KR20060025213A - 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20060025213A
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Abstract

본 발명은 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 기존의 항암제와 홍삼산성다당체(RGAP, red ginseng acidic polysaccharide)를 함유하는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물에 관한 것으로써, 항암제와 홍삼산성다당체의 병용투여에 의해서 기존 항암제의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있으며, 기존 항암제를 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용은 줄일 수 있는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
항암제, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 홍삼산성다당체

Description

항암 및 항암보조용 약제학적 조성물{PHARMATHEUTICAL COMPOSITION FOR ANTI-CANCER AND ANTI-CANCER ADJUVENT}
도 1은 실험예 1에 의해 암세포(sarcoma-180)를 배양시킨 마우스에 사이클로포스파미드, 홍삼산성다당체, 및 그 배합물을 각각 투여한 경우 평균 생존일수 및 30일째 마우스의 생존율에 대한 측정결과를 도시한 그래프,
도 2는 실험예 2에 의해 암세포(LL/2 lung carcinoma)를 배양시킨 마우스에 사이클로포스파미드, 홍삼산성다당체, 및 그 배합물을 각각 투여한 경우 20일 경과후 생성된 고형암의 무게로부터 계산된 고형암의 생성억제율을 대비한 그래프,
도 3은 실험예 3에 의해 암세포(sarcoma-180)를 배양시킨 마우스에 5-플루오로우라실, 홍삼산성다당체, 및 그 배합물을 각각 투여한 경우 평균 생존일수 및 30일째 마우스의 생존율에 대한 측정결과를 도시한 그래프, 및
도 4는 실험예 4에 의해 암세포(LL/2 lung carcinoma)를 배양시킨 마우스에 5-플루오로우라실, 홍삼산성다당체, 및 그 배합물을 각각 투여한 경우 20일 경과후 생성된 고형암의 무게로부터 계산된 고형암의 생성억제율을 대비한 그래프이다.
본 발명은 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 기존의 항암제와 홍삼산성다당체(RGAP, red ginseng acidic polysaccharide)를 함유하는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물에 관한 것으로써, 항암제와 홍삼산성다당체의 병용투여에 의해서 기존 항암제의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있으며, 기존 항암제를 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용은 줄일 수 있는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
현재 사용중인 대부분의 항암제들은 심각한 독성 및 부작용으로 인해 사용이 제한적이고, 항암제 다제내성뿐만 아니라 치료효과의 증강을 위해 투여용량을 증가시키고 있어 인체에 치명적으로 작용한다.
특히, 항암제 사이클로포스파미드(cyclophosphamide; CY)는 알킬레이트화제로서 DNA 복제 및 RNA 전사를 억제하여 항암작용을 나타내며 급/만성 백혈병 및 기타 고형암에 널리 사용되는 항암제이지만 심각한 면역억제(면역독성) 작용을 나타낸다.
또한 5-플루오로우라실(5-fluorouracil; 5-Fu)은 피리미딘 유도체로서 헥산대사를 억제하여 주로 유방암, 대장암, 위암, 췌장암등에 항암효과를 나타내지만 골수억제, 구강, 소화기 궤양, 간 및 신장손상등의 부작용 때문에 제약을 받고 있 다(Katzung, B.G. Katzung's 임상약리학, 제8판, 대한의학서적, 서울, p977-1015, 2001).
기존의 항암제들의 독성 및 부작용을 경감시키기 위하여, 항암제와 인삼(Panax ginseng C.A. Meyer)으로부터 분획된 산성다당체를 병용투여한 예가 보고된 바 있다(Kim, Y.S. et.al., Arch. Pharm. Res. 13:330, 1990).
그런데 상기 종래기술은 항암제 사이클로포스파미드와 인삼 산성다당체를 병용투여함으로써 면역독성 억제효과와 암세포(Sarcoma-180) 이식 마우스의 암발생 억제 및 망내계의 탐식활성 증대효과를 목적으로 하는 것이나, 항암제와 인삼 산성다당체의 병용투여에 의해서도 동등한 항암효과를 얻기 위해 필요로 하는 항암제의 투여용량을 현저히 저감시키지 못하여 항암제의 독성 및 부작용 문제를 근본적으로 해결하지는 못하였다.
본 발명자들은 대한민국 특허출원번호 제 2001-33115호에서 홍삼으로부터 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide, RGAP)을 분리하여 백삼의 단백다당체(진산)와는 다른 새로운 당조성의 항암면역조절 효과를 갖는 산성다당체임을 보고한 바 있다.
또한 본 발명자들은 대한민국 특허출원 제2002-53950호에 홍삼산성다당체 (RGAP)를 유방암 및 난소암의 치료에 임상적으로 응용되고 있는 택솔(Taxol)과 혼 합하여 사용할 때 시너지효과를 나타내어 항암활성의 증가를 나타내고, 적은 택솔의 투여량으로도 동일한 항암효능을 나타낼 수 있다는 사실을 개시한 바 있다.
본 발명자들은 상술한 연구결과에 부가하여, 택솔 이외의 기존의 항암제에 대하여도 홍삼산성다당체(RGAP)를 병용투여하는 연구를 계속 수행한 결과, 기존의 항암제와 홍삼산성다당체(RGAP)의 병용투여로 인하여 약물의 상승작용을 나타내어 항암활성의 증가를 나타내고, 적은 항암제의 투여량으로도 동일한 항암효능을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 항암제에 의한 독성을 경감시키는 간접적인 방어효과도 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서 본 발명은 항암제와 홍삼산성다당체를 함유하는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 항암제와 홍삼산성다당체의 병용투여에 의해서 항암제의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
아울러 본 발명은 항암제를 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄일 수 있는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 항암제 및 홍삼 산성다당체(RGAP)를 유효성분으로 함유하는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물을 제공한다.
특히 본 발명은 항암제로써 사이클로포스포마이드 및 5-플루오로우라실과 홍삼산성다당체를 유효성분으로 포함함을 특징으로 하는 항암 및 항암보조용 약제학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 항암용 약제학적 조성물은 항암제와 홍삼산성다당체의 병용투여에 의해서 항암제의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있다.
아울러 본 발명은 항암제를 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄일 수 있다.
본 발명은 항암제로서 사이클로포스파미드(cyclophosphamide; CY) 또는 5-플루오로우라실(5-fluorouracil; 5-Fu)을 사용하며, 본 발명은 여기에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 사이클로포스파미드(cyclophosphamide; CY)는 상술한 바와 같이, 알킬레이트화제로서 DNA 복제 및 RNA 전사를 억제하여 항암작용을 나타내므로 급/만성 백혈병 및 기타 고형암에 널리 사용되는 항암제이다. 그리고 5-플루오로우라 실(5-fluorouracil; 5-Fu)은 피리미딘 유도체로서 헥산대사를 억제하여 주로 유방암, 대장암, 위암, 췌장암등에 사용되는 항암제이다.
상기 사이클로포스파미드 및 5-플루오로우라실은 상업적으로 시판되는 제품을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 사이클로포스파미드 및 5-플루오로우라실은 시그마 컴퍼니(St. Louis, MO, USA)로부터 시판되고 있는 제품을 구입하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명에서 사용되는 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide, RGAP)는 본 발명자들에 의해 출원된 대한민국 특허출원번호 제 2001-33115호에 기술되어 있는 홍삼산성다당체(red ginseng acidic polysaccharide, RGAP)의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 홍삼산성다당체의 당 조성은 글루쿠론산 41.5~61.5%, 갈락투론산 3.9~5.9%, 글루코스 15.1~35.1% 및 아라비노스 0.5~2.5%이며, 그 분자량은 12,000~450,000Da범위내이다.
본 발명은 항암제로서 사이클로포스파미드를 항암용 약제학적 조성물로 사용할 경우, 사이클로포스파미드 및 홍삼산성다당체를 일반적으로 1:5~3:100의 중량비, 바람직하게는 1:5~1:10의 중량비로 함유한다.
이때 본 발명은 사이클로포스파미드 및 홍삼산성다당체의 비율이 1:5중량비 미만일 경우에는 사이클로포스파미드를 상대적으로 많은 투여용량을 사용하여야 하므로 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄이고자 하는 본 발명에 적용하기에는 바람직하지 않다. 또한, 사이클로포스파미드 및 홍삼산성다당체의 비율이 3:100중량비를 초과할 경우에는 사이클로포스파미드의 투여용량이 적어 효과적으로 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 없다.
나아가 사이클로포스파미드 및 홍삼 산성다당체의 1:5~1:10중량비에서는 항암증강효과뿐만 아니라 항종양시너지 효과 또한 최적으로 만족하게 되므로 보다 바람직한 것이다.
본 발명은 항암제로서 5-플루오로우라실을 항암용 약제학적 조성물로 사용할 경우, 5-플루오로우라실 및 홍삼산성다당체를 일반적으로 1:10~1:40의 중량비, 바람직하게는 1:10~1:20의 중량비로 함유한다.
이 때, 상기 사이클로포스파미드와 마찬가지로 5-플루오로우라실 및 홍삼산성다당체의 비율은 1:10 중량비 미만일 경우에는 5-플루오로우라실을 상대적으로 많은 투여용량을 사용하여야 하므로 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄이고자 하는 본 발명에 적용하기에는 바람직하지 않으며, 또한, 5-플루오로우라실 및 홍삼산성다당체의 비율이 1:40 중량비를 초과할 경우에는 5-플루오로우라실의 투여용량이 적어 효과적으로 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 없다.
본 발명의 항암용 약제학적 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체와 배합하여 사용될 수 있다. 상기 생리학적으로 허용되는 담체로는 경구투여용 담체, 주사 제용 담체 또는 국소투여용 담체를 들 수 있다.
보다 구체적인 경구투여용 담체의 예로는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁제, 색소 또는 향료등을 들 수 있고, 주사제용 담체의 예로는 보존제, 무통화제, 가용화제 또는 안정화제등을 들 수 있으며, 그리고 국소투여용 담체의 예로는 기제, 부형제, 윤활제 또는 보존제등을 들 수 있다.
나아가 본 발명의 항암용 약제학적 조성물은 항암제 분야에서 당업자에게 첨가물로서 공지되어있는 다른 통상적인 성분들을 함유할 수 있다. 상기 첨가물로는 예를 들어, 경구투여시 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위한 제산제등이 있다.
본 발명에 따라 제조된 항암용 약제학적 조성물은 사이클로포스파미드 또는 5-플루오로우라실 및 홍삼 산성다당체(RGAP)의 배합에 의한 상승작용에 의해 항암제를 소량으로 사용하면서도 이들 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실 또는 홍삼 산성다당체(RGAP) 각각의 투여용량에 의해 나타나는 항암 활성보다 극대화된 항암 활성을 상승적으로 나타내게 된다. 나아가 항암제를 소량 투여가 가능하므로 항암제로 인한 독성 및 심각한 부작용을 경감시킬 수 있다.
상기한 바와 같은 항암용 약제학적 조성물은 유효량으로 환자에게 투여함에 따라 암을 치료하게 되는 것으로, 이때 투여하기 적합한 제형으로는 정제, 경질/연 질 캅셀, 환제, 산제등의 고형제제 및 내복액제, 시럽, 현탁제등의 액제, 그리고 주사제등을 포함함으로써 경구적으로 투여되거나, 정맥내, 피하, 복강내 투여와 같이 비경구적으로 투여되거나, 또는 국소부위에 적용될 수 있다. 또한, 정제등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
이 경우, 적정 투여량은 암의 종류와 중증정도, 연령, 환자의 상태등의 다양한 요인에 의해 변형될 수 있으며, 구체적인 투여량은 약제학적 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 후술하는 실시예 및 실험예를 토대로 하여 용이하게 추정할 수 있다.
한편, 본 발명에 의해 제공된 항암 조성물은 상술한 사이클로포스파미드 또는 5-플루오로우라실 이외에 심각한 독성 및 부작용으로 인해 사용이 제한적인 대다수의 항암제들에도 효과적으로 적용가능하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다.
<제조예 1> 홍삼산성다당체(RGAP)의 제조
6년근 홍삼(Panax ginseng C.A. Meyer, 양삼 30지, 한국인삼공사)으로부터 알콜추출물을 제조하고 남은 홍삼 잔사를 60℃에서 2일동안 열풍건조한 후 조질분쇄하였다. 열수(95~00℃에서 3시간씩 4회 반복)로 추출한 후 한외여과기 (Ultrafiltration Kit, Milipore Co., MA, USA)를 이용하여 분자량 10KD이상과 이하로 나누었다.
이중 분자량이 10KD이상인 고분자량 화합물에 95%의 에탄올을 5배(v/v) 첨가하여 4℃에서 24시간 방치한 다음 열풍건조하여 홍삼 산성다당체(RGAP)를 제조하였다.
<실시예 1>
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체(RGAP) 100mg과 사이클로포스파미드(CY) 3mg 배합물을 생리식염수에 녹여 주사액을 제조하였다.
<실시예 2>
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체(RGAP) 100mg과 사이클로포스파미드(CY) 10mg 배합물을 생리식염수에 녹여 주사액을 제조하였다.
<실시예 3>
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체(RGAP) 100mg과 사이클로포스파미드(CY) 20mg 배합물을 생리식염수에 녹여 주사액을 제조하였다.
<실시예 4>
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체(RGAP) 100mg과 5-플루오로우라실(5-Fu) 2.5mg 배합물을 생리식염수에 녹여 주사액을 제조하였다.
<실시예 5>
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체(RGAP) 100mg과 5-플루오로우라실(5-Fu) 5mg 배합물을 생리식염수에 녹여 주사액을 제조하였다.
<실시예 6>
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체(RGAP) 100mg과 5-플루오로우라실(5-Fu) 10mg 배합물을 생리식염수에 녹여 주사액을 제조하였다.
<비교예 1 내지 비교예 3>
시그마 컴퍼니(St. Louis, MO, USA)로부터 시판되는 사이클로포스파미드(CY)를 각각 3mg/kg, 10mg/kg 및 20mg/kg 투여하는 것을 비교예 1 내지 3으로 하였다.
<비교예 4 내지 비교예 6>
시그마 컴퍼니(St. Louis, MO, USA)로부터 시판되는 5-플루오로우라실(5-Fu) 각각 2.5mg/kg, 5.0mg/kg, 및 10mg/kg 투여하는 것을 비교예 4 내지 6으로 하였다.
<비교예 7>
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체(RGAP) 100mg을 생리식염수에 녹여 주사액을 제조하였다.
<실험예 1> 암세포에 대한 사이클로포스파미드(CY)와 홍삼산성다당체(RGAP) 조성물의 수명연장 효과
본 실험은 암세포 이식쥐에 대한 사이클로포스파미드(CY)와 홍삼산성다당체(RGAP) 조성물의 수명연장 효과를 측정한 것으로서, 암세포에 대한 수명연장효과는 sarcoma 180 세포를 이용한 복수암 모델을 이용하여 측정하였다.
실내습도 23±℃, 상대습도 40~60%의 조건에서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시킨 아이씨알(ICR) 마우스(20~23g, 4~5주령)를 사용하였으며, 상기 마우스를 1군당 7마리씩 사용하여, 그 복강에 복수암세포(sarcoma-180, 육종암)를 생리식염수에 희석한 100㎕의 세포용액(1x106 세포)을 주사하고, 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 7에서 제조된 약제를 매일 1회씩 7일간 복강투여하고 평균 생존일수를 각각 관찰하였으며, 또한 30일째에 마우스의 생존여부를 관찰하였다. 30일째 마우스의 생존여부로부터 생존율을 측정하고, 그 결과를 평균 생존일수와 함께 하기 표 1 및 도 2의 그래프로서 정리하였다. 여기서 생존율은 다음식에 의해 계산하였다.
Figure 112006011195366-PAT00001
Figure 112006011195366-PAT00002
상기 표 1 및 도 1에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 실시예 1의 경우에는 사이클로포스파미드 및 홍삼산성다당체의 조성물을 투여함으로써, 30일째 생존율이 71%로써 훨씬 개선된 마우스 생존율을 나타내었으며, 사이클로포스파미드 (3mg/kg 또는 10mg/kg) 혹은 홍삼산성다당체(100mg/kg)를 단독투여한 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 7에서는 30일째 생존율이 각각 14%, 43%, 43%에 불과한 것으로 측정되었다.
따라서 사이클로포스파미드와 홍삼산성다당체의 조성물은 항암제 사이클로포스파미드의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있으며, 항암제 사이클로포스파미드를 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄일 수 있다.
<실험예 2> 암세포에 대한 사이클로포스파미드(CY)와 홍삼산성다당체(RGAP) 조성물의 항종양 효과
본 실험은 암세포에 대한 사이클로포스파미드(CY)와 홍삼산성다당체(RGAP) 조성물의 항종양 효과를 측정한 것으로서, 암세포에 대한 항종양 효과는 LL2 lung carcinoma 암세포를 이용한 고형암 모델을 이용하여 측정하였다.
실내습도 23±3℃, 상대습도 40~60%의 조건에서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시킨 C57BL/6 마우스(20.0±0.2g, 5~6주령)를 사용하였으며, 상기 마우스를 1군당 7마리씩 사용하여, 그 등부분에 HBSS(Hank's balanced salt solution without sodium bicarbonate and phenol red)에 현탁한 암세포(LL2 lung carcinoma, 농도 1x106 세포) 200㎕의 세포용액(1x106 세포)을 피하 주사하여 암세포를 배양하고, 24시간 후, 상기 실시예 2, 실시예3 , 비교예 2 , 비교예 3 및 비교예 7의 약제를 매일 1회씩 7일간 복강투여하고, 20일 경과 후 생성된 고형암을 추출하여 그 무게를 측정하였다. 추출된 고형암의 무게로부터 고형암의 생성억제율을 계산하고, 그 결과를 하기 표 2 및 도 2에 그래프로서 정리하였다.
Figure 112006011195366-PAT00003
상기 표 2 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2의 경우에는 비교예 2과 동일한 사이클로포스파미드 함량 및 비교예 7과 동일한 홍삼산성다당체 함량을 사용하였음에도 불구하고 고형암의 무게가 287±132mg으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 38.8%까지 억제된 것을 확인할 수 있었다.
그리고 실시예 3의 경우에는 비교예 3과 동일한 사이클로포스파미드 함량 및 비교예 7과 동일한 홍삼 산성다당체 함량을 사용하였음에도 불구하고 고형암의 무게가 128±81mg으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 72.7%까지 저감되었는 바, 훨씬 개선된 고형암 생성 억제율을 확인할 수 있었다.
그러나, 대조군에서는 고형암 무게가 469±134mg이었으며, 사이클로포스파미드를 각각 10mg/kg 및 20mg/kg씩 투여한 비교예 2 및 3에서는 각각 324±71mg 및 167±183mg으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 31.0% 및 64.4%이었다. 또한, 홍삼산성다당체 100mg/kg을 단독으로 투여한 비교예 7의 경우에도 고형암 무게는 339±163mg인 것으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 27.7%에 불과한 것으로 나타났다.
따라서 본 발명은 사이클로포스파미드의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있으며, 사이클로포스파미드를 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄일 수 있다.
<실험예 3> 암세포에 대한 5-플루오로우라실(5-Fu)과 홍삼산성다당체(RGAP) 조성물의 수명연장 효과
실험예 1과 같이 실험동물로 아이씨알(ICR) 마우스(20~23g, 4~5주령)를 준비하여 상기 마우스를 1군당 7마리씩 사용하여, 그 복강에 암세포(sarcoma-180, 육종암)를 생리식염수에 희석한 100㎕의 세포용액(1x106 세포)을 주사하여 암세포를 배양하고, 24시간 후 실시예 4, 비교예 4 및 비교예 7의 약제를 매일 1회씩 7일간 복강투여하고 평균 생존일수를 각각 관찰하였으며, 또한 30일째에 마우스의 생존여부를 관찰하였다. 30일째 마우스의 생존여부로부터 생존율을 실험예 1에서와 같이 계산하고, 그 결과를 평균 생존일수와 함께 하기 표 3 및 도 3에 그래프로서 정리하였다.
Figure 112006011195366-PAT00004
상기 표 3 및 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4에서는 비교예 4와 동일한 5-플루오로우라실 투여량 및 비교예 7과 동일한 홍삼 산성다당체 투여량에서 마우스 생존율은 62.5%로써 훨씬 개선된 것임을 확인 할 수 있으며, 따라서 5-플루오로우라실을 2.5mg/kg씩 단독투여한 비교예 4의 생존율(37.5%) 대비 1.7배 높은 항암 생존 시너지 효과를 얻는 것을 확인할 수 있었다.
그러나, 5-플루오로우라실(2.5mg/kg) 혹은 홍삼 산성다당체(100mg/kg)를 단독 투여한 비교예 4 및 비교예 7에서는 30일째 생존율이 각각 37.5%, 25.0%인 것으로 나타났다.
이러한 결과로부터 본 발명은 항암제 5-플루오로우라실의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있으며, 항암제 5-플루오로우라실을 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄일 수 있다.
<실험예 4> 암세포에 대한 5-플루오로우라실(5-Fu)과 홍삼산성다당체(RGAP) 조성물의 항종양 효과
실험예 2에서와 같이 준비된 C57BL/6 마우스(20.0±0.2g, 5~6주령)를 1군당 7마리씩 사용하여, 그 등부분에 HBSS(Hank's balanced salt solution without sodium bicarbonate and phenol red)에 현탁한 고형암세포(LL2 lung carcinoma, 농도 1x106 세포) 200㎕의 세포용액(1x106 세포)을 피하주사하여 암세포를 배양하고, 24시간 후 실시예 5, 실시예 6 및 비교예 5 내지 비교예7의 약제를 매일 1회씩 7일간 복강투여하고 20일 경과후 생성된 고형암을 추출하여 그 무게를 측정하였다. 추출된 고형암의 무게로부터 고형암의 생성억제율을 계산하고, 그 결과를 하기 표 4 및 도 4에 그래프로서 정리하였다.
Figure 112006011195366-PAT00005
상기 표 4 및 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 5의 경우에는 비교예 5와 동일한 5-플루오로우라실 함량 및 비교예 7과 동일한 홍삼 산성다당체 함량을 투여하였음에도 불구하고 고형암의 무게가 528±38mg으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 40.9%까지 저감되었다.
그리고 실시예 6의 경우에는 비교예 6과 동일한 5-플루오로우라실 함량 및 비교예 7과 동일한 홍삼산성다당체 함량을 투여한 실험에서 고형암의 무게가 234±198mg으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 73.8%까지 저감되었는 바, 훨씬 개선된 억제율을 나타냄을 확인할 수 있었다.
그러나, 대조군에서는 고형암 무게가 894±439mg이었으며, 비교예 5 및 비교예 6의 경우에는 각각 고형암 무게가 666±329mg 및 451±219mg으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 25.5% 및 49.6%이었고, 비교예 7에서는 고형암 무게가 875±447mg으로 대조군 대비 고형암 생성억제율이 2.1%에 불과하였다.
따라서 본 발명은 항암제 5-플루오로우라실의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있으며, 항암제 5-플루오로우라실을 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용을 줄일 수 있다.
<제조예 2> 정제 제조
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체 100mg과 사이클로포스파미드 3mg을 균일하게 혼합한 다음 미정질 셀룰로오스를 20mg, 나트륨 전분 글리콜레이트 10mg를 첨가하고 타정기에서 압축성형하여 정제를 제조하였다.
<제조예 3> 주사제 제조
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체 10mg과 사이클로포스파미드 1mg을 주사용 증류수에 용해시킨 다음 인산나트륨 2mg, 디메틸술폭사이드 5mg를 첨가한 다음 멸균하여 주사제를 제조하였다.
<제조예 4> 캅셀 제조
제조예 1에서 제조된 홍삼산성다당체 100mg과 5-플루오로우라실 5mg을 균일하게 혼합한 다음 스테아르산 마그네슘 3mg, 활석 20mg을 첨가하고 충전기에서 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 항암 조성물을 항암제 또는 항암보조제로 사용할 경우, 본 발명은 항암제와 홍삼산성다당체의 병용투여에 의해서 기존 항암제의 적은 투여용량에서도 약물의 상승효과를 나타내 항암 활성을 극대화시킬 수 있으며, 기존 항암제를 적은 투여용량을 사용함으로써 항암제 투여에 따른 독성 및 부작용은 줄일 수 있다.

Claims (3)

  1. 사이클로포스파미드 및 홍삼산성다당체(RGAP)를 유효성분으로 하되, 사이클로포스파미드와 홍삼산성다당체는 1:5 내지 1:10 중량비의 단위 투여 유효량으로 구성되며, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단위 투여형으로 제형화 됨을 특징으로 하는 항암용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 홍삼산성다당체는 그 당 조성이 글루쿠론산(glucuronic acid) 41.5~61.5%, 갈락트론산(galacturonic acid) 3.9~5.9%, 글루코스 15.1~35.1% 및 아라비노스(arabinose) 0.5~2.5%이며, 그 분자량은 12,000~450,000Da 범위내인 것을 특징으로 하는 항암용 약제학적 조성물.
  3. 사이클로포스파미드 및 홍삼산성다당체(RGAP)를 유효성분으로 하되, 사이클로포스파미드와 홍삼산성다당체는 1:5 내지 1:10 중량비의 단위 투여 유효량으로 구성되며, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 정제, 경질 또는 연질캅셀제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사용 용액 또는 현탁액 중에서 선택되는 단위 투여형으로 제형화됨을 특징으로 하는 약제학적 제형.
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