KR20210067005A - 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도 - Google Patents

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권순진
류병환
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

본 발명은 에다라본 (edaravone) 화합물의 신규한 전구체 약물 (prodrug) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공한다.

Description

에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도{Prodrug compounds of edaravone and their medical use for treating or alleviating neurodegenerative or motor neuron diseases}
본 발명은 루게릭병 등 신경퇴행성 및 운동신경 질환의 치료 또는 개선에 유용하다고 알려진 에다라본 (edaravone) 화합물의 신규한 전구체 약물 (prodrug) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 새로운 전구체 약물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 전구체 약물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용하는 의약 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 (Alzheimer’s disease), 파킨슨병 (Parkinson’s disease), 헌팅턴병 (Huntington’s disease), 루게릭병(Lou Gehrig’s disease; Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성경화증 (Multiple sclerosis) 등으로 대표되는 퇴행성 뇌질환 또는 운동신경 질환은 현재 임상적으로 사용되는 치료제가 극히 제한적이다. 이러한 질환들의 치료 또는 증상 개선을 위하여 각 질환별로 다양한 접근이 이루어지고 있는데, 본 질환군의 치료에 공통적으로 적용될 수 있는 기전은 원인단백질에 의한 신경세포의 산화적 손상을 억제하는 방법이다. 즉 발생산소종 (radical oxygen species; ROS)의 과도한 생산이 신경독성을 가져오는데, 항산화제가 신경 산화손상을 줄여 신경퇴행을 감소시킬 수 있다는 점을 이용하고 있다.
한편, 에다라본은 2017년 미국에서 루게릭병 치료제로 새롭게 승인받은 약물이며, 임상시험에서 루게릭병 주요 지표 (revised ALS functional rating scale; ALSFRS-R)를 개선시키며 특히 뇌척수액 (cerebrospinal fluid; CSF)내 니트로티로신 (3-nitrotyrosine) 수치를 획기적으로 감소시키는 등 그 효과가 입증된 바 있다. (Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2017, 18 (7), 735) 에다라본의 루게릭병에 대한 작용 기전은 정확히 밝혀지지는 않았으나, 루게릭병 관련 산화 스트레스에 의한 신경세포 사멸 가설을 고려할 때 에다라본의 항산화 기능이 루게릭병 치료 효과를 나타내는 기전으로 추측되고 있다. (Frontiers in Aging Neuroscience, 2017, 9, 68)
한편 알츠하이머병에서는 아밀로이드-베타 (amyloid-β)의 축적 및 이로 인한 병리학적 특성을 나타내는데, 상기 에다라본은 아밀로이드-베타의 침착 및 이에 따른 산화적 손상을 억제하고 질환의 진행을 억제하는 것으로 보고된 바 있다. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112 (16), 5225) 즉, 알츠하이머병이 유발된 APPswe/PS1 마우스를 대상으로 한 동물시험에서 에다라본을 복강투여했을 때, 아밀로이드-베타 침착 및 타우 단백질 인산화의 감소, 신경 염증 및 뉴런 손실의 감소와 더불어 행동학적 개선 효과가 입증되었다.
또한 파킨슨병에서는 운동신경 중추인 기저핵에서의 도파민 물질의 부족 현상이 나타나는데, 상기 에다라본은 만성 파킨슨병 유도 동물인 로테논 랫트 모델 (chronic rotenone rat model)에 투여되었을 때 근육경직현상 (catalepsy), 도파민 뉴런의 퇴행 등이 크게 개선되었다. 이는 중뇌에서의 발생산소종이 에다라본에 의해 획기적으로 감소됨으로 인한 결과라고 입증되었다. (PLoS One, 2011, 6 (6), e20677)
에다라본은 현재 정맥 내 점적주사제 (IV infusion)로 상품화되었으며, 일반적으로는 매회 60mg 용량을 28일 기준의 반복 사이클로 환자에게 투여된다. 즉, 초기 14일 매일 투여한 후 14일의 휴지기를 거쳐 다시 14일 중 10일간 투여한 후 14일의 휴지기를 거친다. 그런데 환자 입장에서는 매회 투여 시 병원에 내원하여 1시간 동안 주사를 맞는 매우 번거로운 과정을 겪어야 한다. 특히 루게릭병의 특성상 거동이 불편한 환자의 이동, 주사제 투여, 빈번한 투여 일정을 고려하면, 약물의 임상적 유용성에도 불구하고 환자의 편의성 측면에서는 대단히 부적절하다.
이러한 불편함은, 예를 들어, 점적주사제를 일시주사제로 변경하거나, 나아가 경구용 제제로 개발함으로써 해결될 수 있다. 그러나, 에다라본의 낮은 용해도 (1.85mg/ml), 낮은 경구흡수도 (Fabs = 5.23%), 낮은 투과율 (Peff = 3.18 x 10-7cm/s), 불안정성, 과도한 2차 대사 (phase II metabolism: glucuronidation) 등으로 인해 경구제로의 이용이 어려운 실정이다. 특히 장상피세포에 존재하는 P-글리코프로틴 (P-glycoprotein; PgP)에 의해 에다라본 약물이 방출되는 현상이 주된 요인으로 지적되고 있다.
한편, 중국특허 공개번호 102190622에서는, 에다라본 구조에 카바메이트 작용기로 연결된 피페라진 유도체 화합물들인 전구체 약물(prodrug)을 제시하고 있으며, 해당 화합물들을 동물모델에 경구 또는 주사 투여하여 항산화 효과를 측정하였다. 그러나 상기 특허에서는 해당 화합물들의 생체 내 투여 후 나타나는 약동학적 측면에 대해 개시하지 않을 뿐만 아니라, 전구체 물질로부터 생성되는 혈액 내 에다라본 농도에 대해 어떠한 개시도 없는 실정이다.
본 발명자들이 직접 실험을 통하여 확인한 결과, 상기 중국특허에 개시된 전구체 약물들은 에다라본의 생체이용률을 개선하는데 많이 부족하였으며, 따라서 본 발명자들은 흡수율, 생체이용률 등이 더욱 획기적으로 개선된 약물이 필요하다고 판단하였다.
중국 특허 공개번호 102190622 A
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 흡수율, 생체이용률 등이 개선된 에다라본의 전구체 약물, 이러한 약물을 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 약물의 신경퇴행성 또는/및 운동신경 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 D- 또는 L-아미노산, 및 이의 N-아세틸 유도체로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 아미노산은 글리신, 페닐글리신, 류신, 메티오닌, 발린, 알라닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 히스티딘, 세린, 시스테인, 아스파라긴, 트레오닌, t-류신, 글루타민, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 아르기닌, 및 3,4-디히드록시페닐알라닌으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 아미노산의 "N-아세틸 유도체"는 아미노산의 NH2 기의 수소 하나가 -CO-CH3 기로 치환된 것을 의미한다.
본 발명자들은 다양한 전구체 약물들을 제조 및 평가한 결과, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 흡수율, 생체이용률 측면에서 매우 뛰어난 효과를 나타내었으며, 이러한 생체이용률 측면 이외에도 전구체 약물로서의 뛰어난 물성 또는 특성을 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양태(embodiment)에서, 바람직하게, 상기 화합물들은
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-히드록시프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아미노-3-히드록시프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-2-페닐아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아미노-3-머캅토프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
또는 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아세트아미도-3-머캅토프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트이다.
본 명세서에서 “Cx-Cy”와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 x 내지 y개임을 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알킬 은 탄소수가 1 내지 3인 알킬을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형을 모두 포함한다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향산, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젤설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄설포닉(methanesulfonic) 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기 산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노닉(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다. 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 (결정)다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 "본 발명의 화합물"은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 다음과 같은 경로로 합성될 수 있다.
Figure pat00002
최초 사용되는 물질은 피페라진 화합물 I로서 t-류신 유도체 II와 반응시킨다. 이때 사용되는 t-류신 유도체는 아민 보호화기를 포함하며, 아민기에 통상적으로 사용되는 t-부톡시카보닐 (t-butoxycarbonyl, Boc) 작용기를 사용할 수 있다. 기 보호화된 카복시벤질기 (carboxybenzyl, Cbz)는 수소화 반응에 의해 탈보호화되어 아미드 중간체 III를 수득할 수 있다. 중간체 III은 트리포스겐으로 처리되어 활성화된 후 에다라본 IV와 반응시킨 후 염산으로 탈보호화하여 화합물 V를 수득할 수 있다. 다음 단계로, 화합물 Ⅴ와 아미노산 유도체, 즉 Boc으로 아민기가 보호화된 아미노산을 아미드 축합반응을 시킨 후, 산성 조건에서 Boc을 탈보호화하여 최종화합물 ⅥI를 수득할 수 있다.
또 한편으로는, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 다음과 같은 경로로 합성될 수 있다.
Figure pat00003
즉, 최종 화합물 IX는 상기 기술된 중간체 화합물 V 및 아세틸화된 아미노산인 화합물 VIII의 아미드 축합반응을 통해 수득할 수 있다.
본 발명자들은 에다라본 화합물의 화학 구조를 변형하여, 경구 투여시의 경구흡수률을 획기적으로 증가시킬 수 있는 새로운 구조의 신규 화합물을 창안, 제조하였다. 이렇게 제조된 신규 화합물을 생체내 경구 투여한 후 혈중 노출되는 에다라본 물질의 농도는 궁극적으로 다양한 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환 치료 또는 개선을 위한 약물의 효능과 정비례한다. 이는 에다라본을 정맥 투여한 후 혈중 노출된 에다라본 물질의 농도를 기준으로 하여, 본 발명에 따른 신규 화합물, 즉 전구체 약물을 경구 투여한 후 대사 과정을 거쳐 혈중 노출된 에다라본 물질의 농도를 비교함으로써 정맥 투여 및 경구 투여의 용량을 비례적으로 적용할 수 있음을 의미한다.
본 발명자들은 에다라본의 경구흡수도가 향상된 신규 화합물을 도출하기 위하여, 다양한 화학구조를 가진 화합물들을 제조 및 평가하였다. 또한 화합물의 물리화학적 측면에서, 약물의 흡수는 기본적으로 수동적인 확산에 의해 이루어짐을 고려하여 어느 정도의 지용성을 나타내는지 여부를 평가하였으며, 지나치게 낮은 수용해도로 인한 흡수도 저하를 방지하기 위하여 최소한의 용해도를 나타낼 수 있는지 여부도 평가하였다.
특히 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 장점막에 존재하는 막 간 수송체 단백질 (transmembrane transporter) 중 PepT1, LAT1 등과 같은 아미노산 수송체 (amino acid transporter)의 기질 (substrate)로 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서 원래의 에다라본 화합물이 PgP 방출에 의해 생체이용률이 낮은 반면에, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 아미노산 수송체에 의한 능동수송으로 생체이용률이 획기적으로 증가하는 것으로 생각된다. 다만, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 하기 실시예 2의 화합물에 대한 약동학적 평가 결과를 예로 들면, 경구 투여된 실시예 2 화합물의 생체이용률은 54.3%로서, 경구 투여된 에다라본의 생체이용률 4.9% 대비 약 11배의 획기적인 증가 현상을 확인하였다. 또한 하기 실시예 4의 화합물에 대한 약동학적 평가 결과를 예로 들면, 경구 투여된 실시예 4 화합물의 생체이용률은 56.7%로서, 경구 투여된 에다라본의 생체이용률 4.9% 대비 약 12배의 획기적인 증가 현상을 확인하였다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효한 양 또는 유효량"은 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체가 사용될 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 투여 경로로도 투여할 수 있다. 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 다만, 본 발명의 화합물들이 뛰어난 경구 흡수율을 보여준다는 측면에서 경구 투여 경로가 더 바람직하다.
비경구적인 투여방법으로는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자 (prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물의 총 투여량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이, 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이때 다른 치료제라 함은 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화 되거나, 같은 제형에서 함께 복합 제형화 될 수 있다.
본 발명에서 제시된 화합물을 인체에 투여하기 위하여, 대표적인 약학적 방법을 정제를 예시로 설명하면 구체적으로 하기 표 1과 같다. 하기 제시된 화합물 A 및 화합물 B는 본 발명에서 신경퇴행성 및 운동신경 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 유효 성분으로 제시한 물질을 의미한다.
(단위 : 정제당 mg) 조성물 1 조성물 2
약효성분 화합물 A
30		 화합물 B
60
락토오스 20 30
나트륨 라우릴술페이트 (SLS) 5 10
폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 2 2
나트륨 크로스카르멜로스 5 5
미세결정성 셀룰로오스 - 10
스테아르산 마그네슘 3 3
총량 65 120
본 발명은 또한, 활성 성분으로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선용 의약 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 또는 운동신경 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공하며, 상기 신경퇴행성 또는 운동신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 다발성경화증, 근육긴장이상증, 척수성 근위축증, 염증성 신경병증, 또는 알콜성 치매이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.
본 발명은 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선에 효과적인 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도, 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약품의 활성 성분으로, 용해도 등 여러 측면에서 다양한 장점을 가질 뿐만 아니라, 특히 경구 투여 후 생체이용률이 우수하다.
본 발명에 대해서는 하기의 실시예에 기초하여 보다 상세하게 설명될 것이나, 이는 본 발명의 권리범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다.
먼저, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 실시예를 하기에 기재한다. 구체적인 제조단계와 함께 그에 상응하는 대표적인 예가 하기에 기재되어 있으며, 치환기가 다른 화합물들의 경우에도 유사한 단계를 통해 제조될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 대표적인 예들을 참조하여 치환기가 다른 화학식 1의 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
제조예 1: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 (S)-4-(2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00004
벤질 피페라진-1-카복실레이트 유도체를 5배 부피의 디클로로메탄 및 5배 부피의 N-메틸-2-피롤리돈 (N-methyl-2-pyrrolidone, NMP)에 용해시킨 후 t-부톡시카보닐 (t-butoxycarbonyl, Boc) 기로 아민기가 보호화된 t-류신 1.0 당량, 디이소프로필카보디이마이드 (diisopropylcarbodiimide, DIPC) 1.1 당량, 및 트리에틸아민 1.2 당량을 투입하였다. 아르곤 가스 환경하에 상온에서 2시간 교반한 다음, 포화 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로퓨란에 용해시키고 10% wt 순도의 카본에 흡착된 팔라듐을 5% 분량 투입한 후 상압의 수소 기체하에서 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 여과한 다음 여액을 회수하여 감압 농축하였다. 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합액)로 정제하여 아실화된 피페라진 중간체를 수득하였다. 여기에 10배 부피의 디클로로메탄을 투입하여 용해시키고 피리딘 1.5 당량을 가하였다. 아르곤 가스 환경하에 반응액을 0℃ 이하로 냉각시킨 다음, 15배 부피의 디클로로메탄에 희석된 트리포스겐 1.2 당량을 천천히 적가하면서 교반시켰다. 상온에서 2시간 교반 후, 포화 소금물로 세척하고 유기층을 분리하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 노란색의 오일상 물질을 수득하였다. 여기에 10배 부피의 아세토니트릴을 가하여 완전히 용해시킨 후 에다라본 1.0 당량 및 세슘 카보네이트 3.0 당량을 투입하였다. 상온에서 교반하여 반응 완결을 확인한 다음 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과하고, 여액을 회수하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 10배 부피의 에틸 아세테이트로 용해시키고 포화 소금물로 세척하고 유기층을 분리한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 및 노르말 헥산의 혼합액)로 정제하여 고체 상태의 에다라본 유도체를 수득하였다. 마지막 단계로, 상기 고체 중간체를 진한 염산 및 이소프로판올 혼합용액 (부피비 1:5)에 넣고 상온에서 4시간 교반한 후 감압농축, 이를 다시 이소프로판올 5배 부피를 투입하여 상온에서 3시간 교반, 여과하여 표제화합물을 염산염 형태의 고체로 수득하였다. (총 수율: 28%)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.30 - 3.60 (8H, m), 4.20 (1H, s), 6.08 (1H, s), 7.31 - 7.51 (5H, m), 8.14 (3H, br s)
[M+1]+, 400.1
실시예 1: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00005
제조예 1의 표제화합물 1mM을 출발물질로 하여, (S)-2-((t-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐아세트산 1당량과 함께 디클로로메탄 10배 부피에 투입하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 1.3당량, 히드록시벤조트리아졸 수화물 1.2당량 및 트리에틸아민 2.5당량을 투입하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후 포화 소금물 10배 부피로 반응액을 세척한 다음, 정제수 10배 부피로 다시 세척하였다. 분리된 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 및 노르말 헥산 혼합액)로 정제한 다음, 이를 다시 디클로로메탄 10배 부피로 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 2배 부피를 투입하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압농축한 다음, 에틸 아세테이트 및 정제수를 투입하여 분배시켰다. 유기용액층을 다시 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 분리된 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과된 유기용액을 감압건조하여 표제화합물을 미백색의 고체로 수득하였다. (수율: 67%) 수득한 물질의 구조분석은 하기 표 2에 기술된 바와 같다.
실시예 2: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-히드록시프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00006
제조예 1의 표제화합물 1mM을 출발물질로 하여, 아세틸-L-세린 1당량과 함께 디클로로메탄 10배 부피에 투입하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 1.3당량, 히드록시벤조트리아졸 수화물 1.2당량 및 트리에틸아민 2.5당량을 투입하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후 포화 소금물 10배 부피로 반응액을 세척한 다음, 정제수 10배 부피로 다시 세척하였다. 분리된 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 및 노르말 헥산 혼합액)로 정제하여 미백색의 고체 상태의 표제화합물을 수득하였다. (수율: 72%) 수득한 물질의 구조분석은 하기 표 2에 기술된 바와 같다.
실시예 3: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아미노-3-히드록시프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00007
제조예 1의 표제화합물 1mM 및 N-(t-부톡시카보닐)-D-세린 1당량을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 수득하였다. (수율: 59%) 수득한 물질의 구조분석은 하기 표 2에 기술된 바와 같다.
실시예 4: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-2-페닐아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00008
제조예 1의 표제화합물 1mM 및 (S)-2-아세트아미도-2-페닐아세트산 1당량을 사용하여, 실시예 2과 동일한 방법으로 표제화합물을 수득하였다. (수율: 59%) 수득한 물질의 구조분석은 하기 표 2에 기술된 바와 같다.
실시예 5: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00009
제조예 1의 표제화합물 1mM 및 (S)-2-((t-부톡시카보닐)아미노)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산 1당량을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 수득하였다. (수율: 65%) 수득한 물질의 구조분석은 하기 표 2에 기술된 바와 같다.
실시예 6: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아미노-3-머캅토프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00010
제조예 1의 표제화합물 1mM 및 N-(t-부톡시카보닐)-L-시스테인 1당량을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 수득하였다. (수율: 51%) 수득한 물질의 구조분석은 하기 표 2에 기술된 바와 같다.
실시예 7: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아세트아미도-3-머캅토프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00011
제조예 1의 표제화합물 1mM 및 N-아세틸-L-시스테인 1당량을 사용하여, 실시예 2과 동일한 방법으로 표제화합물을 수득하였다. (수율: 63%) 수득한 물질의 구조분석은 하기 표 2에 기술된 바와 같다.
상기 실시예들의 핵자기공명분석 및 질량분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 핵자기공명분석 질량분석
실시예 1 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51- 7.15, m, 13H, ArH), 6.01 (s, 1H, ArH), 4.79-7.68 (m, 1H, CH), 4.53 (s, 1H, CH), 3.92-3.11 (m, 8H, CH2), 2.37 (s, 3H, CH3), 0.88, (s, 9H) [M+1]+, 533.3
실시예 2 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.28 (m, 6H, NH merged with ArH), 6.68-6.61 (m, 1H, NH), 6.02 (s, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H, CH), 4.56-4.47 (m, 1H, CH), 4.01-3.30 (m, 10H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.01 (s, 3H, COCH3) 0.91 (s, 9H) [M+1]+, 529.3
실시예 3 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 8.10 (Brs, 2H, NH2), 7.27-7.49 (m, 5H, Ar), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.78-3.32 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 0.91 (s, 9H) [M+1]+, 487.3
실시예 4 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51- 7.23, (m, 10H, ArH), 6.68- 6.41, (Brs, 1H, NH), 6.02 (s, 1H, ArH), 5.51-5.41 (m, 1H, CH), 4.79-4.72 (m, 1H, CH), 3.90-3.11 (m, 8H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, COCH3), 0.92, (s, 9H) [M+1]+, 575.3
실시예 5 1H NMR (400MHz, MeOH) δ 7.52-7.32 (m, 5H, Ar), 6.68-6.43 (m, 3H, Ar), 6.08 (s, 1H, Ar), 4.74 (s, 1H, CH), 3.88-3.34 (m, 8H, CH2), 2.85-2.63 (m, 2H, CH2), 2.26 (s, 3H, CH3), 0.92 (s, 9H) [M+1]+, 579.3
실시예 6 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 6 Hz, 1H, NH), 7.50-7.27 (m, 5H, Ar), 6.03 (s, 1H, Ar), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H, CH), 3.93-3.21 (m, 9 H, CH2 , one CH), 3.24 (dd, J = 15 Hz, J = 3.6 Hz, 1H, CH2), 2.74 (dd, J = 15 Hz, J = 8.8 Hz 1H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 0.97 (s, 9H) [M+1]+, 503.2
실시예 7 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49- 7.14 (m, 6H ArH $ NH),6.80-6.58 (m, 1H, NH) 6.01 (s, 1H, ArH), 4.82-4.65 (m, 2H, Two CH), 3.98-3.26 (m, 8H, CH2), 3.00-2.68 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, COCH3), 0.92, (s, 9H) [M+1]+, 545.3
실험예 1: 약동학적 평가
상기 실시예 및 참고예의 화합물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 즉, 시험물질을 SD (Sprague-Dawley) 랫트 (rat)에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 에다라본 약물의 동태를 추적, 표준물질과 비교함으로써 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다. 구체적으로, 표준물질인 에다라본과 시험물질을 각각 경구투여하여 혈중 에다라본 물질의 농도를 분석하였다. 표준물질 및 시험물질은 각각 동일한 방법으로 조제한 후 랫트에 0.1 mmol/kg 용량으로 투여하였으며, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C18, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였으며, 랫트 공혈장과 각각의 상용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5,000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫트 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2,500 ng/ml 농도로 조제하였다. 전처리 방법은 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하였다. 튜브를 3,000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫트 혈장 중 유효성분, 즉 에다라본의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였고, Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계 처리하였다.
시험 결과, 표준물질 및 각 시험물질의 경구 투여 후 생체이용률을 정리하면 다음의 표 3과 같다.
시험물질 생체이용률 (F, %)
표준물질 (에다라본) 4.9
실시예 1 54.0
실시예 2 54.3
실시예 3 29.2
실시예 4 56.7
실시예 5 50.7
실시예 6 29.4
실시예 7 31.1
대표적인 실시예 2 화합물의 경우, 평균 AUCt는 1,868 hr*ng/ml, 평균 AUCi는 1,963 hr*ng/ml, 평균 Cmax는 206 ng/ml, 평균 Tmax는 4.17시간, 평균 t1/2은 5.74시간, 생체이용률은 54.3%이었다. 한편, 실시예 4 화합물의 경우, 평균 AUCt는 1,949 hr*ng/ml, 평균 AUCi는 2,240 hr*ng/ml, 평균 Cmax는 754 ng/ml, 평균 Tmax는 0.67시간, 평균 t1/2은 5.47시간, 생체이용률은 56.7%이었다.
상기 표 3의 결과에 나타나는 바와 같이, 특히, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4, 및 실시예 5 화합물의 경구 투여 생체이용률이 탁월하였다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    상기 화학식 1에서,
    R1은 D- 또는 L-아미노산, 및 이의 N-아세틸 유도체로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 아미노산은 글리신, 페닐글리신, 류신, 메티오닌, 발린, 알라닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 히스티딘, 세린, 시스테인, 아스파라긴, 트레오닌, t-류신, 글루타민, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 아르기닌, 및 3,4-디히드록시페닐알라닌으로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-히드록시프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아미노-3-히드록시프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-2-페닐아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아미노-3-머캅토프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트; 또는
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-((R)-2-아세트아미도-3-머캅토프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  4. 활성 성분으로 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 신경퇴행성 또는 운동신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 다발성경화증, 근육긴장이상증, 척수성 근위축증, 염증성 신경병증, 또는 알콜성 치매인, 약학 조성물.
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