CN114732816A - 2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗肾癌药物中的用途 - Google Patents

2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗肾癌药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑芳基‑1,3二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗肾癌药物中的用途。本发明的实验结果表明LB2G能有效阻断TNC功能，从而抑制肾癌的进展，促进癌症细胞的调亡；并且LB2G能够抑制肾小管上皮细胞发生凋亡，从而保护肾脏。本发明所述的LB2G可制备成用于治疗癌症同时保护肾脏的药物制剂。

Description

2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗肾癌药物中的 用途
技术领域
本发明属于生物制药领域，涉及一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(简称LB2G)的新用途。
背景技术
申请人在2015年8月14日提出的发明专利申请“一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用”(申请号：201510502195.4)中公开了一种2- 芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(简称LB2G)，并公开了该化合物的合成方法和该化合物用于制备各种抗肾纤维化、抗慢性肾病药物的应用。
对于该小分子化合物2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)，申请人陆续提出了多项用途发明申请：名称为“一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰药物中的用途”(申请号：201811268552.5；申请日：2018年10月29日)；名称为“2- 芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途”(申请号： 202111190248.5；申请日：2021年10月13日)。
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的疾病，目前已经发现100多种人类恶性肿瘤，人体的任何部位均可能受到肿瘤的侵袭。2013年，全世界有超过35万人被诊断出肾细胞癌，这使其成为第七大常见肿瘤部位，每年有超过14万人死于这种癌症。肌腱蛋白C(Tenascin-C，TNC)是细胞外基质糖蛋白，在细胞生长、增殖和分化中发挥着重要作用。在胚胎发育过程中，TNC大量表达，此外在创面组织重塑条件下TNC重新表达，比如修复，炎症和癌症。
大量的研究表明，TNC促进肿瘤进展。TNC通过在细胞内形成机械和生化微环境，吸附大量生长因子，细胞因子和基质重塑酶为细胞提供信号传递信息从而调节肿瘤细胞的生存和增殖入侵和转移。非经典的TGF-β信号信号转导途径包括丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，也参与了癌症的过程。
目前尚无关于LB2G在肿瘤方面的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供小分子化合物2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(简称LB2G)的新用途，具体是LB2G在制备治疗肾癌(Renal cancer)药物中的用途。
本发明所述的用途是小分子化合物LB2G在制备联合顺铂治疗肾癌(Renalcancer)的药物中的用途，。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G，以及药学上可接受的辅料。
本发明的实验证明，小分子化合物LB2G在小鼠动物实验中无明显毒副作用。发明人对LB2G进行裸鼠荷瘤模型实验。结果表明：与对照组相比，顺铂组肾癌细胞发生凋亡，且有显著性差异，说明药物模型建立成功。与顺铂模型组比较，LB2G联合顺铂组肾癌细胞凋亡增多，FAS，p21,Cleave Casepase3均显著增加，TNC表达显著下降。TGF-β所介导的ERK、p38MAPK和pJNKMAPK信号通路的激活受阻，表明LB2G联合顺铂能更有效抑制肾癌的发生发展，促进肾癌细胞凋亡。在作用机制研究中发现，LB2G联合顺铂组能够增加肾癌细胞株的凋亡，使其细胞周期阻滞在G2期。另外，在该模型的肾脏组织的研究中，我们发现与顺铂模型组比较，LB2G联合顺铂组肾脏细胞凋亡明显减少，Bax，FAS， p21均显著减少。Masson和TUNEL染色结果显示同样的结果。因此，本发明所述的小分子化合物LB2G可以用于制备治疗肾癌的药物，可以有效抑制和延缓癌症的进展，促进癌细胞的凋亡。
发明人在实验中发现：在癌症中，LB2G显著抑制肾癌进展的作用，促进癌细胞发生凋亡和G2期周期阻滞，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效抑制肾癌进展的药物。在肾脏中，LB2G显著抑制顺铂诱导的肾脏肾小管细胞的凋亡，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效保护肾脏的药物。
附图说明
图1A至图1L是检测荷瘤组织细胞凋亡程度的结果图。图1A是裸鼠荷瘤模型肿瘤组织大小对比图。该图中，从上到下，1：假手术组(Sham+PBS)；2：顺铂处理组(Cis，5mgkg)；3：LB2G顺铂联合治疗组(Cis/LB2G， 5mg/kg+/1mg/kg)。图1B是HE染色、TNC免疫组化染色和TUNEL染色的结果。图1C是肿瘤组织样本相应的蛋白表达水平。图1D是细胞周期的结果。图1E是图1C的相对定量图。图1F是肿瘤组织样本基因表达水平的相对定量图。图1G 是细胞样本相应的蛋白表达水平。图1H是图1G的相对定量图。图1I是细胞样本基因表达水平的相对定量图。图1J是细胞样本信号通路相关蛋白表达水平。图1K是图1J的相对定量图。图1L是细胞凋亡结果图。
图2A至图2C是检测肾脏组织细胞凋亡程度的结果图。图2A是肾脏组织 Bax、p21、Fas基因表达水平的相对定量图。图2B是肾脏组织Masson染色结果图。图2C是肾脏组织TUNEL染色结果图。
具体实施方式
下面仅通过具体实施例结合所附的附图的方式对本发明做进一步的说明。实施例一：LB2G联合顺铂对裸鼠肿瘤荷瘤组织的抑制作用
1、动物实验
1)BALB/C小鼠(nu/nu)，鼠龄10周，体重20-25克。裸小鼠在麻醉下于右腋皮下注射1×107个细胞/0.2ml的无血清培养基重悬液。用卡尺每周测两次肿瘤的长(L)、宽(w)，计算肿瘤的体积(v)(v＝1/2(L×W2)。
2)肿瘤细胞植入7天开始治疗，肿瘤达到30-50mm3，将小鼠分为3组(n＝6) 肿瘤大小分布相似。
3)对照组：每天腹腔注射生理盐水；Cis组：每两天腹腔注射Cis(5mg/kg)； Cis/LB2G联合治疗组：每两天腹腔注射Cis(5mg/kg)+每天腹腔注射LB2G (1mg/kg)，治疗21天后终止实验(肿瘤细胞植入28天)，抗肿瘤活性以肿瘤重量抑制率(IR)来表达。
小分子化合物LB2G来源于广西师范大学化学化工学院彭艳课题组，具体介绍可参见发明人已提出的以下专利申请：2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病药物中的用途(专利申请号：202111190248.5)；一种苯并咪唑衍生物在治疗心衰药物中的用途(专利号：ZL201811268552.5)；一种2-芳基-1,3 二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用(专利号：ZL201510502195.4)。
裸鼠的表型是由于11号染色体上等位基因突变引起的，主要表现为无毛和无胸腺。裸鼠缺乏T淋巴细胞功能，但仍具有B细胞和NK细胞功能。我们把肾癌细胞株OS-RC-2接种到裸鼠皮下，待肿瘤细胞植入7天且肿瘤组织长到 30-50mm3后开始治疗。随机分组给予顺铂及顺铂LB2G联合治疗，对照组给予溶剂对照。在治疗21天后终止实验(肿瘤细胞植入28天)，抗肿瘤活性以肿瘤重量抑制率(IR)来表达。
在病理上，通常采用HE和MASSON染色，来观察组织细胞的总体情况。更具体的Tenascin C腱蛋白c(TNC)的免疫染色、细胞凋亡TUNEL实验、免疫印迹方法(Westernblotting)和实时荧光定量QPCR来定性、定量观察和评估。
将LB2G溶解于DOSO中，用生理盐水稀释后使用。各组分笼饲养。对照组仅给予生理盐水腹腔注射。顺铂用药组每两天给予含有5mg/kg顺铂；LB2G 联合顺铂用药组，在给予相同剂量的顺铂基础上，每天腹腔注射和1mg/kg的 LB2G。治疗21天后终止实验，量取荷瘤组织的重量和尺寸，取荷瘤组织予以 10％中性缓冲甲醛固定，OCT包埋剂固定组织及液氮冰冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以HE染色、肌腱蛋白TNC免疫染色和 TUNEL染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法western Blot检测TNC、 p53、FAS、p21、Cleave-Caspase3、Bax基因和蛋白表达水平。
同样操作取肾脏组织。
2、细胞水平验证LB2G联合顺铂治疗能促进肿瘤细胞凋亡及作用机制
OS-RC-2细胞是肾癌细胞，实验分组：对照组加溶剂对照；Cis组加终浓度为20ug/ml的顺铂；Cis/LB2G联合治疗组加终浓度为20ug/ml的顺铂和1μM的 LB2G。
用顺铂及LB2G联合处理该细胞48小时，收细胞后用免疫印迹法western Blot检测TNC、p53、FAS、p21、Cleave-Caspase3、Bax基因和蛋白表达水平。
3、检测细胞凋亡和周期阻滞
OS-RC-2细胞用顺铂及LB2G联合处理该细胞48小时，收细胞后用 PE/7AAD凋亡试剂盒(BD Bioscience 559763)染色，流式细胞仪检测细胞凋亡。
OS-RC-2细胞用顺铂及LB2G联合处理该细胞24小时，收细胞后用细胞，用PI/RNase缓冲液(BD Bioscience 550825)染色，流式细胞仪检测细胞周期。
4、MTT实验
肾小管上皮细胞HKC8培养至对数生长期后，均匀种于96孔板中，用顺铂及联合不同浓度的LB2G处理24小时，探讨对肾小管上皮细胞期保护作用的联合用药LB2G的浓度范围。
5、QPCR方法检测肾脏组织各组中，细胞凋亡的程度。
6、肾脏组织各组用Masson染色和TUNEL染色，观察组织纤维化和下拨凋亡程度。
7、实验结果
(1)检测荷瘤组织细胞凋亡程度
实验结果如图1A至图1L所示。
图1A显示：顺铂组肿瘤组织小于对照组，LB2G联合顺铂组肿瘤组织体积小于顺铂组，且均具有显著性差异。
图1B显示：HE染色，LB2G联合顺铂组细胞凋亡的程度明显高于顺铂组； TNC染色，LB2G联合顺铂组明显减少荷瘤组织肌腱蛋白的表达；TUNEL染色， LB2G联合顺铂组荷瘤组织凋亡的表达明显增加。
表1显示：LB2G联合顺铂组的肿瘤重量和肿瘤大小明显小于顺铂组。
表1：
Figure RE-GDA0003691130960000051
图1C显示：在肿瘤组织中，LB2G联合顺铂组的TNC蛋白表达显著减少； p53、Fas、p21、Cleave Caspase3蛋白表达显著增加。
图1D显示：在肾癌细胞株OS-RC-2中，LB2G联合顺铂组将细胞周期阻滞在G2期。
图1E是在肿瘤组织中，TNC、p53、Fas、p21和Cleave Caspase3蛋白表达的相对量图。该图说明在肿瘤体内实验中，LB2G联合顺铂组抑制TNC蛋白表达，促进p53、Fas、p21、Cleave Caspase3蛋白表达，并呈统计学差异。
图1F是在肿瘤组织中，Bax、Fas和p21基因表达的相对量图。该图说明在肿瘤体内实验中，LB2G联合顺铂组促进Bax、Fas和p21基因的表达，并呈统计学差异。
图1G显示：在肾癌细胞株OS-RC-2中，LB2G联合顺铂组的TNC蛋白表达显著减少；p53、Fas、p21、Cleave Caspase3蛋白表达显著增加。
图1H是在肾癌细胞株OS-RC-2中，TNC、p53、Fas、p21和Cleave Caspase3 蛋白表达的相对量图。该图说明在肿瘤体外实验中，LB2G联合顺铂组的TNC 蛋白表达显著减少；p53、Fas、p21、Cleave Caspase3蛋白表达显著增加。
图1I是在肾癌细胞株OS-RC-2中，Fas、p21、CDK2和CDK4基因表达的相对量图。该图说明在肿瘤体外实验中，LB2G联合顺铂组的Fas、p21、CDK2 和CDK4基因表达表达显著增加。
图1J显示：在肾癌细胞株OS-RC-2中，LB2G联合顺铂组抑制了p-ERK、 p-p38、和p-JNK蛋白的激活；
图1K是在肾癌细胞株OS-RC-2中，p-ERK、p-p38、和p-JNK蛋白表达的相对量图。该图说明在肿瘤体外实验中，LB2G联合顺铂组抑制了p-ERK、p-p38、和p-JNK蛋白的激活；
图1L显示：在肾癌细胞株OS-RC-2中，LB2G联合顺铂组增加了细胞凋亡的程度。
本实验结果表明：LB2G联合顺铂治疗肾癌，可明显增加肿瘤组织细胞凋亡。
(2)检测肾脏组织细胞凋亡程度
实验结果如表2和图2A至图2C所示。
表2：
序号 HKC8细胞(处理24h) OD(490nm) 抑制率(％) F值
1 对照组 1.09±0.32 ——
2 Cis(20μg/ml) 0.41±0.09 62.4±0.7 *** 0.000
3 Cis+LB2G(1μM) 0.46±0.08 58.5±0.7
4 Cis+LB2G(2μM) 0.50±0.11 54.7±0.7
5 Cis+LB2G(5μM) 0.73±0.18 43.3±0.6
6 Cis+LB2G(10μM) 0.62±0.12 33.3±0.5 ### 0.000
7 Cis+LB2G(20μM) 0.30±0.07 72.2±0.8 # 0.001
如表2所示，LB2G在1-10μM的浓度范围对肾小管上皮细胞有保护，对顺铂诱发的肾脏损伤有保护作用，在20μM浓度时，体现了一定的药物毒性。
本发明选择的浓度为1μM，该浓度对肾脏小管上皮细胞没有毒性。
图2A显示：在肾脏组织中，LB2G联合顺铂组Bax、Fas和p21基因表达相对量显著下调。
图2B是Masson染色图，显示LB2G联合顺铂组肾脏细胞纤维化和损伤的程度明显低于顺铂组。
图2C是TUNEL染色图，显示LB2G联合顺铂组肾脏细胞凋亡的程度明显低于顺铂组。
本实验结果表明：LB2G联合顺铂治疗肾癌，可明显抑制肾脏组织细胞凋亡，保护肾脏功能。
综上所述，LB2G可以明显增加顺铂诱导的肾癌裸鼠模型中肿瘤细胞的凋亡，显著降低裸鼠肿瘤组织TNC表达水平，显著增加裸鼠肿瘤组织p53、Fas、 p21、Cleave Caspase3表达水平；并可以明显抑制OS-RC-2肿瘤细胞模型中的 ERK和P38MAPK信号通路的激活，因此，LB2G可以能成为有效抑制肿瘤进展的新药。
再者，LB2G还可以明显减少顺铂诱导的肾癌裸鼠模型中肾脏细胞的凋亡，显著降低裸鼠肾脏组织Bax、Fas、p21表达水平；因此，LB2G可以能成为有效保护化疗药物诱发肾脏损伤的新药。

Claims (2)

1.一种2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗肾癌药物中的用途，所述2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)具有如下式I的结构：
Figure FDA0003529557070000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物包括：治疗上有效剂量的2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)，以及药学上可接受的辅料。
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