CN108524519A - 一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途 - Google Patents

一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108524519A
CN108524519A CN201810585678.9A CN201810585678A CN108524519A CN 108524519 A CN108524519 A CN 108524519A CN 201810585678 A CN201810585678 A CN 201810585678A CN 108524519 A CN108524519 A CN 108524519A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mln4924
drug
present
diabetes
mouse
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810585678.9A
Other languages
English (en)
Inventor
饶枫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southwest University of Science and Technology
Original Assignee
Southwest University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southwest University of Science and Technology filed Critical Southwest University of Science and Technology
Publication of CN108524519A publication Critical patent/CN108524519A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种抑制剂MLN4924在制备治疗糖尿病和肥胖的新用途，特别涉及一种泛素连接酶靶向药物MLN4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途。本发明通过将抑制剂MLN4924作用于小鼠，发现MLN4924抑制剂可以靶向泛素连接酶，抑制类泛素化修饰，从而抑制胰岛素，实现糖尿病和肥胖的治疗。

Description

一种MLN4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途
技术领域
本发明涉及药物应用领域，尤其涉及一种MLN4924在制备治疗糖尿病和肥胖的新用途，特别涉及一种泛素连接酶靶向药物MLN4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途。
背景技术
国内外肥胖/糖尿病患者数量呈增加趋势。美国最新研究发现，在医疗手段大大提高的今天，人们的健康水平没有提高，主要原因就是肥胖/糖尿病的加重。糖尿主要有两种：Ⅰ型糖尿病主要是由于遗传因素使患者体内无法生成足够的胰岛素；Ⅱ型糖尿病占患者总数的90％，主要是由于身体无法有效利用胰岛素引起的，多伴随肥胖和胰岛素耐受。
在中国，糖尿病是患者最多的疾病，占成年人总数的1/10，高达1.1亿人。更为严重的是，近半数中国成年人处于肥胖/糖尿病前期，这带来罹患Ⅱ型糖尿病和心血管病等其他疾病的风险，给人类健康和社会经济带来严重影响。当前治疗的方法包括增加胰岛素的分泌量(如磺脲类药物)，增加细胞对胰岛素的敏感性(如噻唑烷二酮类药物)和减少肠胃道吸收葡萄糖的速率(如α—葡萄糖苷酶抑制剂)。临床结果证明这些药物效果有限。
目前有一个新兴的“明星”药物——二甲双胍，双胍类药物可增强肌肉和脂肪组织对于葡萄糖的感受性，促使能量消耗，降低血糖和肥胖，但其有明显副作用且作用机制一直有争议。
MLN4924是一种有效的和选择性的NEDD8激活酶(NAE)抑制剂，IC50值为4nM。在HCT-116细胞中，MLN4924导致Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-滞蛋白(cullin)缀合物的减少，从而抑制CRL-泛素化介导的蛋白降解(比如CDT1蛋白)，CDT1蛋白的积累会引起细胞周期缺陷。在HCT-116异种移植小鼠中，MLN4924以30mg/kg和60mg/kg的剂量显著抑制肿瘤生长，这些剂量的耐受性良好。在H522和Calu-6肺癌异种移植小鼠中，MLN4924也具有抗肿瘤活性。
不仅如此，现有技术中还公开了NLN4924在其他领域的应用，CN 105708839A公开了小分子抑制剂MLN4924在制备抑制博来霉素诱导的肺纤维化的药物中的应用，还公开了小分子抑制剂MLN4924在制备博来霉素诱导的肺纤维化早期炎症过程的药物中的应用。CN103520163 A公开了肿瘤抑制剂MLN4924在制备抗病毒药物中的应用。但目前尚无研究MLN4924用于治疗糖尿病和肥胖。
总的来说目前针对II型糖尿病的常见治疗方法和相关药物容易引发机体抵抗，效果有限，因此，研发治疗糖尿病的新靶点和新药物意义十分重大。
发明内容
针对现有技术的不足及实际的需求，本发明提供一种MLN4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途。本发明为糖尿病和肥胖的治疗提供了一条新的途径和选择。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供抑制剂MLN4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
所述MLN4924，其结构式如下式I所示，分子式为C21H25N5O4S，分子量为443.52，是NEDD8活化酶(NAE)的小分子抑制剂，主要通过与NAE形成NAE-MLN4924复合物抑制NAE活性，抑制了部分依赖于Cullin-Ring E3ligase(CRL)介导的一类蛋白质的泛素化降解。
本发明中，所述MLN4924抑制剂通过靶向泛素连接酶，从而抑制类泛素化修饰，从而能够抑制胰岛素过分泌，实现治疗糖尿病和肥胖的目的。
在一个具体的实施例中，本发明研究表明MLN4924在小鼠体内能够显著降低小鼠体重，尤其针对高脂喂养的小鼠尤其明显，且其用量在5-20mg/kg都能够显著降低肥胖小树的胰岛素分泌和葡萄糖含量，能够显著发挥作用。
根据本发明，所述药物用于制备治疗糖尿病和/或肥胖的药物组合物中的用途。
本发明中，所述药物还可以与其他药物或其他手段联合使用，从而进一步治疗糖尿病和肥胖。
第二方面，本发明提供一种抑制剂MLN4924在制备抑制胰岛素分泌的药物中的用途。
本发明中，发明人发现，胰岛素过量分泌能诱发胰岛素抵抗，从而反馈刺激胰岛素分泌，进入恶性循环。因此，减弱胰岛素分泌或能有效降低肥胖诱导的胰岛素抵抗和高血糖，表明抑制蛋白质类泛素化能有效抑制胰岛素分泌和肥胖，利用MLN4924能达到治疗肥胖和糖尿病的效果。
在一个具体的实施例中，本发明研究发现，MLN4924的浓度在500nM-1mM就可以实现抑制胰岛素分泌的功能。
根据本发明，所述药物用于制备抑制胰岛素分泌的药物组合物中的用途。
本发明中，所述药物还可以与其他药物或其他手段联合使用，从而进一步抑制胰岛素分泌。
第三方面，本发明提供一种抑制剂MLN4924在制备靶向泛素连接酶的药物中的用途。
根据本发明，所述药物用于制备靶向泛素连接酶的药物组合物中的用途。
本发明中，所述药物还可以与其他药物或其他手段联合使用，从而更加精准靶向泛素连接酶。
根据本发明，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
根据本发明，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明发现胰岛素过量分泌能诱发胰岛素抵抗，从而反馈刺激胰岛素分泌，进入恶性循环，因此，减弱胰岛素分泌或能有效降低肥胖诱导的胰岛素抵抗和高血糖；
(2)本发明通过将抑制剂MLN4924作用于小鼠，发现MLN4924抑制剂可以靶向泛素连接酶，抑制类泛素化修饰，从而抑制胰岛素，实现糖尿病和肥胖的治疗。
附图说明
图1为本发明高脂喂养小鼠体重的影响，其中，A组：正常饮食+注射剂(NCDVehicle)；B组：正常饮食+MLN4924(NCD MLN4924)；C组：高脂饮食+注射剂(HFD Vehicle)；D组：高脂饮食+MLN4924(NCD MLN4924)；
图2为不同饮食和药物处理下的小鼠附睾白色脂肪，其中，A组：正常饮食+注射剂(NCD Vehicle)；B组：正常饮食+MLN4924(NCD MLN4924)；C组：高脂饮食+注射剂(HFDVehicle)；D组：高脂饮食+MLN4924(NCD MLN4924)；
图3为进食或者空腹状态下MLN4924对血清中胰岛素含量的影响，其中，A组：正常饮食+注射剂(NCD Vehicle)；B组：正常饮食+MLN4924(NCD MLN4924)；C组：高脂饮食+注射剂(HFD Vehicle)；D组：高脂饮食+MLN4924(NCD MLN4924)；
图4为进食或者空腹状态下MLN4924对葡萄糖含量的影响，其中，A组：正常饮食+注射剂(NCD Vehicle)；B组：正常饮食+MLN4924(NCD MLN4924)；C组：高脂饮食+注射剂(HFDVehicle)；D组：高脂饮食+MLN4924(NCD MLN4924)。
图5为本发明MLN4924对ob/ob肥胖/糖尿病模型小鼠体重的影响，其中，A组：注射剂(ob/ob Vehicle)；B组：MLN4924药物处理(ob/ob MLN4924)；
图6为本发明不同饮食和药物处理下的小鼠腹股沟白色脂肪组织比较，其中，A组：注射剂(ob/ob Vehicle)；B组：MLN4924药物处理(ob/ob MLN4924)；
图7为进食或者空腹状态下MLN4924对血清中胰岛素含量的影响，其中，A组：注射剂(ob/ob Vehicle)；B组：MLN4924药物处理(ob/ob MLN4924)；
图8为进食或者空腹状态下MLN4924对血糖浓度的影响，其中，A组：注射剂(ob/obVehicle)；B组：MLN4924药物处理(ob/ob MLN4924)。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York：ColdSpring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
实验材料：实验材料来源如下，MLN4924：ApexBio,高脂饲料：Research Diets,Insulin Eliza试剂盒：Crystal Chem；血糖仪及血糖试纸：拜安康。
实验动物：C57/B6野生型小鼠和Ob/ob小鼠购买自南京大学-南京生物医药研究院。
实施例1高脂饮食诱导的肥胖及糖尿病小鼠模型建立
本实施例中，动物疾病模型的建立均采用腹腔或静脉注射给药的方式，具体步骤如下：
(1)将实验小鼠(共20只)均分为4组，其中两组(A和B)高脂喂养，另外两组(C和D)正常喂养，分别将A和C组注射MLN4924，B和D组注射溶剂，每周进行体重检测，共培养10周，结果如图1所示；
(2)将步骤(1)培养10周后的小鼠剖取附睾白色脂肪组织，进行比较，结果如图2所示；
(3)将步骤(1)培养10周后的小鼠进行胰岛素分泌和葡萄糖含量的检测，结果如图3-4所示；
从图1可以看出，A和C组小鼠在注射MLN4924后相比于注射溶剂的B和D组小鼠，体重明显下降，尤其针对高脂喂养小鼠更加明显，可见，MLN4924对高脂喂养的小鼠体重有明显抑制作用，能够减少小鼠体重；
从图2可以看出，A和C组小鼠在注射MLN4924后相比于注射溶剂的B和D组小鼠，小鼠体内的附睾白色脂肪组织减少，尤其针对高脂喂养小鼠更加明显(个体体重越大附睾白色脂肪组织越多)，可见，MLN4924能显著减少高脂喂养小鼠体内的附睾白色脂肪组织；
从图3和图4可以看出，A和C组小鼠在注射MLN4924后相比于注射溶剂的B和D组小鼠，胰岛素分泌量和葡萄糖含量都显著降低，尤其针对高脂喂养小鼠更加明显，可见，MLN4924能够显著的抑制高脂喂养的肥胖小鼠的胰岛素分泌和葡萄糖含量。
实施例2瘦素基因缺失的ob/ob小鼠肥胖及糖尿病模型建立
本实施例中，动物疾病模型的建立均采用腹腔或静脉注射给药的方式，具体步骤如下：
(1)Ob/ob小鼠携带瘦素基因缺失，会过量饮食从而产生肥胖和糖尿病。本实验将小鼠(ob/ob)分为两组，分别注射药物MLN4924或溶剂，每周进行两次体重检测，共培养40天，结果如图5所示；
(2)将步骤(1)培养40天后的小鼠剖取腹股沟白色脂肪组织，进行比较，结果如图6所示；
(3)将步骤(1)培养40天后的小鼠进行胰岛素分泌和葡萄糖含量的检测，结果如图7-8所示；
从图5可以看出，ob/ob小鼠在注射MLN4924后相比于注射溶剂组小鼠，体重明显下降，尤其针对高脂喂养小鼠更加明显，可见，MLN4924对高脂喂养的小鼠体重有明显抑制作用，能够减少小鼠体重；
从图6可以看出，小鼠在注射MLN4924后相比于注射溶剂组小鼠，小鼠体内的腹股沟白色脂肪组织减少，可见，MLN4924能显著减少高脂喂养小鼠体内的附睾白色脂肪组织；
从图7和图8可以看出，小鼠在注射MLN4924后相比于注射溶剂组小鼠，胰岛素分泌量和葡萄糖含量都显著降低，尤其针对高脂喂养小鼠更加明显，可见，MLN4924能够显著的抑制高脂喂养的肥胖小鼠的胰岛素分泌和葡萄糖含量。
综上所述，本发明研究结果表明MLN4924除了有抑制肿瘤生长的效果之外，针对糖尿病和肥胖症状也具有明显的抑制效果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (8)

1.抑制剂MLN4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物用于制备治疗糖尿病和/或肥胖的药物组合物中的用途。
3.抑制剂MLN4924在制备抑制胰岛素分泌的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物用于制备抑制胰岛素分泌的药物组合物中的用途。
5.抑制剂MLN4924在制备靶向泛素连接酶的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于制备靶向泛素连接酶的药物组合物中的用途。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述辅料为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂和填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
CN201810585678.9A 2018-05-28 2018-06-08 一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途 Pending CN108524519A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018105214700 2018-05-28
CN201810521470 2018-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108524519A true CN108524519A (zh) 2018-09-14

Family

ID=63470429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810585678.9A Pending CN108524519A (zh) 2018-05-28 2018-06-08 一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN108524519A (zh)
WO (1) WO2019227764A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019227764A1 (zh) * 2018-05-28 2019-12-05 南方科技大学 一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途
CN111603459A (zh) * 2020-06-30 2020-09-01 南方科技大学 一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022056252A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Compositions and methods for treating hyperglycemia in type-2 diabetes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160160219A1 (en) * 2013-07-18 2016-06-09 Seoul National University R&Db Foundation COMPOSITION CONTAINING PPAR-gamma NEDDYLATION INHIBITOR FOR INHIBITING ADIPOCYTE DIFFERENTIATION AND USE THEREOF

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108524519A (zh) * 2018-05-28 2018-09-14 南方科技大学 一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160160219A1 (en) * 2013-07-18 2016-06-09 Seoul National University R&Db Foundation COMPOSITION CONTAINING PPAR-gamma NEDDYLATION INHIBITOR FOR INHIBITING ADIPOCYTE DIFFERENTIATION AND USE THEREOF

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H-S PARK等: "PPARγ neddylation essential for adipogenesis is a potential target for treating obesity", 《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》 *
郭亚辉等: "抗肿瘤NEDD8活化酶抑制剂的研究进展", 《中国药科大学学报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019227764A1 (zh) * 2018-05-28 2019-12-05 南方科技大学 一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途
CN111603459A (zh) * 2020-06-30 2020-09-01 南方科技大学 一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019227764A1 (zh) 2019-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108524519A (zh) 一种mln4924在制备治疗糖尿病和/或肥胖药物的新用途
Liu et al. Neferine inhibits proliferation and collagen synthesis induced by high glucose in cardiac fibroblasts and reduces cardiac fibrosis in diabetic mice
CN102670661A (zh) 用于刺激胰高血糖素样肽-1分泌的药物
KR102661138B1 (ko) 치글리타자르 및 이의 관련 화합물의 용도
CN101618032B (zh) 鱼腥草素钠在制备防治心肌肥大和/或心室肥厚药物中的用途
Han et al. Electroacupuncture regulates inflammation, collagen deposition and macrophage function in skeletal muscle through the TGF‑β1/Smad3/p38/ERK1/2 pathway
TWI797426B (zh) 西奧羅尼用於小細胞肺癌的治療
CN105399794B (zh) 罗汉果三萜皂甙及其盐和其制备方法、应用及包含该罗汉果三萜皂甙及其盐的药物组合物
RU2549441C2 (ru) Способы и фармацевтические композиции для лечения синдрома дауна
Sun et al. Fuzi and Banxia combination, eighteen antagonisms in Chinese medicine, aggravates adriamycin-induced cardiomyopathy associated with PKA/β2AR-Gs signaling
EP3574912B1 (en) Composition for treating diabetic disease
CN108938622B (zh) 一种组合物及其在制备抗炎药物中的应用
US11324743B2 (en) Treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis
CN110151885A (zh) 一种含烟酰胺单核苷酸配方在制备抗衰老营养保健品或药品领域的应用
CN109771411A (zh) 二氢槲皮素用于制备治疗脂肪肝的药物中的用途
KR20220157313A (ko) 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(covid-19) 치료용 조성물
RU2381034C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии
CN102274285B (zh) 一种用于2型糖尿病及并发症的药物组合物
CN112294961B (zh) Acp5抑制剂及其在预防和治疗纤维化疾病中的用途
CN104491496B (zh) 天麻素/天麻粉在制备抗肝纤维化药物中的应用
CN109876145A (zh) 醋酸棉酚和化疗药的联合用药物
CN110141565A (zh) 芒柄花黄素在制备治疗肺动脉高压药物中的应用及治疗肺动脉高压药物
CN110150229A (zh) 一种糖尿病足肌腱变性坏死症模型啮齿动物的生产方法
CN107998134A (zh) 可博美在制备辅助治疗糖尿病足的药物制剂中的应用
CN108245551A (zh) 一种防治胰岛素抵抗相关疾病的药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180914