KR102661138B1 - 치글리타자르 및 이의 관련 화합물의 용도 - Google Patents
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Abstract
치글리타자르 및 이의 관련 화합물의 용도이 제공되는데; 시험관 내 모델과 동물 모델은, 치글리타자르와 이의 관련 화합물이 섬유아세포 활성화, 기질 생성, 단핵구 활성화 및 주화성을 시험관 내에서 억제하고, 염증 활성 및 조직 섬유증 구역을 간 섬유증 동물 모델에서 감소시킴을 보여준다. 소듐 치글리타자르는 공지의 유사 화합물과는 비교되게, 더욱 유의미하고 상이한 활성상의 특징을 보이고, 섬유증성 질환 치료에 대해 더 우수한 적용 잠재성을 가진다.
Description
본 출원은 중국 국립 지적재산청에 2018년 9월 25일자로 출원되었으며, 본원에 그 전체가 참고문헌으로 첨부된 중국 특허출원 제201811114946.5호(발명의 명칭: "APPLICATION OF CHIGLITAZAR AND RELATED COMPOUNDS THEREOF")의 우선권을 주장한다.
분야
본 발명은 의료 기술 분야, 구체적으로 치글리타자르(chiglitazar) 및 이의 관련 화합물의 용도에 관한 것이다.
치글리타자르는 소듐 치글리타자르의 활성 생성물이다. 중국에서 독립적인 지적재산권을 보유하고 있는 혁신적 화합물인 소듐 치글리타자르는 제II형 당뇨병을 치료하기 위한 것이다. 소듐 치글리타자르는 인슐린 감수성을 증가시키고, 혈중 글루코스를 감소시키며, 기타 대사증후군을 완화한다는 약리학적 효과를 가진다는 것이 생체외 및 생체내 시험 모델을 통해 확인된 바 있다. 상기 치글리타자르와 소듐 치글리타자르의 구조식은 이하와 같다:
현재 보고된 치글리타자르의 적응증으로서는 제II형 당뇨병이 있지만, 섬유증성 질환과 관련된 보고는 없다.
섬유증은 체내 다양한 조직과 장기에서 발생할 수 있는 병태생리학적 과정이다. 이는 조직과 장기내 실질 세포 감소 및 섬유성 결합조직의 증가와 같은 병리학적 특징들을 보인다. 섬유증의 지속적 진행은 장기 구조의 파괴, 기증 저하, 그리고 심지어 치명적 위협이 될 병리학적 유형에 속하는 장기 부전을 유도할 수 있다. 체내 장기는 실질과 간질로 구성되어 있다. 실질 구성요소란, 장기의 주요 구조를 이루고 기능을 나타내는 세포를 지칭하는 한편, 간질 구성요소는 간질 세포와, 주로 조직과 장기의 정상 기능 및 형태학적 구조를 유지시키는 세포외 기질로 구성되어 있다.
외인성 또는 내인성 인자로 인해 유발된 조직 세포 손상은 국소 염증 반응과 수복 과정을 유도할 수 있다. 경미한 손상일 경우 수복 과정은 기능성 세포의 제한된 증식과 간질의 보충을 포함하는 반면, 중증 손상일 경우 또는 손상 인자가 지속적으로 존재하는 경우 수복 과정도 또한 유도될 것인데, 간질 세포의 활성화로 인해 형성된 세포외 기질은 기능성 실질 세포가 있던 위치를 차지하여, 조직의 구조를 바꾸고 정상 생리학적 기능을 감소시킬 것이다. 그러므로 섬유증은 본질적으로 조직과 장기의 상대적 일체성(relative integrity)을 보호하는, 조직 손상에 대한 정상적 수복 반응이다. 그러나 과도한 섬유증은 조직과 장기의 정상적인 형태를 변형시키고 그 기능을 약화할 수 있다.
인체의 거의 모든 주요 장기는 섬유증성 병변, 예컨대 폐(예를 들어 특발 간질성 폐렴 등), 심장(예컨대 비대 심근병증 등), 간(예컨대 비알콜성 지방간 및 간경변 등), 신장(예컨대 만성 신염 등), 골수(예컨대 골수섬유증 등), 피부(예컨대 전신 경화증 등)을 발달시킬 수 있으며, 기타 조직과 장기도 연루되어 있을 수 있다.
섬유증성 병변은 적어도 조직의 실질 세포 손상, 염증 반응, 간질 세포 활성화 및 기질 형성을 포함하는 다인성(multi-factor)이자 다연계성(multi-link)인 병리학적 과정이다. 실질 세포 손상은 외인성 인자, 예컨대 약물로 인한 손상과, 내인성 인자, 예컨대 자가면역성 손상 및 대사 독(예컨대 지방 독(lipotoxicity))에 의해 유발된다. 체내 정상적인 염증 반응은 보통 제어하에 진행되며, 면역활성화 인자(예컨대 외인성 감염 및 조직 세포 손상)이 제거된 후 음성 피드백 인자에 의해 종료될 수 있다. 그러나 자극 인자(예컨대 만성 감염 및 자가항원 등)가 지속적으로 존재하거나 면역결핍증의 경우 만성 염증이 발달할 수 있다. 손상된 세포와 면역 세포는 다양한 인자(예컨대 변형성장인자 TGFβ 또는 혈소판유래성장인자 PDGFα/β 등)를 생산하여, 간질 세포의 활성화와 증식, 그리고 콜라겐과 같은 세포외 기질의 생산을 자극한다. 상기 자극의 지속적 존재는 기질 축적 및 조직 섬유증을 유발한다. 따라서, 섬유증성 질환의 개입 과정은 다중 연계의 진행을 필요로 한다. 현재 행해지고 있는 임상 치료에서 섬유증은 여전히 질환의 불가역적인 진행이다. 종래의 치료는 코르티코스테로이드 및 기타 소염 약물, 화학요법 약물 및 항혈소판유래성장인자 수용체 약물을 포함하나, 이것들은 보통 환자의 증상들을 부분적으로만 경감시킬 따름이었다. 이처럼 섬유증 치료의 주요 목표는 여전히 질환의 진행을 지연시키고, 생리학적 기능들을 정상으로 유지시키는 것에 그쳤고, 병기가 진행된 환자들의 경우에는 장기 이식만이 생명을 구할 수 있는 유일한 선택권이다. 따라서 임상 치료에 대한 임상적 요구가 큰 실정이다.
이러한 점들이 고려되었을 때, 본 발명의 목적은 섬유증성 질환 분야에서 치글리타자르와 이의 관련 화합물의 일련의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에서, 치글리타자르 및 이의 관련 화합물은 치글리타자르 또는 이의 입체이성체, 기하학적 이성체, 호변이성체, 용매화물, 대사물질, 결정형, 비결정형 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
이의 약학적으로 허용 가능한 염은 소듐 치글리타자르 또는 포타슘 치글리타자르이고, 이의 구조식은 하기와 같다:
섬유아세포의 활성화 및 증식은 섬유증성 질환의 진행에 있어서 중요한 병리학적 과정이다. 섬유아세포 증식의 억제는 섬유증성 질환의 치료에 대해 잠재성을 가진다. 본 발명에서는 소듐 치글리타자르와 참조 화합물의 인간의 1차 간 성상세포와 인간의 1차 진피 섬유아세포에 대한 시험관내 억제 효과를 확인하기 위한 시험 대상으로서 상기 두 세포를 사용하였다. 결과들은, 참조 화합물 피오글리타존이 명백한 억제 활성을 보이지 않았던 것과는 비교되게, 소듐 치글리타자르가 인간 피부 및 간 유래 섬유아세포의 증식에 대해 시험관 내 억제 활성을 보였음을 보여주었다. 치글리타자르 소듐은 시험관 내 섬유아세포 증식을 특이적으로 억제하는데, 이는 기타 공지의 PPAR 효현제, 예컨대 피오글리타존과는 유의미하게 구별되는 점이다. 본 발명은 이러한 사실을 바탕으로하여 치글리타자르와 이의 관련 화합물을 섬유아세포 억제제 제조에 사용할 것을 제안한다.
변형성장인자 β(TGF-β)는 섬유아세포를 활성화하고, 섬유증성 질환의 병리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 세포외 기질 관련 유전자의 발현을 유도할 수 있다. TGF-β1은 TGF-β 수용체와의 상호작용을 통해 섬유아세포 활성화를 자극하고, α-평활근 액틴(α-SMA) 및 결합조직성장인자(CTGF)를 비롯한 기질의 발현을 유도한다. 본 발명에서 인간의 1차 간 성상세포는 TGF-β1과 치글리타자르 소듐 또는 참조 화합물을 함유하는 배양 배지중에서 배양된 다음, α-평활근액틴(α-SMA) 및 결합조직성장인자(CTGF)의 유전자 발현 수준이 확인되었다. 결과들은, 변형성장인자 TGFβ의 자극이 있을 때, 소듐 치글리타자르에 의해 유의미하게 억제되었던 섬유아세포내 기질 관련 유전자 발현은 유의미하게 증가하였음을 보여준다. PPARα/δ 이중 효현제 GFT505는 α-평활근액틴의 발현에 대해 어떤 억제 효과를 보이긴 했지만, 그 억제 효과는 여전히 소듐 치글리타자르만큼 우수하지 않았던 한편, PPARγ/α 이중 효현제 피오글리타존은 아예 효과가 없었다. 오로지 소듐 치글리타자르만이 결합조직성장인자의 발현에 대해서 유의미하고 용량 의존적인 억제 효과를 보였다. 소듐 치글리타자르는 기타 PPAR 효현제, 예컨대 피오글리타존 및 GFT505보다 섬유아세포 증식 및 섬유증 관련 유전자 발현에 더 우수하고 예상치 못한 억제 효과를 보였음이 입증되었다. 본 발명은 이러한 사실을 바탕으로 하여 섬유아세포 세포외 기질의 TGFβ 매개 활성화 억제제를 제조함에 있어 치글리타자르 및 이의 관련 화합물을 사용할 것을 제안한다.
단핵구는 세포 손상에 의해 유도되는 국소 염증에 연루되어 있다. 단핵구는 손상이 일어났을 때 방출되는 케모카인에 의해 유도되어 손상 부위에 도달하고, 대식세포로 활성화되어, 추후 다양한 염증 인자(예컨대 종양괴사인자 TNFα 및 단핵구주화성단백질 MCP-1 등)를 생산하여 후속 염증 반응을 개시하고, 지속적 염증 반응은 섬유아세포 활성화와, 섬유증성 질환의 중요한 병리학적 과정인 세포외 기질 생성을 유도한다. 이 과정의 억제는 섬유증성 질환에 대한 치료적 용도를 제공한다. 본 발명은 임의의 농도의 포볼 에스테르(포볼-12-미리스트산염-13-아세트산염, PMA)에 의해 활성화되어 대식세포로 분화된 인간의 급성 단핵구성 백혈병 단핵 세포주(THP-1)를 시험 대상으로 삼았다. 이 세포 모델을 통하여 치글리타자르 소듐 및 기타 화합물의, THP-1 관련 염증 인자 발현에 대한 활성화 효과가 확인되었다. 결과들은, 치글리타자르 소듐과 대조군 화합물인 GFT505 둘 다가 단핵구의 포볼 에스테르 매개 활성화 및 관련 유전자 발현을 유의미하게 억제할 수 있지만, 대조군 화합물인 GFT505의 효과는 치글리타자르 소듐의 효과에 못미쳤음을 보여준다. 본 발명은 이러한 사실을 바탕으로 하여 염증 인자 억제제 제조에 치글리타자르 및 이의 관련 화합물을 사용할 것을 제안한다.
케모카인에 의해 유도되어 혈행중에 있다가 손상 부위로 가서 후속 염증 반응을 개시하고 이에 참여하는 단핵구의 주화성은 조직 섬유증의 중요한 병리학적 과정의 하나이다. 본 발명은 트랜스웰(Transwell) 기법을 이용하여 이 과정을 모의하였으며, 소듐 치글리타자르 또는 대조군 화합물의, 단핵구 세포주 THP-1의 케모카인 유도 주화성에 대한 효과를 시험하였다. 결과들은, 소듐 치글리타자르가 대조군 화합물과 비교되게 단핵구 케모카인에 의해 유도된 단핵구 THP-1의 이동 활성(트랜스웰 활성)을 유의미하게 억제하였음을 보여주었다. 피오글리타존은 부분적 억제 활성을 보였던 반면, 또 다른 대조군 화합물 2개는 명백한 억제 활성을 보이지 않았다. 상이한 PPAR 효현제들은 상이한 활성 특징들을 보이고, 소듐 치글리타자르는 더 강력한 억제 활성을 보인다. 본 발명은 이러한 사실을 바탕으로 하여 단핵구 주화성 억제제를 제조함에 있어 치글리타자르와 이의 관련 화합물을 사용할 것을 제안한다.
내인성 또는 외인성 손상 인자(예컨대 화학적 독성 물질)는 조직 세포 사멸을 유발하고, 섬유증성 질환의 통상적 병상인 염증 반응 및 조직 수복을 유도한다. 사염화탄소(CCl4))는 보통 간 섬유증을 모의하는 화학적 손상 인자로서 사용되고, 설치류 간 섬유증 연구 모델에 널리 사용된다. 본 발명은 이 모델을 사용하여 소듐 치글리타자르가 상이한 용량으로 투여될 때 간 섬유증에 대해 보이는 억제 효과를 시험하였다. 결과들은, 마우스 모델에서 사염화탄소(CCl4)가 임상 병리학적 현상과 일치하는 간 실질세포 사멸, 염증 침윤 및 조직 섬유증을 유도할 수 있음을 보여준다. 소듐 치글리타자르는 고용량, 중간 용량 및 저용량일 때 모두 간 조직의 섬유화 정도와 염증 활성을 부분적으로 억제 및 감소시킬 수 있었으므로, 섬유증성 질환의 치료에 대해 약동학적 활성을 보인다. 본 발명은 이 사실과 전술된 실험 결과들을 바탕으로 섬유증성 질환을 치료하기 위한 의약 제조에 치글리타자르 및 이의 관련 화합물을 사용할 것을 제안한다.
본 발명의 일련의 실험 결과들을 바탕으로 하였을 때, 치글리타자르 및 이의 관련 화합물은 섬유증성 질환, 특히 만성 염증으로 인한 조직 세포 손상으로 유발되는 섬유증성 질환 치료에 있어 명백한 효과들을 가진다는 결론이 내려질 수 있다. 만성 염증으로 인한 조직 세포 손상으로 유발되는 섬유증성 질환은 전신 경화증, 만성 신염 및 신장 섬유증, 골수섬유증, 특발성 폐섬유증 및 비알콜성 지방간을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 시험관 내 모델 및 동물 모델을 통해 치글리타자르와 이의 관련 화합물이 섬유아세포 활성화, 기질 생성, 단핵구 활성화 및 주화 활성을 시험관 내에서 억제하였음과, 간 섬유증 동물 모델에서 염증 활성 및 조직 섬유증 면적을 줄였음을 실증하였던 것임은 상기 기술상 해결수단으로부터 알 수 있다. 소듐 치글리타자르는 공지된 유사 화합물에 비해 더 유의미하고 상이한 활성 특징들을 보였고, 섬유증성 질환 치료에 더 큰 적용 잠재성을 가졌다.
도 1은 치글리타자르 소듐에 의해 매개되는, 인간 간 성상세포의 시험관 내 성장 억제에 관한 곡선을 보여주는 것이고(EdU 검정);
도 2는 치글리타자르 소듐에 의해 매개되는, 인간 간 성상세포의 시험관 내 성장 억제에 관한 곡선을 보여주는 것이고(MTT 검정);
도 3은 치글리타자르 소듐에 의해 매개되는, 인간 진피 섬유아세포의 시험관 내 성장 억제에 관한 곡선을 보여주는 것이고(MTT 검정);
도 4는 다양한 농도의 치글리타자르 소듐과 대조군 화합물인 GFT505 및 피오글리타존의, TGFβ-활성화 섬유아세포내 표적 유전자 발현에 대한 효과를 보여주는 것이고;
도 5는 소듐 치글리타자르와, 대조군 화합물인 GFT505의, 포볼 에스테르 활성화 단핵구내 표적 유전자 발현에 대한 효과를 보여주는 것이고[단 각 그룹의 막대는 (좌측에서 우측의 순서로) 각각 용매 대조군(설폭시화디메틸), 소듐 치글리타자르(3 μmol/L) 및 GFT505(3 μmol/L)가 투여된 경우를 나타냄];
도 6은 소듐 치글리타자르 및 대조군 화합물의, THP-1 세포(크리스탈 바이올렛으로 염색된 세포)의 주화성 및 이동에 대한 효과를 보여주는 것이고[단 A는 용매 대조군(설폭시화디메틸)이 투여된 경우이고, B는 용매 대조군 + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이며, C는 소듐 치글리타자르(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이고, D는 GFT505(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이며, E는 피오글리타존(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이고, F는 로시글리타존(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우임];
도 7은 H&E로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 현미경 영상을 보여주는 것이고;
도 8은 H&E로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 염증 기반 점수를 보여주는 것이고;
도 9는 피크로시리우스 레드(Picrosirius Red)로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 현미경 영상을 보여주는 것이고;
도 10은 피크로시리우스 레드로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 섬유증 점수를 보여주는 것이다.
도 2는 치글리타자르 소듐에 의해 매개되는, 인간 간 성상세포의 시험관 내 성장 억제에 관한 곡선을 보여주는 것이고(MTT 검정);
도 3은 치글리타자르 소듐에 의해 매개되는, 인간 진피 섬유아세포의 시험관 내 성장 억제에 관한 곡선을 보여주는 것이고(MTT 검정);
도 4는 다양한 농도의 치글리타자르 소듐과 대조군 화합물인 GFT505 및 피오글리타존의, TGFβ-활성화 섬유아세포내 표적 유전자 발현에 대한 효과를 보여주는 것이고;
도 5는 소듐 치글리타자르와, 대조군 화합물인 GFT505의, 포볼 에스테르 활성화 단핵구내 표적 유전자 발현에 대한 효과를 보여주는 것이고[단 각 그룹의 막대는 (좌측에서 우측의 순서로) 각각 용매 대조군(설폭시화디메틸), 소듐 치글리타자르(3 μmol/L) 및 GFT505(3 μmol/L)가 투여된 경우를 나타냄];
도 6은 소듐 치글리타자르 및 대조군 화합물의, THP-1 세포(크리스탈 바이올렛으로 염색된 세포)의 주화성 및 이동에 대한 효과를 보여주는 것이고[단 A는 용매 대조군(설폭시화디메틸)이 투여된 경우이고, B는 용매 대조군 + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이며, C는 소듐 치글리타자르(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이고, D는 GFT505(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이며, E는 피오글리타존(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우이고, F는 로시글리타존(3 μmol/L) + MCP-1(10 ng/mL)이 투여된 경우임];
도 7은 H&E로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 현미경 영상을 보여주는 것이고;
도 8은 H&E로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 염증 기반 점수를 보여주는 것이고;
도 9는 피크로시리우스 레드(Picrosirius Red)로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 현미경 영상을 보여주는 것이고;
도 10은 피크로시리우스 레드로 염색된 병리학적 간 조직 절편의 섬유증 점수를 보여주는 것이다.
본 발명은 치글리타자르 및 이의 관련 화합물의 용도을 개시하고 있다. 당 업자는 본 발명의 내용을 학습하여 공정 매개변수를 적당히 개선할 수 있다. 유사한 대안과 변화 모두는 당 업자에게 자명하고, 본 발명에 포함된다고 여겨짐이 구체적으로 명시되어야 할 것이다. 본 발명의 용도은 바람직한 구현예들에 의해 개시되었으며, 명백하게 당 업자들은 본 발명의 내용, 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 기술을 달성하고 적용하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 적용예에 변화를 가할 수 있거나, 이를 적합하게 수정 및 조합할 수 있다.
이하에는 본 발명에 의해 제공되는 치글리타자르 및 이의 관련 화합물의 용도에 관한 부연 설명이 제공된다.
실시예 1: 소듐 치글리타자르에 의한 인간 PPAR 수용체의 활성화
PPAR 수용체 유전자 모델은 발현 플라스미드 3가지 아형, 즉 RXR 발현 플라스미드, 루시퍼라아제 리포터 유전자 보유 플라스미드, 그리고 GFP 발현 플라스미드(외부 참조(external reference))를 포함한다. 인간의 간세포 세포주 L-02 세포를 96웰 평판에 15,000개 세포/웰의 밀도가 되도록 약 50%의 도말률로 접종한 다음, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 각각의 웰에 있는 세포를 Roche사의 FuGENE 6을 사용하여 대응 발현 플라스미드(pHD 루시퍼라아제 리포터 유전자 플라스미드 + PPARα 발현 플라스미드 + GFP 발현 플라스미드(PPARα 활성 검출용); pACOX 루시퍼라아제 리포터 유전자 플라스미드 + PPARγ 발현 플라스미드 + RXR 발현 플라스미드 + GFP 발현 플라스미드(PPARγ 활성 검출용); 및 pGL3-PPRE 루시퍼라아제 리포터 유전자 플라스미드 + PPARδ 발현 플라스미드 + RXR 발현 플라스미드 + GFP 발현 플라스미드(PPARδ 활성 검출용))로 형질감염시켰다.
48시간 동안 형질감염을 진행시킨 다음, DMSO(용매 대조군)와 함께 다양한 농도의 시험 대상 약물을 배양된 세포에 첨가하고 나서, 각각의 처리 그룹에 대해 웰을 3개씩 설정하여 두었다.
24시간 동안 약물을 첨가한 다음, 세포 배양 배지를 따라낸 다음, 흡수성 종이 위에 96웰 평판을 거꾸로 뒤집어 놓아 이 세포 배양 배지를 완전히 제거하고 나서, 세포 용해물(Promega, E153A) 80 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 실온에서 5분 동안 방치한 다음, 피펫을 이용하여 잘 혼합하였다. 각각의 웰에서 세포 용해물 60 μL를 취한 후, 검출을 위해 백색 평판(Corning, 3693)에 옮겨담았다.
처음에 각각의 웰 내부 녹색형광단백질(GFP)의 형광도 세기(파장 485 nm ~ 527 nm)를 내부 표준으로서 형광도 검출기에 의해 검출하였으며, 그 다음에는 루시퍼라아제 기질(Promega, E151A) 30 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 경미하게 진탕시켜 잘 혼합하고 나서, 파장 562 nm에서의 흡광도 값을 검출하였다. 시험 대상인 약물의 형광도 검출 신호 대 용매 대조군의 형광도 검출 신호의 비에 의해 상대적 리포터 유전자 활성화 세기를 구하였는데, 이 경우 두 신호 모두 내부 표준 GFP 신호에 대해 정규화하였다. 시험 대상인 약물의 반 최대 활성화 농도(half-maximal activation)(AC50)를 다양한 농도에서의 활성으로 계산하였다(표 1 참조).
결과는, 소듐 치글리타자르가 PPAR의 아형 3가지 모두에 대해 활성화 활성을 보였음을 보여주었다.
실시예 2: 소듐 치글리타자르에 의한 섬유아세포 증식의 억제
Sciencell Research Laboratories, Inc.로부터 구입한 1차 인간 간 성상세포(HSC)를, 완전 성장 배지(성상세포 배지; Stellate Cell Medium)와 함께 24시간 동안 96웰 평판에 접종하고 나서, 혈청과 성장 인자를 함유하지 않는 배양 배지에서 밤새도록 배양한 다음, 혈소판유래성장인자(PDGF-BB) 및 시험 대상인 화합물들(치글리타자르 소듐 또는 참조 화합물 PPARγ/α 이중 효현제 피오글리타존(Selleck Chemicals LLC로부터 구입))을 다양한 농도로 함유하는 새 배지로 배양 배지를 교체한 후, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 세포를 마지막 17시간 동안 화합물로 처리하였을 때, 이 세포에 EdU(5-에티닐-2'-데옥시우리딘)를 첨가하였다. 마지막으로 배양 배지를 제거한 다음, 세포를 포름알데히드로 고정시켰다. 제조자(Beyotime)의 지침에 따라서 형광 Click-it EdU 검정에 의해 세포의 DNA에 혼입된 EdU의 양을 정량하였다. 3회 생물 측정치의 평균값을 이용하여, 세포의 총 수 중 EdU-양성 세포 수의 백분율로서 그 결과를 보였다. 화합물에 의한 세포 증식의 억제는, 대조군의 EdU 혼입량 값과 비교하여 확정하였다(도 1).
1차 인간 간 성상세포 또는 1차 인간 진피 섬유아세포(HDF)(둘 다 Sciencell로부터 구입)를 완전 성장 배지(성상세포 배지 또는 섬유아세포 세포 배지(Fibroblast Cell Medium))와 함께 24시간 동안 96웰 편판에 접종하고 나서, 혈청과 성장 인자를 함유하지 않는 배양 배지에서 밤새도록 배양한 다음, 혈소판유래성장인자(PDGF-BB) 및 다양한 농도의 시험 대상 화합물을 함유하는 새 배지로 배양 배지를 교체한 후, 세포를 72시간 더 배양하였다. 종래의 MTT 검정 키트(Promega)를 사용하여 측정을 수행하였다. 3회 생물 측정치의 평균값을 이용하여 MTT 기질에 대한 상대적 흡광도(OD490)로서 그 결과를 보였다. 화합물에 의한 세포 증식의 억제는, 대조군의 흡광도 값을 비교하여 확정하였다(도 2 및 도 3).
도 1 ~ 도 3으로부터 소듐 치글리타자르는, 명백한 억제 활성을 보이지 않았던 참조 화합물 피오글리타존과는 비교되게 인간 피부 유래 섬유아세포 및 간 유래 섬유아세포의 증식에 대해 억제 활성을 시험관 내에서 보였음을 알 수 있었다. 치글리타자르 소듐은 섬유아세포의 증식을 특이적으로 시험관 내에서 억제하였는데, 이 점은 기타 공지된 PPAR 효현제, 예컨대 피오글리타존과는 유의미하게 구별되는 점이다.
실시예 3: 섬유아세포 유전자의 변형성장인자 TGFβ 매개 활성화 발현에 대한 소듐 치글리타자르 및 대조군 화합물의 효과
인간의 1차 간 성상세포를 완전 성장 배지(성상세포 배지)와 함께 24시간 동안 6웰 평판에 접종한 다음, 배양 배지를 새 배지(혈청 및 성장 인자는 함유하지 않되, TGF-β1 및 시험 대상 화합물(소듐 치글리타자르) 또는 참조 화합물 PPARγ/α 이중 효현제 피로글리타존 또는 PPARα/δ 이중 효현제 GFT505(둘 다 Selleck사로부터 구입)는 함유하는 배지)로 교체하고 나서, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 시료의 총 RNA를 추출한 다음, 역전사 반응을 수행하였다. 그 다음, 종래의 PCR 증폭 키트(FastStart Universal SYBR@ Green Master (ROX), Roche)를 사용하여 추가의 검출을 수행하였는데, 이 때 PCR 프라이머는 표적 유전자의 NCBI 표준 mRNA 서열(표 2)을 참조로 하여 디자인하였다. ABI StepOnePlus 실시간 정량적 PCR 기기상에서 PCR 반응 및 검출을 수행하였다.
정규화를 위한 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)로서 ACTB를, 그리고 미처리 인간 간 성상세포의 평균 데이터를 참조용 대조값으로 이용하여 "델타-델타 CT 방법" (Livak et al. Methods 2001)에 의해 전사체의 상대량을 계산하여 유전자 발현의 상대적 변화 배수를 구하였다(도 4).
도 4에 보인 결과들은, 변형성장인자 TGFβ로 자극되었을 때, 섬유아세포내 기질 관련 유전자의 발현은 유의미하게 증가하였고, 이 유전자 발현은 소듐 치글리타자르에 의해 유의미하게 억제되었음을 보여주었다. PPARα/δ 이중 효현제 GFT505는 α-평활근 액틴의 발현에 대해 어떤 억제 효과를 보였던 반면에, PPARγ/α 이중 효현제 피오글리타존은 그 어떠한 효과도 보이지 않았다. 오로지 소듐 치글라타자르만이 결합조직성장인자 발현에 대해 유의미하고 용량 의존적인 억제 효과를 보였다. 소듐 치글리타자르는 섬유아세포 증식 및 섬유증 관련 유전자 발현에 대해 기타 PPAR 효현제, 예컨대 피오글리타존 및 GFT505보다 더 우수하고 예상치 못했던 억제 효과를 보였음이 입증되었다.
실시예 4: 단핵구 세포주 THP-1의 포볼 에스테르 매개 활성화에 관련된 염증 인자 발현에 대한 소듐 치글리타자르 및 대조군 화합물의 효과
인간 급성 단핵구성 백혈병 단핵 세포주(THP-1) 세포를 임의의 농도의 포볼 에스테르(포볼-12-미리스트산염-13-아세트산염, PMA)로 활성화하여, 대식세포로 분화시켰다. 이 세포 모델을 통해, THP-1 관련 염증 인자 발현에 대한 소듐 치글리타자르 및 기타 화합물의 활성화 효과를 확인하였다.
THP-1 세포를 완전 성장 배지와 함께 6웰 평판에 24시간 동안 접종한 다음, 배양 배지를, PMA 및 시험 대상 화합물(소듐 치글리타자르) 또는 참조 화합물 GFT505(PPARα/δ 이중 효현제)을 함유하는 새 배지로 교체하고 나서, 세포를 6시간 동안 배양하였다. 시료의 총 RNA를 추출한 다음, 역전사 반응에 의해 cDNA 주형을 합성하였다(전사체 제1 가닥 cDNA 합성 키트(Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit), Roche). 그 다음, 종래의 PCR 증폭 키트(FastStart Universal SYBR@ Green Master(ROX), Roche)를 사용하여 ABI StepOnePlus 실시간 정량적 PCR 기기상에서 반정량 유전자 발현 검출을 수행하였다. 표적 유전자 프라이머를 표 2에 보였다.
내부 참조 β-액틴 유전자(ACTB)를 정규화에 대한 표준으로 이용하여, 표적 유전자의 상대적 발현 변화량을 구한 다음, 그 결과를 미처리 세포 시료의 경우와 비교하였으며, 상대적 발현 변화 배수를 계산하였다(도 5).
도 5에 보인 결과들은, 소듐 치글리타자르와 대조군 화합물 GFT505 둘 다 단핵구의 포볼 에스테르 매개 활성화 및 관련 유전자 발현을 유의미하게 억제할 수 있었으나, 대조군 화합물 GFT505의 효과는 소듐 치글리타자르만큼 우수하지 못하였음을 나타내었다.
실시예 5: 단핵구 세포주 THP-1의 케모카인 유도 주화성에 대한 치글리타자르 소듐 및 대조군 화합물의 효과
시험관 내 모델에서, 임의의 농도의 케모카인(예컨대 단핵구 주화성 단백질 1 MCP-1)에 의해 단핵구 세포주 THP-1의 이동을 유도하였고, 그로 말미암은 생체내 과정을 모의하였다. 제조자(Corning Inc.)의 지침에 따르면 트랜스웰 기법에서 트랜스웰은 폴리카보네이트 막 필터뿐 아니라 투과성 홀더의 일종으로 간주된다. 폴리카보네이트막은 배양 챔버를 상단과 하단으로 구분하는데, 여기서 하단 챔버내 배양 배지의 성분들은 상단 챔버내 세포의 성장, 분화 및 이동에 영향을 줄 수 있다. 마지막으로 세포의 이동능은 하단 챔버내 세포를 염색 및 계수함으로써 반영될 수 있었다.
THP-1 세포가 지수기 단계로 배양되었을 때 이 세포를 재현탁하였으며, 그 농도를 조정하고 나서, 24웰 평판에 접종한 다음, 시험 대상인 화합물(소듐 치글리타자르) 또는 참조 화합물 GFT505, 피오글리타존 또는 PPARγ 단일 효현제 로시글리타존(모두 Selleck사로부터 구입)을 함유하는 배양 배지로 24시간 동안 전처리하였다. 제조자의 지침에 따라 트랜스웰을 사용하였다. 케모카인 MCP-1을 함유하는 배양 배지를 하단 챔버(즉 24웰 평판의 저부)에 첨가하였으며, 세포 현탁액을 상단 챔버에 첨가하여 4시간 동안 배양하였다. 이후 폴리카보네이트막의 "천장(ceiling)" 표면에서 배양한 세포를 고정시킨 다음, 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하고 나서(도 6), 하단 챔버내 세포 수를 계수하였다(표 3).
소듐 치글리타자르는 대조군 화합물에 비해 단핵구 케모카인에 의해 유도된 단핵구 THP-1의 이동 활성을 유의미하게 억제하였음을 표 3 및 도 6으로부터 확인할 수 있었다(트랜스웰). 피오글리타존은 부분 억제 활성을 보였는데, 이는 소듐 치글리타자르의 억제 활성만큼 명백히 우수하지 않았으며, 다른 대조군 화합물 2개는 명백한 억제 활성을 보이지 않았다. 상이한 PPAR 효현제는 상이한 활성상의 특징을 보였으며, 소듐 치글리타자르는 더 강력한 억제 활성을 보였다.
실시예 6: 사염화탄소 유도 간 섬유증의 마우스 모델에서 치글리타자르 소듐의 억제 효과
BALB/c 마우스에, 3주만에 간 손상 및 만성 간 섬유증을 유발할 수 있는 25% CCl4(체중 1 kg당 4 mL)를 1주일에 2회 복막내 주사하였다. 모델인 동물에 6주 동안 연속으로 투여가 이루어졌으며, 모델이 아닌 대조군에는 용매 대조군 올리브오일을 동일 기간 동안 투여하였다. 3주차부터 모델인 동물들을 무작위로 군에 구분하여 나누었다. 4주차부터 대조군에 용매(0.2% 소듐메틸셀룰로스)를 위내 투여하였고, 소듐 치글리타자르 고용량 투여의도군, 중간 용량 투여의도군 및 저용량 투여의도군에는 체중 1 kg당 활성 성분인 소듐 치글리타자르 각각 40 mg, 20 mg 및 10 mg을 실험 막바지인 7주차까지 위 내 투여하였다(표 4). 실험 동물을 죽인 후, 혈장 시료와 간 조직 시료를 수집하여, 혈장중 트랜스아미나아제 함량, 간 조직 중량, 그리고 간 중량 대 체중의 비 각각을 측정하였다. 간 조직을 고정시켜 병리학적 절편화를 수행한 다음, 헤마톡실린-에오신 염색(H&E 염색) 및 피크로시리우스 레드 염색을 각각 수행하였다. H&E 염색은 세포 손상과 염증을 평가하기 위해, 그리고 피크로시리우스 레드 염색은 조직 섬유증을 평가하기 위해 사용하였다.
헤마톡실린 및 에오신으로 염색(H&E 염색)한 병리학적 절편을 현미경으로 관찰하고 이에 점수를 매겨 간 조직의 염증 기반 점수를 수득하였다. 4개의 독립된 지표, 즉 간문맥 염증, 소엽 염증, 조각 괴사 및 가교 괴사를 포함하는, 염증 활성에 대한 Metavir 점수 매김 체계를 이용하여 병리학자들에 의해 1회의 맹검 시험과 점수 매김을 진행하였다(도 8).
간 조직 절편을, 형태학적 관찰을 위해 피크로시리우스 레드로 염색하였으며(도 9), 반자동 디지털 영상 분석 시스템 및 측정 소프트웨어(OsteoMetrics, Inc.)를 이용하여 분석을 실시하였다. 병리학자는 1회 맹검 시험을 수행한 다음, 전체 절편을 손으로 그리고 나서, 전체 절편상 섬유증 구역을 직선으로 표시해 분석하였다. 측정한 총 구역을 소프트웨어로 자동 계산하였다.
섬유증 구역% = 전체 섬유증 구역 ÷ 전체 간 조직 절편 구역 * 100 (도 10).
도 7 ~ 도 10에 보인 결과들로부터, 마우스 모델에서 사염화탄소(CCl4)는 간 실질 세포 사멸, 염증 침윤 및 조직 섬유증을 유발할 수 있음을 확인할 수 있었다. 소듐 치글리타자르는 고용량, 중간 용량 및 저용량일 때, 모두 간 조직의 염증 활성과 섬유화 정도를 부분적으로 억제할 수 있었던 것으로 보아, 약동학적 섬유증성 질환 치료 활성을 보였다.
전술된 바는 본 발명의 바람직한 구현예이지만, 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 당업자에 의해 일부 개선 및 수정이 이루어질 수 있으며, 이러한 개선 및 수정은 또한 본 발명의 보호 범위 내에 있다고 여겨져야 함을 유의해야한다.
Claims (8)
- 치글리타자르, 이의 입체이성체, 기하학적 이성체, 호변이성체, 용매화물, 결정형, 비결정형 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 섬유증성 질환 치료용 조성물에 있어서,
상기 섬유증성 질환은 만성 염증으로 인한 조직 세포 손상으로 유발되는 섬유증성 질환으로서 비알콜성 지방간인, 섬유증성 질환 치료용 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 치글리타자르의 약학적으로 허용 가능한 염은 소듐 치글리타자르 또는 포타슘 치글리타자르인 조성물.
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