스타민의 성질은 H2-리셉터와 관련된다. 이러한 효과는 문헌에 의하면 직접 또는 간접적으로 조절되는 것으로 기재되어 있다. 이 직접적인 효과는 면역 수용 세포의 CAMP-조절 억제를 통해 이루어지며, 간접적인 효과는 억제자 T-세포에 의해 히스타민-유발 억제 단백질의 형성을 통해 조절된다(비어(Beer, D.J) 일행의 Adv. Immunol. 35:209(1984) 참조).
히스타민이 면역 작용인자 세포에 억제 신호를 제공할 수 있다는 이러한 개념이 여러 종류의 연구에 대해 또한 뒷받침이 되고 있는바, 이러한 연구중의 하나가 시메티딘 및 기타 H2-리셉터 차단제 만을, 혹은 다른 항종양제와의 조합으로 상승적 항종양 효과를 시험하는 것이다. 그러나, 설치류 동물과 사람에게 실시된 종양 형성에 대한 이러한 치료제 효과의 시험 결과들은 서로 상치되고 있다. 즉, 한편에서는 H2-차단제의 투여가 설치류 동물과 사람에게 있어서 종앙성장을 억제하는 것으로 보고하고 있으나(예를들면 오스번드(Osband M.E) 일행의 Lancet 1(8221):636(1981) 참조). 다른 한편에서는 동일 치료에 의해 종양 성장을 향상시키고, 심지어 종양을 유발하고 있다고 보고하고 있다(바르나(Barna B.P.) 일행의 Oncology 40:43(1983) 참조).
또한, 히스타민은 수종의 종양 성장 및 발생을 향상시키기보다는 억제하는 것으로 알려져 있다(버틴(Burtin C.) 일행의 Cancer Lett. 12: 195(1981) 참조). 이러한 히스타민의 항종양 효과에 대한 메카니즘은 알려지지 않았지만 H1 리셉터 활성에 의한 것으로 여겨진다(레스피네트(Lespinats, G.) 일행의 Br. J. Cancer 50: 545(1984) 참조). 여기서도 또한 반대적인 자료가 존재하는데, 예를들면, 히스타민은 설치류 동물의 종양 성장을 촉진시킨다고 보고 되어있다(노드런드(Nordlund J.J) 일행의 J. Invest. Dermator 81:28(1983)).
인터로이킨-2(IL-2)은 항원에 응답하여 T세포들의 확장에 중추 역할을 하는 림포킨이다(스미스(Smith, K.A)의 Science 240: 1169(1988). IL-2는 설치류 동물에 있어 항종양 효과를 갖는 것으로 알려져 있다(로츠(Lotze, M.T) 일행의 Interleukin 2. K. A. Smith, Academic Press Inc., 출판, 캘리포니아 산디에고 소재, 제237편 (1988). 로젠버그(Rosenburg, S.)Ann. Surgery 208: 121 (1988) 참조). 또한 IL-2는 서로 다른 종류의 암을 지닌 환자에게 있어서 만성 종양을 부분적으로 퇴화시키는 것으로 알려져 있다(로젠버그(Rosenburg, S.A.)의 Ann. Surgery 208:121(1988)). IL-2의 항종양 효과는, 이 화합물이 생체외에서 IL-2와 함께 배양된 후 환자에게 다시 융합된 자기성임파구(림포킨-활성화 억제제(LAK) 세포)와 함께 투여될 때 상승된다(로젠버그(Rosenburg, S.A.)의 Ann. Surgery 208:121(1988)). 이러한 효과는 설치류 동물과 사람 모두에게서 볼 수 있다. 항암치료를 사람에게 시도할 때, 일반적으로 IL-2를 종양을 지닌 환자에게 매우 높은 용량으로 투여되므로 신장장애, 빈혈, 혈소판 감소 및 심장성 호흡결과를 비롯한 심한 부작용을 유발하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 수개의 시험에서 IL-2 유발 소화불량 및 오심을 방지하기 위해 H2-리셉터 길항근 라니티딘이 사용되고 있다(상기의 로젠버그 문헌 참조).
NK 세포는 전이 효소 뿐만 아니라 발생하고 있는 종양에 대한 숙주 방어에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다(한나(Hanna, N)의 Sur. Synt. Patho1. Res. 2:68(1983) ; 한나(Hanna, N)의 Biochim. Biophys. Acta 780:213(1985). 그후, NK세포의 활성은 종양 세포에 대한 숙주의 저항성을 증가시키는 것으로 알려져 있다(상기의 로츠(Lotze, M.T.) 일행의 문헌 참조).
본 발명 당시에 알려진 사람의 NK세포 조절에 대한 히스타민 및 IL-2의 각각의 생체외 효과를 기술하면 다음과 같다.
(1) 히스타민은 H2-리셉터를 통해 사람의 NK세포의 세포독성을 증가시킨다: 10-4-10-6M농도의 히스타민은 K562 백혈병 세포에 대한 사람의 단핵세포(MNC)의 NKCC를 크게 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과는, 사용된 작용인자 세포가 퍼콜(Percoll) 밀도 구배 원심 분리에 의해 큰 그래뉼형 임파구(LGL)가 풍부한 세포 또는 비파쇄된 MNC일 때 두드러진다. 히스타민에 대한 NK-증가 응답은 또한 유사한 효능 및 효력을 지닌 H2-리셉터 작동약 디마프리트에서도 유사하게 나타난다. H2-리셉터에서 활성이 부족한 디마프리트의 두 개의 구조적 유사체, 즉 노르-디마프리트 및 N-디마프리트는 동일 시험조건에서 비효과적 임이 판명되었다. 히스타민 및 디마프리트의 NK-증가 효과는 H2-리셉터 길항근 라니티딘 및 시메티딘에 의해 완전하게 길항작용된다. 또한 히스타민의 NK-증가 효과는 단핵세포의 존재를 필요로 한다. 단핵세포의 부재하에서, 히스타민은 상술된 히스타민 농도에서 NKCC를 약하게 억제하거나 혹은 비효과적이다(헬스트랜드(Hellstrand, K.)일행의 J. Immunol. 137:656(1986)).
(2) 히스타민은 T세포를 통해 NK 세포활성을 억제한다:
단핵세포의 존재하에서 히스타민에 의해 유발된 전술의 NK 세포 활성과는 다르게, 히스타민은 T 임파구의 존재하에서 K562 세포에 대한 NKCC를 억제하는 것으로 보고되어 있다. 따라서, 사람의 T 세포를 생체외에서 히스타민(10-3-10-8M)으로 처리하면 NK 세포의 세포독성을 억제하는 용해성 인자인 히스타민-유발용해성 억제제인자(HISSF)의 생성이 유발된다. 그러나 NK 세포만으로는 HISSF를 생성하지 않는다. 히스타민에 의해 유발된 HISSF의 생성은 H1-리셉터 길항근에 의해 차단되는 것이 아니라 시메티딘에 의해 차단된다. HISSF에 의한 NK 세포의 세포독성 억제는 IL-2(6.4-64U/㎖) 또는 인테페론-α(500U/㎖)의 첨가에 의해 감소된다(나르(Nair, M.P.N.) 일행의 J. Immunol. 136:2456(1986)). 더욱이, NK-세포관련 세포독성에 대한 히스타민의 T-세포 조절억제효과는 IL-2존재하에서 더욱 두드러지는 것으로 알려져 있다(웰트(Welt, S.) 일행의 Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 7:A632(1988)).
(3) IL-2에 의한 NK 세포의 세포독성 증강:
생체외에서 IL-2는 넓은 범위의 농도에 걸쳐 유리한 사람의 NK 세포의 세포 독성을 빠르고 효과적으로 증가시킨다. 이러한 효과는 자연 또는 재조합형 태의 IL-2 모두에 대해 볼 수 있다(뎀프세이(Dempsey, R.A.) 일행의 J. Innumol. 129:2504(1982) : 필립스(Phillips, J.H.) 일행의 J. Exp. Med. 170:291(1989). IL-2의 NK 증가 효과는 사람의 NK 세포상에서 형질 표현된 세포성 IL-2리셉터(IR-2R) P 75(IL-2Rα)와 관련된다(시겔(Sieegel, J.P.)의 Science 238:75(1987); 상기 필립스(Phillips, J.H.) 문헌). NK 세포에 대한 IL-2의 효과는, 새앙쥐에서 NK 세포가 결핍될 때 IL-2치료에 의해 유발된 항종양 효과가 제거된다고 기록되어 있다는 점에서 볼 때 상기 화합물에 의해 유발된 항종양 효과와 관련된다(상기의 로츠(Lotze, M.T.) 일행의 문헌).
사람에게서의 암의 잦은 발생 및 현존하는 다른 치료제로서 현재까지 얻어진 부분적으로 성공면에서 볼 때 여전히 사람의 종양을 치료하기 위해 더욱 개선된 방법이 요구되고 있다.
[발명의 개시]
본 발명은 IL-2로 이루어진 제1조성물과 히스타민, H2-리셉터 활성을 지닌이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용 제제 및 H2-리셉터 작동약으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제로 구성된 제2조성물을 포함하는 악성 종양의 전이 효소형성 및 종양 성장을 억제하는 제제 또는 시스템에 관한 것으로, 상기 제1조성물과 제2조성물은 악성 조양의 전이 효소 및 종양 치료에 충분한 용량으로 제제중에 혼합되거나 혹은 분리되어 제조된다.
본 발명의 더욱 완전한 이해 및 수반되는 많은 장점들은 수반된 도면과 함께 하기의 상세한 서명에 의해 더욱 쉽고 용이하게 이해될 수 있을 것이다.
[도면의 간단한 설명]
본 도면은, 수컷 새앙쥐의 여러 처리에 의해 산출된 B16색소 세포종 세포의폐전이 병소주를 보여주는 히스토그램이다. 이러한 처리는 기초제(C, 대조), 250㎎/㎏ 히스타민(h), 6×103U/㎏의 사람의 재조함 IL-2(IL), 25㎎/㎏ 히스타민+6×103U/㎏ 사람의 재조합(IL-2(h+IL), 25㎎/㎏ 라니티딘(r), 6×103U/㎏ 사람의 재조합 IL-2+25㎎/㎏ 라니티딘(r+IL)으로 실시되었다. 이 조성물들을 4-6주령의 스위스 알비노 새앙쥐(Swiss albino mice)에 주사하고 1.5×105B16 색소세포증 세포를 24시간 후에 상기 쥐의 정맥내에 투여했다. 종양 접종 1주일 후에 기초제, 히스타민, IL-2, 라니티딘, 히스타민+IL-2, 및 라니티딘으로의 처리를 반복했다. 21일후 쥐들이 죽은후 폐 전이 병소(LMF)를 검사했다. 처리당 10마리의 쥐들로부터 계산된 폐 표면상의 LMF의 평균수를 개방 막대로 표시했다. 비슷한 결과들이 2개의 분리된 실험으로부터 산출되었다. 폐쇄 막대들은 각 처리군의 폐증량을 보여주는 것이다. 폐의 증량은 LMF의 수와 관련된다. 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, 히스타민+IL-2로 처리된 쥐들의 폐증량은 종양이 없는 정상의 폐의 중량과 같았다.
본 발명의 또 다른 목적, 장점 및 특징들은 하기 논의로부터 당기술분야의 전문가에 의해 명백해질 것이다.
[발명의 최선의 실시 형태]
본 발명은, (ⅰ) IL-2가 단핵세포의 존재하에 NKCC를 억제할 수 있으며: (ⅱ) 히스타민 및 IL-2가 NKCC증가에 대해 상승적으로 작용한다는 생체외에서의 예기치 않은 발견으로부터 비롯된다.
이러한 발견들은, 본 발명가들로 하여금 새앙쥐 동물 모델에서 폐전이 효소의 형성에 대한 히스타민/IL-2의 조합된 치료의 생체내 효과의 분석을 촉진시켰다.
뜻밖에도, 히스타민과 IL-2 화합물들을 단일 용량으로서 악성 종양 세포의 접종 24시간 전과 접종 1주일 후에 투여했을 때 조합된 히스타민/IL-2 치료에 의해 악성 종양세포의 전이 효소가 완전하게 억제되었다. 이러한 예기치 않은 우수한 결과는, 유사한 환경에서 IL-2 혹은 히스타민을 단독으로 사용할 때는 이러한 유익한 효과들이 나타나지 않기 때문에 더욱 놀랍다. 동물 실헙에서 사용된 IL-2 용량은 일반적으로 암의 치료에 사용되는 양보다 실질적으로 더욱 적었다. 이것은 특히 히스타민과 함께 처리됨으로써 유발된 IL-2의 항종양 상승작용이 암치료에 사용된 종래의 고용량의 IL-2를 감소시키므로 중요하다. 상기 고용량의 IL-2으로의 치료는 심한 부작용을 초래한다(상기의 로젠버그(Rosenberg, S.A.) 문헌).
본 발명에 따라, 히스타민 H2-리셉터 활성을 지닌이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용제제 및 H2-리셉터 작동약으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제로 구성된 제1조성물과 IL-2로 구성된 제2조성물을 포함하는, 종양세포를 지닌 환자에게서 악성 종양세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하는 제제 또는 시스템이 제공되는데, 상기 치료제 및 IL-2는 악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양 치료에 충분한 양으로 제제중에서 혼합되거나 혹은 분리된 용량으로 제공된다.
본 발명에 유용한 H2-리셉터 활성을 지닌 히스타민 유사체는 당 기술분야에 잘 고지되어 있으며, 본 명세서에서 기재할 필요가 없다. 예를들면, 이러한 유사체는 히스타민과 유사한 화학구조를 갖지만, 히스타민형 활성, 특히 히스타민 H2-리셉터 활성을 방해하지 않는 부위가 첨가됨으로써 변형될 수 있다. 본 발명에 적합한 H2-리셉터 작동약의 보기로서 N-메틸-디마프리트 또는 노르-디마프리트 이외의 디마프리트와 같은 것들을 들 수 있다. 본 발명에 유용한 내인성 히스타민 방출용 제제는 당 기술 분야에 공지되어 있으며, 내인성 히스타민을 방출할 수 있는 제제의 보기로서 IL-3 또는 알레겐과 같은 다른 림포킨을 포함하는 것들을 들 수 있다. 그러나, 기타 공지된 제제도 또한 적합하다.
히스타민, 이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용 제제 및 H2-리셉터 작동약과 같은 화합물과 IL-2는 분리되어 투여되거나 혹은 동일 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 이러한 화합물 및 제제 분야에서 공지된 방식에 의해 실시될 수 있다. 예를들면, 당 기술 분야에 공지된 바와 같이 국소 또는 계통적 주사 또는 주입 방식으로 투여될 수 있으며, 또 다른 투여방식도 또한 적합하다.
이러한 본 발명의 화합물들은 복강내 및 비 경구적 방식에 의해 투여될 수 있다. 유리산 또는 제약학적 허용염으로서의 활성 화합물의 용액은 히드록시프로필 셀루로우즈와 같은 계면 활성제의 존재 또는 부재하에서 물중에서 투여될 수 있다. 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이것들의 혼합물 및 오일을 이용한 분산액도 또한 사용될 수 있다. 또한, 살균제 화합물들이 제제에 첨가되기도 한다. 주사용 용액은 무균 수용성 용액 또는 분산액 및 사용 직전무균 환경에 희석되거나 혹은 현탁될 수 있는 분말이다. 물, 에탄올 폴리올, 식물성 오일 등을 함유한 용매 또는 분산 매체와 같은 담체가 첨가될 수 있으며, 레시틴 및 계면 활성제와 같은 피복물이 조성물의 적절한 유동성을 유지하기위해 이용되기도 한다. 또한 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 활성화합물의 흡수를 지연시키기 위한 생성물 뿐만 아니라 설탕 또는 염화 나트륨과 같은 등장제가 첨가될 수 있다. 무균 주사용 용액은 당 기술 분야에 공지된 바에 따라 제조된 후 저장 및/또는 투여전에 여과된다. 무균 분말은 이것을 함유한 용액 또는 현탄액으로부터 진공건조 또는 동결건조된다.
제약 조성물에 첨가되는 임의 물질은 그 사용량에서 제약학적으로 허용될 수 있으며 실질적으로 비독성이어야 한다. 서방성 제제 및 제형도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에 유용한 제약학적 허용 담체는 당 기술분야에서 공지된 모든 용매, 분산액 매체, 피복물, 살균제, 등장제 및 흡수 지연제이다. 모든 제제는 투여가 용이하고 균일 용량으로 투여될 수 있도록 단위 용량 형태로 제조된다. 각 단위 용량 형태는 필요량의 제약학적 담체와 함께 바라는 치료효과를 산출하도록 계산한 양의 활성성분을 함유한다.
전형적으로, 히스타민, 이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용 제제 및 H2-리셉터 작동약을 포함한 치료제는 약 0.1 내지 10㎎/day, 바람직하게는 약 0.5 내지 8㎎/day, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 5㎎/day의 양으로 투여된다. 그러나, 의사의 결정에 따라 상기 이외의 양으로 IL-2와 함께 투여될 수 있다.
상기 보기에서 본 발명의 화합물이 1회 용량으로 투여되었다 할지라도, 항종양 치료를 위해 상기 화합물들은 좀더 연장된 기간동안 투여될 수 있다. 전형적으로 약 1주일까지의 기간동안, 심지어 1개월 이상의 기간동안 치료될 수 있다. 어떤 경우에 있어서는, 항종양 치료후, 치료를 중단한 다음 다시 치료를 계속할 수도 있다.
IL-2는 약 1,000 내지 300,000 U/㎏/day, 바람직하게는 약 3,000 내지 100,000U/㎏/day, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 20,000U/㎏/day의 양으로 혹은 당 기술분야에 공지된 바에 따라 투여될 수 있다.
1일 용량으로 하루에 1회 투여될 수 있으며, 혹은 부작용이 없다면 수회 분획 투여가 가능하다.
본 발명 방법의 바람직한 구체예에서, 히스타민, H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용 제제 또는 H2-리셉터 작동약, IL-2는 같은 날에 투여된다. 본 발명 방법의 더욱 바람직한 구체예는 상기 치료제가 히스타민이고, 히스타민은 IL-2와 동일 조성물 내에서 투여될 때이다.
본 발명의 또 다른 면에서 있어서, IL-2를 포함하는 제1조성물과 히스타민, H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용 제제 및 H2-리셉터 작동약으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제2조성물을 환자에게 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 IL-2의 항종양 세포 효과를 증가시키는 방법으로 제공되는데; 상기 치료제와 IL-2는 바라는 효과를 제공하기에 효과적인 시간과 효과적인 양으로 투여된다.
전술된 방법의 경우에서와 마찬가지로 상기 치료제와 IL-2는 분리되어 혹은 단일조성물로서 투여된다. 일반적으로 상기 치료제는 약 0.1 내지 10㎎/day(바람직하게는 약 0.5 내지 8㎎/day, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 5㎎/day)의 양으로 약 1주일 내지 1개월동안, 경우에 따라서는 2개월 이상의 기간동안 투여되며, IL-2는 약 1,000 내지 약 300,000U/㎏/day(바람직하게는 약 3,000 내지 100,000U/㎏/day, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 20,000U/㎏/day)의 양으로 약 1주일 내지 1개월의 기간동안 투여되는데, 경우에 따라 약 2개월 기간동안 치료가 연장될 수도 있다. 상기 두 화합물로의 치료는 상술된 바와 같이 일정기간동안 중단된 후 다시 시작할 수 있다. 또 다른 방법 및 사용량이 이용될 수도 있다.
본 발명에 따라, IL-2를 포함하는 조성물로 악성종양을 지닌 환자를 치료하는 공지된 방법에 대한 개선이 이루어질 수 있는데, 이러한 개선은 히스타민, H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사체, 내인성 히스타민 방출용 제제 및 H2-리셉터 작동약으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 함께 투여하고; IL-2와 상기 치료제를 IL-2의 항 전이 효과를 상승시키기에 효과적인 기간과 효과적인 양으로 투여한다는 데 있다.
상기 치료제는 상술된 양으로, 혹은 당 기술분야의 전문가가 결정한 바에 따른 양으로 투여될 수 있다. 이와 마찬가지로 IL-2는 상술된 바에 따라 혹은 당 기술분야의 전문가가 특정 적용에 적합하다고 결정된 바에 따라 당 기술분야에서 공지된 양(여기서 규정된 바의 양보다 더 큰양)으로 투여될 수 있다. 전형적으로 상기 치료제는 약 1주일 간의 기간동안, 경우에 따라 심지어는 더욱 연장된 기간동안 투여될 수 있다. 이와 마찬가지로 IL-2는 특정 종류의 종양에 대해 당 기술분야에서 공지된 기간동안, 혹은 약 1주일 내지 2개월 기간동안, 많은 경우에 있어서는 이보다 더욱 연장된 기간동안 투여될 수 있다.
본 발명 방법의 특히 바람직한 구체예에 있어서, 상기 치료제와 IL-2는 그들 상호 효과를 상승적으로 증가시키기 위해 같은 날에 투여된다.
또한, 본 발명에 따라, IL-2를 포함하는 조성물을 사용하여 악성 종양세포를 지닌 환자에게서 악성 종양세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하는 방법에 대한 개선점이 제공되는데, 이러한 개선은 히스타민, H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사물, 내인성 히스타민 방출용 제제 및 H2-리셉터 작동약으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 함께 투여하고, 이 치료제를, IL-2의 항종양 효과를 증가시키고 상기 세포의 전이효고를 억제하는데 효과적인 시간과 효과적인 양으로 투여한다는데 있다.
전형적으로, 상기 치료제는 0.1 내지 10㎎/day, 바람직하게는 약 0.5 내지 8㎎/day 및 더욱 바람직하게는 약 1 내지 5㎎/day의 양으로 투여된다. IL-2는 당 기술분야에서 공지된 바에 따라, 혹은 약 1,000 내지 300,000U/㎏/day, 바람직하게는 약 3,000 내지 100,000U/㎏/day, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 20,000U/㎏/day의 양으로 투여된다. 상기 두 화합물들은 상술된 바와 같이 따라 분리되어 혹은 동일 조성물내로 투여될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 치료제와 IL-2는 같은 날에 단일 조성물로서 투여된다. 이러한 치료는 약 1주일 이하의 기간동안, 심지어는 약 4주일 이상의 기간동안 계속되며, 치료기간중에 소정의 기간동안 중단이 있을 수 있다.
본 발명의 방법은 의사의 적합한 결정에 따라 단독으로 혹은 다른 항암치료와 병행하여 실시할 수 있다.
본 발명은 하기의 특정 실시예에 의해 더욱 잘 이해될 수 있으며, 이러한 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 : IL-2 및 히스타민의 생체외(실험실내) 연구
본 실시예는 사람의 단핵 세포(MNC)의 NK-세포 독성(NKCC)에 대한 히스타민, 라니티딘 및 재조합 IL-2(25U/㎖)의 단독 또는 조합물의 효과에 대한 연구에 관한 것이다.
MNC를 건강한 공혈자의 말초 정맥 혈액으로부터 얻어 상술된 바와 같이 피콜-하이파크(Ficoll-Hypag) 원심 분리 및 퍼콜 밀도구배 분별분리법에 의해 회수하였다(헬스트랜드(Hellstrand, K) 일행의 J. Immunol. 137:656(1986)).
본 실험에 사용된 저밀도 퍼콜 분액(8)은 약 30% 단핵 세포를 함유하고 있으며, 큰 그래뉼형 임파구(LGL)가 풍부하였다.
NKCC는 타게트 세포로서 K562 적백혈병, 다우디 B-임파구아종(Daudi B-lymphoblastoid), 몰트-4T(Molt-4T) 세포 및 장간 세포(Chang liver cells)(모든 악성세포)를 사용하여51Cr-방출 소적혈구 독성 분석으로 측정했다.
15:1 또는 30:1의 MNC: 타게트 세로비에서 특히51Cr-방출로써 6번씩 NKCC를 결정했다. 이러한 분석은 항생제 및 10% 사람의 AB+혈청을 함유한 이스코브('Iscove)배지에서 실시했다. 4시간의51Cr-방출 분석의 개시시에 히스타민, IL-2 및 라니티딘 또는 이것들의 여러 조합물(하기표 참조)을 첨가했다.
산출된 결과들은 하기와 같다:
히스타민(10-4-10-7M)은 단핵세포의 존재하에서 모든 종류의 종양세포에 대해 NK 세포의 세포독성을 증가시켰다. 이러한 효과는 동물 농도의 라니티딘에 의해 완전하게 차단된다. 그러나 라니티딘 만으로는 NKCC에 아무런 영향을 주지 못했다. 단핵세포의 부재하에서, 즉 페트리 접시(Petri dish) 상에서의 MNC의 1시간 접종에 의해 혹은 카르보닐 철 처리에 의해 단핵세포를 제거한 후 히스타민, 라니티딘 또는 히스타민+라니티딘은 시험된 농도에서 어떠한 효과를 나타내지 못했다.
IL-2(5-50U/㎖) 단독으로는 뜻밖에도 효과적이지 못했으며, 단핵세포의 존재하에서는 심지어 NKCC를 억제했다. 단핵 세포의 제거후, IL-2는 동일 농도 범위에서 NKCC 용량-의존성을 크게 증가시켰다. 하스타민, 라니티딘 또는 히스타민+라니티딘은 단핵세포-결핍MNC에서 NKCC의 IL-2-유발증강에 어떠한 영향을 주지 못했다. 그러나, 히스타민+IL-2는 단핵세포의 존재하에서 시험된 모든 종양 세포 타게트에 대해 NKCC의 강한 상승효과 증강을 산출했다. 그러나 이러한 효과는 라니티딘의 존재에 의해 전적으로 차단된다. 대표적인 실험 결과들 이 하기 표1에 기재되어 있다:
1. 피콜-하이파크 및 퍼콜 밀도 구배 원심분리에 의해 말초 혈액으로부터 작용인자 MNC를 회수했다. 27%의 단핵 세로플 함유한 저밀도 퍼콜 분액을 15:1(K562장 및 몰트-4) 또는 30:1(다우디)의 최종 작용인자 대 타케트 세포비에서 사용했다.
2. Hist=하스타민, IL-2=인터로이킨-2
Ran=라니티딘,
실시예 2 : 새앙쥐 종양 동물 모델에서 히스타민, IL-2, 라니티딘 및 이러한 화합물들의 조합물의 항종양 효과에 대한 생체내 연구 모델
본 생체내 실험은 새앙쥐 종양 모델에서 히스타민 또는 IL-2 단독으로 혹은 이들 화합물들의 조합으로 실시했다.
히스타민(25㎎/㎏), 라니티딘(25㎎/㎏) 및 사람의 재조합 IL-2(6,000U/㎏)의 단독 또는 이들의 조합물을 단일 용량 투여로서 B16새앙쥐색소 세포종 세포(150,000세포/쥐)의 정맥 접종 24시간전과 접동 1주일 후에 4-6주령의 수컷 알비노 새앙쥐(20g)에 투여했다. 각 처리군은 10마리의 쥐들로 구성된다. 20시간의 처리후, NK-세포를 받은 B16세앙쥐 색소세포종 세포(150,000세포/쥐)를 쥐의 정맥내에 접종시켰다. 대조군은 각각 기초제로 처리된 쥐들이다.
폐 표면상의 폐전이 병소(LMF)를 21일후에 현미경으로 조사했다. 10배 확대 현미경을 사용하여 LMF를 센다. 눈으로 폐표면상에 있는 모든 LMF를 센다.
폐의 증량을 쥐가 죽은 즉시 측정한 바, 이는 LMF의 수와 선형 관계를 이루었다.
실시예 3 : 실시예 2에서 실시된 시험 결과
실시예 2에 기재된 치료 계획하에서, 히스타민만으로도 LMF의 수를 비교적 효과적으로 감소시킨다는 것이 입증되었다. 즉, 25㎎/㎏의 히스타민은 LMF을 약 50% 감소시킨 반면, 250㎎/㎏의 히스타민은 LMF를 약 80-90% 감소시켰다.
이러한 효과는 비슷한 효능을 지닌 디마프리트에서도 유사하게 나타났다.
라니티딘을 LMF를 약 100%만큼 증가시켰다.
IL-2 단독으로는 LMF를 약 40-70%만큼 감소시켰다.
히스타민(25㎎/㎏)과 IL-2로 함께 치료하면 LMF가 완전히 억제된다(도면 참조),. 히스타민(25㎎/㎏)+IL-2(6×10 U/㎏)로 처리된 쥐들(n=10마리) 중 어느 쥐들도 눈에 띨만한 종양을 보이지 않았다. 히스타민(25㎎/㎏) 또는 IL-2(6×10 U/㎏) 단독으로 처리된 쥐들(n=10)중에서 어느것도 눈에 띨만한 종양이 완전하게 없는 것은 없었다. IL-2는 라니티딘의 존재하에서는 본질적으로 비효과적이다. 히스타민과 IL-2를 함께 받은 쥐들의 폐중량은 종양 세포접종을 받지 않은 쥐들의 증량과 동일했다. 즉, 히스타민, IL-2 또는 히스타민+IL-2는 종양세포를 받지 않은 쥐들의 폐증량에 영향을 미치지 않음이 판명되었다.

Claims (10)

  1. 악성 종양세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하는 제약학적 제제 또는 시스템에 있어서, 히스티만, H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사체, IL-3, 알레겐 및 H2-리셉터 작동약으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제1조성물과, IL-2를 포함하는 제2조성물로 구성되며, 상기 제1조성물 및 제2조성물을 악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양을 치료하기에 충분한 양으로 제제중에서 서로 혼합되거나 혹은 서로 분리된 용량으로 조제되는 것을 특징으로 하는, 악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료제의 1일 용량은 0.1 내리 10㎎, 바람직하게 0.5 내지 8㎎, 더욱 바람직하게는 1 내지 5㎎인 것을 특징으로 하는, 악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, IL-2의 일일 용량은 1,000 내지 300,000U/㎏, 바람직하게는 3,000 내지 100,000U/㎏, 더욱 바람직하게는 5,000 내지 20,000U/㎏인 것을 특징으로 하는, 악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 치료제는 히스타민인 것을 특징으로 하는, 악성 종양 세포의 전이 효소 및 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템.
  5. 제1하에 있어서, 용매, 분산매체, 피복물, 살균제, 등장제 및 흡수 지연제 등과 같은 하나 이상의 제약학적 허용 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 악성 종양 세포의 전이 효소 및 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템.
  6. 히스타민 H2-리셉터 활성을 지닌 이것의 유사체, IL-3, 알레겐 및 H2-리셉터 작동약으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제를 포함하는 제1조서울과 IL-2를 포함하는 제2조성물을 악성 종양 세포의 전이효소 및 종양 성장을 치료하기에 충분한 양으로 제제중에 서로 혼합하거나 조제함으로써 악성 종양 세포의 전이 효소와 종양 성장을 억제하기 위한 제약학적 제제 또는 시스템을 제조하기 위하여 제1조성물과 제2조성물을 사용하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치료제의 1일 용량은 0.1 내지 10㎎, 바람직하게는 0.5 내지 8㎎, 더욱 바람직하게는 1내 지 5㎎인 것을 특징으로 하는 사용방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, IL-2의 1일 용량은 1,000 내지 300,000U/㎏, 바람직하게는 3,000 내지 100,000U/㎏, 더욱 바람직하게는 5,000 내지 20,000U/㎏인 것을 특징으로 하는 사용방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 치료제는 히스타민인 것을 특징으로 하는 사용방법.
  10. 제6항에 있어서, 용매, 분산매체, 피복물, 살균제, 등장제 및 흡수 지연제 등과 같은 하나 이상의 제약학적 허용 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 사용방법.
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