CN113750089A - 2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途 - Google Patents

2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途，所述苯并咪唑衍生物是2‑芳基‑1,3‑二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G或者LB2G的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。LB2G具有显著抑制肝脏组织纤维化和炎症进展的作用，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效抑制慢性肝病进展的药物，可有效地、靶点清晰地阻断体内关键的促纤维化信号通路，从而抑制慢性肝病进展过程中肝损伤、慢性炎症和肝脏纤维化、延缓或逆转慢性肝病的病程。

Description

2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物 中的用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病药物中的用途，特别是涉及2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗慢性肝病药物中的用途。
背景技术
根据全球流行病统计，全球现有数亿人患有慢性肝病疾病，每年约有200万人死于肝病，其中100万人死于肝硬化或其并发症。慢性肝脏疾病一般经历三个过程：慢性肝损伤；肝纤维化；肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。由于肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的必经过程，在临床治疗上，抗肝纤维化的有效药物还很欠缺，因此筛选新的抗肝纤维化的药物，具有重要意义。
慢性肝病是由持续慢性肝损伤、慢性炎症和进行性纤维化这三个相互关联的过程通过相互促进而形成的。1)慢性(或永久性)肝损伤通常由慢性炎症引起。2)在慢性炎症发生时，星状细胞(HSCs)变得活跃，向肌成纤维细胞转化并大量合成、释放和沉积ECM，最终导致纤维化和硬化。3)肝肌成纤维细胞，与受损肝细胞和炎症细胞释放的细胞因子、趋化因子和其他各种介质，进一步使肝细胞受损。随后，肝细胞损伤加重(甚至死亡)，同时导致纤维化。
正常状态下，肝组织ECM的形成和降解保持动态平衡。在各种致病因子的作用下，ECM形成增多而降解减少，导致纤维化。早期的纤维化是可以逆的，后期有再生结节形成时则不可逆。肝星状细胞是形成纤维化的主要细胞，在肝收到损伤时可被激活、转化和增殖，变成纤维细胞，产生胶原，合成过多。当肝实质性损伤时，肝细胞、内皮细胞、Kupffer细胞及血小板均可通过旁分泌作用激活肝星状细胞。受损肝细胞所产生的脂质过氧化物产物可活化c-myc和NFκB从而激活星状细胞；受损的内皮细胞表达一种能够促进星状细胞激活的剪接变性体细胞性纤维连接蛋白，还可释放PDGF、VEGF、bEGF、TGF-β、IGF和内皮素等，并参与潜在型TGF的激活；Kupffer细胞被激活后可产生许多细胞因子，包括能够活化NFκB的TNFα；而血小板可以释放多种促进有丝分裂、促进纤维化的细胞因子，如PDGF、TGF-β和EGF和IGF等。这些旁分泌因子通过不同的细胞内信号传导通路，活化一系列核转录因子如c-myc、NFκB、Spl、cJun/AP1和STAT-1等。而间质的损伤破坏了血窦内皮下的功能性基底膜，亦可促进星状细胞的表型改变而是其失活。这些因素综合起来，诱导或激发肝脏星状细胞的基因和表型发生变化，获得了一系列新的表型：增值性、收缩性、趋化性、纤维增生、视黄酸类丢失、释放细胞因子等。这种已被激活的星状细胞成为肌成纤维细胞样细胞，它不仅继续受旁分泌途径的调控，而且能够通过自分泌效应维持和扩展其激活状态。其结果是肝脏星状细胞大量增殖、活化，并产生大量细胞外基质，而对细胞外基质的降解相对或绝对不足，最终导致纤维化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途。
根据本发明所述的苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途，所述苯并咪唑衍生物是2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G，以及药学上可接受的辅料。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
将活性化合物制备成盐可以保留原有的活性同时提高水溶性，这是药物化学领域常规技术。
发明人通过实验证实LB2G可以有效地阻断体内关键TGF-β/Smad信号通路，从而抑制肝纤维化进展过程中ECM的沉积和肝纤维化、炎症，延缓或/和逆转肝纤维化的病程。
CCL4诱导肝纤维化模型是常用的肝纤维化动物模型。发明人采用四氯化碳(CCL4)小鼠模型，实验发现8周CCL4模型中，肝脏细胞纤维化、炎症明显，同时伴有明显TGF-β/Ssmad活化。
在病理上，通常采用HE、Masson染色，来观察组织细胞形态。更具体的肝脏纤维化常常应用纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)、肌腱蛋白(Tenascin-C)免疫染色、免疫印迹方法(Western blotting)和实时荧光定量PCR方法(Quantitative Real-timePCR)来定性、定量观察和评估。
本发明的实验证明，小分子化合物LB2G在小鼠动物实验中无明显毒副作用。发明人对LB2G进行CCL4模型实验。结果表明：与CCL4模型组比较，腹腔注射LB2G组显示，对CCL4模型小鼠肝脏有保护作用，能够明显减慢肝脏纤维化和慢性炎症进程，纤连蛋白(Fibronecyin)、I型胶原(Collagen I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和炎症因子(TNFα)均显著降低，表明LB2G能有效抑制CCL4所致的肝脏组织纤维化和炎症。综上所述，LB2G具有显著抑制肝脏组织纤维化和炎症进展的作用，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效抑制慢性肝病进展的药物，可有效地、靶点清晰地阻断体内关键的促纤维化信号通路，从而抑制慢性肝病进展过程中肝损伤、慢性炎症和肝脏纤维化、延缓或逆转慢性肝病的病程。
附图说明
图1a为实验设计图。图中分组情况从左到右，1：假手术组(Sham)；2：CCL4模型组(CCL4+橄榄油)；3：CCL4+LB2G(1mg/kg/d)组。
图1b、1c为LB2G抑制小鼠CCL4模型小鼠功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的定量结果图(n＝6)。
图1d是免疫印迹方法显示LB2G抑制CCL4模型肝脏纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、和炎症因子(TNFα)的表达。
图1e-h显示免疫印迹方法检测相应指标的定量结果图(n＝6)。
图1i是LB2G抑制小鼠CCL4模型纤维化各组肝脏HE、Masson染色以及纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)的免疫组化染色。
图1j-o显示纤连蛋白(Fibronectin)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、I型胶原(Collagen I)、肿瘤坏死因子因子(TNFα)、转化生长因子β1(TGF-β1)、增殖指标Cmyc、mRNA的表达水平。
图2a是免疫印迹方法显示LB2G抑制小鼠肝脏成纤细胞TFG-β1模型肝脏纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。
图2b-d是显示免疫印迹方法检测相应指标的定量结果图(n＝6)。
图2e-l显示纤连蛋白(Fibronectin)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、I型胶原(Collagen I)、转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子因子(TNFα)、白介素-1(1L-β)、炎症因子(iNOS)和增殖指标Cmyc mRNA的表达水平。
图2m是免疫印迹方法显示LB2G抑制小鼠肝脏成纤细胞TFG-β1模型TGF-β/Smad信号通路中Smad2/3、ERK和p38MAPK信号的激活。图2n-p是显示免疫印迹方法检测相应指标的定量结果图(n＝6)。
图3a是免疫组化实验结果图，显示肝纤维化CCL4模型小鼠组织中肌腱蛋白(Tenascin-C)蛋白高表达，LB2G干预组肌腱蛋白(Tenascin-C)蛋白表达显著减少。
图3b是QPCR实验结果图，显示肝纤维化CCL4模型小鼠组织中肌腱蛋白(Tenascin-C)基因高表达，LB2G干预组肌腱蛋白(Tenascin-C)基因表达明显受到抑制。
图3c是细胞实验结果图，结论与组织一致。
图3d-e为免疫共沉淀实验结果图，显示LB2G能够阻断TNC与Wnt/Shh的结合。
图3f-k是亲和力实验结果图，显示在加入LB2G后，TNC与Wnt/Shh/TGF-β1的结合力均下降，表明LB2G通过竞争与TNC结合，抑制了TNC与Wnt/Shh/TGF-β1的结合。
具体实施方式
下面仅以实施例的方式结合附图对本发明做进一步的说明。
本发明所述的2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)由广西师范大学化学与药学学院彭艳课题组提供，其化学结构与合成工艺已获得我国发明专利(专利号：ZL2015 10502195.4)。LB2G在制备治疗心衰药物中的用途已获得我国发明专利(专利号：201811268552.5)。
实施例一：LB2G对CCL4小鼠肝脏纤维化的抑制
1、实验动物：C57小鼠，雄性，体重20-22g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康的小鼠27只，随机分为3组，每组9只。包括假手术组、模型对照组及用药组(1mg/kg/d)。
2、诱导剂的配制：用加样器吸取1ml CCl4溶于3ml橄榄油溶液中配制成25％的CCl4橄榄油溶液，在5mlEP管中上下颠倒混匀，常温避光存放，因CCl4易挥发，每次注射小鼠前现用现配。
2、各组处理
1)假手术组：给等体积的橄榄油腹腔注射；
2)模型对照组：每次注药前均给小鼠称重，按0.5ml/kg体重给小鼠行腹腔注射CCl4，每三天1次，持续8周。
3)用药组：处理同模型组，第四周开始腹腔注射LB2G(1mg/kg/d)，持续给药4周。
3、实验过程
LB2G用生理盐水稀释。各组分笼饲养。假手术组仅观察。模型对照组仅给予生理盐水腹腔注射。用药组予以含有1mg/kg体重的LB2G的生理盐水腹腔注射。CCl4注射4周后，用药组加再持续给药4周。
最后杀死各组小鼠，均取肝脏，分别予以10％中性缓冲甲醛固定及液氮冰冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以HE、Masson染色及纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)免疫组化染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法(Western Blot)检测纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、平滑肌肌动蛋白α(α-SMA)和炎症因子(TNFα)的蛋白和基因表达水平。
4、实验结果
(I)、LB2G减少CCl4小鼠肝脏纤维化功能指标的升高。
实验结果如图1b-c所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能抑制小鼠CCL4模型小鼠功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的升高。
实验结果如表1所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能剂量抑制肝脏纤维化相关的以下指标的下调：
表1：LB2G抑制CCL4模型小鼠肝脏纤维化和改善肝功能
Figure BDA0003300767960000051
Figure BDA0003300767960000061
CCL4腹腔注射诱导肝纤维化模型时，在肝内代谢生成三氯甲基自由基，诱发脂质过氧化反应，产生过氧化物，攻击脂质和蛋白质，损伤肝功能。表现为丙氨酸转氨酶ALT(332.6±15.3)、天冬氨酸转氨酶AST(794.6±11.7)升高，LB2G明显延缓了肝脏纤维化进程，表现为丙氨酸转氨酶ALT(239.0±4.4)、(P＜0.001，n＝6)和天冬氨酸转氨酶AST(239.0±4.4)升高。(P＜0.005，n＝6)
(II)、LB2G减少CCl4小鼠肝脏纤维化、炎症相关蛋白的表达
实验结果如图1d-h所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能地抑制小鼠CCL4模型组纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、和炎症因子(TNFα)的表达。
(III)、LB2G减少CCl4小鼠肝脏组织纤维化程度
实验结果如图1i所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能地抑制小鼠CCL4模型组织中胶原沉积、间质纤维化着色以及纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)的表达。
(II)、LB2G减少CCl4小鼠肝脏纤维化、炎症相关基因的表达
实验结果如图1j-o所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能地抑制小鼠CCL4模型组纤连蛋白(Fibronectin)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、I型胶原(Collagen I)、炎症因子(TNFα)、转化生长因子β1(TGF-β1)和白介素-1(1L-β)mRNA的表达水平。
实施例二：LB2G抑制大鼠肝脏成纤维细胞的激活
实验处理：
培养肝星状细胞HSC-T6至对数生长期，消化细胞后，经过清洗重悬，取1×105种于6孔细胞培养板，培养1天，饥饿24小时，提前1小时给予1μM的LB2G，然后给予2ng/ml的TGF-β1刺激，48h后收取蛋白，进行Western blot实验。
1.实验结果
(I)、LB2G减少肝脏纤维化、炎症相关蛋白的表达
实验结果如图2a-d所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能抑制TGF-β1细胞模型中纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。
(II)、LB2G减少肝脏纤维化、炎症相关基因的表达
实验结果如图2e-k所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能抑制TGF-β1细胞模型中纤连蛋白(Fibronectin)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、I型胶原(Collagen I)、转化生长因子β1(TGF-β1)、炎症因子(TNFα)、白介素-1(1L-β)、炎症因子(iNOS)mRNA的表达水平。
实施例三：LB2G抑制大鼠肝脏成纤维细胞TGF-β/Smad的信号传导
1.实验处理：
培养肝星状细胞HSC-T6至对数生长期，消化细胞后，经过清洗重悬，取1×105种于6孔细胞培养板，培养1天，饥饿24小时，提前1小时给予1μM的LB2G，然后给予2ng/ml的TGF-β1刺激，45min后收取蛋白，进行Western blot实验。
2.实验结果
LB2G抑制TGF-β/Smad信号通路基因的激活
实验结果如图2l-O所示，与模型对照组比较，LB2G用药组能抑制肝脏组织CCL4模型中的Smad、ERK和P38MAPK信号通路的激活。
实施例四：LB2G与TNC结合，抑制TNC的作用
1.免疫组化实验检测肌腱蛋白(Tenascin-C)蛋白的表达
取CCL4模型小鼠组织蜡块进行切片，烤片后脱蜡至水进行免疫组化检测肌腱蛋白(Tenascin-C)蛋白的表达。
2.QPCR实验检测CCL4模型小鼠组织及肝纤维化细胞模型中肌腱蛋白(Tenascin-C)基因的表达。
3.免疫共沉淀实验
培养293T细胞生长至对数生长期，消化细胞后，经过清洗重悬，取5×105种于6cm皿中，贴壁后，继续培养至密度约90％，提前1小时给予1μM的LB2G，然后给予转染过表达的wnt1质粒、过表达的Shh质粒或空载质粒PCDNA3.1，转染6h后换全培，相应的分组中加入1μM的LB2G，继续培养24h后收取蛋白，进行IP实验。
4.亲和力实验
该实验在表面等离子体共振(SPR)分析在Biacore T200设备(GE Healthcare，Uppsala Sweden)上进行，温度为25℃。重组Tenascin-C蛋白(R&D:3358-TC-050)，稀释10μg/μl,10.35μM醋酸盐pH5.5，共价固定在CM5传感器芯片上(GE Healthcare)。以30μl/min的流速注射不同浓度(0.28-208nM)的Wnt3a、TGF-β1、Shh、Wnt3a+LB2G、TGF-β1+LB2G、Shh+LB2G、LB2G、LB3G、Wnt3a+LB3G、Wnt3a+LB3M、Wnt3a+LB2N和阴性对照Fibronectin蛋白样品。注入时间设置为120秒，解离时间设置为420秒，以50mM Gly-HCl(pH＝2.5)作为再生缓冲液。采用二价拟合模型双参考减法后，对所有曲线进行评价(T200 Evaluation Software3.0)
5.实验结果
1.免疫组化实验结果如图3-a所示，肝纤维化CCL4模型小鼠组织中肌腱蛋白(Tenascin-C)蛋白高表达，LB2G干预组肌腱蛋白(Tenascin-C)蛋白表达显著减少。
2.QPCR实验结果如图3-b所示，肝纤维化CCL4模型小鼠组织中肌腱蛋白(Tenascin-C)基因高表达，LB2G干预组肌腱蛋白(Tenascin-C)基因表达明显受到抑制。细胞实验结果如图3-c所示，结论与组织一致。
3.如图3-d，图3-e所示，免疫共沉淀实验结果显示LB2G能够阻断TNC与Wnt/Shh的结合。
4.如图3-f至k所示，亲和力实验结果显示在加入LB2G后，TNC与Wnt/Shh/TGF-β1的结合力均下降，表明LB2G通过竞争与TNC结合，抑制了TNC与Wnt/Shh/TGF-β1的结合。
5.亲和力实验结果见下表2。
表2亲和力实验结果比较表
Figure BDA0003300767960000081
Figure BDA0003300767960000091
综上所述，LB2G可以明显减少CCl4小鼠模型中肝脏纤维化及其炎症的进展，显著降低CCl4小鼠心脏组织纤连蛋白(Fibronectin)、I型胶原(Collagen I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和炎症因子(TNFα)蛋白和基因表达水平，保持正常肝脏功能，并可以明显抑制纤维化模型中的Smad、ERK和p38MAPK信号通路的激活。我们还发现，肌腱蛋白(Tenascin-C)可能是LB2G的潜在靶点。其作用机制是：LB2G通过竞争与TNC结合，抑制了TNC富集Wnt/Shh/TGF-β1等细胞因子的作用，从而抑制疾病各种信号通路的激活。因此，LB2G可以能制为靶点清晰且有效抑制慢性肝病进展的新药。
根据本领域的已知工艺，将LB2G与酸反应可以得到相应的盐，例如：氯化盐，硝酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐等。
LB2G药学上可接受的盐同样可以用于制备治疗慢性肝病的药物。
将活性化合物制备成盐可以保留原有的活性同时提高水溶性，这是药物化学领域常规技术。

Claims (3)

1.一种苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病药物中的用途，其特征在于，所述苯并咪唑衍生物是2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G，以及药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
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