MXPA06013842A - Moduladores de receptores muscarinicos. - Google Patents

Moduladores de receptores muscarinicos.

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MXPA06013842A
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MX
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pyridyl
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hept
piperazine
Prior art date
Application number
MXPA06013842A
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English (en)
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Miguel Garcia-Guzman Blanco
Akiko Nakatani
Lewis R Makings
Dennis J Hurley
Daniele M Bergeron
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Vertex Pharma
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Abstract

La presente invencion se relaciona a moduladores de receptores muscarinicos. La presente invencion tambien proporciona composiciones que comprenden tales moduladores, y metodos con los mismos para tratar las enfermedades mediadas del receptor muscarinico.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES MUSCARINICOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a moduladores de receptores muscar nicos . La presente invención también proporciona composiciones las cuales comprenden tales moduladores, y métodos con los mismos para tratar las enfermedades mediadas por receptores muscarínicos . Antecedentes de la Invención El neurotransmisor de acetilcolina enlaza a dos tipos de receptores colinérgicos : la familia ionotrópica de receptores nicotínicos y la familia metabotrópica de receptores muscarínicos . Los receptores muscarínicos pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados a proteína G enlazada a la membrana plasmática (GPCR por sus siglas en inglés) . A la fecha, cinco subtipos de receptores muscarínicos (M?-M5) han sido clonados y secuenciados a partir de una variedad de especies, y muestran un grado remarcablemente alto de homología entre las especies y el subtipo de receptor. Estos receptores muscarínicos M?-5 son expresados predominantemente dentro del sistema nervioso parasimpático el cual ejerce control excitatorio e inhibitorio sobre los tejidos centrales y periféricos y participa en un número de funciones fisiológicas, incluyendo la velocidad cardiaca, el nivel de alerta, cognición, procesamiento REF:177945 sensorial y control motor. Los agonistas muscarínicos tales como la muscarina y pilocarpina, y antagonistas, tales como atropina han sido conocidos por más de un centenario, pero se ha hecho poco avance en el descubrimiento de compuestos selectivos del subtipo de receptor, por lo mismo haciendo difícil asignar las funciones específicas a los receptores individuales. Ver, por ejemplo, DeLapp, N. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function-, "Pharmacol. Ther.,-58, pág. 319-379 (1993); Caulfield, M.P. et al., International Union of Pharmcology. XVII. Classification of Muscarinic Acetilcolina Receptors, "Pharmacol. Rev., 50, pág. 279-290 (1998) , las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia. La familia de muscarínicos de receptores es el objetivo de un gran número de agentes farmacológicos usados para varias enfermedades, incluyendo fármacos conductores para COPD, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, Alzheimer (inhibidores de AchE) , y dolor. El dolor puede ser dividido ásperamente en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo sirve como una función protectora importante para mantener al organismo seguro de estímulos que pueden producir daño al tejido. Varios entradas térmicas, mecánicas, o químicas tienen el potencial para provocar daño severo al organismo si no son notadas. El dolor agudo sirve para remover rápidamente al individuo a partir de ambiente de peligro. El dolor agudo por su naturaleza es de corta duración e intenso. El dolor inflamatorio por otra parte puede durar por periodos más largos de tiempo y su intensidad es más graduada. La inflamación puede ocurrir por muchas razones incluyendo daño al tejido, respuesta autoinmune e invasión de patógenos. El dolor inflamatorio es mediado por una "sopa inflamatoria" que consiste de substancia P, histaminas, ácido, prostaglandina, bradiquinina, CGRP, citosinas, ATP y liberación de neurotransmisores . La tercera clase de dolor es neuropática e implica nervio dañado que resulta en la reorganización de proteínas neuronales y circuitos produciendo un estado "sensibilizado" patológico que puede producir dolor crónico que dura años. Este tipo de dolor proporciona beneficio no adaptativo y es particularmente difícil de tratar con terapias existentes . El dolor, particularmente neuropático y dolor difícil de tratar es una necesidad médica no cumplida por mucho tiempo. Millones de individuos sufren de dolor severo que no está bien controlado por terapéuticos actuales. Los fármacos actuales usados para tratar el dolor incluyen NSAIDS, inhibidores de C0X2, opioides, antidepresivos tricíclicos, y anticonvulsionantes. El dolor neuropático ha sido particularmente difícil de tratar ya que no responde bien a opioides hasta que se alcanzan altas dosis. La gabapentina es actualmente el terapéutico favorecido para el tratamiento de dolor neuropático aunque este trabajo en solamente 60% de pacientes donde ésta muestra eficacia modesta. El fármaco es sin embargo muy seguro y los efectos laterales son generalmente tolerables aunque la sedación es una cuestión en dosis superiores. A pesar del gran valor terapéutico de esta familia, los fármacos colinérgicos son limitados por la carencia de selectividad de estos agentes, con activación significativa del sistema autónomo parasimpático e incidencia elevada de efectos adversos . La clonación molecular de los receptores muscarínicos y la identificación del papel fisiológico de isoformas específicas usando ratones agénicos, ha delineado recientemente oportunidades novedosas para ligandos muscarínicos selectivos y ha ayudado para definir el perfil de selectividad que se requiere para eficacia incrementada y efectos laterales reducidos. Hay una necesidad para moduladores de receptores muscarínicos M1-M5. Hay también una necesidad para métodos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarínicos . Hay también una necesidad para moduladores de receptores muscarínicos que son selectivos para los subtipos M1-M5.
Sumario de la Invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) útiles para modular la actividad de un receptor muscarínico : en donde C, G, x y a son definidos en la presente. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden compuestos de la fórmula (I) , y métodos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarínicos usando compuestos de la fórmula (I) . Descripción Detallada de la Invención I. DEFINICIONES Como se usa en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica son descritos en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March 's Advanced Organic Chemistry", 5a edición, Ed. : Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York, 2001, los contenidos totales los cuales son incorporados en la presente para referencia. El término "receptor muscarínico" , sin un prefijo que especifica el subtipo de receptor, se refiere a uno o más de los cinco receptores subtipos M1-M5. El término "modular" como se usa en la presente significa incrementar o disminuir, por ejemplo, la actividad, por una cantidad medible. Los compuestos que modulan la actividad muscarínica por incrementar la actividad de los receptores muscarínicos son llamados agonistas. Los compuestos que modulan la actividad muscarínica por disminuir la actividad de los receptores muscarínicos son llamados antagonistas . Un agonista interactúa con un receptor muscarínico para incrementar la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta al enlace de ligando endógeno. Un antagonista interactúa con un receptor muscarínico y compite con el ligando endógeno o substrato para sitios de enlace en el receptor para disminuir la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta al enlace de ligando endógeno. La frase "tratar o reducir la severidad de una enfermedad mediada por un receptor muscarínico" se refiere a tanto tratamientos para enfermedades que son provocadas directamente por actividades muscarínicas y alivio de síntomas de enfermedades no provocadas directamente por actividades muscarínicas. Ejemplos de enfermedades cuyos síntomas pueden ser efectuados por actividad muscarínica incluyen, pero no se limitan a, patologías derivadas del SNC incluyendo desórdenes cognitivos, desorden de hiperactividad de déficit de atención (ADHD por sus siglas en inglés) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, varias demencias tales como demencia vascular, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, desórdenes bipolares, condiciones del dolor incluyendo síndromes agudos y crónicos, corea de Huntington, ataxia de Friederich, Síndrome de Gilíes de la Tourette, Síndrome de Downs, enfermedad de dic, depresión clínica, enfermedad de Parkinson, desórdenes periféricos tales como reducción de presión intraocular en Glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca incluyendo del síndrome Sjógren, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, perturbaciones del Gl y curación de heridos. La frase "opcionalmente substituido" es usado intercambiablemente con la frase "substituido o no substituido". Como se describe anteriormente en la presente, los compuestos de la invención pueden opcionalmente ser substituidos con uno o más substituyentes, tales como son generalmente ilustrados anteriormente, o como son ejemplificados por las clases particulares, subclases, y especies de la invención. Será apreciado que la frase "opcionalmente substituido" es usado intercambiablemente con la frase "substituido o no substituido". En general, el término "substituido", ya sea si está precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazamiento de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un substituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser substituida con más de un substituyente seleccionado de un grupo especificado, el substituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Como un experto ordinario en la técnica reconocerá, combinaciones de substituyentes comprendidos por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos factibles químicamente o estables. El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa una cadena lineal o ramificada, de una cadena de hidrocarburo substituida o no substituida que está completamente saturada (alquilo) o es insaturada (alquenilo o alquinilo) . A menos que se especifique de otra forma, un grupo alifático tiene 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente, 1-6 átomos de carbono, y más preferentemente, 1-4 átomos de carbono. Hasta tres, y preferentemente dos, -CH2- en el alifático puede ser reemplazado con 0, S o -NR. El término "cicloalifático" significa un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico parcialmente insaturado o saturado que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, los anillos cicloalifáticos preferidos son anillos monocíclicos de 3-8 miembros, más preferentemente 3-6, e incluso más preferentemente, 3, 5, ó 6. También son preferidos, a menos que otra cosa se especifique, anillos de hidrocarburo bicíclicos de 8-12 miembros, más preferentemente anillos hidrocarburo bicíclicos de 10 miembros. El término "heteroátomo" a menos que otra cosa se especifique, significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno substituible de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado el cual tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o como en pirrolidinilo N substituido. El término "insaturado" como se usa en la presente, significa un doble enlace o un triple enlace. Cada tal enlace constituye una unidad de insaturación. El término "arilo" usado solo o como una parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos de carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos. A menos que se especifique otra cosa, los anillos de arilo preferidos tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde por lo menos un anillo, si es bicíclico o tricíclico, en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene hasta 6 miembros de anillo. El término "arilo" puede ser usado intercambiablemente con el término "anillo de arilo". El fenilo es un ejemplo de arilo. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" como se usa en la presente significa sistemas de anillo no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico en donde uno o más miembros de anillo es un heteroátomo. A menos que se especifique otra cosa, cada anillo en el sistema contiene preferentemente 3 a 7 miembros de anillo con preferentemente 1-3 heteroátomos. El término "heteroarilo" usado solo o como parte de una mayor porción como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático, y por lo menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos. A menos que se especifique otra cosa, tales sistemas de anillos preferentemente tienen un total de 5 a 16 miembros de anillo, en donde cada anillo en el sistema contiene preferentemente 3 a 7 miembros de anillo, con preferentemente 1-3 heteroátomos. El término "heteroarilo" puede ser usado intercambiablemente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Una combinación de substituyentes o variables es permisible solamente si tal combinación resulta en un compuestos estable o químicamente factible. Un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no es substancialmente alterado cuando se mantiene en una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana. Como se usa en la presente, el término "grupo protector" se refiere a substituyentes orgánicos usados para proteger una funcionalidad química a partir de hacer reaccionar con reactivos y reactantes durante la síntesis químicas. Son conocidos varios "grupos protectores". Ver, por ejemplo, T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Síntesis", 3a edición, John Wiley & Sons, Inc. (1999) junto con otras ediciones de este libro. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente son también entendidas para incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura incluyendo, por ejemplo, configuraciones endo, exo, R y S. Por lo tanto, isómeros estereoquímicos sencillos así como también mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente son también entendidas para incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos . II . COMPUESTOS La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) útiles para modular la actividad de un receptor muscarínico: A (i); en donde: C es un anillo heterocíclico, monocíclico insaturato de 5-6 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, S y N o un anillo heteroaromático de 5-15 miembros que contienen 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, S y N, en el cual el anillo heterocíclico, monocíclico insaturado de 5-6 miembros y el anillo heteroaromático de 5-15 miembros son opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4 o R5; G es N o CRX; Rx es H, halo, CN, R2, OR6, -(CH2)wOC(0)R2, C(0)OR2, C(0)NH2, C(0)NHR2, O C(0)N(R)2M A se selecciona de: o A es adamantilo o adamantilmetilo; en donde: el enlace r es un enlace sencillo o doble; cuando el anillo B está presente, entonces el enlace r es fusionado con B; cada uno de Xi, X3 y X4 son seleccionados independientemente de CH2, CH2-CH2, O, S, S02, NR, en donde R es R2 o R4; X2 es CH; Cada uno de Wi, W3 y W es independientemente seleccionado de un enlace, -(CH2)j.-, - (CH2) 1NR1C (O) -, -C(O), O, S, NH o S(0)2; R1 es H o R2; W2 y X2 tomados juntos son seleccionados de CH, CH2-CH, -(CH2)xC(0)N, o -(CHzJxSOz-N-; El anillo B, cuando está presente, es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros o cicloalifático de 5-6 miembros opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de R1, R2, R3 R4 o R5; R1 es oxo o ( (Cl-C4)alifático)p-Y; Y es halo, CN, N02, CF3, 0CF3 , OH, SR6, S(0)R6, S02R6, COOH, COOR6 o OR6; o R2 es alifático, en donde cada R2 opcionalmente incluye 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de R1, R4 o R5; R3 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico o heteroarilo opcionalmente que incluye 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C (O)N(OR6) R6 , C(0)N(OR5)R6, C(0)N(OR6)R5, C (0)N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O)N (R6) 2 , NR6C (0) NR5R6 , NR6C(0)N(R5)2, NR5C(0)N(R6)2, NR5C (O) NR5R6 , NR5C (O)N(R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2 , NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, O N(OR5)R6; R5 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, opcionalmente que incluye 1 a 3 substituyentes R1; R6 es H o alifático, en donde R6 opcionalmente incluye un substituyente R7; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 opcionalmente comprende hasta 2 substituyentes elegidos independientemente de H, alquilo de cadena lineal o ramificada (Ci-Cß) , alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada (C2-Ce) , 1,2-metilendioxi, 1 , 2-etilendiioxi, o (CH2)n-Z; Cada R8 es seleccionado de R2, R3 o R4 o un grupo protector. Z es seleccionado de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O) -alifático, S02-alifático, NH2, NH-alifático, N(alifático)2, COOH, C (O) O (alifático) , o O-alifático; cada i es independientemente 1-3; cada m es independientemente 1 ó 2 , cada n es independientemente 0 ó 1, cada p es independientemente 0 ó 1 , cada w es independientemente 0 ó 1, cada x es independientemente 1 ó 2 , con la condición de que los siguientes compuestos no son incluidos : 2- (4-biciclo[2.2 ; l]hept-2-il-l-piperazinil) -pirimidina; 2-[4- (biciclo[2.2. l]hept-5-en-2-ilmetil) -1-piperazinilj-pirimidina; 3- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -2 (3H) -benzoxazolona ; 1-[1-[(1R, 2R, 4S) -biciclo[2.2. l]hept-2-ilmetil]-4-piperidinil]-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2.1]hept-2-il-4-piperidinil)-3-etilideno-1 , 3-dihidro-2H-indol-2ona; 1- (4 -amino- 6, 7 -dimetoxi -2 -quinazol inil) -4- [ ( tetrahidro-3 , 5-metano-2H-ciclopenta[b]furan-3- (3aH) -il) carbonilj-piperazina; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil ) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona; 5- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-bromo-N- (3-piridinilmetil) -pirazol[l, 5-a]pirimidin-7-amina; 1- (l-biciclo[2.2.l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3 , 4-dihidro-2 , 2-dióxido-lH-2 , 1, 3-benzotiadiazina; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-pi?eridinil ) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[l-[ (IR, 2S, 4S) -biciclo[2.2. l]hept-2-ilmetil]-4-piperidinil]-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; [1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-etil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno]-cianamdia; 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-2-quinazolinil) -4- (biciclo[2.2.l]hept-5-en-2-ilcarbonil) -piperazina; 5- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-bromo-N- (3-piridinilmetil) -pirazolfl, 5-a]pirimi dina-7 -amina; l-[l-[ (IR, 2R, 4S) -biciclo[2.2. l]hept-2-ilmetil]-4-piperidinil]-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[l-[(lR,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-4-piperidinil]-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 3- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -2 (3H) -ben z oxa z o 1 ona ; l-(l-biciclo[2.2.1]hept-2-il-4-piperidinil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-etilideno-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. ljhept- 2-il -4 -piper idinil) -3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3 , 4-dihidro-2 , 2-dióxido-lH-2 , 1 , 3-benzotiadiazina; y 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil ) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona. De acuerdo a otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto el cual tiene la fórmula (II) : en donde el anillo Ap se selecciona de : cada XX, YY, y Z5 es independientemente CR' o N; cada XXi y YYi es independientemente seleccionado de un enlace, CH2, CHR90, O, S, NH, NR', C(O), S(O) o S02 con la condición de que tanto Xi y Yi no son simultáneamente un enlace; cuando XXi y YYi son cada uno CHR90, entonces los dos R90 junto con los átomos a los cuales se unen pueden formar un anillo fusionado cicloalifático o heterocíclico de 5 a 8 miembros . Cada Z6 es independientemente -C(R')2-, -C(R')2-C(R')2-, -C(R')2-Q-, o Q, en donde Q es 0, -N(R')-, -S(0)-, -S02-, O -CÍO) -; Cada Zi, Z2, Z3 y Z4 es independientemente seleccionado de CH2, CHR', O, S, NH, NR', C(O), S(O), S02; Cada R1 es independientemente seleccionado de alifático (Cl-C4))pm-Q1, SfO^R60, SfOl.R50, SO2N(R60)2, SO2N(R50)2, SO2NR50R60, C(0)R50, C(0)OR50, C(0)R60, C(0)OR60, C(O)N(R60)2, C(O)N(R50)2, C(O)N(R50R60) , C (0)N (OR60) R60, C (0)N (OR50) R60, C(O)N(OR60)R50, C(O)N(OR50)R50, C(NOR60)R60, C(NOR60)R50, C(NOR50)R60, C(NOR50)R50, o R60, con la condición de que cuando cualquiera de XXi, YYi, Z6, Zi, Z2, Z3 y Z4 son NR', entonces R' es SÍO R60, S(0)xR50, SO2N(R60)2, SO2N(R50)2/ SO2NR50R60, C(0)R50, C(0)OR50, C(0)R60, C(0)OR60, C(O)N(R60)2, C(O)N(R50)2, C(O)N(R50R60) , C(O)N(OR60)R60, C (O) N (OR50) R60, C (O)N (OR60) R50, C(O)N(OR50)R50, C(NOR60)R60, C(NOR60)R50, C(NOR50)R60, O C (ÑOR50) R50; Cada R10 es independientemente de oxo o ( (Cl- C4) alifático) mm-Q1; Cada Q1 es independientemente halo, CN, N02, CF3, OCF3/ OH, SR60, S(0)R60, S02R60, COOH, COOR60 ó OR60; Cada R20 es independientemente alifático opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes independientemente seleccionados de R10, R40 ó R50; Cada R30 es independientemente un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R10, R20, R40 o R50; Cada R40 es independientemente OR50, OR60, OC(0)R60, OC(0)R50, OC(0)OR60, OC(0)OR50, OC (O)N (R60) 2 , OC (O)N (R50) 2 , OC(O)N(R60R50) , S(0)iR60, S(0)iR50, SO2N(R60)2, SO2N(R50)2, SO2NR50R60, C(0)R50, C(0)OR50, C(0)R60, C(0)OR60, C(O)N(R60)2, C(O)N(R50)2, C(O)N(R50R60) , C (O) N(0R60) R60, C (O) N (OR50) R60, C(O)N(OR60)R50, C(O)N(OR50)R50, C(NOR60)R60, C(NOR60)R50, C(NOR50)R60, C(NOR50)R50, NR50C(O)R50, NR60C(O)R60, NR60C(O)R50, NR60C(O)OR60, NR50C(O)OR60, NR60C (O) OR50, NR50C (O) OR50, NR60C(O)N(R60)2, NR60C(O)NR50R60, NR60C (O)N (R50) 2 , NR50C (O)N(R60) 2 , NR50C(O)NR50R60, NR50C(O)N(R50)2, NR60 S02R60, NR60 S02R50, NR50 S02R50 NR60SO2N(R60)2, NR60SO2 NR50R60, NR60SO2N(R50) 2 , NR50SO2 NR50R60, NR50SO2 N(R50)2, N(OR60)R60, N(OR60)R50, N(OR50)R50,? N(OR50)R60; Cada R50 es independientemente un anillo cicloalifático,- arilo, heterocíclico, o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 a 3 de R10; Cada R60 es independientemente H o un alifático opcionalmente substituido con R70; Cada R7 es independientemente un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, en donde cada uno del cicloalifático, arilo, heterocíclico o heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 a 2 de alquilo lineal o ramificado de (C?-C6) , alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada (C2-C6) , 1, 2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi o (CH2)nn-Q2M Cada Q2 es independientemente seleccionado de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O) -alifático, S02-alifático, COOH, C(0)0-alifático, u O-alifático; El enlace r es un enlace sencillo o doble; Cada R80 es independientemente un grupo protector de amino; Cada R90 es independientemente R2, R3 o R6; Cada ii es independientemente 0, 1, 2, ó 3; Cada mm es independientemente 0 ó 1 ; Cada nn es independientemente 0 ó 1; Cada f es 0, 1 ó 2; y Cada g es 0 , 1 ó 2 ; Con la condición de que los siguientes compuestos no estén incluidos : 2- (4-biciclo[2 .2 . l]hept-2-il-l-piperazinil ) -pirimidina; 2-[4- (biciclo[2 .2 . l]hept-5-en-2-ilmetil ) -1-piperazinilj-pirimidina; 3 - ( l-biciclo[2 . 2 . l]hept-2-il-4-piperidinil ) -2 (3H) -ben zoxazolona ; l-[l-[ ( IR, 2R, 4S) -biciclo[2 . 2 . l]hept-2-ilmetil]-4-piperidinil]-l , 3 -dihidro-2H-indol-2-ona ; 1- ( l-biciclo[2 . 2 . l]hept-2-il-4-piperidinil ) -3 - etilideno-1, 3-dihidro-2H-indol-2ona; 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-2-quinazolinil) -4-[ ( tetrahidro-3 , 5-metano-2H-ciclopenta[b]furan-3- (3aH) -il) carbonilj-piperazina; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona; 5- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-bromo-N- (3-piridinilmetil) -pirazolfl, 5-a]pirimidin-7 -amina; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil ) -3 , 4-dihidro-2, 2-dióxido-lH-2 , 1, 3-benzotiadiazina; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[l-[ (IR, 2S, 4S) -biciclo[2.2. l]hept-2-ilmetil]-4-piperidinil]-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-etil-1 , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ilideno]-cianamdia; 1- (4-amino-6 , 7-dimetoxi-2-quinazolinil ) -4- (biciclo[2.2. l]hept-5-en-2-ilcarbonil) -piperazina; 5- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-bromo-N- (3-piridinilmetil) -pirazol[l, 5-a]pirimidina-7-amina; l-[l-[ (IR, 2R, 4S) -biciclo[2.2. l]hept-2-ilmetil]-4- piperidinil]-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[l-[(lR,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-4-piperidinil]-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 3- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -2 (3H) -benzoxazolona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil) -3-etilideno-1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil ) -3-etil- 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil ) -3 , 4-dihidro-2 , 2-dióxido-lH-2, 1, 3-benzotiadiazina; y 1- (l-biciclo[2.2. l]hept-2-il-4-piperidinil ) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona de acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (III) : (ip); en donde : r es 0-3; M es N o CH; E es un anillo insaturado o aromático, monocíclico, heterocíclico de 3-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos de anillo, o En donde E es opcionalmente substituido con hasta cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4 o R5; D es N o CR"; R" es H, halo, CN, R2, OR6, - (CH2)„OC (O) R2, C(0)OR2, C(0)NH2, C(0)NHR2 o C(0)N(R2)2; R'es R2; X es 1 Ó 2; en donde p, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define anteriormente en la fórmula (I); con la condición de que: (i) cuando D es N, R' es t-butilo, entonces E no es 5- ciano-4-[ (2 , 4-difluorofenil)metil]amino-2-pirimidinilo; (ii) cuando D es N, R' es t-butilo, entonces E no es 5- etoxicarbonil-2-pirimidinilo o ácido piridina-2-il-5- carboxílico; (iii) cuando D es CH, R' es metilo, entonces E no es 3- amino-2-piridinilo; (iv) cuando D es N, R' es t-butilo, entonces E no es 5- carboxilo-4- (1-metiletil) -2-tiazolilo; o (v) cuando D es N, R' es etilo, entonces E no es 4-cloro- 1,2, 5-tiadiazol-3-ilo. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (IV) : rv O una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, En donde Aiv es ada antanilo, adamantanilmetilo o el enlace r es un enlace sencillo o doble; cada uno de Xi, se seleccionada independientemente de CH2, CH2-CH2, o NR400; Cada uno de Wi, es independientemente seleccionado de un enlace, -(CH2 -, - (CH2)iNRiC(0) -, - (CH2) iC (O)NR1- , R1 es H o R2; R2 es alifático, en donde cada R2 opcionalmente incluye 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de R100, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C (O) N (OR6) R6 , C(0)N(OR5)R6, C(0)N(OR6)R5, C (0)N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O)N(R6) 2, NR6C (0)NRR6, NR6C(0)N(R5)2, NR5C(0)N(R6)2, NR5C (O) NR5R6 , NR5C (O) N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2 , NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(0R6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, O N(OR5)R6; Cada R5 es independientemente un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, opcionalmente cada uno que incluye 1 a 3 substituyentes R100; Cada R6 es independientemente H o alifático, opcionalmente substituido con R7; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada R7 opcionalmente comprende hasta 2 substituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo de cadena lineal o ramificada (Ci-Ce) , alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada (C2-C6) , 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi , o (CH2)n-Z; Cada R8 es seleccionado independientemente de R2, R3 o R4 o un grupo protector.
Cada Z es seleccionado independientemente de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O) -alifático, S02^ alifático, COOH, -C(0)0(alifático) , o O-alifático; G es N o C(H) ; En el cual el benzotriazol es opcionalmente substituido con 1-3 de R100, R2 , R4 , R5 ó R6; Cada Zl y Z3 es independientemente -N=, -C(H)=, o -C(R?oo) = ; Cada Z2 es independientemente un átomo de carbono; Cada Z4 y Z6 es independientemente -N=, -C(H)= o - C(R?oo) = ; Cada Z5 es independientemente -N=, -C(H)= o C(R200) = ; Con la condición de que: a) que al menos uno de Zl, Z3 y Z5 es -N=; b) que no más de dos de Zl, Z2, Z3 , Z4 y Z5 son -N=;- c) que no más de tres de Zl, Z3 , Z4, Z5 y Z6 son diferentes a -N= o -C(H)=; d) cuando Z4 ó Z6 es -C(R?oo)=# que (i) uno de Zl y Z3 es -C(R?oo)=, (ü) Z5 es -C(R200) = , o (iii) tanto Z4 y Z6 son -C(R?oo) = ; cada R100 es independientemente -((C1-C4) alifático)p-Y2 ; Y2 es halo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -SR600, -S(O)R600, -S02R6oo, -SO2NR600, -COOR60o, -C (O)N (R60o) 2 , o -OR60o; o cada R2?o es independientemente R100 o fenilo opcionalmente substituido con 1-3 halo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -OH; cada R400 es independientemente OR5, OR6, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, SO3R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(OR6)R6, C (O)N (OR5) R6, C (O) N(0R6) R5, C(0)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, y C(NOR5)R5, cada Reoo es independientemente H o un alifático opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de halo, -CN, -N02, CF3, -OCF3 o -OH; Cada x es independientemente 1 ó 2; Cada i es 0, 1, 2, ó 3; Cada m es independientemente 0 ó 1; Cada p es independientemente 0 ó 1; Cada w es independiente 0 ó 1 ; Además con la condición de que (1) cuando G es N A^ es biciclo[2.2. l]hept-5-en-2-il-carbonilo, entonces C no es 2- (fenil) -6-acetamidoetil-amino-pirimidin-4-ilo ó 2- (4-clorofenil) -6-acetamidoetil-amino-pirimidin-4-ilo; (2) el compuesto no es 2- (4-biciclo[2.2. l]hept-2-il-1-piperazinil) -pirimidina ó 2-[4- (biciclo[2.2. l]hept5-en-2-ilmetil) -l-piperazinil]-pirimidina; y (3) cuando G es N y Arv es éster etilo de ácido azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico entonces C no es 5-ciano-4-[ (2 , 4-difluorofenil)metil]amino-2-pirimidinilo, 5-etoxicarbonil-2-pirimidinilo o ácido piridina-2-il-5-carboxílico. III. Modalidades específicas Anillo A, Aii y AIV El anillo A es usado intercambiablemente con el anillo An y el anillo AIV. De acuerdo a una modalidad, a se selecciona de: En donde Wi es como se define anteriormente. De acuerdo a otra modalidad, A es (ia) . O, a es Üb) O A es (ic) . De acuerdo a una modalidad, x es 1. o, x es 2. De acuerdo a otra modalidad, Wi es un enlace o CH2.
De acuerdo a otra modalidad, A se selecciona de: (¡¡a) (¡ib) (¡ic) En donde W2 es como se define anteriormente. De acuerdo con una modalidad, A es seleccionada de (iia) , (iib) , o (iic) . 0, A es (iia) . 0, A es (iib) , o A es (iic) . De acuerdo a una modalidad, W2 es un enlace o CH2. De acuerdo a una modalidad, A se selecciona de: iiia iiib iüc En donde W3 es como se define anteriormente. De acuerdo a una modalidad, A es (iiia) . 0, A es (iiib) . O, A es (iiic) . De acuerdo a una modalidad, W3 es un enlace o CH2. De acuerdo a otra modalidad, A se selecciona de: o en donde W4 es como se define anteriormente, De acuerdo a otra modalidad, A se selecciona de: en donde W4 es como se define anteriormente. De acuerdo a una modalidad, A es (iva) . De acuerdo a otra modalidad, A es (ivb) . De acuerdo a una modalidad, W4 es un enlace o CH2. De acuerdo a otra modalidad, A es adamantilo o adamantilmetilo . De acuerdo a otra modalidad, A es En donde r, M y R' son como se define anteriormente en la Fórmula III. En un aspecto de esta modalidad, r es 0. En otro aspecto de esta modalidad, r es 1. En todavía otro aspecto de esta modalidad, r es 2. M es CH. M es N. R' es alifático. R' es alquilo. R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo o isopropilo. De acuerdo a otra modalidad, (i) cuando G es N y C es pirimidin-2-ilo, entonces A no es biciclo[2.2. l]hept-2-ilo o biciclo[2.2. l]hept-5-en-2-ilo; o (ii) cuando G es N y A es biciclo[2.2. l]hept-5-en-2-il-carbonilo, entonces C no es 2-(fenil) -6-acetamidoetil-amino-pirimidin-4-ilo ó 2- (4-clorofenil ) -6-acetamidoetil-amino-pirimidin-4-ilo . El anillo C en las fórmulas I, II y IV y el anillo E en las Fórmulas III De acuerdo a una modalidad preferida, el anillo C es un anillo aromático de seis miembros el cual contiene 1-3 átomos de nitrógeno del anillo. De acuerdo a una modalidad, el anillo C es un anillo aromático de seis miembros el cual contiene 1 átomo de nitrógeno de anillo. De acuerdo a otra modalidad, el anillo C es un anillo aromático de seis miembros el cual contiene 2 átomos de nitrógeno de anillo. De acuerdo a otra modalidad, C es un anillo heterocíclico, monocíclico, insaturado de 5-6 miembros, el cual contiene 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, S y N. De acuerdo a una modalidad, el anillo C o el anillo E se selecciona de opcionalmente substituido: 00 (0 (g) (h) 0) G) 00 En un aspecto de esta modalidad, cada uno de los sistemas de anillo c (a) a (k) son opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, ó R5. De acuerdo a otra modalidad, el anillo C o el anillo En donde el anillo E es opcionalmente substituido con hasta cuatro substituyentes seleccionados independientemente de R1, R2, R3, R4, ó R5. De acuerdo a otra modalidad, el anillo C o el anillo E es 0 De acuerdo a otra modalidad, el anillo C o el anillo E es un piridilo o pirazinilo opcionalmente substituido. Los substituyentes preferidos en el anillo C o el anillo E incluyen halo, ciano, alquilo de C1-C4, o CF3. Más preferentemente, el anillo C o el anillo E es 3-ciano-2-piridilo o 5-ciano-2-piridilo. De acuerdo a otra modalidad, el anillo C o el anillo E contiene hasta 3 substituyentes R1, en donde cada R1 es independientemente como se define anteriormente. 0, el anillo C o el anillo E contiene 1 a 3 de halo, ciano, alquilo de Cl-C4, o CF3. Substituyentes Rl , R2 , R3 , R4, R5 , R6 y R7. De acuerdo a otra modalidad preferida, R1 es R6, en donde R6 es un alquilo de (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, o (alquenilo de C2-C6), o alquinilo, opcionalmente substituido con R7. De acuerdo a otra modalidad preferida, R1 es (CH2)m-Y, en donde m es 0, 1 ó 2, y Y es halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R5, COOH, COOR6 o OR6. De acuerdo a otra modalidad preferida, R1 se selecciona de halo, CF3, CN, NH2, NH(alquilo de C1-C4) , NHC(0)CH3, OH, 0 (alquilo de C1-C4) , OPh, O-bencilo, S- (alquilo de C1-C4) , alifático C1-C4, N02, CN, metilendioxi, etilendioxi, S02NH(alquilo de C1-C4) , o S02N(alquilo de Cl-C4)2.
De acuerdo a otra modalidad preferida, R1 se selecciona de metilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo. 0, R1 se selecciona de CN, halo, N02, CF3, 0CF3, o OH, preferentemente CN. 0, R1 se selecciona de NH(CH3), NHC(0)CH3, 0CH3, Oph, 0-bencilo, S-(C2H5), S-CH3metilendioxi, S02NH (n-propilo) , o S02N (n-propilo) . 0, R1 se selecciona de NHC(0)CH3, 0CH3, Oph, O-bencilo, S-(C2H5), S-CH3metilendioxi, S02NH (n-propilo) o S02N(n-propilo) 2. De acuerdo a una modalidad preferida, R2 es un alquilo de (C1-C6) ramificado o de cadena lineal o alquenilo o alquinilo de (C2-C6), opcionalmente substituido con R1, R4 o R5. Más preferentemente, R2 es un alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificada o alquenilo o alquinilo de (C2-C4) , opcionalmente substituido con R1, R4 o R5. De acuerdo a una modalidad preferida, R3 es fenilo opcionalmente substituido, naftilo, heteroarilo de C5-C10, o heterociclilo de C3-C7. Más preferentemente, R3 es un fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo de C5-C6, o heterociclilo de C3-C6. De acuerdo a una modalidad preferida, R4 se selecciona de 0R5 o 0R6. De acuerdo a una modalidad preferida, R5 es cicloalquilo de C5-C6, arilo de C6 o CIO, heteroarilo de C5- C10, o heterociclilo de C3-C7, opcionalmente substituido con hasta 2 R1. Más preferentemente, R5 es un ciciohexilo opcionalmente substituido, fenilo, heteroarilo de C5-C6, o heterociclilo de C3-C6. De acuerdo a una modalidad preferida, R6 es H. De acuerdo a otra modalidad preferida, R6 es un alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, o alquenilo (C2-C6) o alquinilo, opcionalmente substituido con R7. De acuerdo a otra modalidad preferida, R6 es un alquilo de cadena lineal o ramificada (C1-C6) o (alquenilo de C2-C6) o alquinilo. De acuerdo a una modalidad preferida, R7 es cicloalquilo de C5-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo de C5-C10, o heterociclilo de C3-C7, opcionalmente substituido con alquilo de (C1-C6) de cadena lineal o ramificado o (alquenilo de C2-C6) o alquinilo. 0, R7 es cicloalquilo de C5-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo de C5-C10, o heterociclilo de C3-C7, opcionalmente substituido con 1-2 metilendioxi, 1,2-etilendioxi, o (CH2)n-Z. Más preferentemente, R7 es un ciciohexilo opcionalmente substituido, fenilo, heteroarilo de C5-C6, o heterociclilo de C3-C6. Átomos de nitrógeno básicos En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas I y II no incluyen cualesquiera átomos de nitrógeno básicos adicionales diferentes a aquellos contenidos dentro del anillo C, anillo E, anillo A, o el anillo de piperazina/piperidina. Por ejemplo, los substituyentes, si los hay, en el anillo C, anillo R, anillo A o el anillo de piperazina/piperidina no incluyen ningún átomo de nitrógeno básico, en donde un átomo de nitrógeno básico es definido como cualquier nitrógeno cuyo pka ácido conjugado es mayor a 7.1. Por ejemplo, el átomo de nitrógeno en la posición 4 con relación a C es un átomo de nitrógeno básico. En otras modalidades, A y los substituyentes unidos a A no incluyen ningún átomo de nitrógeno básico, sino C junto con substituyentes unidos a C pueden incluir uno o más átomos de nitrógeno básicos. Alternativamente, el anillo A no incluye ningún átomo de nitrógeno básico que forme el anillo A, tal como el nitrógeno en piperidina, sino C y los substituyentes unidos a C y A pueden incluir pueden incluir uno o más átomos de nitrógeno básicos. Modalidades Específicas Modalidades específicas de los compuestos útiles para modular receptores muscarínicos incluye todas las combinaciones de las descripciones genéricas, aspectos específicos, y modalidades descritas anteriormente. De acuerdo a una modalidad preferida, los compuestos preferidos de las fórmulas (I, II, III ó IV) son seleccionados de la Tabla 1 posterior: Tabla 1 IV. ESQUEMAS DE REACCIÓN Los compuestos de las fórmulas (I, II, III y IV) pueden ser fácilmente sintetizados usando métodos conocidos en la técnica. Una ruta sintética de ejemplo para producir compuestos de las fórmulas (I, II, III y IV) se proporciona posteriormente en el Esquema de reacción I. Esquema de reacción 1 : C-X +HN NH *- C-N NH + A-Y ^ C-N N-A Con referencia al Esquema 1, la reacción de la piperazina con un compuesto de anillo C que porta un grupo saliente X adecuado, opcionalmente en la presencia de un catalizador de copulación, produce un intermediario que ante reacción con A-Y, en donde Y tiene una funcionalidad adecuada, en la presencia de un agente reductor adecuado usando, produce los compuestos de la fórmula (I) . Ejemplos de X incluyen halógeno, tosilato, mesilato y triflato. Ejemplos de una funcionalidad Y adecuada incluyen un aldehido o cetona. Un ejemplo de un agente reductor adecuado incluyen el triacetoxiborohidruro de sodio. Un ejemplo no limitante de un catalizador de copulación es acetato(2 '-di-t-butilfosfino-1, 1 '-bifenil-2-il)paladio (II).
La ruta sintética representada anteriormente es genérica y puede ser fácilmente adaptada para otras modalidades de los compuestos de fórmulas (I, II, III y IV) . También será reconocido que las variaciones del esquema I, por ejemplo introducir el anillo A antes del anillo C (o anillo E) y conducir cada unión con la misma o diferente química para cada etapa, también constituye métodos adecuados para la preparación de compuestos de las Fórmulas (I, II, III y IV) . IV. FORMULACIONES, ADMINISTRACIONES Y USOS La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Un "profármaco aceptable farmacéuticamente" significa cualquier sal, éster, sal de un éster aceptable farmacéuticamente u otro derivado de un compuesto de la presente invención, el cual ante administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo del mismo. Los profármacos preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos son administrados a un mamífero o el cual incrementa el suministro del compuesto progenitor a un compartimiento biológico con relación a las especies progenitoras. El término "portador adyuvante o vehículo aceptable farmacéuticamente" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacología del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos aceptables farmacéuticamente que pueden ser usados en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, substancias de amortiguadores tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de sales de ácido adecuado incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, mientras que no son por si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio) , metal alcalino terreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N+(alquilo de C?_ ) . Esta invención también comprende la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden ser obtenidos por tal cuaternización. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas oral, parentalmente, por aspersión de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o por medio de un depósito implantado. El término "parental" como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial, o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones son administradas oral, intraperitoneal o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleoginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo a técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación adecuadas y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable parentalmente no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites aceptables farmacéuticamente naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que son usados comúnmente en la formulación de formas de dosis aceptables farmacéuticamente incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o incrementadores de biodisponibilidad los cuales son usados comúnmente en la fabricación de formas de dosis sólidas, líquidas u otras aceptables farmacéuticamente pueden también ser usados para los propósitos de formulación. Las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosis aceptable oralmente la cual incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, son también típicamente agregados . Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas son requeridas para uso oral, el ingrediente activo es combinado con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes pueden ser también agregados . Alternativamente, las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden ser preparados por mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido en temperatura ambiente pero líquido en temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abeja, y polietilenglicoles. Las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden también ser administradas tópicamente, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede ser efectuada en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos tópicamente pueden también ser usados . Para las aplicaciones tópicas, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas en un ungüento adecuado el cual contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y cera. Alternativamente, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas en una loción adecuada o crema que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores aceptables farmacéuticamente. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas en solución salina estéril ajustada a pH, isotónica, o preferentemente, como soluciones en solución salina, estéril, ajustadas a pH isotónica, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones aceptables farmacéuticamente pueden ser formuladas en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención pueden también ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones son preparadas de acuerdo a técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promovedores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión convencionales. Más preferentemente, las composiciones aceptables farmacéuticamente de esta invención son formuladas para administración oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que pueden ser combinados con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosis sencilla variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deben ser formuladas de tal forma que una dosis de entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día del modulador puede ser administrada a un paciente el cual recibe estas composiciones . Debe ser entendido también que una dosis específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, y el juicio del médico que está tratando y la severidad de la enfermedad particular que es tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. Dependiendo de la condición particular, o enfermedad, a ser tratada o evitada, agentes terapéuticos adicionales, los cuales son normalmente administrados para tratar o prevenir esa condición, pueden también estar presentes en las composiciones de esta invención. Como se usa en la presente, agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o condición que es tratada" . De acuerdo a una modalidad preferida, los compuestos de las fórmulas (I, II, III y IV) son moduladores selectivos de Mi, M2 y M4. Más preferentemente, los compuestos de las fórmulas (I, II, III o IV) son moduladores selectivos de Mx y/o M . Aún más preferentemente, los compuestos de las fórmulas (I, II, III y IV) son moduladores selectivos de uno de Mi . o, preferentemente, los compuestos de las fórmulas (I, II, III o IV) son moduladores selectivos de M . Los solicitantes creen que la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad de receptores muscarínicos es derivada de la afinidad de estos compuestos a los receptores muscarínicos . Tal afinidad, se cree en la presente, activa un receptor muscarínico (es decir, un agonista) o inhibe la actividad de un receptor muscarínico. De acuerdo a una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) son activadores selectivos de Mx, M2 y M . Más preferentemente, estos compuestos son activadores selectivos de Mi y/o M4. Aún más preferentemente, los compuestos de la fórmula (I) son activadores selectivos de Mi. o, preferentemente, los compuestos de la fórmula (I) son activadores selectivos de M4. De acuerdo a otra modalidad, los compuestos de la fórmula (II) son inhibidores selectivos de uno o más de Mi, M2 o M4. Preferentemente, los compuestos de la fórmula (II) son inhibidores selectivos de uno o más de Mi. o, los compuestos de la fórmula (II) son inhibidores selectivos de M4. De acuerdo a otra modalidad, los compuestos de las fórmulas (III) son inhibidores selectivos de uno o más de Mi, M2 o M4. Preferentemente, los compuestos de la fórmula (III) son inhibidores selectivos de Mi. O, los compuestos de la fórmula (III) son inhibidores selectivos de M . De acuerdo a otra modalidad, los compuestos de las fórmulas (IV) son inhibidores selectivos de uno o más de M, M2 o M . Preferentemente, los compuestos de la fórmula (IV) son inhibidores selectivos de Mi. O, los compuestos de la fórmula (IV) son inhibidores selectivos de M . El término "selectivo" como se usa en la presente significa una mayor capacidad medible para modular un subtipo de receptor muscarínico cuando se compara con los otros subtipos de receptor muscarínicos. Por ejemplo, el término "agonista de M4 selectivo" significa un compuesto que tiene una capacidad mayor medible para actuar como un agonista de M4 cuando se compara con aquella actividad de agonista del compuesto con el otro subtipo de receptor muscarínico. De acuerdo a una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por receptor muscarínico en un mamífero, el cual comprende la etapa de administrar al mamífero una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una modalidad preferida del mismo como se indica anteriormente. De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por un receptor muscarínico el cual comprende la etapa de administrar al mamífero una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una modalidad preferida de la misma como se indica anteriormente. Preferentemente, la enfermedad es mediada por Mi. 0, la enfermedad es mediada por M4. De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad es seleccionada de patologías derivadas del SNC incluyendo desórdenes cognitivos, desorden de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, varias demencias tales como demencia vascular, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, desórdenes bipolares, condiciones de dolor incluyendo síndromes agudos y crónicos, corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Downs, enfermedad de dic, depresión clínica, síndrome de muere infantil repentina, enfermedad de parkinson, desórdenes periféricos tales como reducción de la presión intraocular en Glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca incluyendo síndrome de Sjógren, en donde el método comprende la etapa de poner en contacto al paciente con un compuesto de acuerdo a la presente invención. De acuerdo a una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de dolor, psicosis (incluyendo esquizofrenia, alucinaciones, y delusiones) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, glaucoma, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, o perturbaciones de Gl . De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención es útil para tratar o reducir la severidad de la psicosis, enfermedad de Alzheimer, dolor o enfermedad de Parkinson. Con el fin de que la invención descrita en la presente sea entendida más totalmente, se indican los siguientes ejemplos. Debe ser entendido que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se construyen como para limitar esta invención en ninguna forma. Todas las referencias citadas con anterioridad se incorporan como referencia en la presente. EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de 2-(4-biciclo[2.2.1]hept-2-il-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-nicotinamida Se combinan 449 mg (2.00 mmoles, 1.0 equivalentes) 2-cloro-6-trifluorometilnicotinamida, 344 mg (4.00 mmoles, 2.0 equivalentes) piperazina y 2.0 ml de acetonitrilo anhidro (ACN) en un vial de microondas y se lleva al microondas en 100°C por 2 minutos. Se diluye la reacción con 2.0 ml de metanol y se centrífuga (4,000 rpm, RT, 8 minutos). Se filtra el sobrenadante y se purifica por HPLC de fase inversa (1-25% de CH3CN en TFA al 0.085% (acuoso), 50 ml/min, 2x2.0 ml inyectado) . Se concentran las fracciones apropiadas bajo presión reducida. Se disuelven los sólidos resultantes en 5.0 ml de hidróxido de sodio 1.0 N y se extraen con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida . Rendimiento= 281 mg (51%) como agujas de color crema (aisladas como la base libre) ; pureza=99+%; 1H-NMr (400 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (br s, 1H) , 7.83 (d, J=7.5 Hz , 1H) , 7.69 (br s, 1H) , 7.2 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 3.35 (br m, 4H) , 2.79 (br m, 4H) , 2.38 (br s, 1H) ; LC/MS tiempo de retención (10-99% CH3CN/0.085% TFA gradiente sobre 5 minutos): 1.15 minutos; Teórico (M+H)+ m/z para CuH?3F3N0= 275.1; encontrado 275.0. 55 mg (0.20 mmoles, 1.0 equivalentes) de 2-piperazin-l-il-6-trifluorometil-nicotinamida se suspenden en 5.0 ml de 1, 2-dicloroetano anhidro y se trata con 1.0 equivalentes (22 mg) de norcanfor. Se agregan entonces 2.0 equivalentes (24 mg) de ácido acético glacial, seguido por 2.8 equivalentes (119 mg) de triacetoxiborohidruro. El vial de reacción se hace fluir con nitrógeno y se agita en temperatura ambiente por 36 horas. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo resultante se disuelve en 2.0 ml de DMSO:metanol (1:1). La solución es filtrada y purificada por HPLC de fase inversa (2-99% de CH3CN en TFA al 0.085% (acuoso), 50 ml/min, 2.0 ml inyectado). Rendimiento= 34 mg (35%) (aislado como la sal de mono TFA) ; pureza=99%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)d 9.32 (br s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.98 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.00 (m, 2H) , 3.58 (br m, 3H) , 3.41 (br m, 2H) , 3.15 (br , 2H) , 2.62 (br s, 1H) , 2.33 (br s, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.59 (br m, 3H) , 1.42 (m, 3H) , 1.2 (m, 1H) ; LC/MS tiempo de retención (10-99% CH3CN/0.085% de TFA gradiente sobre 5 minutos) : 1.91 minutos; Teórico (M+H)+ m/z para C?8H23F3N40 = 369.2; Encontrado 369.0.
Ejemplo 2 Síntesis de l-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil-4- (2-metoxi-5-trifluoro etil-piridin-3-il) -piperazina Se combinan 2.5 mg (0.0050 mmoles, 0.010 equivalentes) acetato (2 '-di-t-butilfosfino-1, 1 '-bifenil-2-il)paladio (II) (A), 67 mg (0.70 mmoles, 1.4 equivalentes) NaOt-Bu y 1.0 ml de tolueno anhidro en un vial de microondas. Se agregan 106 mg (0.50 mmoles, 1.0 equivalentes) de 3-cloro-2-metoxi-5-trifluorometilpiridina, seguido por 129 mg (1.5 mmoles, 3.0 equivalentes) de piperazina. Se hace fluir el vial con nitrógeno antes a que se lleve al microondas en 140°C por 30 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con 1.0 ml de DMSO:metanol (1:1), se filtra y se purifica por HPLC de fase inversa (2-99% de CH3CN en TFA al 0.085% (acuoso), 50 ml/min, 2.0 ml inyectado). Rendimiento= 85 mg (45%) (aislado como la sal de mono-TFA) ; Pureza=99%; ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.99 (br s, 2H) , 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.32 (br m, 8H) ; LC/MS tiempo de retención (10-99% CH3CN/0.085% TFA gradiente sobre 5 minutos): 1.73 minutos; Teórico (M+H)+ m/z para CuH?4F3N30= 262.1; encontrado 262.0. 75 mg (0.20 mmoles, 1.0 equivalentes) de 2- (2-metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il) -piperazina (como la sal mono-TFA) se suspenden en 1.0 ml de 1,2-dicloroetano anhidro y se trata con 1.0 equivalentes (20 mg) de trietilamina. Se agregan 1.0 equivalentes (24 mg) de 5-norborneno-2-carboxaldehído, seguido por 1.4 equivalentes (59 mg) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita la reacción en temperatura ambiente por 5 horas, después se detiene con 1.0 ml de DMSO:metanol (1:1) . La mezcla de reacción es filtrada y purificada por HPLC de fase inversa (2-99% de CH3CN en TFA al 0.085% (acuoso), 50 ml/min, 2.0 ml inyectado). Rendimiento= 23 mg (24%) (aislado como la sal de mono TFA) ; pureza=99%; ^?-NMR (400 MHz, DMSO-de)d 10.08 (br s, 1H) , 8.25 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.28 (m, 0.8H), 6.18 (m, 4H) , 6.07 (m, 0.8H), 4.02 (s, 3H) , 3.71 (br m, 4H) , 2.81-3.26 (m, 8H) , 2.54 ( , 1H) , 2.03 (m, 0.8H), 1.80 (m, 0.2H), 1.30-1.41 (m, 2.5H), 0.71 (m, 0.8H); LC/MS tiempo de retención (10-99% CH3CN/0.085% de TFA gradiente sobre 5 minutos): 2.30 minutos; Teórico (M+H)+ m/z para C?9H24F3N30 = 368.2; Encontrado 368.2. Ejemplo 3 Síntesis de 4-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2 ']bipirazin-3 '-carbonitrilo carboxaldehido RT, 5 minutos Se agregan 70 mg (0.50 mmoles, 1.0 equivalentes) 3-cloropirazina-2-carbonitrilo y 86 mg (1.0 mmoles, 2.0 equivalentes) de piperazina a 1.0 ml de acetonitrilo anhidro y se agita en temperatura ambiente por 5 minutos. Se diluye la reacción con 1.0 ml de metanol, se filtra y se purifica por HPLC de fase inversa (CH3CN al 1-25% en TFA al 0.085% de TFA (acuoso), 50 ml7min, 2.0 ml inyectado). Rendimiento^ 63 mg (42%) (aislado como la sal de mono-TFA) ; Pureza=99%; ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.15 (br s, 2H) , 8.56 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 3.94 (br m, 4H) , 3.31 (br m, 4H) ; LC/MS tiempo de retención (10-99% CH3CN/0.085% TFA gradiente sobre 5 minutos): 0.41 minutos; Teórico (M+H)+ m/z para C9HnN5= 190.1; encontrado 190.1. 61 mg (0.20 mmoles, 1.0 equivalentes) de 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l, 2 ']bipirazinil-3 '-carbonitrilo (como la sal mono-TFA) se suspenden en 1.0 ml de 1, 2-dicloroetano anhidro y se trata con 1.0 equivalentes (20 mg) de trietilamina. Se agregan 1.0 equivalentes (24 mg) de 5-norborneno-2-carboxaldehído, seguido por 1.4 equivalentes (59 mg) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita la reacción en temperatura ambiente por 5 horas, después se detiene con 1.0 ml de DMSO:metanol (1:1). La mezcla de reacción es filtrada y purificada por HPLC de fase inversa (2-99% de CH3CN en TFA al 0.085% (acuoso), 50 ml/min, 2.0 ml inyectado). Rendimiento^ 40 mg (49%) (aislado como la sal de mono TFA) ; pureza=99+%; 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6)d 10.20 (br s, 1H) , 8.57 (d, J=2.3 Hz , 1H) , 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.28 (m, 0.8H), 6.18 (m, 0.4H), 6.05 (m, 0.8H), 4.47 (m, 2H) , 3.55 y 3.71 (2 br m, 4H) , 3.31 (m, 1H) , 2.86-3.01 (br m, 4H) , 2.54 (m, 1H) , 2.02 (m, 0.8H), 1.80 (m, 0.2H), 1.30-1.41 (m, 3H) , 0.68 (m, 0.8H), LC/MS tiempo de retención (10-99% CH3CN/0.085% de TFA gradiente sobre 5 minutos): 1.70 minutos; Teórico (M+H)+ m/z para C?7H2?N5 = 296.2; Encontrado 296.2. Ejemplo 4 Se producen los compuestos adicionales enlistados en la Tabla 2 por medios de metodologías conocidas y procedimientos sintéticos y aquellos descritos en la presente. Tabla 2: Movilización funcional de calcio intracelular para determinar la actividad del receptor muscarínico Se hacen crecer las células CHO que expresan los receptores muscarínicos (Ml a M5) como monocapas en matraces de cultivo de tejido en 37°C en una atmósfera humidificada la cual contiene C02 al 5% y se hace pasar cada 3-5 días. El medio de crecimiento es medio eagles modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco #12430-054), el cual contiene 25 mM Hepes y complementado con suero bovino fetal (Hyclone, cat#SH30071.03) , 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM (GIBCO, Cat# 11140-050), 1 mM MEM piruvato de sodio (GIBCO Cat# 11360-070) y 100 unidades/ml de penicilina G y 100 µg/ml de estreptomicina (GIBCO Cat# 15140-122) . Las líneas celulares receptoras muscarínicas recombinantes se hacen crecer bajo presión antibiótica con medios que contiene 25 µg/ml de zeocina y 500 µg/ml de G418 (Ml-CHO) , 4 µg/ml de puromicina, 50 µg/ml de zeocina y 2.5 µg/ml de blastidina (M2 y M4-CHO) ó 50 µg/ml de zeocina y 4 µg/ml de puromicina (M3 y M5-CHO) . Se cosechan las células en 80-90% de confluencia usando Versene (GIBCO Cat# 15040-066), se recolectan por centrifugación y se siembran 18-24 horas antes de que se corra el ensayo de calcio en una densidad de 5,000-10,000 células/pozo en placas de 384 pozos de fondo claro, de pared negra (BD Biocat, poli-D-lisina, Cat#356663). El día del experimento, se lavan las células con un lavador de placas (Bioteck Instruments ELX 405) usando el amortiguador de baño 1 (140 mM NaCl, 4.5- mM HCl, 2 mM CaCl2, MgCl2 1 mM, Hepes-Na 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7.4, con NaOH) el cual contiene probenecid 1 mM. Después, tinte de calcio Fluo-3 (25 µl/pozo de Fluo-3 AM en 4 µM, sondas moleculares F-1241, en amortiguador de baño 1 el cual contiene 1 mM de Probenecid) se agrega a 25 µl de Baño 1 que permanece en cada pozo después del lavado de la placa y se carga el tinte en 37°C en incubador de cultivo de tejido por 60-90 minutos. El tinte fluorescente es removido usando el lavador de placa con el Baño 1, que contiene 1 mM de Probenecid, dejando 25 µl/pozo de esta solución después del lavado. Alternativamente, las células pueden ser cargadas con el indicador de calcio a partir de Molecular Devices (reactivos de ensayo de calcio 3, Cat # R7181) agregando 5 µl de un tinte de solución 5X en el Baño 1 que contiene 1 mM de Probenecid (10 ml por matraz de tinte cat# R7182 para generar una solución 20X) a 20 µl del mismo amortiguador. Después de cargar por 60 minutos, el experimento puede ser corrido sin tener que remover el tinte. Los compuestos son preparados en una concentración de dos veces en un placa de 96 pozos (fondo redondo, Costar Corning #3656), por reconstituir los compuestos pre-manchados en el baño 1 el cual contiene el probenecid 1 mM. La concentración final DMSO es 0.5%, y la cantidad de DMSO es normalizada entre la placa de ensayo. Para determinar una acción agonista de los compuestos en receptores muscarínicos, los compuestos reconstituidos son agregados (25 µl de compuesto/pozo) a la placa de ensayo celular (que contiene 25 µl/pozo) usando el sistema robótico multicanal del instrumento FLIPR 3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Para determinar una acción inhibitoria funcional de los compuestos en los receptores muscarínicos, los compuestos reconstituidos son agregados (25 µl del compuesto/pozo) a la placa de ensayo y se preincuba por 15 minutos antes a agregar 25 µl de Carbachol en 3X el EC-80 para cada subptipo muscarínico. Alternativamente, los compuestos pueden ser coaplicados simultáneamente con el agonista. En ambos modos de ensayo, se registra la fluorescencia por 60 segundos (la longitud de onda de excitación es 488 nM y la longitud de onda de emisión 540 nm) usando el instrumento FLIPR 3. La potencia, eficacia y selectividad de los compuestos muscarínicos son evaluados por tamizar la actividad del compuesto entre la familia entera (células Ml a M5) . Los compuestos de la presente invención so encontrados para modular selectivamente los receptores muscarínicos selectivamente sobre los otros tipos de receptores . Ejemplo 6: Ensayo de ß-lactamasa para determinar la actividad del receptor muscarínico Las células CHO que expresan los receptores muscarínicos (Ml a M5) y que contienen un sistema reportador de genes ß-lactamasa) con control transcripcional mediado por liberación de calcio (activación de NFAT) . Ver Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Kanpp, T.E.; Mere, L; Burres , N; Feng, L; Whitney, M; roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with ß-lactamasa as repórter. Science, 1998 enero 2, 279 (5347) : 84-8. Se hacen crecer las células como monocapas en matraces de cultivo de tejido en 37°C en una atmósfera humidificada la cual contiene C02 al 5% y se pasa cada 3-5 días. El medio dé crecimiento es medio eagles modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco Cat# 12430-054), el cual contiene 25 mM de Hepes y complementado con suero bovino fetal al 10% (Hclone cat#SH30071.03) , 0.1 mM de aminoácidos no esenciales MEM (GIBCO, Cat# 11140-050) , piruvato de sodio MEM 1 mM (GIBCO Cat# 11360-070) y 100 unidades/ml de penicilina G y 100 µg/ml de Estreptomicina (GIBCO Cat# 15140-122) . Se hacen crecer las líneas celulares del receptor muscarínico recombinantes bajo presión antibiótica con medios que contienen 25 µg/ml de zeocina y 500 µg/ml de G418 (Ml-CHO) , 4 µg/ml de puromicina, 50 µg/ml de zeocina y 2.5 µg/ml de blasticidina (M2 y M4-CHO) ó 50 µg/ml de zeocina y 4 µg/ml de puromicina (M3 y M5-CHO) . Se cosechan las células en 80-90% de confluencia usando Accutase (Innovative Cell Technologies, Inc. Cat#ATl04) , recolecatadas por centrifugación y sembradas por 2-6 horas en una densidad de 15,000-20,000 células /pozo en placas de 384 pozos de fondo claro, de pared negra (BD Biocoat, poli-D-lisina, CAT#356663). Se reemplaza el medio con DMEM + 1% de suero bovino fetal y se incuba por otras 12-18 horas antes a correr el ensayo de ß-lactamasa. El día del experimento los compuestos son preparados en una concentración de una vez en una placa de 96 pozos (fondo redondo, Costar Corning Cat# 3656) , por reconstituir los compuestos pre-manchados en DMEM+ 1% de FBS. La concentración final de DMSO es 0.5%, y la cantidad de DMSO es noramalizada entre la placa de ensayo. Para determinar una acción agonista de los compuestos en los receptores muscarínicos, los compuestos reconstituidos son agregados (25 µl de compuesto/pozo) a la placa de ensayo celular (donde los medios han sido removidos) usando el sistema robótico de multicanal, Multimek 96 (Beckman) . Los compuestos son incubados con las células por 3 horas en 37°C, C02 al 5%, para permitir la expresión del gen reportador ß-lactamasa. Después de 3 horas, 5 µl de 6 veces el tinte CCF2/AM concentrado se agregan a las placas de ensayo y se incuban en temperatura ambiente por 1 hora. La emisión fluorescente en dos longitudes de onda (460 nm y 530 nm) se determina usando el CytoFluor Series 4000 (PerSeptive Biosystems) y. los cálculos para expresión de genes reportadores determinados como se especifica en publicaciones anteriores (Zlokarnik, G; Negulescu, P.A.; Knapp, T.E; Mere, L; Burres, N; Feng, L; hitney, M; Roemer, K; Tsien, R.Y. Quantitation of transcription and clonal selection of single living cells with ß-lactamasa as repórter. Science, 1998 enero 2, 270 (5347) : 84-8) .
La potencia, eficacia y selectividad de los compuestos muscarínicos son evaluados por tamizar la actividad del compuesto entre la familia entera (células Ml a M5) . Los compuestos son también tamizados para actividad en otras proteínas tales como otros GPCR y los canales de iones para determinar la selectividad en receptores M4. Los compuestos de la presente invención son encontrados para modular los receptores muscarínicos selectivamente sobre los otros tipos de receptores . La Tabla 3 contiene datos de actividad para los compuestos enlistados en las Tablas 1 y 2. El símbolo "+++" se refiere a compuestos los cuales exhiben actividad de modulación muscarínica por al menos un receptor muscarínico ,• Ml, M2, M3, M4 en una concentración de menos de 5 µM. El símbolo "++" se refiere a compuestos los cuales exhiben actividad de modulación muscarínica por al menos un receptor muscarínico, Ml, M2 , M3 , M4 en una concentración de entre 30 µM y 5 µM. El símbolo "+" se refiere a compuestos los cuales exhiben actividad de modulación muscarínica exhibida por al menos un receptor muscarínico, Ml, M2 , M3 , M4 en una concentración de más de 30 µM. El símbolo "-" se refiere a compuestos los cuales no se ensayan o no exhiben actividad de modulación muscarínica por al menos un receptor muscarínico, Ml, M2, M3, M4 en la concentración en la cual se realiza el ensayo .
Tabla 3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para modular la actividad de un receptor muscarínico, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto el receptor con un compuesto de la' fórmula (IV) : (i); O una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, En donde AIV es adamantanilo, adamantanilmetilo o el enlace r es un enlace sencillo o doble; cada uno de Xi, se seleccionado independientemente de CH2, CH2-CH2, o NR400; cada uno de i, es independientemente seleccionado de un enlace, -(CH2)?-, - (CH2) iNR^ (O) - , - (CH2) iC (O)NR1-, (CHzí±NR^Oz-, -(CH^iSOzNR1, -C(O), O, S, NH o S(0)2; R1 es H o R2; R es alifático, en donde cada R2 opcionalmente incluye 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de R100, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C (0)N (OR6) R6, C(0)N(OR5)R6, C(0)N(OR6)R5, C (0)N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (0) N (R6) 2 , NR6C (0)NR5R6 , NR6C(0)N(R5)2, NR5C(0)N(R6)2, NR5C (0) NR5R6 , NR5C (0) N(R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2 , NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N(R5) 2, N(OR6)R6, N(0R6)R5, N(OR5)R5, O N(OR5)R6; Cada R5 es independientemente un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, opcionalmente cada uno que incluye 1 a 3 substituyentes R100; Cada R6 es independientemente H o alifático, opcionalmente substituido con R7; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada uno opcionalmente substituido con hasta 2 substituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo de cadena lineal o ramificada (Ci-Cß ) , alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada (C2-Cß ) , 1, 2-metilendioxi, 1 , 2-etilendioxi, o (CH2)n-Z; Cada R8 es seleccionado independientemente de R2, R3 o R o un grupo protector. Cada Z es seleccionado independientemente de halo, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S (O) -alifático, S02-alifático, COOH, -C(0)0(alifático) , o O-alifático; G es N o C (H) ; en el cual el benzotriazol es opcionalmente substituido con 1-3 de R100, R2 , R4, R5 ó R6; Cada Zl y Z3 es independientemente -N=, -C(H) = , o - C(R?oo) = ; Cada Z2 es independientemente un átomo de carbono; Cada Z4 y Z6 es independientemente -N=, -C(H)= o - C(R?oo Cada Z5 es independientemente -N=, -C(H)= o C(R20o) = ; Con la condición de que: a) que al menos uno de Zl, Z3 y Z5 es -N=; b) que no más de dos de Zl, Z2, Z3, Z4 y Z5 son -N=; c) que no más de tres de Zl, Z3, Z4, Z5 y Z6 son diferentes a -N= o -C(H)=; d) cuando Z4 ó Z6 es -C(R?oo) = , que (i) uno de Zl y Z3 es -C(R?oo)=, (ü) Z5 es -C(R20o) = , o (iii) tanto Z4 y Z6 son -C(R?oo)=; cada R100 es independientemente -((C1-C4) alifático)p-Y2; Y2 es halo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -SR6oo, -S(0)R60o, -S02R6oo, -S02NR60o, -COOR60o, -C (0)N(R5oo) 2, o -OR6oo; o Cada R200 es independientemente R100 o fenilo opcionalmente substituido con 1-3 halo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -OH; Cada R400 es independientemente OR5, OR6, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6) , C(0)N(OR6)R6, C (O)N (OR5) R6, C (O)N (OR6) R5, C(0)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, y C(NOR5)R5, Cada R6oo es independientemente H o un alifático opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de halo, -CN, -N02, CF3, -OCF3 o -OH; Cada x es independientemente 1 ó 2 ; Cada i es 0, 1 , 2 , ó 3 ; Cada m es independientemente 1 ó 2; y Cada p es independientemente 0 ó 1 ; 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A?v se selecciona de: 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque AIV es (ia) . 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A?v es 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque i es un enlace o -CH2- . 6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque AIV es (ib) . 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque AIV es 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque i es un enlace o -CH2- . 9. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque AIV es (ic) . 10. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Wi es un enlace o CH2. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque i es un enlace o CH2. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque AIV se selecciona de: 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque A?V es (iia) . 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque AIV es (iib). 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque A?V es (iic). 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque i es un enlace o CH2. 17-. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque AIV es 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Wi es un enlace o CH2. 19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque AIV es (¡c) 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Wi es un enlace. 21. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R6 es alifático opcionalmente substituido con R7. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R& es alquilo opcionalmente substituido con R7. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R6 es alquilo. 24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A?v es adamantilo o adamantilmetilo . 25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo C es 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Zi es -N= . 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Z3 es -N= . 28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Z3 es -C(R?0o) = - 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rioo es halo, nitro, -CN, S(0)2NH2, -CF3, alcoxi, acilo, -C(0)NH2 o alifático. 30. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Z4 es -N= . 31. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Z5 es -N= . 32. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo C es seleccionado de: 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque cada uno de los anillos C (a) a (j) son substituidos con un substituyente Rioo orto o para con relación al punto de unión entre el anillo C y el anillo de piperazina o piperidina, o uno del substituyente Rioo orto, meta o para con relación al punto de unión entre el anillo C y el anillo de piperazina o piperidina y un substituyente Rioo meta con relación al punto de unión entre el anillo C y el anillo de piperazina o piperidina. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cada Rioo es independientemente halo, nitro, -CN, S(0)2NH2, CF3, alcoxi, acilo, -C(0)NH2, o alifático . 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el anillo C es 3-ciano-2-piridilo o 5-ciano-2-piridilo. 36. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo C es 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el benzotriazol es opcionalmente substituido con 1-4 substituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo de C1-C4, y CF3. 38. El método de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es: 1- (5-biciclo[2.2.1]hept.2-enilmetil)-4-(3-nitro-2-piridil)-piperazina 2-[4- (2-adamantil)piperazin-l-il]nicotinonitrilo 2 (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) -6- ( trifluorometil ) nicotinonitrilo 2-[l-(5-biciclo [2.2.1]hept-2-enilmetil)-4-piperidil]-4, 6-dime toxi -pirimidina l- (3-nitro-2-piridil ) -4-norbornan-2-il-piperazina 2-[4- ( 5-biciclo[2 .2 . l]hept-2-enilmetil ) piperazin-l-il]nicot inamida 1- ( 3-cloro-2-piridil ) -4-norbornan-2-il-piperazina . 2-[4- (norbornan-2-ilmetil )piperazin-l-il]-6- ( trifluorometil ) nicotinonitrilo 1-[1- (3-biciclo[3.2. l]octil) -4-piperidil]-lH-benzotriazol 2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) nicotinamida Éster etilo del ácido 3-[4- (4-ciano-6-fenil-piridazin-3-il ) piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3 .2 . l]octano-8-carboxí lico Éster etilo del ácido 3-[4- (3-ciano-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3 .2 . l]octano-8-carboxílico 6-[4- ( 5-biciclo[2 . 2 . l]hept-2-enilmetil ) piperazin-l-il]-nicotinonitrilo 6 -[4- (norbornan-2 -ilmetil )piperazin-l-il]-nicotinamida 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (6-metil-2-piridil) -piperazina 3-[4- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-2 , 5-dimetil-pirazina 2-[4-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-3-metilpirazina? l-norbornan-2-il-4- (4-piridil) piperazina 6- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) nicotinonitrilo 2-[4- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-3-metil-piridina 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (6-cloro-2-piridil) -piperazina 5-etil-2-[4- (norbornan-2-ilmetil)piperazin-l-il]-pirimidina 3-[4- (4-biciclo[3.2. l]octilmetil)piperazin-l-il]-pirazina-2-carbonitrilo Éster etilo del ácido 3-[4-[3-ciano-6- (trifluorometil) -2-piridil]piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (4-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil ) -4- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -piperazina 2-[4- (3-biciclo[3.2. l]octil)piperazin-l-il]nicotinonitrilo Éster etilo del ácido 3-[4-[5- (trif luorometil) -2-piridil]piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (lH-benzotriazol-1-il) -1-piperidil]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (3-f luoro-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 6-metil-2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) -nicotinonitrilo 2- ( 4 -norbornan-2 - i lpiperazin-1-il) nicotinonitrilo Éster etilo del ácido 3-[4- (3-ciano-5-fenil-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (biciclo[3.2. l]octil) -4- (4-piridil) piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- (5-carbamoil-2-piridil) piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1-[1- (5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil) -4-piperidil]-lH-benzotriazol Éster etilo del ácido 3-[[4- (3-cianopirazin-2-il)piperazin-l-il]metil]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 2-[4- (5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]pirazina 2 , 5-dimetil-3- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) -pirazina 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (4-piridil) piperazina 2-[4- (5-biciclo[2.2. llhept^-enilmetiDpiperazin-l-ilJnicotinonitrilo 3- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il)pirazina-2-carbonitrilo 2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) pirazina Éster de etilo del ácido 3-[4- (3-cianopirazin-2-il)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 2-[4- (norbornan-2-ilmetil)piperazin-l-il]-5-fenil-nicotinonitrilo l-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-4-[5- ( trifluorometil) -2-piridil]piperazina 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (2-piridil ) piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- (3-sulfamoil-4-piridil ) piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (l-norbornan-2-il-4-piperidil) -lH-benzotriazol Éster etilo del ácido 3-[4- (5-acetil-2-piridil) piperazin- 1-il]- 8 -azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (5-biciclo-[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (3-cloro-2-piridil) -piperazina 2 -[4- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]- 6- ( trifluorometil ) nicotinonitrilo 2-[l- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4-piperidil]nicotinonitrilo 4-[4- (norbornan-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridina-3-sulfonamida Éster etilo del ácido 3-[4- (4-ciano-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (4, 6-dimetoxipirimidin-2-il) -l-piperidil]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4-[6-cloro-3-ciano-4-( trifluorometil) - 2 -piridil] -piperazin- 1-il]- 8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 3 - [4 - ( norbornan- 2 - i lme ti 1 ) piperaz in- 1 - i 1] - 6 - f eni 1 -piridazina-4 -carboni trilo 1- (3-metil-2-piridil) -4-norbornan-2-il-piperazina 1- (2-biciclo-[3.2. l]-octil) -4- (4-piridil) piperazina 2-[4-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-6 -metil -nicotinonitrilo 2-metil-3- (4-norbornan-2-ilpiperazin-2-il) -pirazina 2-[4- (4-biciclo[3.2. l]octilmetil)piperazin-l-il]nicotinonitrilo l-norbornan-2-il-4- (2 -piridil) piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- (5-etilpirimidin-2-il)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (5-etilpirimidin-2-il)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[[4- (3-ciano-2-piridil ) piperazin-l-il]-metil-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (5-biciclo-[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4-[3-( trif luorometil) -2-piridil]-piperazina 3-[4- ( 5-biciclo-[2.2. l]hept-2-enilmetil ) piperazina-1-il]-piperazina-2- carboni trilo 2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) pirimidina 4, 6-dimetil-2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) - pirimidina 6-metil-2-[4- (norbornan-2-ilmetil) piperazin-l-il]-5- fenil-nicotinonitrilo 1- (5-biciclo-[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4-[3-cloro-5- (trifluorometil) -2-piridil]-piperazina 1- (2-adamantil) -4- (4-piridil) piperazina 2-[4- ( 5-biciclo-[2 .2 . l]hept-2-enilmetil ) -piperazin-1- il]-pirimidina 1- (6-metil-2-piridil) -4-norbornan-2-il-piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- (3-ciano-4, 6-dimetil-2- piridil) piperazin-1-il]-8-azabiciclo-[3.2. l]octano-8- carboxílico 39. El método de conformidad con la reivindicación 1,, caracterizado porque el receptor muscarínico es Ml . 40. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el receptor muscarínico es M4. 41. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos modulan los receptores muscarínicos Ml y M4 más que los receptores muscarínicos M2 y M3. 42. Un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad seleccionada del SNC derivado de patologías que incluyen desórdenes cognitivos, desorden de hiperactividad de déficit de atención (DAS) , obesidad, enfermedad de Alzheimer, demencias, psicosis incluyendo esquizofrenia, manía, desórdenes bipolares, condiciones de dolor que incluyen síndromes agudos y crónicos, enfermedad de Parkinson, desórdenes periféricos tales como reducción de presión intra ocular en Glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca incluyendo síndrome de Sjógren, bradicardia, secreción de ácido gástrico, asma, o perturbaciones de Gl, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto al paciente con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 43. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (IV) IV o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, En donde AIV es adamantanilo, adamantanilmetilo o el enlace r es un enlace sencillo o doble; cada uno de Xi, se selecciona independientemente de CH2, CH2-CH2, o NR400; cada uno de Wi, es independientemente seleccionado de un enlace, -(CH2)?-, - (CH2) iNRiC (O) -, - (CH2) ±C (OJNR^ , (CH2)iNRiS02-, -C(O), O, S, NH o S(0)2; R1 es H o R2; R2 es alifático, en donde cada R2 opcionalmente incluye 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de R100, R4 o R5; R4 es OR5, OR6, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)OR5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C (0)N (OR6) R6 , C(0)N(OR5)R6, C(0)N(OR6)R5, C (O)N (OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, NR5C(0)R5, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR5C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR5C(0)OR5, NR6C (O) N (R6) 2 , NR6C (O) NR5R6 , NR6C(0)N(R5)2, NR5C(0)N(R6)2, NR5C (O) NR5R6 , NR5C (O)N (R5) 2, NR6S02R6, NR6S02R5, NR5S02R5, NR6S02N (R6) 2 , NR6S02NR5R6, NR6S02N(R5)2, NR5S02NR5R6, NR5S02N (R5) 2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, O N(OR5)R6; Cada R5 es independientemente un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, opcionalmente cada uno que incluye 1 a 3 substituyentes R100; Cada R6 es independientemente H o alifático, opcionalmente substituido con R7; R7 es un anillo cicloalifático, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, y cada uno opcionalmente substituido con hasta 2 substituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo de cadena lineal o ramificada (Cx-Ce) , alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada (C2-C6) , 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, o (CH2)n-Z; Cada R8 es seleccionado independientemente de R2, R3 o R4 o un grupo protector. Cada Z es seleccionado independientemente de halo, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, s-alifático, S (O) -alifático, S02-alifático, COOH, -C (O) O (alifático) , o O-alifático; G es N o C (H ) ; C es en el cual el benzotriazol es opcionalmente substituido con 1-3 de R100, R2 , R4 , R5 ó R6; Cada Zl y Z3 es independientemente -N=, -C(H)=, o - C(R?oo) = ; Cada Z2 es independientemente un átomo de carbono; Cada Z4 y Z6 es independientemente -N=, -C(H)= o - C(R?oo) = ; Cada Z5 es independientemente -N=, -C(H)= o - C(R20o) = ; Con la condición de que: a) que al menos uno de Zl, Z3 y Z5 es -N=; b) que no más de dos de Zl, Z2, Z3, Z4 y Z5 son -N=; c) que no más de tres de Zl, Z3 , Z4, Z5 y Z6 son diferentes a -N= o -C(H)=; d) cuando Z4 ó Z6 es -C(R?oo)=# que (i) uno de Zl y Z3 es -C(R?oo)=, (ii) Z5 es -C(R20o) = , o (iii) tanto Z4 y Z6 son -C(R?oo)=; cada R100 es independientemente -((C1-C4) alifático) P-Y2; Y2 es halo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -SR600, -S(O)R600, -S02R6oo/ -SO2NR600, -COOReoo, -C (O) N (R6oo) 2 , o -OR60o; o Cada R20o es independientemente Rioo o fenilo opcionalmente substituido con 1-3 halo, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, -OH; Cada R400 es independientemente OR5, OR6, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02N(R5)2, S02NR5R6, S03R6, S03R5, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)N(R6)2, C(0)N(R5)2, C(0)N(R5R6), C(0)N(OR6)R6, C (O) N(OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C(0)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, y C(NOR5)R5, Cada R6oo es independientemente H o un alifático opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de halo, -CN, -N02, CF3, -OCF3 o -OH; Cada x es independientemente 1 ó 2 ; Cada i es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; Cada m es independientemente 1 ó 2 ; y Cada p es independientemente 0 ó l;y Además con la condición de que (1) cuando G es N Arv es biciclo[2.2. l]hept-5-en-2-il- carbonilo, entonces C no es 2- (fenil) -6-acetamidoetil- amino-pirimidin-4-ilo ó 2- (4-clorofenil) -6- acetamidoetil-amino-pirimidin-4-ilo; (2) el compuesto no es 2- (4-biciclo[2.2. l]hept-2-il-l- piperazinil) -pirimidina ó 2-[4- (biciclo[2.2. l]hept5-en-2- ilmetil) -l-piperazinil]-pirimidina; y (3) cuando G es N y A^ es éster t-butilo de ácido azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico entonces C no es 5- ciano-4-[ (2 , 4-difluorofenil)metil]amino-2-pirimidinilo, 5-etoxicarbonil-2 -pirimidinilo o ácido piridina-2-il-5- carboxílico. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque AIV se selecciona de: a) 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque A?V es (ia) . 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque AJV es 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Wi es un enlace o -CH2- 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque A?v es (ib), 4 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque A?v es 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Wi es un enlace o -CH2- 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque AIV es (ic) . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Wi es un enlace o CH2. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque wi es un enlace o CH2. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43 , caracterizado porque AIV es 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque Wi es un enlace o CH2. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque AIV es (ic) 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque Wi es un enlace. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R6 es un alifático opcionalmente substituido con R7. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R6 es alquilo opcionalmente substituido con R7. 60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R6 es alquilo. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque AIV es adamantilo o adamantilmetilo . 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el anillo C es 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque Zi es -N=. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque Z3 es -N= . 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque Z3 es -C(R?oo) = - 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque Rioo es halo, nitro, CN, S(0)2NH2, -CF3, alcoxi, acilo, -C(0)NH2, o alifático. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque Z4 es -N= . 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque Z5 es -N= . 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el anillo C es seleccionado de: (a) () (c) (d) O 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque cada uno de los anillos C (a) a (j) son substituidos con un substituyente R?0o orto o para con relación al punto de unión entre el anillo C y el anillo de piperazina o piperidina, o un substituyente R?0o orto, meta, o para con relación al punto de unión entre el anillo C y el anillo de piperazina o piperidina y un substituyente Rioo meta con relación al punto de unión entre el anillo C y el anillo de piperazina o piperidina. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque cada Rioo es independientemente halo, nitro, -CN, S(0)2NH2, -CF3, alcoxi, acilo, -c(0)NH2 o alifático. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el anillo C es 3-ciano-2-piridilo o 5-ciano-2-piridilo . 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el anillo C es 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el benzotriazol es opcionalmente substituido con 1-4 substituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo de C1-C4 y CF3. 75. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de 1- (5-biciclo[2.2. l]hept .2-enilmetil) -4- (3-nitro-2-piridil) - piperazina 2 -[4- ( 2-adamantil ) piperazin-l-il]nicotinonitrilo 2 ( 4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il ) -6- ( trifluorometil ) nicotinonitrilo 2-[l- ( 5-biciclo [2 .2 . l]hept-2-enilmetil ) -4-piperidil]-4 , 6- dimetoxi -pirimidina 1- (3-nitro-2-piridil ) -4 -norbornan- 2-il -piperazina 2-[4- ( 5-biciclo[2 .2 . l]hept-2-enilmetil ) piperazin-l- il]nicot inamida 1- (3-cloro-2-piridil ) -4-norbornan-2-il-piperazina . 2-[4- (norbornan-2-ilmetil ) piperazin-l-il]-6- ( trifluorometil ) nicotinonitrilo 1-[1- (3-biciclo[3.2. l]octil) -4-piperidil]-lH-benzotriazol 2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) nicotinamida Éster etilo del ácido 3-[4- (4-ciano-6-fenil-piridazin-3-il)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (3-ciano-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 6-[4- (5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo 6-[4- (norbornan-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinamida 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (6-metil-2-piridil) -piperazina 3-[4-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-2,5-dimeti1-pirazina 2-[4-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-3-metilpirazina? l-norbornan-2-il-4- (4-piridil) piperazina 6- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) nicotinonitrilo 2-[4- (5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]-3-metil-piridina 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- ( 6-cloro-2-piridil) -piperazina 5-etil-2-[4- (norbornan-2-ilmetil) piperazin-1-il]-pirimidina 3-[4- (4-biciclo[3.2. l]octilmetil)piperazin-l-il]-pirazina-2-carbonitrilo Éster etilo del ácido 3-[4-[3-ciano-6- (trif luorometil) -2-piridil]piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (4-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (3 , 5-dicloro-4-piridil) -piperazina 2-[4- (3-biciclo[3.2. l]octil)piperazin-l-il]nicotinonitrilo Éster etilo del ácido 3-[4-[5- (trifluorometil) -2-piridil]piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (lH-benzotriazol-1-il) -1-piperidil]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (3-f luoro-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 6-metil-2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) -nicotinonitrilo 2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) nicotinonitrilo Éster etilo del ácido 3-[4- (3-ciano-5-fenil-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (biciclo[3.2. l]octil) -4- (4-piridil) piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- (5-carbamoil-2-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1-[1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil ) -4-piperidil]-lH-benzotriazol Éster etilo del ácido 3-[[4- (3-cianopirazin-2-il)piperazin-l-il]metil]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 2-[4- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]pirazina 2, 5-dimetil-3- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) -pirazina 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (4-piridil) piperazina 2-[4- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]nicotinoni trilo 3- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il)pirazina-2-carbonitrilo 2 - ( 4 -norbornan- 2 - i lpiperazin- 1-il) piraz ina Éster de etilo del ácido 3-[4- (3-cianopirazin-2-il)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 2-[4- (norbornan-2-ilmetil)piperazin-l-il]-5-fenil-nicotinonitrilo 1- (5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil) -4-[5- ( trifluorometil) -2-piridil]piperazina 1- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (2-piridil ) piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- (3-sulfamoil-4-piridil)piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (l-norbornan-2-il-4-piperidil) -lH-benzotriazol Éster etilo del ácido 3-[4- (5-acetil-2-piridil ) piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico 1- (5-biciclo-[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4- (3-cloro-2-piridil) -piperazina 2-[4- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil)piperazin-l-il]- 6- ( trifluorometil ) nicotinonitrilo 2-[l- (5-biciclo[2.2. l]hept-2-enilmetil ) -4-piperidil]nicotinoni trilo 4 -[4- (norbornan-2 -ilmetil ) piperazin- 1 -il]piridina-3-sulfonamida Éster etilo del ácido 3-[4- (4-ciano-2-piridil ) piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3.2. l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4- (4 , 6-dimetoxipirimidin-2- il ) -l-piperidil]-8-azabiciclo[3 .2 . l]octano-8-carboxílico Éster etilo del ácido 3-[4-[6-cloro-3-ciano-4- ( trifluorometil ) -2-piridil]-piperazin-l-il]-8- 5 azabiciclo[3 . 2 . l]octano-8-carboxílico 3 -[4- (norbornan-2 -ilmetil ) piperazin- 1-il]- 6- fenil- piridazina-4 -carboni trilo 1- ( 3-metil-2-piridil ) -4-norbornan-2-il-piperazina 1- (2 -biciclo- [3 .2 . l]-octil ) -4- (4 -piridil) piperazina 10 2-[4- ( 5-biciclo[2 .2 . l]hept-2-enilmetil ) piperazin-l-il]- 6-metil-nicotinonitrilo 2-metil-3- (4-norbornan-2-ilpiperazin-2-il) -pirazina 2-[4- ( 4-biciclo[3 . 2 . l]octilmetil ) piperazin-l-, <- il]nicotinoni trilo l-norbornan-2-il-4- (2-piridil ) piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- ( 5-etilpirimidin-2- il ) piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3 .2 . l]octano-8- carboxílico 0 Éster etilo del ácido 3-[4- ( 5-etilpirimidin-2- il ) piperazin-l-il]-8-azabiciclo[3 .2 . l]octano-8- carboxílico 5 Éster etilo del ácido 3-[[4- (3-ciano-2-piridil) piperazin-1-il]-metil-8-azabiciclo[3.2. l]octano- 8-carboxílico 1- (5-biciclo-[2.2. l]hept-2-enilmetil) -4-[3- (trifluorometil) -2-piridil]-piperazina 3-[4- (5-biciclo-[2.2. l]hept-2-enilmetil) piperazina-1-i1]-piperazina-2-carbonitrilo 2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-1-il) pirimidina 4, 6-dimetil-2- (4-norbornan-2-ilpiperazin-l-il) -pirimidina 6-metil-2-[4- (norbornan-2-ilmetil)piperazin-l-il]-5-fenil-nicotinonitrilo 1- ( 5-biciclo-[2 .2 . l]hept-2-enilmetil ) -4-[3-cloro-5- ( trifluorometil ) -2-piridil]-piperazina 1- (2-adamantil ) -4- ( 4-piridil ) piperazina 2-[4- (5-biciclo-[2 .2 . l]hept-2 -enilmetil ) -piperazin-1-il] -pirimidina 1- ( 6-metil-2-piridil ) -4-norbornan-2-il-piperazina Éster etilo del ácido 3-[4- ( 3-ciano-4 , 6-dimetil-2-piridil ) piperazin-l-il]-8-azabiciclo-[3 .2 . l]octano-8-carboxílico
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