CN114028543A - 一种重组人血小板衍生生长因子pdgf在治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种重组人血小板衍生生长因子PDGF在治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征中的应用；本发明还公开了一种重组人血小板衍生生长因子PDGF在制备治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征药物中的应用。其通过患病点或痛点局部注射使用后，可有效缓解脉管炎或慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛或炎症体征；大大拓展了重组人血小板衍生生长因子PDGF的应用，并为慢性炎症性疼痛或炎症体征提供了一种新的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种重组人血小板衍生生长因子PDGF在治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征中的应用。
背景技术
血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)是贮存于血小板α颗粒中的一种碱性蛋白质，是低分子量促细胞分裂素。能刺激停滞于G0/G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期。血小板衍生生长因子PDGF是于1974年发现的一种刺激结缔组织等组织细胞增长肽类调节因子，因其来源于血小板而得名，正常生理状态下存在于血小板的α颗粒内，当血液凝固时由崩解的血小板释放出来并且被激活，具有刺激特定细胞趋化与促进特定细胞生长的生物活性。此外，在组织受到损伤时巨噬细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、胚胎干细胞等也可以合成并释放PDGF。肝脏受损时，巨噬细胞、血小板、浸润的炎细胞、受损的内皮细胞及激活的肝星形细胞均可以分泌 PDGF。
重组人血小板衍生生长因子PDGF是目前所有众多生长因子中唯一通过美国FDA批准被应用，作为临床处方药的生物工程产品。其应用之一就是以重组人血小板衍生生长因子PDGF凝胶剂型的REGRANEX Gel用来作为糖尿病晚期肢端溃疡的清创愈合与修复。重组人血小板衍生生长因子PDGF也是祛皱抗衰的新秀，作用于真皮层的成纤维母细胞法，可以通过真皮层微介术被受体细胞真正吸收，达到很好抗衰除皱效果。
慢性炎症性疼痛与组织损伤和由此产生的炎症过程有关。换句话说，慢性炎症性疼痛是炎症性疾病的症状。临床上最常见的慢性炎症性疼痛包括脉管炎和慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛。又例如，60％的癌症疼痛也有炎症性疼痛和伤害性疼痛成分。
目前还没有任何关于重组人血小板衍生生长因子PDGF可直接治疗慢性炎症性疼痛和炎症体征的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种重组人血小板衍生生长因子PDGF 的新应用。
本发明意外发现重组人血小板衍生生长因子PDGF能治疗慢性炎症性疼痛和炎症体征，并通过实验验证了其针对不同慢性炎症性疼痛和炎症体征的作用效果。基于此，形成了本发明。
一方面，本发明提供了一种重组人血小板衍生生长因子PDGF在治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征的应用。
另一方面，本发明提供了一种重组人血小板衍生生长因子PDGF在制备治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征药物中的应用。
所述重组人血小板衍生生长因子PDGF是由两个氨基酸B链单体组成的二硫键二聚体PDGF-BB。
所述慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征，是由脉管炎或慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛或炎症体征。
所述重组人血小板衍生生长因子PDGF通过患病点或痛点局部注射使用。
所述患病点或痛点局部注射为局部多点注射。
所述重组人血小板衍生生长因子PDGF在1天后快速降低疼痛评估分数50％以上。
本发明意外发现并证明了重组人血小板衍生生长因子PDGF能明确治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征；其通过患病点或痛点局部注射使用后，可有效缓解脉管炎或慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛或炎症体征；大大拓展了重组人血小板衍生生长因子PDGF的应用，并为慢性炎症性疼痛或炎症体征提供了一种新的治疗药物。
附图说明
上述仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，以下结合附图与具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
图1是重组人PDGF生长因子在脚掌炎症局部注射明显缓解小鼠炎症性疼痛结果图。PWT(g)是触诱发小鼠脚掌疼痛使其抬爪所用的力，用g(克) 表示；
图2是0-10数字疼痛评定量表的示意图(NPRS)。
具体实施方式
实施例1
目的：
重组人血小板衍生生长因子PDGF(重组人PDGF生长因子)快速有效治疗小鼠慢性炎症性疼痛。
方法：
1、小鼠卡拉胶脚掌局部注射炎性疼痛模型和研究方法
小鼠炎性疼痛(Inflammatory pain)模型使用注射卡拉胶 (Carrageenan)脚掌注射诱导(即在左后足背外侧表面毛状皮肤注射)诱导炎性疼痛模型，其脚掌触诱发痛(Allodynia)是使用von Frey filaments 估评，其脚掌触诱发炎症可以用脚掌肿胀程度或炎症(红肿热痛和炎症细胞浸润)程度估评。这种卡拉胶(Carrageenan)脚掌注射诱导掌触诱发痛或痛觉超敏(Allodynia)。
痛觉超敏是一种对刺激的异常伤害性反应，在正常情况下不会引起疼痛。该模型作为使用von Frey filments的触觉敏感性试验包含在我们的镇痛试验组中。von Frey分析评估了卡拉胶激发的动物对不同直径的细毛状细丝(von Frey filments)的敏感性和疼痛反应，以及弯曲纤维所需的相应力。植物内卡拉胶已被证明可增加啮齿动物后肢的敏感性，常用于痛觉超敏试验。von Frey filments通常用于确定机械感受器阈值水平和测试剂影响机械感受器反应的能力。因此，它们是评估卡拉胶敏感性的理想方法。
本研究使用的重组人PDGF生长因子是由两个氨基酸B链单体组成的二硫键二聚体PDGF-BB。
2、小鼠脚掌疼痛模型和Manual Von Frey研究方法
由生理学家Maximilian Von Frey开发的Von Frey测试是一种评估小鼠机械性痛觉超敏方法的金标准。在本试验中，将动物单独放置在带有网眼或其他可穿透底部的小笼子中。将尖端直径为0.3和0.5mm单丝垂直施加到后爪的足底表面，直至其弯曲，并提供恒定的预定力，小鼠通常传递 0.1-7g的力，大鼠通常传递1-80g，持续2–5s。注意：通过旋转装置手柄可线性增加力。如果动物表现出任何伤害性行为，包括在应用刺激物期间或在移除细丝后立即快速拔爪、舔爪或抖动爪，则认为反应为阳性。脚掌面是最常用的测试区域。
具体方案如下：
目的：使用校准的Von Frey测试评估机械灵敏度。
实验设计：变异动物的最小数量：7只雄性+7只雌性
试验时间：10周
实验次序：
(1)习惯化：将老鼠放在高架铁丝网上的试验室中，让每只老鼠静置一小时以适应环境。
(2)首先使用以下方法测试左后爪。
(3)应将0.6gVon Frey测试用作起始灯丝，将灯丝涂抹在后爪的足底表面，向灯丝施加足够的力，使灯丝弯曲，并保持接触1-2秒。
(4)下一根灯丝的尺寸取决于对前一根灯丝的响应；如果未观察到拔出反应，则测试下一个最高的灯丝；如果存在撤回响应，则测试下一个最低的灯丝。
(5)继续使用细丝，直到爪子测试5次，每次刺激之间至少间隔2分钟。
(6)用右后爪重复测试过程。
测试1：习惯化24小时后，使用与习惯化期间相同的程序，用Von Frey 测试重新测试小鼠。
测试2：习惯化48小时后，使用与习惯化阶段相同的程序，用Von Frey 测试重新测试小鼠。
结果：
如图1所示，卡拉胶(Carrageenan)造模+盐水saline脚掌炎症对照组使用0.2ml生理盐水脚掌炎症局部注射。卡拉胶(Carrageenan)造模+ 重组人PDGF生长因子实验组使用0.2ml重组人PDGF生长因子(0.1mg/ml) 脚掌炎症局部注射。实验结果表明重组人PDGF生长因子脚掌炎症局部注射明显缓解小鼠炎症性疼痛。
讨论和结论：
本小动物研究结果表明重组人PDGF生长因子脚掌炎症局部注射明显缓解小鼠炎症性疼痛。本小动物研究结果支持重组人PDGF生长因子进一步临床研究。
实施例2
目的：
重组人血小板衍生生长因子PDGF(重组人PDGF生长因子)快速有效治疗脉管炎相关的慢性炎症性疼痛和炎症体征。
方法：
本研究采用单盲(single-blinded)临床试验，即本研究采用随到随治疗(不随机取样)的脉管炎相关的慢性炎症性疼痛和炎症病人的单盲(病人不知用什么药)临床试验，该临床试验有安慰剂生理盐水疼痛局部多点注射治疗阴性对照组和重组人PDGF生长因子疼痛局部多点注射实验组。
本研究使用5ml/瓶的重组人PDGF生长因子液体制剂(0.1mg/ml)。
本研究使用的重组人PDGF生长因子是由两个氨基酸B链单体组成的二硫键二聚体PDGF-BB。
本实验治疗方法为每次5ml生理盐水或5ml重组人PDGF生长因子疼痛局部多点注射。本临床研究的主要终点是治疗1天后疼痛症状与治疗前相比缓解50％或以上。
受试病人的参与资格包括年龄、性别、疾病类型和阶段，以及以前的治疗或健康问题，然后确定谁可以或不能参与。入选的患者年龄大于18岁的疼痛患者。本研究研究了脉管炎相关的慢性炎症性疼痛的病人共20例，重组人PDGF生长因子实验组10例，生理盐水组对照组10例。
疼痛量表是医生用来帮助评估患者疼痛的工具。一个人通常使用一个特别设计的量表来自我报告他们的疼痛，有时在医生、家长或监护人的帮助下。疼痛量表可在住院期间、就诊期间、体力活动期间或手术后使用。医生使用疼痛量表来更好地了解患者疼痛的某些方面。这些方面包括疼痛持续时间、严重程度和类型。疼痛量表还可以帮助医生做出准确诊断，制定治疗计划，并衡量治疗效果。
疼痛量表使用文字、图像或描述符来测量疼痛或疼痛缓解，是最常用的评估疼痛强度的简单方法。每个受试病人用0到10或0到5的等级来评定他们的疼痛。零表示“不痛”，5或10表示“最痛”。疼痛强度水平在初次治疗时和在治疗后定期评估。如图2所示，为用0到10的等级来评定的数字疼痛评分表(NPRS)。
本临床试验方案根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南编写，并得到蒙古国乌兰巴托医院伦理委员会比准伦理审查委员会的批准。书面知情同意书在开始方案规范化程序之前从每位患者处获得。本研究由一个独立的数据和安全监测委员会提供监督。
脉管炎相关的慢性炎症性疼痛和炎症体征病人(n＝10)使用5ml重组人PDGF生长因子(0.1mg/ml)疼痛局部多点注射1天前后的炎症性疼痛和炎症体征红和肿硬的评估改善情况由病人或/和医生共同通过观察和触摸判断并记录。
本统计分析需CRO公司协助设计。统计分析数据使用SPSS软件22进行统计(SPSSInc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。CMH-χ2(协方差分析 ANCOVA)方法Fisher的精确测试被用来进行定性比较之间的数据组，求Least square(LS)mean(＝marginal mean),即最小二乘均数，还有95％可信区间CI。学生的t检验和方差分析用于定量数据的内部和之间的比较组。处理前后数据比较是否使用配对t检验和重复测量方法。
结果：
表1、脉管炎相关的慢性炎症性疼痛病人使用5ml重组人PDGF生长因子 (0.1mg/ml)疼痛局部多点注射1天后主观疼痛评估NPRS问卷分数(n＝10)。
表2、脉管炎相关的慢性炎症性疼痛病人(n＝10)使用重组人PDGF生长因子疼痛局部多点注射1天后主观疼痛评估NPRS(0-10)问卷分数减少≥ 50％的受试患者的百分数(％)
表3、脉管炎相关的慢性炎症性疼痛病人(n＝10)使用5ml重组人PDGF 生长因子(0.1mg/ml)疼痛局部多点注射1天后炎症体征红和肿硬的评估改善情况。
讨论和结论：
本研究结果表明重组人PDGF生长因子可在一天内快速有效治疗脉管炎相关的慢性炎症性疼痛和炎症体征，且是先有效治疗疼痛，然后再缓解炎症性体征。
实施例3
目的：
重组人血小板衍生生长因子PDGF(重组人PDGF生长因子)快速有效治疗慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛和炎症体征。
方法：
本研究研究了慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛病人共20例，重组人PDGF生长因子实验组10例，生理盐水组对照组10例，方法同实施例 2。慢性创口引发的慢性炎症性疼痛病人(n＝10)使用5ml重组人PDGF生长因子(0.1mg/ml)疼痛局部多点注射1天前后创口炎症体征红和肿硬的评估改善情况由病人和医生共同通过观察和触摸判断并记录。
结果：
表4、慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛病人(n＝10)重组人PDGF 生长因子疼痛局部多点注射1天后主观疼痛评估NPRS(0-10)问卷分数减少≥50％的受试患者的百分数(％)
表5、慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛病人(n＝10)使用5ml重组人PDGF生长因子(0.1mg/ml)疼痛局部多点注射1天后炎症体征红和肿硬的评估改善情况。
讨论和结论：
本研究结果表明重组人PDGF生长因子快速有效治疗慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛和炎症体征，且是先有效治疗疼痛，然后再缓解炎症性体征。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，本领域技术人员利用上述揭示的技术内容做出些许简单修改、等同变化或修饰，均落在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种重组人血小板衍生生长因子PDGF在治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征的应用。
2.一种重组人血小板衍生生长因子PDGF在制备治疗慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述重组人血小板衍生生长因子PDGF是由两个氨基酸B链单体组成的二硫键二聚体PDGF-BB。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述慢性炎症性疼痛或慢性炎症体征，是由脉管炎或慢性炎症性创口引发的慢性炎症性疼痛或炎症体征。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，通过患病点或痛点局部注射使用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述患病点或痛点局部注射为局部多点注射。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，在1天后快速降低疼痛评估分数50％以上。
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