JP5157997B2

JP5157997B2 - ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法

Info

Publication number: JP5157997B2
Application number: JP2009087423A
Authority: JP
Inventors: 幸子有江; 将紀杉田; 慎飯田
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Current assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2009-03-31
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2029-03-31
Also published as: JP2010235547A

Description

本発明は、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドをラセミ化して、医農薬中間体として大変重要なＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを、高純度かつ高収率で取得するための操作性に優れた製造方法に関するものである。

従来、立体選択性を有する酵素または該酵素を有する微生物若しくはその処理物を、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドに作用させてＬ体選択的加水分解を行うことにより、光学活性Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを生成させた後、未反応のＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを有機溶媒に溶解させ、光学活性Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを有機溶媒から析出させる方法が知られている（例えば、特許文献１，２，３参照）。この際、未反応のＤ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドは有機溶媒の溶液として得られるが、原料の有効な利用法として、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドをラセミ化してＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドとし立体選択的加水分解反応に循環利用することが重要である。

従来、光学活性アミノ酸アミドのラセミ化方法として、光学活性アミノ酸アミドとカルボキシル化合物を反応させてシッフ塩基とし、続いてラセミ化する方法（例えば、特許文献４参照）、光学活性アミノ酸アミド溶液に強塩基を触媒として添加して加熱する方法（例えば、特許文献３，５，６参照）、酵素を使用してラセミ化する方法（例えば、特許文献７参照）が知られている。これらの中でより簡便な方法は、光学活性アミノ酸アミド溶液に強塩基を触媒として添加して加熱する方法であり、ラセミ化反応の後、ラセミ体アミノ酸アミドは再結晶等により分離される。ラセミ体アミノ酸アミドを分離する方法として、強塩基性条件で溶液中からラセミ体アミノ酸アミドを析出させる方法（例えば、特許文献５参照）、塩基性触媒を中和剤で不活性化してからその塩を系外に除去しラセミ体のアミノ酸アミドを析出させる方法（例えば、特許文献６参照）等がある。

しかし、特許文献５に示された、ラセミ化条件である強塩基性溶液中からＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを析出させる方法では、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド中にｔｅｒｔ−ロイシンが０．９%混入するため、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの純度が低い。

一方で、塩基性触媒を中和剤で不活性化してからＤＬ−アミノ酸アミドを析出させる方法（例えば、特許文献６参照）をＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドに適用した場合、塩酸、硫酸をはじめとする無機酸や、蟻酸、プロピオン酸をはじめとする有機酸による中和を行うと、反応液がゲル化する問題が生じた。反応液の流動性が失われると、実験室レベルでは操作可能な場合もあるものの、工業的スケールの操作においては反応液の混合や移送が著しく困難となる。この問題を解決するため、反応液に有機溶媒を加えれば流動性は多少改善するが、多量の有機溶媒を使用することは工業的に好ましくない。

また、高純度のＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを取得したい場合には、塩基性触媒の塩を除去する必要がある。しかし、塩基性触媒の塩を除去する操作を濾過や遠心分離などの固液分離法で行う場合には、ゲル化した反応液からの固液分離が困難となり、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドに塩が混入して純度を低下させる原因となる。さらに、塩基性触媒の塩を除去するために再結晶を行う場合には、塩基性触媒の中和剤として塩酸、硫酸などの酸を使用すると塩基性触媒の塩の再結晶溶媒に対する溶解度が低いことが多く、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドに塩が混入しやすい。DL−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの取得効率の面からも次工程以降への影響の面からも、塩の混入は最小限に抑えることが望ましいが、通常の方法では困難である。
このように、文献記載の方法では、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化方法として工業的に実施することが困難であることが判明した。

特開２００１−１１０３４号公報特開２００１−３２８９７０号公報特開２００２−２５３２９３号公報特開２００２−３７７６７号公報特開２００２−３２８９７１号公報特開昭６１−１９７５３０号公報特表２００５−５２９６１１号公報

本発明の目的は、医薬品原料として重要なｔｅｒｔ−ロイシンアミドの工業的に実施可能で反応液をゲル化させることのない、操作性に優れた製造方法を確立し提供することにある。

本発明者らは工業的に実施可能で、ラセミ化後に塩基性触媒を中和し不活性化する工程において反応液がゲル化することのない、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法に関して鋭意検討した結果、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドに塩基性化合物を添加し加熱してラセミ化した後、酸を加えて中和し塩基性触媒を不活性化するに当たり、添加剤として酢酸を使用することにより、反応液のゲル化を生じることなく高収率、高純度のＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを工業的に容易に取得できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを得るための（１）〜（３）に示す製造方法に関する。
（１）光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを、有機溶媒中、塩基性触媒の存在下に反応させてラセミ化し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを取得する方法において、ラセミ化反応後、酢酸根を有する酸性物質を反応液に添加することによって塩基性触媒を不活性化することを特徴とする、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドからのＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法。
（２）有機溶媒が２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノールおよび２−ブタノールから選ばれる一種以上である、（１）に記載のＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法。
（３）塩基性触媒の５０ｍｏｌ％以上が酢酸塩となるように酢酸根を有する酸性物質を反応液に添加する、（１）に記載のＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法。

本発明の方法によれば、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを塩基性触媒によりラセミ化して、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドに変換する製造方法において、反応液をゲル化させることなくＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを高純度かつ高収率に取得することが可能となる。

本発明の目的は、医薬品原料として重要なｔｅｒｔ−ロイシンアミドの工業的に実施可能で反応液をゲル化させることのない、操作性に優れ、簡便かつ経済的な製造方法を確立し提供することにある。

本発明で用いる光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドは精製されたものでも、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのＬ体またはＤ体選択的加水分解反応後、溶媒置換を経て有機溶媒の溶液として分離取得されるものでもよい。有機溶媒としては光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを溶解させるもので、沸点においてラセミ化が進行するものであればよく、特に制限はないが、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノールまたは２−ブタノール等のアルコール類が好適に使用される。

ラセミ化反応に使用される塩基性触媒は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコラートのうち少なくとも１種類が選ばれる。例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、カリウムｔ−ブチラート等が挙げられる。加えられる塩基性触媒の量は、ラセミ化反応液中のｔｅｒｔ−ロイシンアミドに対して０．０１〜１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量、さらに好ましくは０．０５〜０．２モル当量である。塩基性触媒の添加量がこの範囲よりも少ない場合には、ラセミ化の進行が非常に遅くなり、多い場合にはｔｅｒｔ−ロイシンアミドの加水分解によるｔｅｒｔ−ロイシンの生成が多くなるため不適当である。また、溶媒または塩基性触媒により反応液に持ち込まれた水分は、ラセミ化反応に先立って蒸留などの水分除去操作を行うことで１重量％以下まで除去することが好ましく、これによって水分の存在で副生しやすくなるｔｅｒｔ−ロイシンの生成を抑制することが可能である。

光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化反応を行う際の反応温度および反応時間は塩基性触媒の種類、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの濃度、溶媒等の諸要因により異なり、特に限定されないが、例えば２−メチル−１プロパノールでは、反応温度１００〜１３０℃で１０分〜４８時間行うのが好ましい。

ラセミ化反応後、塩基性触媒を不活性化するため、酢酸根を有する酸性物質を中和剤として添加する。中和剤の組成は、ゲル化を生じない範囲として、塩基性触媒の５０モル％以上が酢酸塩となるようにすることが望ましい。中和剤の添加条件は特に限定されないが、局所的にｔｅｒｔ−ロイシンアミドの塩が析出すると操作が困難になるため、反応液を撹拌しながら滴下することが好ましい。

中和剤の添加後、アルカリ金属酢酸塩を除去する必要があれば、再結晶の前に濾過または遠心分離等の通常の固液分離法によって分離することが可能である。必要に応じて反応液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの貧溶媒を添加する。貧溶媒としては、温度によるｔｅｒｔ−ロイシンアミドの溶解度差が大きく、かつｔｅｒｔ−ロイシンおよび金属酢酸塩の溶解度が再結晶温度において高いものであればよく、好適には、アルコール系溶媒、その一例としてメタノールを２０％以上含む溶媒とするのが好ましい。例えば溶媒として２−メチル−１−プロパノールのみを使用した場合にはｔｅｒｔ−ロイシンアミドにｔｅｒｔ−ロイシンや金属酢酸塩等の不純物が混入して純度を低下させるため、固液分離法によりこれらの不純物を除去することが必要になり、収率の低下も免れない。しかし、アルコール系溶媒を加えることでこれら不純物を溶媒に溶解させることが可能になり、再結晶前にｔｅｒｔ−ロイシンおよび金属酢酸塩を除去しなくても再結晶で純度の高いＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを取得することができる。結晶として析出するＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドは、一般的な固液分離法、例えば濾過または遠心分離等によって分離し、不純物を溶解する溶媒によって洗浄、続いて乾燥することによって取得される。

ゲル化が生じる理由の詳細は明らかではないが、ｔｅｒｔ−ロイシン類似の構造を有するアミノ酸は、水素結合の分子間相互作用により低分子でありながらゲルを生成する性質が知られている（英謙二, 高分子論文集, ５２,７７３（１９９５）、英謙二, 高分子論文集, ５５,５８５（１９９８））。例えば、ｔｅｒｔ−ロイシンの構造異性体であるイソロイシンの誘導体では、水素結合の分子間相互作用によりイソロイシンの超分子的なネットワークを形成し、溶媒分子をネットワーク中に閉じ込めるために、溶媒の流動性を低下させると言われている。ｔｅｒｔ−ロイシンアミドラセミ化後の反応液には微量のｔｅｒｔ−ロイシンが含まれており、従って、ｔｅｒｔ−ロイシンにおいても同様の現象が起こっていると考えられる。ゆえに、有機溶媒のゲル化が生じていると考えられる。

次に、本発明を実施例および比較例をもってより具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
なお、ｔｅｒｔ−ロイシンまたはｔｅｒｔ−ロイシンアミドの分析は、以下に示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行った。
ＨＰＬＣ分析条件１：
カラム：スミキラルＯＡ−５０００（４．６φ×５０ｍｍ）
溶離液：硫酸銅１ｍＭ水溶液
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
ＨＰＬＣ分析条件２：
カラム：ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（４．６φ×２５０ｍｍ）
溶離液：過塩素酸５０ｍＭ水溶液
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＲＩ
ラセミ化率は以下に示す式１のように定義した。
式１
ラセミ化率（％）＝Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド（ｍｏｌ）／（Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド＋Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド）（ｍｏｌ）×２００
また、ナトリウムイオンの分析はＩＣＰ（ＶＡＬＩＡＮＶＩＳＴＡ−ＰＲＯ）で行った。

実施例１
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド６４．３ｇ（０．４９４ｍｏｌ）を含む２−メチル―１−プロパノール溶液８２４ｇに水酸化ナトリウム１．９０ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加し、１１０℃で常圧蒸留して１５８ｇまで濃縮した。続いて反応液を１１７℃で４．５時間還流し、ラセミ化反応を行った。ラセミ化反応の進行は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件１で分析した。反応液中のｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は９６．６％であった。
ラセミ化反応終了後、反応液を撹拌しながら酢酸２．８５ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加した。反応液のゲル化は認められなかった。この反応液を、１１０℃で常圧蒸留して反応液重量が９６ｇとなるまで濃縮し、メタノール７０ｍｌを加え、マイナス２０℃で再結晶させた。析出した結晶を濾取し、メタノール１０８ｍｌで洗浄、真空乾燥し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド５６．６ｇ（０．４３４ｍｏｌ）を取得した。得られたＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの純度をＨＰＬＣ分析条件２で分析した結果、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの純度は９９．９％、収率８７．５％であった。また、ＨＰＬＣ分析条件１で分析した結果、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は１００％であった。このＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド中に含まれるナトリウムイオンは０．０２％、ｔｅｒｔ−ロイシンは検出されなかった。

実施例２
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド６４．３ｇ（０．４９４ｍｏｌ）を２−プロパノール１６０ｇに溶解し、水酸化ナトリウム１．９０ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加した。この反応液を８４℃で１０時間還流し、ラセミ化反応を行った。反応液中のｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は８８．３％であった。
ラセミ化反応終了後、反応液を撹拌しながら酢酸２．８５ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加した。反応液のゲル化は認められなかった。この反応液を、８４℃で常圧蒸留して反応液重量が９６ｇとなるまで濃縮し、メタノール７０ｍｌを加え、マイナス２０℃で再結晶させた。析出した結晶を濾取し、メタノール１１０ｍｌで洗浄、真空乾燥し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド４８．９ｇ（０．３７５ｍｏｌ）を取得した。得られたＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの純度は９９．９％、収率７６．０％であった。また、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は１００％であった。このＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド中に含まれるナトリウムイオンは０．０２％、ｔｅｒｔ−ロイシンは検出されなかった。

実施例３
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド６４．３ｇ（０．４９４ｍｏｌ）を１−ブタノール１６０ｇに溶解し、水酸化ナトリウム１．９０ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加した。この反応液を１１７℃で５時間還流し、ラセミ化反応を行った。反応液中のｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は９７．２％であった。
ラセミ化反応終了後、反応液を撹拌しながら酢酸２．８５ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加した。反応液のゲル化は認められなかった。この反応液を、１１７℃で常圧蒸留して反応液重量が９６ｇとなるまで濃縮し、メタノール７０ｍｌを加え、マイナス２０℃で再結晶させた。析出した結晶を濾取し、メタノール１１０ｍｌで洗浄、真空乾燥し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド５５．４ｇ（０．４２６ｍｏｌ）を取得した。得られたＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの純度は９９．９％、収率８６．２％であった。また、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は１００％であった。このＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド中に含まれるナトリウムイオンは０．０２％、ｔｅｒｔ−ロイシンは検出されなかった。

実施例４
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド６４．３ｇ（０．４９４ｍｏｌ）を２−ブタノール１６０ｇに溶解し、水酸化ナトリウム１．９０ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加した。この反応液を１００℃で８時間還流し、ラセミ化反応を行った。反応液中のｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は９６．３％であった。
ラセミ化反応終了後、反応液を撹拌しながら酢酸２．８５ｇ（０．０４７４ｍｏｌ）を添加した。反応液のゲル化は認められなかった。この反応液を、１００℃で常圧蒸留して反応液重量が９６ｇとなるまで濃縮し、メタノール７０ｍｌを加え、マイナス２０℃で再結晶させた。析出した結晶を濾取し、メタノール１１０ｍｌで洗浄、真空乾燥し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド５２．９ｇ（０．４０６ｍｏｌ）を取得した。得られたＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの純度は９９．９％、収率８２．３％であった。また、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は１００％であった。このＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド中に含まれるナトリウムイオンは０．０２％、ｔｅｒｔ−ロイシンは検出されなかった。

実施例５
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド１０．７１ｇ（０．０８２３ｍｏｌ）を含む２−メチル―１−プロパノール溶液１３５ｇに水酸化ナトリウム０．３３ｇ（０．００８２ｍｏｌ）を添加し、１１０℃で常圧蒸留して２６ｇまで濃縮した。続いて反応液を１１７℃で４．５時間還流し、ラセミ化反応を行った。反応液中のｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は９６．２％であった。
ラセミ化反応終了後、反応液を撹拌しながら酢酸：塩酸＝５０：５０ｍｏｌ比で混合した酸０．６７ｇ（０．００８２ｍｏｌ）を添加した。反応液のゲル化は認められなかった。この反応液を、１１０℃で常圧蒸留して反応液重量が１６ｇとなるまで濃縮し、メタノール１２ｍｌを加え、マイナス２０℃で再結晶させた。析出した結晶を濾取し、メタノール１８ｍｌで洗浄、真空乾燥し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド９．１３ｇ（０．０７０１ｍｏｌ）を取得した。得られたＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの純度は９８．０％、収率８５．２％であった。また、ｔｅｒｔ−ロイシンアミドのラセミ化率は１００％であった。このＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド中に含まれるナトリウムイオンは０．７９％、ｔｅｒｔ−ロイシンは検出されなかった。

比較例１
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド３．０１ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を含む２−メチル―１−プロパノール溶液６０．０１ｇに水酸化ナトリウム０．１１３ｇ（０．００２８３ｍｏｌ）を添加し、１１０℃で常圧蒸留して反応液重量が１２．９６ｇとなるまで濃縮した。続いて反応液を１１７℃で５．３時間還流し、ラセミ化反応を行った。ラセミ化率は８９．０％であった。１１０℃で常圧蒸留して反応液重量が４．８３ｇとなるまで濃縮し、メタノール４ｍｌを加え、マイナス２０℃で再結晶させた。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄、真空乾燥し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド２．５０ｇ（０．０１９３ｍｏｌ）を取得した。収率８３．５％。このＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド中に含まれるナトリウムイオンは０．２５％、ｔｅｒｔ−ロイシンは０．１５％であった。

比較例２
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド２．２７ｇ（０．０１７４ｍｏｌ）を含む２−メチル―１−プロパノール溶液３９．５６ｇに水酸化ナトリウム０．０７３６ｇ（０．００１８４ｍｏｌ）を添加し、１１０℃で常圧蒸留して９．８４ｇまで濃縮した。続いて反応液を１１０℃で６．８時間還流し、ラセミ化反応を行った。ラセミ化率は９７．２％であった。ラセミ化反応終了後、反応液を撹拌しながら塩化アンモニウム０．０９８７ｇ（０．００１８５ｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応液全体がゲル化した。

比較例３〜１０
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミド３５．１９ｇ（０．２７０３ｍｏｌ）を含む２−メチル―１−プロパノール溶液１２５．２１ｇに水酸化ナトリウム１．１４ｇ（０．０２８６ｍｏｌ）を添加し、反応液を１１２℃で６時間還流し、ラセミ化反応を行った。ラセミ化率は９７．８％、ｔｅｒｔ−ロイシン含有率はｔｅｒｔ−ロイシンアミド仕込み量に対し３．９％であった。この反応液を５ｇずつに分け、２−メチル―１−プロパノール７ｇを加えた後、表１に示す中和剤それぞれを反応液に含まれる水酸化ナトリウムと等モル量加えて３０分間撹拌した。その後、反応液の外観観察を行った結果を表１に示す。いずれの中和剤でもゲル化が観測された。

Claims

光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを、有機溶媒中、塩基性触媒の存在下に反応させてラセミ化し、ＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドを取得する方法において、ラセミ化反応後、酢酸根を有する酸性物質を反応液に添加することによって塩基性触媒を不活性化することを特徴とする、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンアミドからのＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法。
有機溶媒が２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ブタノールおよび２−ブタノールから選ばれる一種以上である、請求項１に記載のＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法。
塩基性触媒の５０ｍｏｌ％以上が酢酸塩となるように酢酸根を有する酸性物質を反応液に添加する、請求項１に記載のＤＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンアミドの製造方法。