CN116889573A - 大豆苷在制备抗血小板药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了大豆苷在制备抗血小板药物中的用途，该药物可用来预防或治疗动脉血栓性疾病例如冠心病、心肌梗死或脑卒中，具有临床应用开发前景。

Description

大豆苷在制备抗血小板药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及大豆苷(Daidzin)在制备抗血小板药物中的用途。
背景技术
心脑血管疾病一直是损害全球人类健康的重大威胁，相较于其他心脑血管疾病，心肌梗死、脑卒中等动脉血栓性疾病由于发病急骤、致死致残率高、预后差，成为了现今极为棘手的难题。临床研究发现，血小板的活化在动脉血栓性疾病的发生发展过程中起到至关重要的作用，因此抗血小板治疗便成为防治动脉血栓疾病的重要手段，目前临床上使用最广泛的是P2Y12受体拮抗剂，如氯吡格雷、替格瑞洛等，氯吡格雷存在一定的局限性，包括起效慢、停用后血小板功能恢复慢、作用存在个体差异等，然而替格瑞洛抗血小板作用虽强，出血风险亦更大，因此以P2Y12为靶点的抗血小板药物并不能完全满足临床需要，尽管在与阿司匹林等药物联用时，仍存在损伤胃肠黏膜、有耐药性及出血副作用增加等问题。综上，一种能够有效抗栓且相对安全的抗血小板药物的研发对心脑血管血栓性疾病的防治十分重要，目前仍需要继续探索新的抗血小板靶点来满足实际临床需要。
发明内容
医学领域的血小板激活相关研究认为，活性氧(Reactive oxygen species,ROS)在调节血小板功能中起着关键作用。血小板既是活性氧(ROS)的来源和靶点，ROS的产生与清除是一种动态平衡状态，在氧化应激相关疾病状态下，血小板产生的ROS反过来又进一步促进ROS的产生，导致血小板的过度激活，从而导致高血栓风险。
异黄酮类物质用于防治冠心病、心肌梗死等心脑血管病以及中风等的研究已经有一些报道。然而关于异黄酮抗血小板的明确功能和原理，尚没有确切报道。
在对众多中植物来源的异黄酮类物质功能的研究中，我们发现大豆苷(Daidzin)具有一定的抗氧化作用，其能够抑制ROS的产生，提示大豆苷(Daidzin)有望成为心脑血管疾病的潜在治疗策略。进一步研究表明，大豆苷在抗血小板方面能够发挥相当强的作用。因此，本发明的技术方案如下所述。
本发明提供了大豆苷(Daidzin)或其衍生物在制备抗血小板药物中的用途。
大豆苷又名7-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4'-羟基异黄酮、大豆苷、7-羟基-3-(4’-羟苯基)-异黄酮-7-糖苷、大豆甙；英文名daidzein，7-O-β-D-glucoside。具有下述化学结构：
上述衍生物是指大豆苷的酯类衍生物、醚类衍生物或酮类衍生物，且具有抗血小板的生理活性。
上述抗血小板的功能是指抑制血小板的聚集、释放、栓块回缩、铺展功能。
优选地，上述抗血小板药物是预防血栓或者抗血栓药物。
在一种实施方式中，上述抗血小板药物是预防或者治疗动脉血栓性疾病药物。
上述的动脉血栓性疾病可以是冠心病、心肌梗死或脑卒中。
上述药物中可以包含治疗有效量的大豆苷或其衍生物作为唯一活性成分。
在另一种实施方式中，上述药物是药物组合物，除了包含治疗有效量的大豆苷或其衍生物作为活性成分外，还包含其他抗血小板药物成分。
例如，所述其他抗血小板药物成分选自P2Y12受体拮抗剂，比如是氯吡格雷、替格瑞洛。
可选地，上述药物可以还包含一种以上药学上可接受的载体。
上述药物的剂型可以是口服制剂或者注射剂。
在一种实施方式中，上述口服制剂可以选自下组：片剂、胶囊剂(包括但不限于分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、粉剂、溶液、糖浆剂；所述注射剂适用于静脉注射或者静脉滴注。
所述口服制剂中，药学上可接受的载体包括下组中的一种以上：填充剂或增量剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收剂，润滑剂，缓冲剂，络合剂，着色剂。
当药物的剂型是注射剂时，适用于静脉注射、静脉滴注。
本发明发现了Daidzin在抗血小板领域的新用途，人血小板体外实验结果表明，Daidzin对激动剂诱导的血小板聚集和释放具有很强的抑制效果；铺展、栓块回缩实验结果表明Daidzin对稳定的血栓形成亦有很强的抑制作用，提示可能用作抗血小板药物来预防或治疗动脉血栓性疾病例如冠心病、心肌梗死或脑卒中，且不增加出血风险，具有临床应用开发前景。
附图说明
图1显示了Daidzin对激动剂诱导的人血小板聚集、释放影响的统计曲线。其中，图A是血小板聚集检测曲线图，图B是聚集率统计柱形图，图C是ATP释放检测曲线图，图D是ATP释放率统计柱形图。
图2显示了Daidzin对人血小板铺展抑制性的考察实验结果。其中，左图为照片，右图为统计柱形图。
图3显示了Daidzin对人血小板栓快回缩影响的考察实验结果。其中，左图为照片，右图为统计曲线。
具体实施方式
发明人发现了一种新的抗血小板药物Daidzin，有望解决目前抗血小板治疗的困境。Daidzin借助于抗血小板的作用，有潜力用于预防和治疗动脉血栓性疾病。
本课题组考察了Daidzin对经典激动剂诱导的人血小板聚集、释放的作用，结果表明：Daidzin对ADP(二磷酸腺苷)、thrombin(凝血酶)、胶原(Collagen)等经典激动剂诱导的人血小板聚集、释放均有抑制作用。
对Daidzin对人血小板铺展过程作用的研究结果表明，Daidzin对人血小板铺展功能有抑制作用。表现在血小板在粘附和活化后，可由静息状态下圆点状的血小板经历一系列形态学变化，包括伸出丝状伪足、片状伪足以及形成应力纤维等。实验中比较了每个观察点的对照组(二甲基亚砜DMSO处理组)和Daidzin处理组各个时期的血小板数目，以每个观察点时，不同时期的血小板的百分比为统计变量，发现Daidzin处理显著减缓了血小板的铺展进程。
对Daidzin对人血小板栓块回缩作用的研究结果表明，Daidzin对人血小板栓块回缩有明显抑制作用。表现在用Daidzin处理健康志愿者血小板后，在第0min、20min、30min、40min、50min、60min时，比较各组间栓块面积，以该观察点栓块面积/初始(0min)栓块面积的值为统计变量，判断Daidzin对血小板栓块回缩过程的影响，发现Daidzin处理组栓块回缩明显晚于对照组。
体外血小板功能实验以及在体血栓模型均证实了Daidzin具有较强的抗血小板作用，且不增加出血风险。实验结果提供了Daidzin作为药物从多个维度抗血小板的有力证据及其安全性，本发明的药物可以作为抗血小板药物，用于冠心病、脑卒中等动脉血栓性疾病的预防和治疗。
作为抗血小板药物的应用方式，将大豆苷作为活性成分制备成抗血小板药物。在本文中，为了描述在药物或者药物组合物中的作用，可以将活性成分大豆苷(Daidzin)称为“活性化合物”。
该药物可以是包含治疗有效量的大豆苷的单一组分药物、或者还包含其他组分例如药学上可接受的载体的药物组合物。
Daidzin可以作为该药物中的唯一活性成分，也可以与其他用于抗血小板的药物成分例如P2Y12受体拮抗剂组合使用。例如Daidzin可以与其他抗血小板药物成分例如氯吡格雷或者替格瑞洛作为两种活性化合物组合使用给药于患者。
作为两种以上药物成分组合使用的具体实施方式，该药物是药物组合物，其包含治疗有效量的Daidzin和/或P2Y12受体拮抗剂、和/或其他用于抗血小板的药物成分。
应理解，本文中所用的术语“或”有时意指“和/或”，术语“或者”有时意指“并且/或者”。如在本文中的短语诸如“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样地，如短语诸如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
本文采用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。药学上可接受的载体是本领域周知的，这些载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”，包括例如水性溶液(如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或媒介物(如二醇类、甘油、油(如橄榄油)或可注射的有机酯)。可以选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或以选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以呈剂量单位形式，如片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。
如本文所用的术语“有效量”是指减轻疾病或病况的至少一种或多种症状所需的治疗量，并且涉及提供所需效果的药物的足够量。因此，术语“治疗有效量”是指当施用于典型主体时，足以引起特定效果的治疗量。在各种背景下，如本文所用的有效量还包括足以延迟疾病况状的发展，改变疾病况状的过程(例如但不限于，减缓疾病况状的进展)，或逆转疾病况状的量。应当理解，本领域已知有许多方式来确定用于给定应用的有效量。例如，用于剂量确定的药理学方法可用于治疗背景中。在治疗性或预防性应用的背景下，施用于主体的组合物的量将取决于疾病的类型和严重性以及个体的特征，例如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。它还取决于疾病的程度、严重性和类型。本领域技术人员将能够根据这些和其他因素来确定合适的剂量。例如，Daidzin的治疗有效量可以参照其目前给药于治疗动脉血栓性疾病患者用于治疗动脉血栓性疾病时的安全使用量，并经临床考察进行确定。合适的有效给药剂量还要考虑药物剂型、给药个体的体质、体重、年龄、病况进程、给药部位等治疗因素。
如前所述，药物成分Daidzin还可以与一种或多种另外的治疗化合物比如P2Y12受体拮抗剂组合施用。
该药物剂型除了包含主成分Daidzin外，还可以包含药学上可接受的载体。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(诸如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药剂中采用的其他无毒相容物质。
可以通过很多施用途径中的任何一种将药物制剂施用至主体，所述施用途径包括例如，口服(例如，作为在水性溶液或非水性溶液或悬浮液中的灌服剂、片剂、胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于应用至舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下地)；皮下；经皮(例如作为应用至皮肤的贴剂)；以及局部(例如，作为应用至皮肤的乳霜、软膏或喷雾剂)。Daidzin也可以经配制用于吸入。在某些实施方案中，Daidzin可以简单地被溶解或被悬浮在无菌溶剂中。
上述术语“主体”表示人或动物。通常，动物是脊椎动物，例如灵长类动物、啮齿动物、家畜或狩猎动物。灵长类动物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴，例如恒河猴。啮齿动物包括小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔和仓鼠。家畜和狩猎动物包括牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科动物物种(例如家猫)、犬科动物物种(例如狗、狐狸、狼)。在一些实施方案中，主体是哺乳动物，例如灵长类动物比如人。术语“个体”、“患者”和“主体”在本文中可互换使用。优选地，主体是哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不限于这些实例。主体可以是雄性或雌性。
所述药物制剂可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定的施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，以重量计，此量的范围为约1％至约99％的活性成分，例如约5％至约70％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如Daidzin)与载体以及任选一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将Daidzin与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且密切地结合，并且然后使产品成型(如果必要的话)，而制备制剂。
适合于口服施用的本发明的制剂可以是下列形式：胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用调味基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液物、粉剂、颗粒剂、或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶))和/或作为漱口剂等，每种含有预定量的Daidzin作为活性成分。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下列中的任何混合：(1)填充剂或增量剂(诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸)；(2)粘合剂(诸如例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶)；(3)湿润剂(诸如甘油)；(4)崩解剂(诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠)；(5)溶液阻滞剂(诸如石蜡)；(6)吸收加速剂(诸如季铵化合物)；(7)润湿剂(诸如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；(8)吸收剂(诸如高岭土和膨润土)；(9)润滑剂(诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酸钠及其混合物)；(10)络合剂(诸如改性的或未改性的环糊精)；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂情况下，药物组合物也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软填充的和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，其使用此类赋形剂，如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
可以通过压缩或模塑制造片剂，任选地使用一种或多种辅助成分。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，乙醇酸淀粉钠，或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，制备压制片剂。可以通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制造模制片剂。
药物组合物的片剂以及其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可以任选地被刻痕，或制备有包衣和壳(如肠溶包衣以及其他药物配制领域中众所周知的包衣)。它们也可以经配制以提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放，其使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线，其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。可以通过例如通过截留细菌的过滤器过滤，或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂对它们灭菌，所述无菌固体组合物可以在临使用前溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有乳浊剂，并且可以是仅在或优先地在胃肠道的某个部分(任选地，以延迟方式)释放一种或多种活性成分的组合物。可以被使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。活性成分也可以是微囊化的形式，其在适当时具有上述赋形剂中的一种或多种。
可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的亲液物、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂(诸如例如，水或其他溶剂、环糊精及其衍生物)、增溶剂和乳化剂(诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物)。
除惰性稀释剂之外，口服组合物也可以包含助剂(如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂)。
除活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂(诸如例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物)。
用于局部施用或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳霜和凝胶剂可以含有赋形剂(如动物脂肪和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物)。
除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物)。喷雾剂可以额外含有通常的推进剂(如氯氟代烃和挥发性的未被取代的烃类(如丁烷和丙烷))。
经皮贴剂具有提供将活性化合物至身体的受控递送的额外优势。这样的剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中而制造。吸收增强剂也可以被用于增加化合物穿过皮肤的通量。这样的通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中被控制。
可以被用在本发明的药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。可以被用在本发明的药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，可以通过使用包衣材料(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过保持所需的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。例如，可以通过使用包衣材料(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过保持所需的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有助剂(如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)，确保预防微生物的作用。将等渗剂(如糖、氯化钠等)包括在组合物内也可以是期望的。此外，可以通过包括延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望的是减缓来自皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶材料或无定形材料的液体悬浮液实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，肠胃外施用的药物形式的延迟的吸收通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中实现。
通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊化的基质而制造可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备储库可注射制剂。
为了用于本发明的方法中，可以给予活性化合物本身与或将其作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得活性成分的量，所述活性成分的量对实现对于特定患者、组合物和施用模式的期望的治疗响应是有效的，而对患者无毒。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括采用的特定化合物或化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所采用的一种或多种特定化合物的排泄率，治疗持续时间，与所采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况和在先病史，以及医学领域中众所周知的类似因素。
本领域中具有普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开具所需要的药物组合物的治疗有效的量。例如，医师或兽医可以起始于处于低于为实现期望的治疗效果所需要的水平的药物组合物或化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果。“治疗有效的量”表示足以引起期望的治疗效果的化合物的浓度。通常理解，化合物的有效的量将根据主体的重量、性别、年龄和病史变化。影响有效的量的其他因素可以包括但不限于，患者病况的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性、以及(如果需要)与Daidzin一起施用的另一类型的治疗剂。可以通过药剂的多次施用递送较大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的。
通常，本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的适合的日剂量将是对产生治疗效果有效的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将通常取决于如上所述的因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为分开施用的一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量，任选地以单位剂量形式，在全天以适当的时间间隔施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在其他实施方案中，活性化合物将每天施用一次。
接受此治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物(特别是人)；和其他哺乳动物(如马、牛、猪、羊、猫和狗)；家禽；以及通常的宠物。
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本发明的实施例中，如果对于实验操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-35℃)。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
统计分析：本研究中数值变量均以均数±标准误表示，两组间比较采用双尾Student t检验，三组间比较采用ANOVA检验。当P<0.05时，认为具有统计学差异。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照制造厂商所建议的条件或血小板第二版(NewYork:Elsevier Press,2007)中所述的条件进行。除非另外说明，文中所使用试剂来自国药试剂有限公司。
实施例1：考察Daidzin对ADP诱导的人血小板聚集的抑制效果
洗涤血小板的制备：人血小板来自于复旦大学附属中山医院收集的自愿签署知情同意书的健康志愿者，志愿者在取血前未服用过阿司匹林、氯比格雷等任何抗血小板药物。采用肘正中静脉抽血，将志愿者的静脉血液收集在加入ACD抗凝剂(ACD抗凝剂配方：85mmol/L枸橼酸钠、71.38mmol/L枸橼酸、27.78mmol/L葡萄糖)的离心管，将收集到的全血轻柔混匀后离心，离心条件为300g×20min，可见全血分为两层，上层即为富血小板血浆，将得到的富血小板血浆再次离心，离心条件为900g×10min，将底部的血小板沉淀用含apyrase 0.02u/mL的台式液(TB，台式液配方：138mmol/L氯化钠，2.7mmol/L氯化钾，2mmol/L氯化镁，0.42mmol/L磷酸二氢钠，5mmol/L葡萄糖，10mmol/LHEPES，0.2％牛血清白蛋白，0.02mmol/L腺苷酸水解酶，pH值为7.4)重悬，吸取40微升计数，根据计数结果加入TB(台式液，用来重悬/稀释血小板的缓冲液)调整血小板浓度至2.5×108个/mL。
血小板的聚集和释放的测定：将上述通过梯度离心法所得的洗涤血小板于37℃恒温箱中放置20-30分钟，使其静息。提前打开血小板聚集仪(Model400VS,Chrono-Log，Haverston,PA)，让其温度升至37℃模拟人体环境，将走纸速度设定为1cm/min，在对照管加入溶剂台式液，聚集率以对照组为100％。其中，DMSO组是将0.75μL的DMSO加入300μL的洗涤血小板溶液中作为对照组。将分别吸取浓度为0mM、0.4mM、2mM、4mM的Daidzin的DMSO溶液0.75μL，加入300μL的血小板中，37℃孵育10分钟，其中0μM等同于只加Daidzin的溶剂DMSO，Daidzin的终浓度分别为0μM、1μM、5μM、10μM。在对照组和Daidzin处理组中加入所需激动剂，观察记录聚集曲线变化。在记录ATP释放时，在加入激动剂前提前加入荧光素酶3μL，并避光进行聚集。最后记录结果，进行统计分析数据。Daidzin对人血小板聚集(aggregation)、ATP释放(release)功能的抑制作用考察如图1所示。
图1中A和B表明，与DMSO组相比，Daidzin浓度依赖性地抑制了激动剂thrombin、collagen、ADP诱导的人血小板聚集，差异有统计学意义(P＜0.001)；图1中C和D表明，与对照组相比，Daidzin浓度依赖性地抑制了激动剂thrombin、collagen诱导的血小板ATP释放，差异有统计学意义(P＜0.001)。
该实施例结果证明Daidzin可以抑制激动剂ADP诱导的人血小板聚集。
实施例2：考察Daidzin对人血小板铺展的抑制效果
洗涤血小板的制备：方法同实施例1；
将200μL纤维蛋白原(浓度为50μg/mL，0.1M NaHCO3配置)均匀铺于玻片上1.5cm*1.5cm的区域内，4℃过夜。将上述方法获得的洗涤血小板浓度稀释至3×107个/mL，加入2mmol CaCl2，并轻柔混匀，吸取200μL敷在纤维蛋白原铺板区域，放入37℃恒温箱，分别放置15、30、45分钟，用破膜固定液进行泼墨、固定后，在铺血小板的区域均匀滴加100μL鬼笔环肽(用3％BSA按照1：100的比例配置鬼笔环肽)进行染色，在XDS-1A倒置显微镜观察其形态的实时变化，利用ImageJ软件进行分析并统计分析，Daidzin对人血小板铺展功能的抑制性考察如图2所示。
图2显示，与对照组即DMSO组相比，Daidzin 5μM抑制了人血小板铺展，Daidzin处理组20min、40min时血小板铺展较DMSO组明显落后，DMSO组以及Daidzin处理组20min时处于resting状态的血小板比例(％)分别为37.67±4.63、84.67±3.84，结果显示Daidzin处理组血小板20min大部分处理静息状态。DMSO组以及Daidzin处理组40min血小板处于filopodia/lamellipodia的比例(％)分别68.33±3.84、36.00±6.11，完全铺展(totallyspreading)的比例(％)分别为15.33±3.84、3.33±1.86，Daidzin处理组40min血小板铺展明显落后DMSO处理组。60min时DMSO组以及Daidzin处理组血小板完全铺展的比例(％)分别为92.00±2.00、75.67±2.03，Daidzin组铺展较DMSO组仍有落后。
该实施例结果证明Daidzin可以抑制人血小板铺展功能。
实施例3：
洗涤血小板的制备：方法同实施例1；
将血小板悬液浓度调整为5x108个/mL，吸取300μL血小板悬液转移至未使用的聚集管中，加入3μL 2mmol/L氯化钙溶液和100μL乏血小板血浆，轻轻吹匀后，在每管中滴加3μL 5U/mLthrombin触发反应，静置于室温，每15min监测并拍照记录，使用J2X软件从照片中量化栓块大小、统计百分比，Daidzin对人血小板栓块回缩的抑制性考察如图3所示。
图3显示，与对照组即DMSO组相比，Daidzin抑制了血小板栓快回缩，Daidzin处理组血小板栓快回缩在20分钟后明显落后于DMSO组，差异有统计学意义(P＜0.001)。DMSO组20分钟后各时间点(20、30、40、50、60分钟)血小板栓快体积(％)分别为82.88±2.43、64.91±1.84、37.12±1.97、15.81±1.12、7.83±1.21，Daidzin5μM处理组20分钟后各时间点(20、30、40、50、60分钟)血小板栓快体积(％)分别为98.40±1.60、83.20±2.05、63.51±2.88、37.25±2.43、21.56±1.96，与DMSO组相比，Daidzin处理组20分钟后各时间点血小板栓快回缩均有明显减弱，差异有统计学意义(P＜0.001)。
该实施例结果证明Daidzin可以抑制人血小板栓块回缩。
通过上面的实施例对本发明的技术方案进行了举例说明，证实Daidzin对激动剂诱导的血小板聚集和释放具有很强的抑制效果；铺展、栓块回缩实验结果表明Daidzin对稳定的血栓形成亦有很强的抑制作用，提示Daidzin为预防和治疗动脉血栓性疾病治疗提供了新方案。
应理解，上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.大豆苷或其衍生物在制备抗血小板药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述衍生物是指大豆苷的酯类衍生物、醚类衍生物或酮类衍生物，且具有抗血小板的生理活性。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述抗血小板是指抑制血小板的聚集、释放、栓块回缩、铺展功能。
4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述抗血小板药物是预防血栓或者抗血栓药物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述抗血小板药物是预防或者治疗动脉血栓性疾病药物。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的动脉血栓性疾病是冠心病、心肌梗死或脑卒中。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物中包含治疗有效量的大豆苷或其衍生物作为唯一活性成分。
8.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物是药物组合物，除了包含治疗有效量的大豆苷或其衍生物作为活性成分外，还包含其他抗血小板药物成分。
9.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型是口服制剂或者注射剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述口服制剂选自下组：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液、糖浆剂；所述注射剂适用于静脉注射或者静脉滴注。
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