MXPA05006069A - Metodos para inhibir cancer y formacion de cicatrices. - Google Patents

Metodos para inhibir cancer y formacion de cicatrices.

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Abstract

Se describen metodos para inhibir el cancer, la formacion de cicatrices, romper el citoesqueleto celular y conferir resistencia a la infeccion. Estos metodos comprenden la administracion de oleuropeina y/o los productos de su hidrolisis en cantidades terapeuticamente efectivas. Para este fin, se describe una variedad de formulaciones farmaceuticas y rutas de administracion y se pueden utilizar para tratar una amplia variedad de enfermedades.

Description

METODOS PARA INHIBIR CANCER Y FORMACION DE CICATRICES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a métodos para inhibir de manera eficiente el cáncer, la formación de cicatrices, romper el citoesqueleto celular y conferir resistencia a la infección. Más particularmente, esta invención se refiere a métodos para tratar enfermedades asociadas con el cáncer, la formación de cicatrices e infecciones y al suministro de esta actividad a animales vivos, inclusive humanos, que tienen estas enfermedades. ANTECEDENTES DE LA INVENCION El cáncer es el crecimiento desregulado de células y tumores . Aunque la supervivencia, división, movilidad e invasividad de las células son procesos naturales y regulados en la curación de heridas, el desarrollo fetal y embrional y en la formación del cuerpo lúteo, endometrio y placenta. Estos procesos son vitales para la salud y el crecimiento y son muy bien regulados por oncogenes, genes supresores de tumores y un sinnúmero de factores de crecimiento, mientras que, sin embargo, cuando son desregulados, pueden conducir a la formación de tumores. Sin embargo, las alteraciones genéticas causadas por factores tanto hereditarios como ambientales pueden conducir a crecimientos patogénicos y desregulados y tumores. La desregulación celular, patogénica que conduce al cáncer y otras enfermedades no se desea y es REP: 164706 el objetivo para las intervenciones terapéuticas. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir las células cancerígenas, el método comprende poner en contacto una célula, tejido u órgano, el cual tiene células cancerígenas, con una cantidad terapéutica y efectiva de un compuesto de la f rmula I . Los compuestos de la fórmula I tienen la siguiente fórmula general : Fórmula I En la fórmula I, Rl y R2 son grupos funcionales que incluyen, pero no están limitados a, grupos hidroxilo, -NH2, y -SH. En la fórmula I, R3 es un grupo funcional que incluye, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, W02, NH3 y C00CH3. En la fórmula I, R4 es un grupo funcional que incluye, pero no está limitado a, hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3 , carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lí ido. En la fórmula I, R5 es un grupo funcional que incluye, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02 , NH3 y CH3. En la fórmula I, XI - X3 son grupos funcionales que incluyen, pero no están limitados a, oxígeno, azufre, -CH2- o carboxi, los cuales pueden ser diferentes pero preferiblemente son grupos funcionales, idénticos. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de la fórmula I es oleuropeina con la fórmula C25H32013, como se describe en la décima edición de THE MER INDEX con el número de monografía 6709 y mostrado en la fórmula II .
Formula II Se puede derivar un extracto vegetal, el cual puede comprender cualquiera del extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o una extracción acuosa del extracto vegetal y contendrá oleuropeina, el compuesto mostrado en la fórmula II . El extracto vegetal se deriva de plantas que incluyen, pero no están limitadas a, las hojas, brotes, frutos, madera, corteza y raíces del árbol de olivo Olea europaea L. , el árbol alheña, Ligustrum obtusifolium (Oleaceae) , etcétera. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir de manera potente las células cancerígenas en un tejido u órgano, el método comprende poner en contacto la célula con una composición farmacéutica que contiene oleuropeina, el compuesto mostrado en la fórmula II o un derivado del mismo, como se muestra en la fórmula I o productos de su hidrólisis, los cuales pueden incluir, pero no están limitados a, aglicona de oleuropeina, ácido elenólico, alcohol beta-3 , -dihidroxifenietilo y elenolato de metil-o-metilo o una composición farmacéutica de los mismos, en una cantidad suficiente para inhibir el cáncer. En una modalidad actualmente preferida, la célula está en un organismo vivo. Esta composición puede comprender un extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa del extracto vegetal o un derivado de extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa o un componente de los mismos . En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar enfermedades relacionadas con el cáncer que son mediadas por o están asociadas con el crecimiento, supervivencia, replicación, motilidad, invasión y metástasis indeseada y descontrolada de células cancerígenas, el método comprende administrar a un animal vivo una dosis efectiva de una composición farmacéutica que contiene oleuropeina, el compuesto mostrado en la fórmula II o un derivado del mismo como se muestra en la fórmula I o productos de su hidrólisis, los cuales incluyen, pero no están limitados a, aglicona de oleuropeina, ácido elenólico, alcohol beta-3 , 4-dihidroxifenietílico y elenolato de metil-o-metilo o una composición farmacéutica de los mismos, una solución en una dosificación suficiente para inhibir la supervivencia, replicación, crecimiento, motilidad, invasión y metástasis de células cancerígenas. Estos métodos son útiles para la mejoría de los efectos de condiciones que están caracterizadas por la proliferación y/o migración anormal o indeseable de células cancerígenas . Esta composición puede comprender un extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa del extracto vegetal X o un derivado del extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa o un componente de los mismos . En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la fijación como objetivo de manera selectiva de las células cancerígenas por la porción de glucosa de la oleuropeina, el compuesto mostrado en la fórmula II o un derivado del mismo como se muestra en la fórmula I o productos de su hidrólisis, los cuales incluyen, pero no están limitados a, aglicona de oleuropeina, ácido elenólico, alcohol beta-3 , 4-dihidroxifenietílico y elenolato de metil-o-metilo o una composición farmacéutica de los mismos, en una cantidad suficiente para inhibir el cáncer. De acuerdo con este método, la oleuropeina entra a la célula mediante la difusión facilitada a través del transportador de glucosa (GLUT) . Actualmente, existen 12 proteínas GLUT con diversas afinidades por glucosa y distribuciones específicas en los tejidos. Se ha reportado que las malignidades humanas están caracterizadas por la captación elevada y utilización de glucosa, lo cual se basó en la expresión aumentada de múltiples isoformas de GLUT. Por ejemplo, se descubrió que el AR m de GLUT1 y/o GLUT3 se incrementa en cánceres de pecho, esófago y colon. Las células cancerígenas sobreexpresan las proteínas GLUT y, de esta manera, es más probable que capten la oleuropeina, la cual contiene una molécula de glucosa. En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a un método para romper y prevenir la reorganización del citoesqueleto, con lo cual una célula animal es redondeada y es incapaz de dividirse, moverse o invadir, el método comprende poner en contacto la célula con una composición farmacéutica que contiene oleuropeina, el compuesto mostrado en la fórmula II o un derivado del mismo como se muestra en la fórmula I o productos de su hidrólisis, los cuales incluyen, pero no están limitados a, aglicona de oleuropeina, ácido elenólico, alcohol beta-3 , 4-dihidroxifenietílico y elenolato de metil-o-metilo o una composición farmacéutica de los mismos, en una cantidad suficiente para inhibir el cáncer. En una modalidad actualmente preferida, la célula está en un organismo vivo. Esta composición puede comprender un extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa de extractos vegetales o un derivado del extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa o un componente de los mismos . En todavía otro aspecto, esta invención se refiere a un método para romper un citoesgueleto de células, con lo cual una célula animal es resistente a la infección por bacterias, virus u organismos parasitarios, el método comprende poner en contacto la célula con una composición farmacéutica que contiene oleuropeina, el compuesto mostrado en la fórmula II o un derivado del mismo como se muestra en la fórmula I o productos de su hidrólisis, los cuales incluyen, pero no están limitados a, aglicona de oleuropeina, ácido elenólico, alcohol beta-3 , 4-dihidroxifenietílico y elenolato de metil-o-metilo o una composición farmacéutica de los mismos, en una cantidad suficiente para hacer que la célula sea resistente a la infección. Esta composición puede comprender un extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa del extracto vegetal X o un derivado del extracto etanólico, acetona, ácido o base orgánico e inorgánico y/o solución acuosa o un componente de los mismos. De acuerdo con este método, se cree que el citoesqueleto de células animales que incluye el citoesqueleto de células humanas es fijado como objetivo durante la infección por una variedad de agentes patógenos ya sea virales, bacterianos como parasitarios. Por ejemplo, el agente patógeno listeria monocytogenes , una bacteria que es internalizada por células hospederas, induce la polimerización de actina (una proteína del citoesqueleto) en su superficie y utiliza la energía derivada de la polimerización para impulsar la motilidad intracelular y la propagación de célula a célula. La inhibición de oleuropeina de la reorganización del citoesqueleto de células animales puede impedir la propagación de una enfermedad infecciosa. En una modalidad actualmente preferida, la célula está en un organismo vivo. Otras características, objetivos y ventajas de la invención y sus modalidades preferidas llegarán a ser aparentes a partir de la descripción detallada que sigue. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Estas así como también otras características de la presente invención llegarán a ser más aparentes con referencia a los dibujos, en donde: Figuras 1A-1G. Ensayo de Invasión de Matrigel"11. Al estudiar el cáncer más invasivo (colon) en atrigel"11 se muestra el efecto de oleuropeina. Las células tratadas con oleuropeina al 0.1% se detuvieron completamente de la invasión del gel y la adherencia al filtro en el lado del fondo. Una figura esquemática de la cámara de invasión de atrigelMR se muestra en la Figura 1A. El plano de la capa de células y el plano del filtro se fotografiaron durante el curso del experimento. La cámara de invasión que contenía las células no tratadas se muestra en las figuras IB y 1C, fotografiadas en los planos de las células y el filtro, respectivamente. Como es evidente en la fotografía, las sombras de células se pueden observar en el plano focal del filtro indicando su proximidad con el filtro y su movilidad a través de la capa de MatrigelMR. Las fotografías de contraste del plano del filtro (Figura 1F) en la cámara de invasión que contiene células tratadas con oleuropeina no contienen sombras de células. De hecho, las células se fotografiaron en un plano mucho más alto en el Matrigel"11 y no parecieron ser móviles en el MatrigelMR (Figura 1E) . En el punto final del experimento, el MatrigelMR se removió completamente. El filtro se fijó, se tiñó y se fotografió. Las células que habían migrado a través de la capa de Matrigel1* y se adhirieron al lado inferior del filtro se muestran en las figuras ID y 1G. Los filtros obtenidos de las cámaras que contuvieron oleuropeina (Figura 1G) estuvieron exentos de células, indicando que ninguna de las células alcanzó el filtro. Los filtros de las cámaras no tratadas contuvieron células que penetraron al Matrigel"11 y se adhirieron al filtro (Figura ID) . Figuras 2A-2H. Ensayo de migración de células. En este ensayo, las células de adenocarcinoma renal se cultivaron en confluencia y luego se hirieron con una barra de madera estéril para formar lo que parece un camino. Las células luego se dej aron incubar y migraron a través de este camino para reparar la herida en el cultivo. Las células no tratadas que se muestran en las figuras 2A, 2B, 2C y 2D han cerrado exitosamente el área de la herida. En comparación, las células tratadas con oleuropeina al 0.01% que se muestran en las figuras 2E, 2F, 2G y 2H no cerraron de manera efectiva la herida. Las flechas indican la orientación de la herida. Figuras 3A-3B. Se representa una variación del ensayo de migración de células anterior de las figuras 2A-2H. La herida en este ensayo fue más extensiva y formó una esquina o borde curvado. En este experimento, las células de melanoma maligno se desarrollaron en confluencia y luego se hirieron utilizando una barra de madera en la forma descria anteriormente. En la Figura 3A se muestran las células no tratadas que migran en todas las direcciones sobre la placa. La migración de las células que se trataron con una solución al 0.01% de oleuropeina (Figura 3B) se detuvo completamente. El borde de la herida en este ensayo de herida se puede observar claramente y se utiliza para valorar el avance de las células migratorias . Figuras 4A-4B. Se representa una variación del experimento anterior utilizando las mismas células como en las figuras 3A-3B excepto que se colocaron en placas como un circulo. (Figura 4A) Las células tratadas (oleuropeina al 0.01%) no migraron fuera del círculo designado. (Figura 4B) Sin embargo, las células no tratadas migraron radialmente hacia afuera y cubrieron la placa. Figura 5. Ensayo de Crecimiento. Cinco líneas específicas de células cancerígenas, que representan los cánceres más invasivos, se sembraron en números iguales en una placa que contenía concentraciones variantes de oleuropeina. Después de 5 días, los números de células se valoraron utilizando el ensayo MTS y los valores de la densidad óptica (490 nra) se muestran en el eje y de la gráfica. El eje x representa la concentración de oleuropeina. No se realizó una manipulación de los datos. Estos representan conteos verdaderos y no procesados hechos en un lector de microplacas. En todos los cánceres estudiados, la oleuropeina inhibió de manera efectiva el crecimiento. Figuras 6A-6B . Ensayo de ruptura de tubos en MatrigelMR. Las células colocadas en MatrigelMR forman redes de tubos que se colapsan en aglutinaciones dentro de 24-48 horas (figura 6A, hilera superior. Una vista detalla del proceso de colapso de tubos demuestra que ocurre por la retracción de los tubos donde los nodos (donde se interceptan los tubos) se acercan entre sí y se fusionan (figura 6A, hilera inferior) . Las células individuales permanecen alargadas en todo respecto. Este proceso lento (24-48 horas) de motilidad y contracción de células involucra la reorganización activa del cetoesqueleto . La adición de oleuropeina al 0.01% a los tubos preformados "redondea" o induce la forma esférica de células individuales in situ a través de un proceso rápido que ocurre dentro de 2 horas (figura 6B (cuyo título es "Colapso de tubos por la ruptura en un periodo de 2 horas (proceso rápido) , oleuropeina" ) , al romper la red tubular. De esta manera, en base al entendimiento que las células de forma esférica o redondeadas no se mueven y permanecen en su lugar indefinidamente, el proceso de retracción es abortado por el impedimento de la motilidad de células a través de la prevención de la reorganización del cetoesqueleto . Figura 7. Ensayo de ruptura de tubos en MatrigelMR. Redondeo celular inhibido por glucosa, el cual ocurrió por la adición de oleuropeina (cuyo titulo es "La ruptura de tubos por la oleuropeina es prevenida por la glucosa" ) . Figuras 8A-8H. Ensayo de migración de células. Las células de fibroblastos de la piel de conejo se desarrollaron en una monocapa confluente de células, la cual fue herida subsecuentemente con una barra de madera estéril. Las células entonces se incubaron y dejó reparar la herida en el cultivo. Las células no tratadas migraron exitosamente a través del área de la herida (Figura 8A) . Las células tratadas con oleuropeina (0.01%) mostradas en la Figura 8C fueron inhibidas de manera efectiva. Una mirada más cercana a las células tratadas con oleuropeina muestra una discontinuidad en la monocapa celular (Figuras 8D y 8E) , debido a la forma esférica o redondeo de las células como resultado del efecto de la oleuropeina sobre el citoesqueleto de las células. En contraste, las células no tratadas parecen planas (Figura 8B) . El lavado con oleuropeina de las células invirtió el proceso de redondeo. Las células se aplanaron, rellenaron la discontinuidad en la monocapa (8H) y comenzaron a migrar del borde de la herida (8F y 8G) . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La descripción detallada expuesta a continuación se propone como una descripción de la modalidad actualmente preferida de la invención y no se propone para representar la única forma en la cual se puede practicar o utilizar la presente invención. La descripción expone las definiciones y secuencias de pasos para practicar la invención. Sin embargo, se debe entender que las funciones y secuencias iguales o equivalentes pueden realizarse por diferentes modalidades y que también se propone que las funciones y secuencias equivalentes sean incluidas dentro del alcance de la invención. A. Definiciones El término "animal" se refiere a un organismo con un sistema circulatorio, cerrado de vasos sanguíneos e incluye pájaros, mamíferos, anfibios, peces y reptiles. El término "animal" utilizado en este texto también incluye suj etos humanos . El término "resistencia a la infección" se refiere a una propiedad, que la oleuropeina confiere a las células animales, la cual hace que estas células resistan a los agentes infecciosos como bacterias, virus y parásitos. La conferencia de esta propiedad por la oleuropeina es independiente de su acción directa sobre los microbios mismos, lo cual ha sido bien documentado en la bibliografía. El término "cáncer" se refiere al crecimiento descontrolado y desregulado de células en el contexto de tejidos, órganos o el cuerpo humano. El término "metástasis" se refiere al procedimiento mediante el cual las células tumorales son propagadas a partes distantes del cuerpo. El término también se utiliza en el texto para referirse a un tumor que se desarrolla a través del proceso metastático. El término "poner en contacto" se utiliza en este texto intercambiablemente con los siguientes: combinado con, adicionado a, mezclado con, pasado sobre, incubado con, fluido sobre, etcétera. Además, los compuestos de la presente invención se pueden "administrar" por medio de cualquier método convencional, tal como, por ejemplo, las rutas parenteral, oral, tópica y mediante la inhalación, como se describe en este texto. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales de compuestos que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres y que se obtienen mediante la reacción con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhxdrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sodio y potasio, sales alcalinotérreas y sales de amonio. "Una cantidad suficiente" , "una cantidad efectiva" , "una cantidad terapéuticamente efectiva" o una cantidad "anti-angeogénica" se refieren a una cantidad de un compuesto o composición que es efectiva para reducir, suprimir o inhibir la angiogénesis o que da por resultado la mejoría de síntomas asociados con una enfermedad angiogénica. El resultado deseable puede ser ya sea un alivio subjetivo de un (unos) síntoma (s) o un mejoramiento objetivamente identificable en el receptor de la dosificación, una disminución en la vascularización de las células endoteliales o una disminución en la velocidad de la angiogénesis notada por un clínico y otro observador calificado. Los términos "tratamiento del cáncer, "terapia" y similares se refieren en general a cualquier mejoramiento en el animal que tiene el cáncer, en donde el mejoramiento se puede adscribir al tratamiento con los compuestos de la presente invención. El me oramiento puede ser ya sea subjetivo u objetivo. Por ejemplo, si el animal es un humano, el paciente puede observar un vigor o vitalidad mejorados o un dolor disminuido como los síntomas subjetivos del mejoramiento o respuesta a la terapia. Alternativamente, el clínico puede observar una disminución en el tamaño del tumor o la carga del tumor en base a un examen físico, parámetros de laboratorio, marcadores de tumores o descubrimientos radiográficos . Algunas señales de laboratorio que el clínico puede observar por la respuesta a la terapia incluyen la normalización de pruebas, tales como el conteo de glóbulos blancos, conteo de glóbulos rojos, conteo de plaquetas, tasa de sedimentación de eritrocitos y diversos niveles de enzimas. Adicionalmente, el clínico puede observar una disminución en un marcador de tumores detectable . Alternativamente, se pueden utilizar otras pruebas para evaluar el mejoramiento objetivo, tales como sonogramas, prueba de resonancia magnética nuclear y prueba de emisiones de positrones . La "Inhibición del crecimiento de células tumorales" puede evaluarse por cualquier método aceptado de medición si se ha reducido la velocidad o se ha disminuido el crecimiento de las células tumorales. Esto incluye la observación directa y la evaluación indirecta, tal como síntomas subjetivos o señales objetivas como se describiera anteriormente . El término "alquilo" se utiliza en este texto para referirse a un radical de hidrocarburo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, monovalente que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y, preferiblemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, es referido como un "alquilo inferior". Los radicales alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-propenilo (o alilo) , n-butilo, t-butilo, i-butilo (o 2-metilpropilo) , etcétera. Como se utiliza en este texto, el término incluye grupos "alquilo sustituido" . "Alquilo sustituido" se refiere a alquilo como se acaba de describir que incluye uno o más grupos funcionales, tales como alquilo inferior, arilo, acilo, halógeno (es decir, alquilhalos, por ejemplo, CF3) , hidroxi, amino, alcoxi, alquilamina, acilamino, aciloxi, ariloxi, ariloxialquilo, mercapto, hidrocarburos cíclicos tanto saturados como insaturados, heterociclos y similares. Estos grupos pueden unirse a cualquier átomo de carbono de la porción de alquilo. El término "S-alquilo" se utiliza en este texto para referirse al grupo --SR, donde R es alquilo inferior o alquilo inferior, sustituido como se definiera en este texto. El término "arilo" se utiliza en este texto para referirse a un sustituyente aromático, el cual puede ser un anillo aromático, individual o múltiples anillos aromáticos, los cuales son fusionados conjuntamente, enlazados covalentemente o enlazados a un grupo común, tal como una porción de metileno o etileno. El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo como en benzofenona. El (los) anillo (s) aromático (s) puede (n) incluir fenilo, naftilo, bifenilo, difenilmetilo y benzofenona, entre otros. El término "arilo" incluye "arilalquilo" . "Arilo sustituido" se refiere a arilo como se acaba de describir que incluye uno o más grupos funcionales, tales como alquilo inferior, acilo, halógeno, alquilhalos (por ejemplo CF3) , hidroxi, amino, alcoxi, alquilamina, acilamino, aciloxi, mercapto e hidrocarburos cíclicos tanto saturados como insaturados, los cuales son fusionados a el (los) anillo (s) aromático (s) , enlazados covalentemente o enlazados a un grupo común, tal como una porción de metileno o etileno. El grupo de enlace también puede ser un carbonilo, tal como ciclohexil-fenil-cetona. El término "arilo sustituido" incluye "arilalquilo sustituido" . El término "halógeno" se utiliza en este texto para referirse a átomos de flúor, bromo, cloro y yodo. El término "hidroxi" se utiliza en este texto para referirse al grupo --OH. El término "amino" se utiliza para referirse al grupo --NRR' , donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o acilo.
El término "nitro" se utiliza en este texto para referirse al grupo -N02. El término "alcoxi" se utiliza en este texto para referirse al grupo --OR, donde R es un grupo alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido, en donde los grupos alquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido son como se describiera en este texto. Los radicales alcoxi adecuados incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi, fenoxi sustituido, benciloxi, fenetiloxi, t-butoxi, etcétera. El término "alquenilo" se utiliza en este texto para referirse a un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado, de cadena recta o cíclico, insaturado que tiene al menos un enlace doble de carbono- carbono . El radical puede estar en la conformación ya sea cis o trans alrededor del (los) enlace (s) doble (s) . Los radicales alquenilo adecuados incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, isopropenilo, ciclopropenilo, butenilo, isobutenilo, ciclobutenilo, terc-butenilo, pentenilo, hexenilo, etcétera. El término "alquinilo" se utiliza en este texto para referirse a un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado, de cadena recta o cíclico, insaturado que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los radicales alquinilo adecuados incluyen, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo, etcétera . El término enantiómero se utiliza en este texto para referirse a una de un par de entidades moleculares que son imágenes de espejo entre si y no se pueden superponer. B . Compuestos La presente invención se refiere al descubrimiento que los compuestos de la fórmula I inhiben el crecimiento de células cancerígenas y son útiles para tratar enfermedades relacionadas con el cáncer. Los compuestos de la fórmula I tienen la siguiente fórmula general: Fórmula I En donde Rl, R2, R3, R4, R5 y XI, X2 y X3 son como se definiera anteriormente. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de la fórmula I es oleuropeina como se muestra a continuación en la fórmula II.
La oleuropeina, el compuesto utilizado en la presente invención, se puede obtener fácilmente a partir de plantas que incluyen, pero no están limitadas a, el árbol de olivo Olea europaea L. y el árbol de alheña, Ligustrum obtusifolium (Oleaceae) . Los compuestos adecuados para el uso en los métodos de la presente invención se pueden identificar fácilmente utilizando ensayos de examen in vitro e in vivo. Estos ensayos pueden examinar la capacidad de un compuesto particular para inhibir el crecimiento, motilidad e invasividad de las células cancerígenas o la producción de tumores in vitro e in vivo. Alternativamente, estos ensayos pueden examinar la capacidad de un compuesto particular para inhibir el citoesqueleto celular que conduce al redondeo de la célula. Por ejemplo, el ensayo de invasión de Matrigel"11, el cual se describe en mayor detalle posteriormente, se puede utilizar para examinar un compuesto dado por su capacidad para inhibir la invasión celular de la matriz extracelular. Este tipo de invasión celular es un requisito para el establecimiento y crecimiento del cáncer. En el ensayo de invasión de Matrigel™1 realizado en esta invención, las células cancerígenas son sembradas en MatrigelMR, el cual es una matriz extracelular . Las células se dejan digerir e invadir el gel . Las células que han invadido exitosamente el MatrigelMR se adhieren al lado inferior de un filtro, el cual contiene poros. La supervisión de la invasión del Matrigel1^ por las células se puede hacer mediante el uso de un microscopio y el enfoque en los diversos planos de la cámara que contiene las células. En el punto final del ensayo, el MatrigelMR se remueve completamente y el filtro se fija y se tiñe para revelar las células que han penetrado exitosamente la capa de MatrigelMR. En base al número de células en el filtro, uno puede valorar el resultado de un efecto inhibitorio de los compuestos sobre la invasividad celular. Este ensayo se puede utilizar para valorar las propiedades anti-cancerígenas de los compuestos de esta invención. En otro ensayo, algunos tipos de células, cuando se desarrollan en una alta concentración de matriz de membrana base (MatrigelMR > 10 mg/ml) , se someten a una serie de cambios morfológicos durante un periodo de 48 horas. Esto permite que el investigador analice minuciosamente los efectos de los compuestos adicionados al cultivo a través de su acción sobre estos cambios. Durante este proceso, las células cambian su morfología de células bi-dimensionales , planas a redes similares a tubos tri-dimensionales . Sin embargo, los tubos que se forman no son estables y eventualmente se colapsan por la retracción dentro de 48 horas. Se entiende que los compuestos adicionados a los tubos preformados que causan su ruptura por el redondeo de las células actúan sobre el citoesqueleto celular. Este ensayo se puede utilizar para valorar el efecto disruptivo de los compuestos sobre el citoesqueleto celular en esta invención. Será fácilmente aparente para una persona experta en el campo que los compuestos de esta invención se pueden administrar solos, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y/o en la forma de una composición farmacéutica.
C. Usos para los Compuestos de la Presente Invención Como se explica anteriormente, la presente invención se refiere al descubrimiento que los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis son útiles para inhibir la supervivencia, crecimiento, motilidad e invasividad de células cancerígenas y, a su vez, para tratar enfermedades asociadas con los crecimientos incontrolados o desregulados del cáncer. Como tal, en una modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir las células cancerígenas descontroladas o desreguladas, el método comprende poner en contacto las células con una cantidad efectiva, es decir, una cantidad anti-cancerígena, de un compuesto de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir las células cancerígenas, el método comprende poner en contacto una célula, tejido u órgano que contiene las células cancerígenas con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis . En una modalidad actualmente preferida, las células están en un sujeto animal. Esta invención se refiere a un método para tratar enfermedades asociadas con el cáncer indeseado y descontrolado, el método comprende administrar a un animal un compuesto anti-cancerígeno de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis en una cantidad, es decir una dosificación, suficiente para inhibir el cáncer. La dosificación particular de un compuesto de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis requerida para inhibir el cáncer y/o enfermedades relacionadas con el cáncer dependerá de la gravedad de la condición, la ruta de administración y los factores relacionados que serán decididos por el médico que atiende el caso. Generalmente, las dosis diarias, aceptadas y efectivas serán la cantidad suficiente para inhibir de manera efectiva el cáncer y/o enfermedades relacionadas con el cáncer. En este respecto, los métodos de la presente invención imitarán estrechamente aquellos descritos en la solicitud de patente norteamericana, co-pendiente de los solicitantes Número 10/153,003 titulada "Methods for Inhibiting Angiogenesis" , presentada el 22 de mayo de 2002 y ahora en proceso de expedición. En este respecto, los solicitantes incorporan expresamente las enseñanzas de la solicitud de patente norteamericana Número de serie 10/153,003 incorporada en este texto a manera de referencia. Los métodos para el tratamiento que son proporcionados por esta invención se practican al administrar a un animal en necesidad de los mismos una dosis de un compuesto de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos) que es efectiva para inhibir el cáncer y/o enfermedades relacionadas con el cáncer. El término "inhibir" se utiliza en este texto para incluir su significado generalmente aceptado, el cual incluye tratar profilácticamente un sujeto de humano de la adquisición de cáncer y/o enfermedades relacionadas con el cáncer y mantenerlo en supervisión y/o tratar el cáncer existente y/o enfermedades relacionadas con el cáncer. Como tal, la presente invención incluye el tratamiento médico, terapéutico y/o profiláctico, como sea apropiado. Los métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar una amplia variedad de enfermedades relacionadas con el cáncer. Las enfermedades conocidas como cáncer que pueden ser tratadas utilizando los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, leucemia linfoblastica aguda, madurez; leucemia linfoblastica aguda, niñez; leucemia mieloide aguda, madurez; carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical , niñez; linforna relacionado con el SIDA; malignidades relacionadas con el SIDA; cáncer anal; astrocitoma, cerebelar, niñez; astrocitoma cerebral, niñez; cáncer de conductos viliares, extrahepático; cáncer de vejiga; cáncer de vejiga, niñez; cáncer de huesos, osteosarcoma/histocitoma fibroso maligno; glioma del tallo encefálico, niñez; tumor cerebral, madurez; tumor cerebral, glioma del tallo encefálico, niñez; tumor cerebral, astrocitoma cerebelar, niñez; tumor cerebral, astrocitoma cerebral/glioma maligno, niñez; tumor cerebral, ependimoma, niñez; tumor cerebral, meduloblastoma, niñez; tumor cerebral, tumores neuroectodermales primitivos, supratentoriales , niñez; tumor cerebral, glioma de la vía visual e hipotalámico, niñez; tumor cerebral, niñez (otro); cáncer de mama; cáncer de mama y embarazo; cáncer de mama, niñez; cáncer de mama, varones; adenomas/carcinoides bronquiales, niñez; tumor carcinoide, niñez; tumor carcinoide, gastrointestinal; carcinoma, adrenocortical; carcinoma, células insulares; carcinoma de origen desconocido, primario; linfoma del sistema nervioso central, primario; astrocitoma cerebelar, niñez; astrocitoma cerebral/glioma maligno, niñez; cáncer cervical; cánceres de la niñez; leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica; trastornos mieloproliferativos crónicos; sarcoma de células claras de vainas tendinosas; cáncer de colon; cáncer colorectal, niñez; linfoma de células T cutáneas; cáncer endometrial; ependimoma, niñez; cáncer epitelial, ovárico; cáncer esofágico; cáncer esofágico, niñez; familia de Ewing de tumores; tumor de células germen extracranial, niñez; tumor de células germen extragonadal; cáncer de conductos biliares extrahepáticos; cáncer de ojos, melanoma intraocular; cáncer de ojos, retinoblastoma; cáncer de la vesícula biliar; cáncer gástrico (estómago); cáncer gástrico (estómago), niñez; tumor carcinoide, gastrointestinal; tumor de células germen, extracranial, niñez; tumor de células germen, extragonadal; tumor de células germen, ovárico; tumor trofoblástico gestacional; glioma, tallo encefálico, niñez; glioma, vía visual e hipotalámico, niñez; leucemia de células pilosas; cáncer de cabeza y cuello; cáncer hepatocelular (hígado) , madurez (primario) ; cáncer hepatocelular (hígado) , niñez (primario) ; linfoma de Hodgkin, madurez; linfoma de Hodgkin, niñez; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cáncer hipof ríngeo; glioma hipotalámico y de la vía visual, niñez; melanoma intraocular; carcinoma de células insulares (páncreas, endocrino) ; sarcoma de Kaposi; cáncer de riñon; cáncer laríngeo; cáncer laríngeo, niñez; leucemia, linfoblástica aguda, madurez; leucemia, linfoblástica aguda, niñez; leucemia, mieloide aguda, madurez; leucemia, mieloide aguda, niñez; leucemia, linfocitica crónica; leucemia, mielógena crónica; leucemia, células pilosas; cáncer de labios y cavidad oral; cáncer de hígado, madurez (primario) ; cáncer de hígado, niñez (primario) ; cáncer de pulmón, células no pequeñas; cáncer de pulmón, células pequeñas; leucemia linfoblástica, aguda, madurez; leucemia linfoblástica, aguda, niñez; leucemia linfocitica, crónica; linfoma, relacionada con el SIDA; linfoma, sistema nervioso central (primaria) ; linfoma de células T cutáneas; linfoma de Hodgkin, madurez; linfoma de Hodgkin, niñez; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; linfoma, no Hodgkiniano, madurez; linfoma, no Hodgkiniano, niñez; no Hodgkiniano durante el embarazo,-linfoma, sistema nervioso central primario; macroglobulinemia de Waldenstrom; cáncer de mama en varones; mesotelioma maligno, madurez; mesotelioma maligno, niñez; meduloblastoma, niñez; melanoma; melanoma, intraocular; carcinoma de células de Merkel; mesotelioma, maligno; cáncer escamoso, metastático de cuello con primario oculto; síndrome de neoplasia endocrina múltiple, niñez; mieloma múltiple/neoplasma de células plasmáticas; micosis fungoides; síndromes mielodisplásticos ; leucemia mielógena, crónica; leucemia mieloide, aguda, niñez; mieloma, múltiple; trastornos mieloproliferativos , crónicos; cáncer de cavidad nasal y senos paranasales; cáncer nasofaríngeo; cáncer nasofaríngeo, niñez; neuroblastoma; linfoma no Hodgkiniano, madurez; linfoma no Hodgkiniano, niñez; linfoma no Hodgkiniano durante el embarazo; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer oral, niñez; cáncer de cavidad oral y labios; cáncer orofaríngeo; osteosarcoma/histiocitoma fibroso, maligno de huesos; cáncer ovárico, niñez; cáncer epitelial ovárico; tumor de células germen ováricas; tumor potencial, maligno, bajo, ovárico; cáncer pancreático; cáncer pancreático, niñez; cáncer pancreático, células insulares; cáncer de senos paranasales y cavidad nasal; cáncer paratiroideo; cáncer peneal; feocromocitoma; tumores peneales y neuroectodermales primitivos, supratentorial, niñez; tumor de pituitaria; neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiple; blastoma pleuropulmonar; embarazo y cáncer de mama; embarazo y linfoma de Hodgkin; embarazo y linfoma no Hodgkiniano; linfoma del sistema nervioso central primario; cáncer de hígado primario, madurez; cáncer de hígado primario, niñez; cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer de células renales (riñon); cáncer de células renales , niñez ; cáncer de células transitorias, pelvis renal y uréter; retinoblastoma; rhabdomiosarcoma, niñez; cáncer de glándulas salivales; cáncer de glándulas salivales, niñez; sarcoma, familia de Ewing de tumores; sarcoma, sarcoma de Kaposi (osteosarcoma) /histiocitoma fibroso, maligno de huesos; sarcoma, rhabdomiosarcoma, niñez; sarcoma, tejido suave, madurez; sarcoma, tejido suave, niñez; síndrome Sezary; cáncer de piel ; cáncer de piel , niñez ; cáncer de piel (melanoma) ; carcinoma de piel, células de Merkel; cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer del intestino delgado; sarcoma de tejido suave, madurez; sarcoma de tejido suave, niñez; cáncer escamoso de cuello con primario oculto, metastático; cáncer de estómago (gástrico) ; cáncer de estómago (gástrico) , niñez; tumores neuroectodermales , primitivos, supratentoriales, niñez; linfoma de células T, cutáneo; cáncer testicular; timoma, niñez; timoma y carcinoma tímico; cáncer de tiroides; cáncer de tiroides, niñez; cáncer de células transitorias de la pelvis renal y uréter; tumor trofoblástico, gestacional; sitio primario desconocido, carcinoma de, madurez,- sitio primario desconocido, cáncer de, niñez; cánceres inusuales de la niñez; uréter y pelvis renal, cáncer de células transitorias; cáncer de uretra; cáncer uterino, endometrial; sarcoma uterino; cáncer vaginal; glioma de la vía visual e hipotalámico, niñez; cáncer vulvar; macroglobulinemia de Waldenstrom; tumor de Wilms . Los métodos en la presente invención también se pueden utilizar para conferir resistencia a la infección en células animales. Al romper el citoesqueleto de las células animales, la oleuropeina vuelve a las células resistentes a la infección por organismos virales, bacterianos y parasitarios . Las enfermedades asociadas con ampollas, ulceraciones, costras y formación de cicatrices también pueden ser tratadas utilizando los métodos de la presente invención. Las enfermedades, las cuales conducen a la formación de ulceras y la formación de cicatrices, incluyen, pero no están limitadas a, quemaduras químicas, térmicas y radioactivas, escaras y cortaduras, trauma, fibroides, quistes, queloide, acné, gastritis, cicatrización vaginal, cervical, uterina, ovárica, gástrica, corneal, retinal, diabética, relacionada con el SIDA, úlceras iliacas y de colon, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar fibrótica de humano, enfermedad de riñon de humano, nefritis glomerular, nefritis asociada con lupus sistémico, fibrosis peritoneal, fibrosis cística, fibrosis de hígado, fibrosis de miocardio, fibrosis pulmonar, oftalmopatía de Grave, ergotismo inducido por fármacos, enfermedad cardiovascular, cáncer, enfermedad de Alzheimer, cicatrización, escleroderma, glioblastoma en el síndrome Li-Fraumeni, glioblastoma esporádico, leucemia mieloide, leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplático, síndrome mieloproliferativo, cáncer ginecológico, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hansen o enfermedad inflamatoria del intestino que no incluye colitis colágena, fibrosis renal, adherencias abdominales, fibrosis inducida por radicación, bronquiolitis obliterante, lesiones de silicosis o fibroproliferación de cápsulas de Tenon, tratamiento con rayos láser para marcas de nacimiento vasculares, tatuajes y cicatrización traumática. En una modalidad particularmente preferida, la presente invención se refiere a métodos para administrar los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida en combinación con la inmunoterapia activa (por ejemplo, vacunación de tumores) . Además, de acuerdo con los métodos anteriores, los sujetos animales a ser tratados con los mismos incluyen, pero no están limitados a, humanos, animales de laboratorio, mascotas domésticas y animales de granja.
D. Formul ciones Farmacéuticas/Rutas de Administración En los métodos de la presente invención, los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden suministrar o administrar a un animal, por ejemplo un paciente humano, solos o en la forma de una sal farmacéuticamente activa, o en la forma de una composición farmacéutica, donde el compuesto se mezcla con portadores o excipientes adecuados en una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, en dosis efectivas para reducir, suprimir o inhibir el cáncer o para dar por resultado la mejoría de los síntomas asociados con las enfermedades relacionadas con el cáncer. Los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis, los cuales se utilizan en los métodos de la presente invención, se pueden incorporar en una variedad de formulaciones para la administración terapéutica. Más particularmente, los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden formular en composiciones farmacéuticas mediante la combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, apropiados y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como tabletas , cápsulas , pildoras , polvos , gránulos , grageas , geles, suspensiones espesas, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Como tal, la administración de los compuestos se puede lograr de varias maneras, inclusive la administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal , intradérmica, transdérmica, intratraqueal, etcétera. Además, los compuestos se pueden administrar de manera local preferiblemente que sistémica, por ejemplo, por vía de una inyección del compuesto directamente en un tumor sólido, frecuentemente en un depósito o una forma de liberación sostenida. Además, los compuestos se pueden administrar en un sistema de suministro de fármacos fijado como objetivo, por ejemplo, en un liposoma revestido con un anticuerpo específico para el tumor. Estos liposomas serán fijados como objetivo y serán captados selectivamente por el tumor. Además, los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden formular con excipientes, diluyentes o portadores comunes y se pueden comprimir en tabletas o se pueden formular como elixires o soluciones para la administración oral conveniente o se pueden administrar mediante las rutas intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar por la ruta transdérmica y se pueden formular como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden administrar solos, en combinación entre sí, o se pueden utilizar en combinación con otros compuestos conocidos (por ejemplo otros fármacos anti-cancerígenos u otros fármacos, tales como AZT, anti-inflamatorios , antibióticos, corticosteroides , vitaminas, etcétera) . Por ejemplo, el compuesto de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden utilizar en terapia conjuntiva con otros agentes guimioterapéuticos o antineopásticos, anti-angiogénicos , conocidos (por ejemplo, alcaloides de vincapervinca, antibióticos, antimetabolitos , complejos de coordinación de platino, etcétera) . Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden utilizar en terapia conjuntiva con un compuesto de alcaloide de vincapervinca, tal como vinblastina, vincristina, taxol, etcétera; un antibiótico, tal como adriamicina (doxorrubicina) , dactinomicina (actinomicina D) , daunorrubicina (daunomicina, rubidomicina) , bleomicina, plicamicina (mitramicina) y mitomicina (mito icina C) , etcétera; un antimetabolito, tal como metotrexato, citarabina (AraC) , azauridina, azaribina, fluorodesoxiuridina, desoxicoformicina, mercaptopurina, etcétera; o un complejo de coordinación de platino, tal como cisplatina (cis-DDP) , carboplatina, etcétera. Además, aquellas personas expertas en el campo apreciarán que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en una terapia conjuntiva con otros compuestos quimioterapeuticos o antineoplásicos, anti-angiogénicos , conocidos. En las formas de dosificación farmacéuticas, los compuestos se pueden administrar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o también se pueden utilizar solos o en una asociación apropiada, asi como también en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos . Las composiciones farmacéuticas descritas en este texto se pueden preparar de una manera conocida para aquellas personas expertas en el campo, es decir por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, pulverización, emulsificación, encapsulamiento, retención o liofilización. Los siguientes métodos y excipientes son únicamente ejemplares y de ninguna manera son limitantes . Para la inyección, los compuestos se pueden formular en preparaciones al disolverlos, suspenderlos o emulsificarios en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetables u otros aceites similares, glicéridos sintéticos de ácido alifático, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol ; y, si se desea, con aditivos convencionales, tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservadores. Preferiblemente, los compuestos de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hanks, solución de Ringer o amortiguador de solución salina, fisiológica. Para la administración transmucosa, en la formulación se utilizan los agentes penetrantes apropiados para la barrera a ser infusionada. Estos agentes penetrantes son conocidos generalmente en el campo. Para la administración oral, los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden formular fácilmente mediante la combinación con portadores farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en el campo. Estos portadores hacen posible que los compuestos sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, emulsiones, suspensiones lipofílicas e hidrofilicas , líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral se pueden obtener al mezclar los compuestos con un excipiente sólido, opcionalmente al moler una mezcla resultante y procesar la mezcla de granulos, después adicionar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, materiales de relleno, tales como azucares, inclusive lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden adicionar agentes desintegrantes, tales como la polivinilpirrolidona retxculada, agar o ácido algxnico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas son provistos con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos, adecuados o mezclas de solventes. Los tintes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o revestimientos de las grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar por la ruta oral incluyen cápsulas de ajuste deslizante hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas, suaves hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste deslizante pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con un material de relleno, tal como lactosa, sustancias aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden adicionar estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para esta administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas rombóticas formuladas de manera convencional. Para la administración mediante la inhalación, los compuestos para el uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de pulverización en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado o de inhaladores de polvo seco libres de propelentes. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o xnsuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral mediante la inyección, por ejemplo, mediante la inyección de bolos o la infusión continua. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones oleosas, apropiadas para inyección. Los solventes o vehículos lipofílieos, adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de ajonjolí o ásteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas . Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias, las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbítol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados, los cuales incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas . Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes del uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao, carboceras, polietilenglicoles u otros glicéridos, todos los cuales se funden a la temperatura corporal, pero que se solidifican a temperatura ambiente . Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante el implante (por ejemplo, por la ruta subcutánea o intramuscular) o mediante la inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos, adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de suministro para los compuestos farmacéuticos, hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro o portadores para fármacos hidrófobos . Además, se puede emplear la fijación como objetivo de un marcador en una vasculatura de tumor anormal. La porción de fijación como objetivo cuando se acopla a un fármaco tóxico o radioisótopo actuará al concentrar el fármaco donde se necesita. También se pueden utilizar ligandos para marcadores de vasos asociados con tumores. Por ejemplo, se puede emplear una molécula de adherencia celular que se une a un marcador de la superficie de elementos vasculares de tumor. Los liposomas y otros sistemas de suministro de fármacos también se pueden utilizar, especialmente si su superficie contiene un ligando para dirigir el portador preferentemente a la vasculatura del tumor. Los liposomas ofrecen la ventaja agregada de proteger el fármaco de la mayoría de tejidos normales, reduciendo con lo cual la toxicidad inherente de muchos compuestos . Cuando son revestidos con polietilenglicol (PEG) (es decir, liposomas furtivos) para minimizar la captación de fagocitos y con una porción de fijación como objetivo específica para la vasculatura del tumor, los liposomas ofrecen periodos de vida promedio en el plasma más largos, toxicidad inferior de tejidos no objetivo y eficacia incrementada sobre el fármaco no fijado como objetivo. Otras estrategias de fijación de objetivos incluyen, pero no están limitadas a, terapia de fármacos de enzimas dirigida a anticuerpos, (ADEPT, por sus siglas en inglés) , EPT dirigida a genes (GDEPT, por sus siglas en inglés) y EPT dirigida a virus (VDEPT, por sus siglas en inglés) . En la ADEPT, la fijación como objetivo de un profármaco inactivo a una masa tumoral es efectuada por un anticuerpo contra con un marcador asociado con el tumor. El medio ambiente de la enzima en o alrededor del tumor transforma el profármaco en un agente tóxico, activo que entonces actúa sobre el tejido tumoral. De manera similar, la expresión de genes diferenciales o la fijación de objetivos virales en el sitio del tumor se utiliza para activar un profármaco en su forma tóxica, activa en la GDEPT y al VDEPT, respectivamente. Otras estrategias incluyen la fijación como objetivo de genes expresados diferencialmente, enzimas o marcadores de superficie que aparecen en la vasculatura asociada con los tumores, para efectuar el control del crecimiento tumoral. Utilizando los métodos anteriores, los compuestos de la fórmula I o su oleuropeina de la modalidad preferida o sus productos de hidrólisis se pueden fijar como objetivo a la vasculatura del tumor para efectuar el control del progreso del tumor u otros sitios de interés (por ejemplo, células endoteliales) . Ciertos solventes orgánicos, tales como sulfóxido de dimetilo, también se pueden emplear. Adicionalmente, los compuestos se pueden suministrar utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos, sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos tipos de materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellas personas expertas en el campo. Las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza química, los compuestos durante algunas semanas hasta durante 100 días. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes de fase sólida o gel, adecuados. Los ejemplos de estos portadores o excipientes incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen composiciones, en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de la composición administrada será dependiente, por supuesto, del sujeto que es tratado, del peso del sujeto, de la gravedad de la aflicción, de la manera de administración y del juicio del médico que prescribe el caso. La determinación de una cantidad efectiva está dentro de la capacidad de aquellas personas expertas en el campo, especialmente en vista de la descripción detallada que se proporciona en este texto. Actualmente, se contempla que las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos utilizados en la práctica de la presente invención pueden comprender cualquiera entre aproximadamente 0.030 g a 20,000 g de tal compuesto por kilogramo de masa del peso corporal del sujeto. F. Ejemplos La invención será descrita en mayor detalle a manera de ejemplos específicos. El siguiente ejemplo se ofrece para propósitos ilustrativos y no se propone para limitar de ninguna manera la invención. Aquellas personas expertas en el campo reconocerán fácilmente una variedad de parámetros que no son críticos, los cuales se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados .
EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra las propiedades anti-cancerígenas de oleuropeina en el ensayo de invasión de Matrigelm. El punto final del ensayo de invasión de Matrigel™1 es la determinación del número de células que invadieron y digirieron el MatrigelMR para alcanzar el filtro en el otro extremo de la cámara. Esta cuantificación ilustraría la invasividad de las células cancerígenas por su capacidad para digerir e invadir la matriz extracelular. La disminución en el número de células encontradas en el filtro como resultado de la aplicación de oleuropeina indica sus propiedades anti-cancerígenas . Utilizando una cámara Boyden mostrada en la figura esquemática (figura 1A) , se depósito una capa superior de MatrigelMR en 10 mg/ml. Utilizando la línea de células del cáncer más invasivo (colon) , las células se sembraron en la capa superior de MatrigelMR con o sin oleuropeina. Las células se dejaron migrar a través del gel durante 3 días, durante los cuales el plano de la capa de células y el plano del filtro se fotografiaron. En el punto final del experimento, la capa de Matrigel™1 se removió y las células unidas al lado inferior del filtro se fijaron, se tiñeron y se fotografiaron. Las células tratadas con oleuropeina al 0.1% se detuvieron completamente de la invasión del gel y la adherencia al filtro en el lado inferior. La cámara de invasión que contenía células no tratadas se muestra en la (figura IB) y la (figura 1C) fotografiadas en los planos de las células y el filtro, respectivamente. Como es evidente en la fotografía, las sombras de células se pueden observar en el plano focal del filtro lo que indica su proximidad al filtro y su movilidad a través de la capa de MatrigelMR. En contraste, las fotografías del plano del filtro (figura IF) en la cámara de invasión que contenía las células tratadas con oleuropeina no contienen sombras de células. De hecho, las células se fotografiaron en un plano mucho más alto en el Matriger™ y no parecen ser móviles (figura 1E) . Las células que han migrado a través de la capa de MatrigelMR y se adhirieron al lado inferior del filtro se muestran en la (figura ID) y la (figura 1G) . Los filtros obtenidos de las cámaras, los cuales contuvieron oleuropeina (figura 1G) estuvieron exentos de células, lo que indica que ninguna de las células alcanzó el filtro. Los filtros de las cámaras no tratadas contuvieron células que penetraron el MatrigelMR y se adhirieron al filtro (figura ID) . Este resultado es indicativo que la oleuropeina es un inhibidor efectivo de la invasión de células cancerígenas y, de esta manera, se considera un compuesto anti-cancerígeno .
EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra las propiedades anti-cancerígenas de la oleuropeina en el ensayo de migración de células . El punto final del ensayo de migración de células es la determinación del número de células que han migrado a las cercanías de una herida producida en el disco de cultivo. Esta cuantificación ilustraría la movilidad de las células cancerígenas por su capacidad para cerrar completamente esta herida. La disminución en el número de células encontradas en el área de la herida como resultado de la aplicación de oleuropeina indica sus propiedades anti-cancerígenas . En el ensayo clásico de heridas, las células se cultivan en confluencia y entonces son heridas con una barra de madera estéril para formar lo que parece un camino. Las células entonces se dejan incubar y migrar a través de este camino para reparar la herida en el cultivo. En este experimento se utilizaron células de adenocarcinoma renal. Las. células no tratadas que se muestran en las figuras (2A) , (2B) , (2C) , (2D) han cerrado exitosamente el área de la herida. Las células de comparación tratadas con oleuropeina al 0.01% mostradas en las figuras (2E) , (2F) , (2G) y (2H) no cerraron de manera efectiva la herida. Lo que muestra nuevamente que la oleuropeina inhibe la movilidad de células cancerígenas y tiene propiedades anti-cancerígenas . En una variación en el ensayo anterior de migración de células, el ensayo de la herida se condujo con un área de la herida más extensiva y formó una esquina o un borde curvado (figuras 3A-3B) . En este experimento, las células de melanoma maligno se desarrollaron en confluencia y luego fueron heridas utilizando una barra de madera en la forma descrita anteriormente. En la (figura 3A) se muestran las células no tratadas que emigran en todas las direcciones sobre la placa. La migración de células que fueron tratadas con una solución al 0.01% de oleuropeina (figura 3B) se detuvo completamente . El borde de la herida en este ensayo de la herida se puede observar claramente y se utiliza para valorar la ventaja de la migración de células. Esto indica nuevamente las propiedades anti-cancerígenas de la oleuropeina. En todavía otra variación en los experimentos anteriores, las células de melanoma se colocaron en placas como un círculo (figura 4) . Las células tratadas (oleuropeina al 0.01%) no migraron fuera del círculo designado (Figura 4A) . Sin embargo, las células no tratadas migraron radialmente hacia afuera y cubrieron la placa (figura 4B) . Este resultado sugiere fuertemente las propiedades anti- cancerígenas de la oleuropeina.
EJEMPLO 3 El crecimiento desregulado de las células es la característica distintiva del cáncer. Este ejemplo ilustra las propiedades anti-cancerígenas de la oleuropeina en el ensayo de crecimiento de células. Las células cancerígenas, que representan los cánceres más invasivos, se sembraron en números iguales en una placa que contenía concentraciones variantes de oleuropeina. Después de 5 días, los números de células se valoraron utilizando el ensayo MTS y los valores de densidad óptica (490 nm) se muestran en el eje y de la gráfica (figura 5) . El eje x representa la concentración de oleuropeina. Estos representan conteos verdaderos y no procesados hechos en un lector de placas . En todos los cánceres estudiados, la oleuropeina inhibió de manera efectiva el crecimiento.
EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra el efecto de la oleuropeina sobre el citoesqueleto celular por el ensayo de ruptura de tubos. En este ensayo, las células colocadas en placas con MatrigelMR forman redes de tubos que se colapsan en aglutinaciones dentro de 24-48 horas (figura 6A, hilera superior) . Una vista detallada del procedimiento del colapso de tubos demuestra que ocurre por la retracción de los tubos donde los nodos (donde se interceptan los tubos) se acercan entre si y se fusionan (figura 6A, hilera inferior) . Las células individuales permanecen alargadas en todo respecto . Este proceso de disminución de velocidad (24-48 horas) de la motilidad y concentración de células involucra la reorganización de cetoesqueletos activos . La adición de oleuropeina a los tubos preformados redondea las células individuales in situ a través de un proceso rápido que ocurre dentro de 2 horas (figura 6B) , lo que rompe la red tubular. Las células redondeadas no se mueven y permanecen en su lugar indefinidamente. De esta manera, el proceso de retracción es abortado por el impedimento de la motilidad celular a través de la ruptura del citoesqueleto celular y previene su reorganización. Esta propiedad por la oleuropeina fue inhibida por la glucosa, lo que indica que la oleuropeina entra a la célula a través del transportador de glucosa y la glucosa compite con este transporte (figura 7) .
EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra el efecto de la oleuropeina sobre la curación de heridas en el ensayo de migración de células. En este ejemplo, se demuestra el efecto de la oleuropeina sobre el citoesqueleto celular y el redondeo de las células. Este ejemplo también ilustra la reversibilidad del efecto de la oleuropeina sobre las células lo que indica efectos colaterales, mínimos. Las células de fibroblastos de la piel de conejo se desarrollaron en una monocapa confluente de células, la cual fue herida subsecuentemente con una barra estéril de madera. Las células entonces se incubaron y se dejaron reparar la herida en el cultivo. Las células no tratadas migraron exitosamente a través del área de la herida, figura 8A. Las células tratadas con oleuropeina (0.01%) mostradas en la figura 8C fueron inhibidas de manera efectiva. Una mirada más cercana a las células tratadas con oleuropeina muestra una discontinuidad en la monocapa celular, figuras 8D y 8E, debido al redondeo de las células como resultado del efecto de la oleuropeina sobre el citoesqueleto de células . En contraste, las células no tratadas aparecen planas, figura 8B. El lavado con oleuropeina de las células invirtió el proceso de redondeo. Las células fueron aplanadas, rellenaron la discontinuidad en la monocapa (H) y comenzaron a migrar del borde de la herida, figuras 8F y 8G. Las modificaciones y mejoramientos adicionales de la presente invención también pueden ser aparentes para aquellas personas expertas en el campo. De esta manera, la combinación particular de partes y pasos descritos e ilustrados en este texto se propone para representar únicamente ciertas modalidades de la presente invención y no se propone para servir como limitaciones de los dispositivos y métodos alternativos dentro del espíritu y alcance de la invención. En este respecto, se contempla que los métodos de la presente invención pueden encontrar además aplicaciones terapéuticas además de aquellas descritas en este texto, así como también además de aquellas descritas y reclamadas en la solicitud de patente norteamericana, pendiente de los solicitantes número de serie 10/153,003. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. ün método para tratar una condición médica la cual involucra el cáncer en un sujeto, caracterizado porgue comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que tiene actividad quimiopreventiva, la cual contiene como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la siguiente fórmula o su enantiomero: en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y C00CH3;
  2. XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -CH2- o carboxi ; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02 , NH3 , carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lípido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02 , NH3 y CH3. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica incluye el portador o diluyente farmacéuticamente aceptables . 3. Un método para inhibir el crecimiento, motilidad, invasividad y metástasis de células cancerígenas, caracterizado porque comprende poner en contacto las células con una composición farmacéutica en una cantidad suficiente para inhibir el cáncer o la recurrencia composición farmacéutica contiene una cantidad un compuesto de la siguiente fórmula o su en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y C0OCH3; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3, carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lipido; y
  3. R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02 , NH3 y CH3.
  4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque la composición farmacéutica incluye el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable .
  5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la inhibición de la supervivencia, crecimiento, motilidad, invasividad y metástasis de células cancerígenas ocurre in vivo.
  6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la inhibición de la supervivencia, crecimiento, motilidad, invasividad y metástasis de células cancerígenas ocurre in vitro .
  7. 7. Un método para tratar una condición médica, en la cual está involucrado el cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica operativa para efectuar la actividad anti-supervivencia, anti-crecimiento, anti-motilidad, anti-invasividad y anti-metástasis asociada con el cáncer, la composición farmacéutica contiene como ingrediente activo al menos una composición producida por la hidrólisis de un compuesto de la siguiente fórmula o su enantiómero: en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y C00CH3; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3, carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lipido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y CH3.
  8. 8. Un método para inhibir el crecimiento de células cancerígenas, caracterizado porque comprende poner en contacto las células cancerígenas con una composición farmacéutica en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de las mismas, la composición farmacéutica contiene una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una composición producida por la hidrólisis de un compuesto de la siguiente fórmula o su enantiómero : en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y COOCH3; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3, carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lipido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y CH3.
  9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende la siguiente fórmula o su enantiómero:
  10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la composición comprende la siguiente fórmula o su enantiómero:
  11. 11. Un método para tratar el cáncer en un animal en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente estructura o su enantiómero: en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y C00CH3 ; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3 , carbohidrato, aminoácido, nucleótido y llpido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02 , NH3 y CH3 ; o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El método para tratar el cáncer de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo de cánceres que consisten de leucemia linfoblástica aguda, madurez; leucemia linfoblástica aguda, niñez; leucemia mieloide aguda, madurez; carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical, niñez; linforna relacionado con el SIDA; malignidades relacionadas con el SIDA; cáncer anal; astrocitoma, cerebelar, niñez; astrocitoma cerebral, niñez; cáncer de conductos villares, extrahepático; cáncer de vejiga; cáncer de vejiga, niñez; cáncer de huesos, osteosarcoma/histocitoma fibroso maligno; glioma del tallo encefálico, niñez; tumor cerebral, madurez; tumor cerebral, glioma del tallo encefálico, niñez; tumor cerebral, astrocitoma cerebelar, niñez; tumor cerebral, astrocitoma cerebral/glioma maligno, niñez; tumor cerebral, ependimoma, niñez; tumor cerebral, meduloblastoma, niñez; tumor cerebral, tumores neuroectodermales primitivos, supratentoriales , niñez; tumor cerebral, glioma de la vía visual e hipotalámico, niñez; tumor cerebral, niñez (otro) ; cáncer de mama; cáncer de mama y embarazo; cáncer de mama, niñez; cáncer de mama, varones; adenomas/carcinoides bronquiales, niñez; tumor carcinoide, niñez; tumor carcinoide, gastrointestinal; carcinoma, adrenocortical; carcinoma, células insulares; carcinoma de origen desconocido, primario; linfoma del sistema nervioso central, primario; astrocitoma cerebelar, niñez; astrocitoma cerebral/glioma maligno, niñez; cáncer cervical; cánceres de la niñez; leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica; trastornos mieloproliferativos crónicos,- sarcoma de células claras de vainas tendinosas; cáncer de colon; cáncer colorectal, niñez; linfoma de células T cutáneas; cáncer endometrial; ependimoma, niñez; cáncer epitelial, ovárico; cáncer esofágico; cáncer esofágico, niñez; familia de Ewing de tumores; tumor de células germen extracranial , niñez; tumor de células germen extragonadal; cáncer de conductos biliares extrahepáticos ; cáncer de ojos, melanoma intraocular; cáncer de ojos, retinoblastoma; cáncer de la vesícula biliar; cáncer gástrico (estómago); cáncer gástrico (estómago), niñez; tumor carcinoide, gastrointestinal; tumor de células germen, extracranial, niñez; tumor de células germen, extragonadal; tumor de células germen, ovárico; tumor trofoblástico gestacional; glioma, tallo encefálico, niñez; glioma, vía visual e hipotalámico, niñez; leucemia de células pilosas; cáncer de cabeza y cuello; cáncer hepatocelular (hígado) , madurez (primario) ; cáncer hepatocelular (hígado) , niñez (primario) ; linfoma de Hodgkin, madurez; linfoma de Hodgkin, niñez; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cáncer hipofaríngeo; glioma hipotalámico y de la vía visual, niñez ; melanoma intraocular; carcinoma de células insulares (páncreas, endocrino) ; sarcoma de Kaposi; cáncer de riñon; cáncer laríngeo; cáncer laríngeo, niñez; leucemia, linfoblástica aguda, madurez; leucemia, linfoblas ica aguda, niñez; leucemia, mieloide aguda, madurez; leucemia, mieloide aguda, niñez; leucemia, linfocítica crónica; leucemia, mielógena crónica; leucemia, células pilosas; cáncer de labios y cavidad oral; cáncer de hígado, madurez (primario) ; cáncer de hígado, niñez (primario) ; cáncer de pulmón, células no pequeñas; cáncer de pulmón, células pequeñas; leucemia linfoblástica, aguda, madurez; leucemia linfobl stica, aguda, niñez leucemia linfocítica, crónica; linforna, relacionada con el SIDA; linforna, sistema nervioso central (primaria) ; linforna de células T cutáneas; linforna de Hodgkin, madurez; linforna de Hodgkin, niñez; linforna de Hodgkin durante el embarazo; linforna, no Hodgkiniano, madurez; linforna, no Hodgkiniano, niñez; no Hodgkiniano durante el embarazo; linfoma, sistema nervioso central primario; macroglobulinemia de Waldenstrom; cáncer de mama en varones; mesotelioma maligno, madurez; mesotelioma maligno, niñez; meduloblas toma , niñez; melanoma; melanoma, intraocular ; carcinoma de células de Merkel; mesotelioma, maligno; cáncer escamoso, metastático de cuello con primario oculto; síndrome de neoplasia endocrina múltiple, niñez; mieloma múltiple/neoplasma de células plasmáticas; micosis fungoides; síndromes mielodisplás ticos ; leucemia mielógena, crónica; leucemia mieloide, aguda, niñez; mieloma, múltiple; trastornos mieloproliferativos , crónicos; cáncer de cavidad nasal y senos paranasales ; cáncer nasofaríngeo; cáncer nasofaríngeo, niñez; neuroblastoma ; linfoma no Hodgkiniano, madurez; linfoma no Hodgkiniano, niñez; linfoma no Hodgkiniano durante el embarazo; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer oral, niñez; cáncer de cavidad oral y labios; cáncer orofaringeo; osteosarcoma/histiocitoma fibroso, maligno de huesos; cáncer ovárico, niñez; cáncer epitelial ovárico; tumor de células germen ováricas; tumor potencial, maligno, bajo, ovárico; cáncer pancreático; cáncer pancreático, niñez; cáncer pancreático, células insulares; cáncer de senos paranasales y cavidad nasal; cáncer paratiroideo; cáncer peneal; feocromocitoma; tumores peneales y neuroectodermales primitivos, supratentorial, niñez; tumor de pituitaria; neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiple; blastoma pleuropulmonar; embarazo y cáncer de mama; embarazo y linfoma de Hodgkin; embarazo y linfoma no Hodgkiniano; linfoma del sistema nervioso central primario; cáncer de higado primario, madurez; cáncer de hígado primario, niñez; cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer de células renales (riñón) ; cáncer de células renales, niñez; cáncer de células transitorias, pelvis renal y uréter; retinoblastoma; rhabdomiosarcoma, niñez; cáncer de glándulas salivales; cáncer de glándulas salivales, niñez; sarcoma, familia de Ewing de tumores; sarcoma, sarcoma de Kaposi (osteosarcoma) /histiocitoma fibroso, maligno de huesos ; sarcoma, rhabdomiosarcoma, niñez; sarcoma, tejido suave, madurez; sarcoma, tejido suave, niñez; síndrome Sezary; cáncer de piel; cáncer de piel, niñez; cáncer de piel (melanoma) ; carcinoma de piel, células de Merkel; cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer del intestino delgado; sarcoma de tejido suave, madurez; sarcoma de tejido suave, niñez; cáncer escamoso de cuello con primario oculto, metastático ; cáncer de estómago (gástrico); cáncer de estómago (gástrico), niñez; tumores neuroectodermales , primitivos, supratentoriales , niñez; linfoma de células T, cutáneo; cáncer testicular; timoma, niñez; timoma y carcinoma tímico; cáncer de tiroides; cáncer de tiroides, niñez; cáncer de células transitorias de la pelvis renal y uréter; tumor trofoblástico , gestacional; sitio primario desconocido, carcinoma de, madurez; sitio primario desconocido, cáncer de, niñez; cánceres inusuales de la niñez; uréter y pelvis renal, cáncer de células transitorias; cáncer de uretra,- cáncer uterino, endometrial; sarcoma uterino; cáncer vaginal; glioma de la vía visual e hipotalámico, niñez; cáncer vulvar; macroglobulinemia de Waldenstrom; tumor de Wilms .
  13. 13. Un método para conferir resistencia a las células animales para, de esta manera, volver las células resistentes a la infección por organismos virales, bacterianos o parasitarios, caracterizado porque comprende poner en contacto las células con una composición farmacéutica en una cantidad suficiente para conferir resistencia de las mismas, la composición farmacéutica contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la siguiente fórmula o su enantiómero: en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y COOCH3; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3, carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lipido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y CH3.
  14. 14. El método para tratar enfermedades de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque las células tienen infecciones de VIH, malaria, helicobacter pylori y levadura vaginal.
  15. 15. Un método para tratar una condición médica asociada con ampollas, ulceraciones, costras y formación de cicatrices, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo del mismo, un compuesto de la siguiente fórmula o su enantiómero: en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ??2, NH3 y COOCH3 ; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3 , carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lípido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y CH3.
  16. 16. El método para tratar enfermedades de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste de quemaduras, escaras, cortaduras, trauma, fibroides, quistes, queloide, acné, gastritis, cicatrización vaginal, cervical, uterina, ovárica, gástrica, corneal, retinal, diabética, relacionada con el SIDA, úlceras iliacas y de colon, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar fibrótica de humano, enfermedad de riñon de humano, nefritis glomerular, nefritis asociada con lupus sistémico, fibrosis peritoneal, fibrosis cística, fibrosis de hígado, fibrosis de miocardio, fibrosis pulmonar, oftalmopatía de Grave, ergotismo inducido por fármacos, enfermedad cardiovascular, cáncer, enfermedad de Alzheimer, cicatrización, escleroderma , glioblastoma en el síndrome Li - Fraumeni , glioblastoma esporádico, leucemia mieloide, leucemia mielógena aguda, síndrome mielodispl tico, síndrome mieloproliferativo , cáncer ginecológico, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hansen o enfermedad inflamatoria del intestino que no incluye colitis colágena, fibrosis renal, adherencias abdominales, fibrosis inducida por radicación, bronquiolitis obliterante, lesiones de silicosis o f ibroproliferación de cápsulas de Tenon, tratamiento con rayos láser para marcas de nacimiento vasculares, tatuajes y cicatrización traumática infecciones por levadura vaginal y úlceras de helxcobacter pylorx.
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición es formulada como una tableta o elíxir para la administración oral.
  18. 18. El método de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque la composición se administra por vía de una ruta seleccionada del grupo que consiste de la administración intramuscular o intravenosa.
  19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra por vía de la inhalación.
  20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto se administra por vía de una ruta selecciona del grupo que consiste de la administración oral, bucal, rectal, parenteral , intraperitoneal , intradérmica, transdérmica e intratecal .
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación II, caracterizado porque la composición se formula como una tableta o elíxir para la administración oral.
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la composición se administra por vía de una ruta seleccionada del grupo que consiste de la administración intramuscular o intravenosa.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la composición se administra por vía de la inhalación.
  24. 24. El método para tratar el cáncer de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la composición comprende la siguiente fórmula o su enantiomero :
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque al menos una composición se selecciona del grupo que consiste de aglicona de oleuropeina, ácido elenólico, alcohol beta-3 , 4-dihidroxifenietilico y elenolato de metil-o-metilo .
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque al menos una composición se selecciona del grupo que consiste de aglicona de oleuropeina, ácido elenólico, alcohol beta-3, 4-dihidroxifenietilico y elenolato de metil-o-metilo.
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la inhibición de la supervivencia, crecimiento, motilidad, invasividad y metástasis de células animales ocurre in vivo.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la inhibición de la supervivencia, crecimiento, motilidad, invasividad y metástasis de células animales ocurre in vitro.
  29. 29. Un método, para fijar como objetivo selectivamente y para suministrar una cantidad efectiva de un compuesto por la porción R4 de un compuesto farmacéutico en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de las células cancerígenas o la recurrencia de las mismas, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente fórmula o su enantiómero: en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y COOCH3; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3, carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lipido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y CH3.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la porción R4 es B-D-glucopiranosa y la composición comprende la siguiente fórmula o su enantiómero :
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque las células son células animales.
  32. 32. Un método para romper y prevenir la reorganización del citoesqueleto, con lo cual una célula animal asume una configuración esférica y es incapaz de dividirse, moverse o invadir, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la siguiente fórmula o su enantiómero : en donde Rl y R2 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, -NH2, -SH; R3 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y COOCH3; XI - X3 son grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, -CH2- o carboxi; R4 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, glucosa, B-D-glucopiranosa, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, halógeno, N02, NH3, carbohidrato, aminoácido, nucleótido y lipido; y R5 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, N02, NH3 y CH3.
  33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición comprende la siguiente fórmula o su enantiomero:
  34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque las células están en un animal vivo.
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque las células están en un paciente con cáncer.
  36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque las células están en un paciente con SIDA.
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