JPH07149688A - ２−アリールプロピオン酸化合物の光学分割方法 - Google Patents
２−アリールプロピオン酸化合物の光学分割方法Info
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- JPH07149688A JPH07149688A JP34031393A JP34031393A JPH07149688A JP H07149688 A JPH07149688 A JP H07149688A JP 34031393 A JP34031393 A JP 34031393A JP 34031393 A JP34031393 A JP 34031393A JP H07149688 A JPH07149688 A JP H07149688A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】
（Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素を示
す）で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸化合
物の光学分割方法の提供。 【構成】分割剤として１−フェニルエチルアミン又は１
−（４−メチルフェニル）エチルアミンから選ばれる光
学対掌体の一つを、選定された溶媒中、ラセミ体２−ア
リールプロピオン酸化合物と反応させる。
す）で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸化合
物の光学分割方法の提供。 【構成】分割剤として１−フェニルエチルアミン又は１
−（４−メチルフェニル）エチルアミンから選ばれる光
学対掌体の一つを、選定された溶媒中、ラセミ体２−ア
リールプロピオン酸化合物と反応させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、有機カルボン酸化合
物、とりわけ２−アリールプロピオン酸化合物を光学的
に活性な状態で取得するための光学分割方法に係わるも
のである。従って、光学的に活性な２−アリールプロピ
オン酸を取得するうえで利用されるものである。
物、とりわけ２−アリールプロピオン酸化合物を光学的
に活性な状態で取得するための光学分割方法に係わるも
のである。従って、光学的に活性な２−アリールプロピ
オン酸を取得するうえで利用されるものである。
【０００２】
【従来の技術】ラセミ体を、それぞれの対掌体に分離す
るために最も普通に採られている方法は、ラセミ体と光
学活性なアミンや酸とを反応させて塩をつくり生成した
塩の溶解度の差を利用して分別し、得られる塩に中和等
の適宜方法を講じてもとの物質を再生し、それぞれの対
掌体を得るというものである。
るために最も普通に採られている方法は、ラセミ体と光
学活性なアミンや酸とを反応させて塩をつくり生成した
塩の溶解度の差を利用して分別し、得られる塩に中和等
の適宜方法を講じてもとの物質を再生し、それぞれの対
掌体を得るというものである。
【０００３】ここでは、ラセミ体が塩基化合物である場
合には分割試薬として、（＋）又は（−）−酒石酸、
（−）−リンゴ酸、（−）−マンデル酸などが用いら
れ、酸性化合物の場合には、分割試薬としてブルシン、
シンコニン、キニーネ、ストリキニーネ、モルヒネ等の
光学活性なアミンを用いるのが一般である。
合には分割試薬として、（＋）又は（−）−酒石酸、
（−）−リンゴ酸、（−）−マンデル酸などが用いら
れ、酸性化合物の場合には、分割試薬としてブルシン、
シンコニン、キニーネ、ストリキニーネ、モルヒネ等の
光学活性なアミンを用いるのが一般である。
【０００４】しかしながら、どのラセミ体に、どの分割
試薬を使用すれば良いかということについて、一義的あ
るいは法則的に定めることができるというものではな
く、現実に分割を受けるラセミ体に種々の分割試薬、溶
媒等を、条件を変えながら、適用してみて事の成否を究
明するという方法が採られているのである。
試薬を使用すれば良いかということについて、一義的あ
るいは法則的に定めることができるというものではな
く、現実に分割を受けるラセミ体に種々の分割試薬、溶
媒等を、条件を変えながら、適用してみて事の成否を究
明するという方法が採られているのである。
【０００５】本件発明が対象としている２−アリールプ
ロピオン酸の光学分割に係わる事例として、 （１）２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを使って光
学分割し、（Ｓ）−（＋）−２−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸を得ているものがある（Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６２１，３４，１９５９年）。
ロピオン酸の光学分割に係わる事例として、 （１）２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを使って光
学分割し、（Ｓ）−（＋）−２−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸を得ているものがある（Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６２１，３４，１９５９年）。
【０００６】（２）２−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオン酸をモルヒネを使って分割した事例があるが、
分割試薬の取り扱いに法的制約があることや、左旋性の
化合物はモルヒネと塩をつくるので分離が容易である
が、右旋性のものは然程簡単にはゆかない（Ａｎｎ．Ｃ
ｈｉｍ．２５，４８３，１９０２年）。などがある。
ロピオン酸をモルヒネを使って分割した事例があるが、
分割試薬の取り扱いに法的制約があることや、左旋性の
化合物はモルヒネと塩をつくるので分離が容易である
が、右旋性のものは然程簡単にはゆかない（Ａｎｎ．Ｃ
ｈｉｍ．２５，４８３，１９０２年）。などがある。
【０００７】本件発明者らの実験的確認によれば、ラセ
ミ体２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を分
割するために、前出のＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．６２１，３４（１９５９年）に記載されている条件
を２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を２−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に代えた以外は同
じにして、実験を試みたがジアステレオマーの結晶を取
得するに至らなかったという経緯がある。（参考例２参
照）
ミ体２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を分
割するために、前出のＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．６２１，３４（１９５９年）に記載されている条件
を２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を２−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に代えた以外は同
じにして、実験を試みたがジアステレオマーの結晶を取
得するに至らなかったという経緯がある。（参考例２参
照）
【０００８】酵素による反応の特異性を利用して、ラセ
ミ体２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチ
ルエステルの一方対掌体だけを選択的に加水分解させて
取り除き、残った他方対掌体を取得する方法（特開昭６
３−６３３９７号）があるが、生成物の光学純度が悪
い。
ミ体２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチ
ルエステルの一方対掌体だけを選択的に加水分解させて
取り除き、残った他方対掌体を取得する方法（特開昭６
３−６３３９７号）があるが、生成物の光学純度が悪
い。
【０００９】いづれの方法を採るにしても、分割後の光
学純度が満足されるものでなければならないことは無論
のことであるから、同じ手法を何度も繰り返すとか、他
の方法と組み合わせるとかして満足のゆく対掌体を取り
出すこととなるのである。このような状況のもとにおい
て、本件発明者らは、試行錯誤のすえ、２−アリールプ
ロピオン酸の光学活性体を満足すべき光学純度で取得す
ることができる極めてシンプルな分割方法を見い出した
ものである。
学純度が満足されるものでなければならないことは無論
のことであるから、同じ手法を何度も繰り返すとか、他
の方法と組み合わせるとかして満足のゆく対掌体を取り
出すこととなるのである。このような状況のもとにおい
て、本件発明者らは、試行錯誤のすえ、２−アリールプ
ロピオン酸の光学活性体を満足すべき光学純度で取得す
ることができる極めてシンプルな分割方法を見い出した
ものである。
【００１０】
（式中Ａｒは置換されていてもよい芳香族炭化水素を示
す）で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸を原
料として極めて簡単な操作でもって、光学対掌体を優れ
た光学純度で取得する方法を提供する。
す）で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸を原
料として極めて簡単な操作でもって、光学対掌体を優れ
た光学純度で取得する方法を提供する。
【００１１】
（式中Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
を示す）で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸
化合物に分割剤として１−フェニルエチルアミン又は１
−（４−メチルフェニル）エチルアミンから選ばれる光
学対掌体の一つを選定された溶媒中、反応させ、析出す
る結晶を取得する。
を示す）で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸
化合物に分割剤として１−フェニルエチルアミン又は１
−（４−メチルフェニル）エチルアミンから選ばれる光
学対掌体の一つを選定された溶媒中、反応させ、析出す
る結晶を取得する。
【００１２】ここにおいて、原料化合物における置換基
を有していてもよい置換基としては、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＨ３Ｏ−、Ｃ２Ｈ５Ｏ−、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ
５−、Ｃ３Ｈ７−（ノルマル及びイソ）、Ｃ４Ｈ９−
（ノルマル、イソ、ターシャリー）が挙げられ、選定さ
れた溶媒としては、水を加えないアルコール、水を加え
られていてもよいアセトン、メチルエチルケトン、水を
加えられている酢酸エステル（メチルエステル、エチル
エステル）、水を加えられているメチルイソブチルケト
ンが挙げられる。
を有していてもよい置換基としては、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＨ３Ｏ−、Ｃ２Ｈ５Ｏ−、ＣＨ３−、Ｃ２Ｈ
５−、Ｃ３Ｈ７−（ノルマル及びイソ）、Ｃ４Ｈ９−
（ノルマル、イソ、ターシャリー）が挙げられ、選定さ
れた溶媒としては、水を加えないアルコール、水を加え
られていてもよいアセトン、メチルエチルケトン、水を
加えられている酢酸エステル（メチルエステル、エチル
エステル）、水を加えられているメチルイソブチルケト
ンが挙げられる。
【００１３】反応は冷却下乃至加熱下に行われ、反応後
室温にて撹拌することによって、ジアステレオマーが析
出する。分割剤として使用される１−フェニルエチルア
ミン又は１−（４−メチルフェニル）エチルアミンから
選ばれる光学対掌体は、ラセミ体２−アリールプロピオ
ン酸１モルに対し、理論上は０．５モル、即ち対掌体と
当モル使用すればよいことになるが、多すぎるとジアス
テレオマーの光学純度が低下するし、少なすぎるとジア
ステレオマーの取得量が減少するので、対掌体相当量と
して、５〜１０％過剰に使用するのがよく、Ｒ体、Ｓ体
いづれの対掌体を先に加えても支障はない。場合によっ
ては、分割剤としての１−フェニルエチルアミン又は１
−（４−メチルフェニル）エチルアミンと２−アリール
プロピオン酸とのジアステレオマーの一つを反応液中に
存在させることがジアステレオマーの析出を助長するこ
とがある。ここに得たジアステレオマーを前記選定され
た溶媒に懸濁等して、洗浄処理を施すと取得物の光学純
度の向上に有効である。
室温にて撹拌することによって、ジアステレオマーが析
出する。分割剤として使用される１−フェニルエチルア
ミン又は１−（４−メチルフェニル）エチルアミンから
選ばれる光学対掌体は、ラセミ体２−アリールプロピオ
ン酸１モルに対し、理論上は０．５モル、即ち対掌体と
当モル使用すればよいことになるが、多すぎるとジアス
テレオマーの光学純度が低下するし、少なすぎるとジア
ステレオマーの取得量が減少するので、対掌体相当量と
して、５〜１０％過剰に使用するのがよく、Ｒ体、Ｓ体
いづれの対掌体を先に加えても支障はない。場合によっ
ては、分割剤としての１−フェニルエチルアミン又は１
−（４−メチルフェニル）エチルアミンと２−アリール
プロピオン酸とのジアステレオマーの一つを反応液中に
存在させることがジアステレオマーの析出を助長するこ
とがある。ここに得たジアステレオマーを前記選定され
た溶媒に懸濁等して、洗浄処理を施すと取得物の光学純
度の向上に有効である。
【００１４】かくて、取得したジアステレオマーを適宜
溶媒中塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、蓚酸等の水溶液を用いて塩
を分解し、目的物たる２−アリールプロピオン酸光学対
掌体を取得することができる。
溶媒中塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、蓚酸等の水溶液を用いて塩
を分解し、目的物たる２−アリールプロピオン酸光学対
掌体を取得することができる。
【００１５】かくて、得られる２−アリールプロピオン
酸の光学対掌体は、その光学純度において極めて優れて
いるという特徴を備えている。一回限りの分割操作で驚
くべき光学純度のものが得られることになる。
酸の光学対掌体は、その光学純度において極めて優れて
いるという特徴を備えている。一回限りの分割操作で驚
くべき光学純度のものが得られることになる。
【００１６】以下、実施例を記述して、本件発明の手順
を具体的に説明する。
を具体的に説明する。
【実施例１】（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミ
ン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６゜（ｎｅａｔ））１９
０．８９ｇ、トルエン１２５０ｍｌらなる溶液に２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸２５０ｇを室
温で分割添加した。室温で０．５時間、続いて内温９０
〜９５℃で１時間攪拌した後冷却した。氷水冷却攪拌を
１時間行なった後結晶を濾取しトルエンで洗浄し、２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン塩４２６．９ｇを得
た。ｍｐ．１２４−１３４℃
ン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６゜（ｎｅａｔ））１９
０．８９ｇ、トルエン１２５０ｍｌらなる溶液に２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸２５０ｇを室
温で分割添加した。室温で０．５時間、続いて内温９０
〜９５℃で１時間攪拌した後冷却した。氷水冷却攪拌を
１時間行なった後結晶を濾取しトルエンで洗浄し、２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン塩４２６．９ｇを得
た。ｍｐ．１２４−１３４℃
【００１７】
【実施例２】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩２０
０ｇにアセトン１８００ｍｌを加え１時間加熱還流し
た。（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミ
ン塩を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１時間攪
拌した。析出結晶を濾取しアセトンで洗浄し類白色結晶
７１．４４ｇ（ＨＰＬＣ９６．６％ｅｅ）を得た。これ
をアセトン２８５ｍｌに懸濁し１時間加熱還流後、内温
２０℃で１時間攪拌し結晶を濾取しアセトンで洗浄して
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩
６５．５２ｇ（ｍｐ．１５１−１５３℃［α］Ｄ ２０＝
＋１４．６゜（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９
８．２％ｅｅ）を得た。
ン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩２０
０ｇにアセトン１８００ｍｌを加え１時間加熱還流し
た。（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミ
ン塩を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１時間攪
拌した。析出結晶を濾取しアセトンで洗浄し類白色結晶
７１．４４ｇ（ＨＰＬＣ９６．６％ｅｅ）を得た。これ
をアセトン２８５ｍｌに懸濁し１時間加熱還流後、内温
２０℃で１時間攪拌し結晶を濾取しアセトンで洗浄して
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩
６５．５２ｇ（ｍｐ．１５１−１５３℃［α］Ｄ ２０＝
＋１４．６゜（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９
８．２％ｅｅ）を得た。
【００１８】（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエ
チルアミン塩６０ｇ、酢酸エチル３００ｍｌ、水１５０
ｍｌの混合物に氷水冷却下濃塩酸２３．９８ｇを加えｐ
Ｈ２とした。有機層を分取し更に酢酸エチルで水層を再
抽出した。有機層を合わせ水洗し無水硫酸マグネシウム
乾燥し、減圧濃縮して３３．６８ｇの結晶を得た。これ
を水で再結晶して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸の針状結晶３１．８２ｇを得
た。（ｍｐ．１６４−１６５℃ ［α］Ｄ ２０＝＋７
０．３゜（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９８．
９％ｅｅ）
ェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエ
チルアミン塩６０ｇ、酢酸エチル３００ｍｌ、水１５０
ｍｌの混合物に氷水冷却下濃塩酸２３．９８ｇを加えｐ
Ｈ２とした。有機層を分取し更に酢酸エチルで水層を再
抽出した。有機層を合わせ水洗し無水硫酸マグネシウム
乾燥し、減圧濃縮して３３．６８ｇの結晶を得た。これ
を水で再結晶して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸の針状結晶３１．８２ｇを得
た。（ｍｐ．１６４−１６５℃ ［α］Ｄ ２０＝＋７
０．３゜（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９８．
９％ｅｅ）
【００１９】先の二つのアセトン母液を減圧濃縮し残さ
にトルエンを加え分散後、析出結晶を濾取し１１１．０
９ｇの類白色結晶を得た。この結晶に酢酸エチル５００
ｍｌ、水２００ｍｌを加え、氷水冷却下濃塩酸４４．３
９ｇを加えてｐＨ２とした後有機層を分取した。水層を
酢酸エチルで再抽出した後有機層を合わせ水洗浄し、無
水硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。残さにヘキサ
ンを加え分散後結晶を濾取し、６１．４６ｇ（ＨＰＬＣ
６０．２％ｅｅ）を得た。この結晶６０ｇを（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝−
４０．７°（ｎｅａｔ））４５．８１ｇ、トルエン３０
０ｍｌからなる溶液に室温で分割添加した。室温で０．
５時間、続いて内温８５〜９０℃で１時間攪拌した後冷
却した。氷水冷却攪拌を１時間行なった後結晶を濾取
し、トルエンで洗浄し１０３．２９ｇの結晶を得た。こ
の結晶にアセトン４１０ｍｌを加え１時間加熱還流した
後冷却し、３０℃で１時間攪拌してから結晶を濾取し７
０．８８ｇ（ＨＰＬＣ９４．２％ｅｅ）を得た。更にこ
の結晶をアセトン２８０ｍｌに懸濁し、１時間加熱還流
後冷却し２５℃で１時間攪拌して結晶を濾取、アセトン
洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル
アミン塩６１．９４ｇ（ｍｐ．１５２−１５４℃［α］
Ｄ ２０＝−１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） Ｈ
ＰＬＣ９８．２％ｅｅ）を得た。（Ｒ）−（−）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン塩６１．９ｇ、酢酸
エチル２００ｍｌ、水１００ｍｌの混合物に氷水冷却下
濃塩酸２４．７８ｇを加えｐＨ２とした。有機層を分取
し更に水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ
水洗し、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧濃縮して３
３．０５ｇの結晶を得た。これを水で再結晶して（Ｒ）
−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸３１．４０ｇを得た。（ｍｐ−１６５−１６６℃
［α］Ｄ ２０＝−７１．２°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上）
にトルエンを加え分散後、析出結晶を濾取し１１１．０
９ｇの類白色結晶を得た。この結晶に酢酸エチル５００
ｍｌ、水２００ｍｌを加え、氷水冷却下濃塩酸４４．３
９ｇを加えてｐＨ２とした後有機層を分取した。水層を
酢酸エチルで再抽出した後有機層を合わせ水洗浄し、無
水硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。残さにヘキサ
ンを加え分散後結晶を濾取し、６１．４６ｇ（ＨＰＬＣ
６０．２％ｅｅ）を得た。この結晶６０ｇを（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝−
４０．７°（ｎｅａｔ））４５．８１ｇ、トルエン３０
０ｍｌからなる溶液に室温で分割添加した。室温で０．
５時間、続いて内温８５〜９０℃で１時間攪拌した後冷
却した。氷水冷却攪拌を１時間行なった後結晶を濾取
し、トルエンで洗浄し１０３．２９ｇの結晶を得た。こ
の結晶にアセトン４１０ｍｌを加え１時間加熱還流した
後冷却し、３０℃で１時間攪拌してから結晶を濾取し７
０．８８ｇ（ＨＰＬＣ９４．２％ｅｅ）を得た。更にこ
の結晶をアセトン２８０ｍｌに懸濁し、１時間加熱還流
後冷却し２５℃で１時間攪拌して結晶を濾取、アセトン
洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル
アミン塩６１．９４ｇ（ｍｐ．１５２−１５４℃［α］
Ｄ ２０＝−１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） Ｈ
ＰＬＣ９８．２％ｅｅ）を得た。（Ｒ）−（−）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン塩６１．９ｇ、酢酸
エチル２００ｍｌ、水１００ｍｌの混合物に氷水冷却下
濃塩酸２４．７８ｇを加えｐＨ２とした。有機層を分取
し更に水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ
水洗し、無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧濃縮して３
３．０５ｇの結晶を得た。これを水で再結晶して（Ｒ）
−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸３１．４０ｇを得た。（ｍｐ−１６５−１６６℃
［α］Ｄ ２０＝−７１．２°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上）
【００２０】
【実施例３】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩５０
ｇにエタノール２５０ｍｌを加え１０分間加熱還流し
た。（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミ
ン塩を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１６時間
攪拌した。析出結晶を濾取しエタノールで洗浄し（Ｓ）
−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を類白
色結晶として１２．８８ｇ得た。（ｍｐ１５１−１５３
℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１４．８°（ｃ＝１．００，Ｅｔ
ＯＨ） ＨＰＬＣ９８．３％ｅｅ）
ン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩５０
ｇにエタノール２５０ｍｌを加え１０分間加熱還流し
た。（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミ
ン塩を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１６時間
攪拌した。析出結晶を濾取しエタノールで洗浄し（Ｓ）
−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を類白
色結晶として１２．８８ｇ得た。（ｍｐ１５１−１５３
℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１４．８°（ｃ＝１．００，Ｅｔ
ＯＨ） ＨＰＬＣ９８．３％ｅｅ）
【００２１】
【実施例４】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸３０ｇ、エタノール２６０ｍｌの溶液に水冷下
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ
２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））２２．９１ｇを滴下
した。同温で０．５時間攪拌後１０分間加熱還流した。
（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩
を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１６時間攪拌
した。析出結晶を濾取しエタノールで洗浄し（Ｒ）−
（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩１３．４
９ｇを得た。（ｍｐ１５１−１５３℃ ［α］Ｄ ２０＝
−１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９
８．２％ｅｅ）
ン酸３０ｇ、エタノール２６０ｍｌの溶液に水冷下
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ
２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））２２．９１ｇを滴下
した。同温で０．５時間攪拌後１０分間加熱還流した。
（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩
を接種しつつゆっくり冷却し内温２５℃で１６時間攪拌
した。析出結晶を濾取しエタノールで洗浄し（Ｒ）−
（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩１３．４
９ｇを得た。（ｍｐ１５１−１５３℃ ［α］Ｄ ２０＝
−１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９
８．２％ｅｅ）
【００２２】
【実施例５】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水３．５ｍｌの溶液
に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン
塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°
（ｎｅａｔ））３．８５ｇを滴下した。同温で１６時間
攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を
濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン塩５．５７ｇを得
た。（ｍｐ．１５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１
４．８°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９９％
ｅｅ以上） 酢酸エチル母液を希塩酸２０ｍｌで洗浄し（ｐＨ２−
３）酢酸エチル層を分取し、水２０ｍｌで洗浄した。全
水層をあわせ酢酸エチル３０ｍｌで二回再抽出し、先の
酢酸エチル層とあわせ無水硫酸マグネシウム乾燥した。
乾燥剤を濾別後全容量６０ｍｌまで酢酸エチルを減圧濃
縮した。水３ｍｌを加え（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−
フェニルエチルアミン塩を接種し、（Ｓ）−（−）−１
−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝−４０．７°
（ｎｅａｔ））３．８５ｇを２０〜２５℃で滴下した。
同温で１６時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌し
た後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−
（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩７．３４
ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝
−１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９
８．０％ｅｅ）
ン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水３．５ｍｌの溶液
に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン
塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°
（ｎｅａｔ））３．８５ｇを滴下した。同温で１６時間
攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を
濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン塩５．５７ｇを得
た。（ｍｐ．１５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１
４．８°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９９％
ｅｅ以上） 酢酸エチル母液を希塩酸２０ｍｌで洗浄し（ｐＨ２−
３）酢酸エチル層を分取し、水２０ｍｌで洗浄した。全
水層をあわせ酢酸エチル３０ｍｌで二回再抽出し、先の
酢酸エチル層とあわせ無水硫酸マグネシウム乾燥した。
乾燥剤を濾別後全容量６０ｍｌまで酢酸エチルを減圧濃
縮した。水３ｍｌを加え（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−
フェニルエチルアミン塩を接種し、（Ｓ）−（−）−１
−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝−４０．７°
（ｎｅａｔ））３．８５ｇを２０〜２５℃で滴下した。
同温で１６時間攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌し
た後析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−
（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩７．３４
ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝
−１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９
８．０％ｅｅ）
【００２３】
【実施例６】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸２０ｇ、酢酸エチル１４０ｍｌ、水７ｍｌの溶液に
（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩
を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｓ）−（−）−１−
フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝−４０．７°
（ｎｅａｔ））７．７１ｇを滴下した。同温で１４時間
攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を
濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−（−）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン塩１１．３９ｇを得
た。（ｍｐ．１５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝−１
４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９８．
２％ｅｅ）酢酸エチル母液を希塩酸４０ｍｌで洗浄し
（ｐＨ２−３）酢酸エチル層を分取し、水４０ｍｌで洗
浄した。全水層をあわせ酢酸エチル５０ｍｌで二回再抽
出し、先の酢酸エチル層とあわせ無水硫酸マグネシウム
乾燥した。乾燥剤を濾別後全容量１３０ｍｌまで酢酸エ
チルを減圧濃縮した。水６．５ｍｌを加え（Ｓ）−
（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種
し、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン
（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））７．６６
ｇを２０〜２５℃で滴下した。同温で１５時間攪拌し、
続いて氷水冷却下３時間攪拌した後折出結晶を濾取し、
酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フ
ェニルエチルアミン塩１４．５５ｇを得た。（ｍｐ．１
５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１４．０°（ｃ＝
１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９７．０％ｅｅ）
ン酸２０ｇ、酢酸エチル１４０ｍｌ、水７ｍｌの溶液に
（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン塩
を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｓ）−（−）−１−
フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝−４０．７°
（ｎｅａｔ））７．７１ｇを滴下した。同温で１４時間
攪拌し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を
濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｒ）−（−）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン塩１１．３９ｇを得
た。（ｍｐ．１５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝−１
４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９８．
２％ｅｅ）酢酸エチル母液を希塩酸４０ｍｌで洗浄し
（ｐＨ２−３）酢酸エチル層を分取し、水４０ｍｌで洗
浄した。全水層をあわせ酢酸エチル５０ｍｌで二回再抽
出し、先の酢酸エチル層とあわせ無水硫酸マグネシウム
乾燥した。乾燥剤を濾別後全容量１３０ｍｌまで酢酸エ
チルを減圧濃縮した。水６．５ｍｌを加え（Ｓ）−
（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種
し、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン
（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°（ｎｅａｔ））７．６６
ｇを２０〜２５℃で滴下した。同温で１５時間攪拌し、
続いて氷水冷却下３時間攪拌した後折出結晶を濾取し、
酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フ
ェニルエチルアミン塩１４．５５ｇを得た。（ｍｐ．１
５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝＋１４．０°（ｃ＝
１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９７．０％ｅｅ）
【００２４】
【実施例７】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸２０ｇ、メチルイソブチルケトン１４０ｍｌ、水７
ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエ
チルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋
４０．６°（ｎｅａｔ））７．７１ｇを滴下した。同温
で１４時間攪拌し、続いて氷水冷却下４時間攪拌した後
折出結晶を濾取し、メチルイソブチルケトンで洗浄して
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩
１２．０５ｇを得た。 （ｍｐ．１５２−１５４℃
［α］Ｄ ２０＝＋１４．３°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９７．５％ｅｅ） メチルイソブチルケトン母液を希塩酸４０ｍｌで洗浄し
（ｐＨ２−３）メチルイソブチルケトン層を分取し、水
４０ｍｌで洗浄した。全水層をあわせメチルイソブチル
ケトン５０ｍｌで二回再抽出し、先のメチルイソブチル
ケトン層とあわせ無水硫酸マグネシウム乾燥した。乾燥
剤を濾別後全容量１２０ｍｌまでメチルイソブチルケト
ンを減圧濃縮した。水６ｍｌを加え（Ｒ）−（−）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、（Ｓ）
−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝
−４０．７°（ｎｅａｔ））７．６４ｇを２０〜２５℃
で滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水冷却下
３時間攪拌した後析出結晶を濾取し、メチルイソブチル
ケトンで洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニ
ルエチルアミン塩１５．５９％を得た。 （ｍｐ．１
５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝−１４．５°（ｃ＝
１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９７．８％ｅｅ）
ン酸２０ｇ、メチルイソブチルケトン１４０ｍｌ、水７
ｍｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエ
チルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋
４０．６°（ｎｅａｔ））７．７１ｇを滴下した。同温
で１４時間攪拌し、続いて氷水冷却下４時間攪拌した後
折出結晶を濾取し、メチルイソブチルケトンで洗浄して
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩
１２．０５ｇを得た。 （ｍｐ．１５２−１５４℃
［α］Ｄ ２０＝＋１４．３°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９７．５％ｅｅ） メチルイソブチルケトン母液を希塩酸４０ｍｌで洗浄し
（ｐＨ２−３）メチルイソブチルケトン層を分取し、水
４０ｍｌで洗浄した。全水層をあわせメチルイソブチル
ケトン５０ｍｌで二回再抽出し、先のメチルイソブチル
ケトン層とあわせ無水硫酸マグネシウム乾燥した。乾燥
剤を濾別後全容量１２０ｍｌまでメチルイソブチルケト
ンを減圧濃縮した。水６ｍｌを加え（Ｒ）−（−）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン塩を接種し、（Ｓ）
−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝
−４０．７°（ｎｅａｔ））７．６４ｇを２０〜２５℃
で滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水冷却下
３時間攪拌した後析出結晶を濾取し、メチルイソブチル
ケトンで洗浄して（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニ
ルエチルアミン塩１５．５９％を得た。 （ｍｐ．１
５２−１５４℃ ［α］Ｄ ２０＝−１４．５°（ｃ＝
１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰＬＣ９７．８％ｅｅ）
【００２５】
【実施例８】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸１０ｇ、メチルエチルケトン７０ｍｌ、水３．５ｍ
ｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋
４０．６°（ｎｅａｔ））３．８５ｇを滴下した。同温
で１３時間攪拌し、続いて氷水冷却下４時間攪拌した後
析出結晶を濾取し、メチルエチルケトンで洗浄して
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩
５．１７ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃［α］Ｄ
２０＝＋１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰ
ＬＣ９８．７％ｅｅ）
ン酸１０ｇ、メチルエチルケトン７０ｍｌ、水３．５ｍ
ｌの溶液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋
４０．６°（ｎｅａｔ））３．８５ｇを滴下した。同温
で１３時間攪拌し、続いて氷水冷却下４時間攪拌した後
析出結晶を濾取し、メチルエチルケトンで洗浄して
（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩
５．１７ｇを得た。（ｍｐ．１５２−１５４℃［α］Ｄ
２０＝＋１４．７°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ） ＨＰ
ＬＣ９８．７％ｅｅ）
【００２６】
【実施例９】（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエ
チルアミン塩（［α］Ｄ ２０＝＋１４．０°（ｃ＝１．
００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９７．０％ｅｅ）２００ｇ
を酢酸エチル８００ｍｌ、水６００ｍｌに懸濁し氷水冷
却下濃塩酸７９．８４ｇを加えた。酢酸エチル層を分取
し更に水層を酢酸エチル２００ｍｌで再抽出した。有機
層をあわせ水２００ｍｌで洗浄後無水硫酸マグネシウム
乾燥し、減圧濃縮して１１２．０８ｇの結晶を得た。こ
れを水で再結晶して針状晶の（Ｓ）−（＋）−２−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸１０５．８９ｇを
得た。 ｍｐ．１６５−１６６℃ ［α］Ｄ ２０＝＋７０．４°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３４（３Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｑ），６．６
９（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ），９．２−１
２．２（２Ｈ，ｂｒ）
ェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエ
チルアミン塩（［α］Ｄ ２０＝＋１４．０°（ｃ＝１．
００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９７．０％ｅｅ）２００ｇ
を酢酸エチル８００ｍｌ、水６００ｍｌに懸濁し氷水冷
却下濃塩酸７９．８４ｇを加えた。酢酸エチル層を分取
し更に水層を酢酸エチル２００ｍｌで再抽出した。有機
層をあわせ水２００ｍｌで洗浄後無水硫酸マグネシウム
乾燥し、減圧濃縮して１１２．０８ｇの結晶を得た。こ
れを水で再結晶して針状晶の（Ｓ）−（＋）−２−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸１０５．８９ｇを
得た。 ｍｐ．１６５−１６６℃ ［α］Ｄ ２０＝＋７０．４°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３４（３Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｑ），６．６
９（２Ｈ，ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ），９．２−１
２．２（２Ｈ，ｂｒ）
【００２７】
【実施例１０】（Ｒ）−（−）−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニル
エチルアミン塩（［α］Ｄ ２０＝−１４．６°（ｃ＝
１．００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９８．０％ｅｅ）５０
ｇを用いた他は実施例９と同様に処理して（Ｒ）−
（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
２６．３０ｇを得た。 ｍｐ．１６５−１６６℃ ［α］Ｄ ２０＝−７１．０°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３４（３Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，ｑ），６．７
３（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），９．２−１
２．１（２Ｈ，ｂｒ）
フェニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニル
エチルアミン塩（［α］Ｄ ２０＝−１４．６°（ｃ＝
１．００，ＥｔＯＨ）、ＨＰＬＣ９８．０％ｅｅ）５０
ｇを用いた他は実施例９と同様に処理して（Ｒ）−
（−）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
２６．３０ｇを得た。 ｍｐ．１６５−１６６℃ ［α］Ｄ ２０＝−７１．０°（ｃ＝１．００，ＥｔＯ
Ｈ） ＨＰＬＣ９９％ｅｅ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３４（３Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，ｑ），６．７
３（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），９．２−１
２．１（２Ｈ，ｂｒ）
【００２８】
【実施例１１】２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水７ｍｌの溶液に
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ
２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））３．１１ｇを２０〜
２５℃で滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水
冷却下５時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチル
で洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチ
ルアミン塩７．００ｇを得た。これを酢酸エチル１００
ｍｌ、水３０ｍｌに懸濁し氷水冷却下濃塩酸２．４５ｇ
を加えた。酢酸エチル層を分取し、水層を更に酢酸エチ
ルで再抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後
残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し水洗浄して（Ｓ）
−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸４．３７ｇを得た。 ［α］Ｄ ２０＝＋５０．３°（ｃ＝２．００，ＥｔＯ
Ｈ）８５．３％ｅｅ （Ａｌｄｒｉｃｈ：［α］Ｄ ２０
＝＋５９°（ｃ＝２，ＥｔＯＨ）） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８９（６Ｈ，ｄ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．８
４（１Ｈ，ｔｑ），２．４４（２Ｈ，ｄ），３．７０
（１Ｈ，ｑ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．２１（２
Ｈ，ｄ），１２．０５（１Ｈ，ｂｓ）
オン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水７ｍｌの溶液に
（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ
２０＝−４０．７°（ｎｅａｔ））３．１１ｇを２０〜
２５℃で滴下した。同温で１５時間攪拌し、続いて氷水
冷却下５時間攪拌した後析出結晶を濾取し、酢酸エチル
で洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチ
ルアミン塩７．００ｇを得た。これを酢酸エチル１００
ｍｌ、水３０ｍｌに懸濁し氷水冷却下濃塩酸２．４５ｇ
を加えた。酢酸エチル層を分取し、水層を更に酢酸エチ
ルで再抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後
残渣に水を加えた。析出結晶を濾取し水洗浄して（Ｓ）
−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸４．３７ｇを得た。 ［α］Ｄ ２０＝＋５０．３°（ｃ＝２．００，ＥｔＯ
Ｈ）８５．３％ｅｅ （Ａｌｄｒｉｃｈ：［α］Ｄ ２０
＝＋５９°（ｃ＝２，ＥｔＯＨ）） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８９（６Ｈ，ｄ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．８
４（１Ｈ，ｔｑ），２．４４（２Ｈ，ｄ），３．７０
（１Ｈ，ｑ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．２１（２
Ｈ，ｄ），１２．０５（１Ｈ，ｂｓ）
【００２９】
【実施例１２】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水３．５ｍｌの溶
液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニ
ル）エチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で
（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルア
ミン（［α］Ｄ ２０＝＋３７．２°（ｎｅａｔ））４．
３１ｇを滴下した。同温で４時間攪拌した後析出結晶を
濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−
（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩
６．５８ｇを得た。（ｍｐ．１６９−１７２℃ ［α］
Ｄ ２０＝＋１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）ＨＰ
ＬＣ９３．１％ｅｅ）
オン酸１０ｇ、酢酸エチル７０ｍｌ、水３．５ｍｌの溶
液に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニ
ル）エチルアミン塩を接種し、続いて２０〜２５℃で
（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルア
ミン（［α］Ｄ ２０＝＋３７．２°（ｎｅａｔ））４．
３１ｇを滴下した。同温で４時間攪拌した後析出結晶を
濾取し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−
（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩
６．５８ｇを得た。（ｍｐ．１６９−１７２℃ ［α］
Ｄ ２０＝＋１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）ＨＰ
ＬＣ９３．１％ｅｅ）
【００３０】
【参考例１】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸４０ｇ、酢酸エチル２８０ｍｌの溶液に（Ｓ）−
（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種
し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−フェニ
ルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°（ｎｅａ
ｔ））１５．４２ｇを滴下した。同温で１５時間攪拌
し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を濾取
し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン塩３３．３７ｇを得た。（ＨＰ
ＬＣ４４．４％ｅｅ）
ン酸４０ｇ、酢酸エチル２８０ｍｌの溶液に（Ｓ）−
（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩を接種
し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１−フェニ
ルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°（ｎｅａ
ｔ））１５．４２ｇを滴下した。同温で１５時間攪拌
し、続いて氷水冷却下３時間攪拌した後析出結晶を濾取
し、酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−（＋）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン塩３３．３７ｇを得た。（ＨＰ
ＬＣ４４．４％ｅｅ）
【００３１】
【参考例２】２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオ
ン酸８．３１ｇ、３０％含水エタノール７５ｍｌの溶液
に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン
塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°
（ｎｅａｔ））３．０３ｇを滴下した。同温で１８時間
攪拌したが結晶の析出は認められなかった。続いて氷水
冷却下３時間攪拌したが同様に均一溶液のままであっ
た。そこで再び（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニル
エチルアミン塩を接種し、氷水冷却下５時間攪拌したが
結晶の析出は認められなかった。 ＨＰＬＣ測定条件 カラム Ｏｐｔｉ−Ｐａｋ ＴＡ
（ウオーターズ社製） 移動相 ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢
酸＝８０：２０：０．３ 流速 １ｍｌ／分 検出 ＵＶ２３０ｎｍ
ン酸８．３１ｇ、３０％含水エタノール７５ｍｌの溶液
に（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン
塩を接種し、続いて２０〜２５℃で（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン（［α］Ｄ ２０＝＋４０．６°
（ｎｅａｔ））３．０３ｇを滴下した。同温で１８時間
攪拌したが結晶の析出は認められなかった。続いて氷水
冷却下３時間攪拌したが同様に均一溶液のままであっ
た。そこで再び（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニル
エチルアミン塩を接種し、氷水冷却下５時間攪拌したが
結晶の析出は認められなかった。 ＨＰＬＣ測定条件 カラム Ｏｐｔｉ−Ｐａｋ ＴＡ
（ウオーターズ社製） 移動相 ヘキサン：２−プロパノール：トリフルオロ酢
酸＝８０：２０：０．３ 流速 １ｍｌ／分 検出 ＵＶ２３０ｎｍ
Claims (5)
- 【請求項１】 で示されるラセミ体２−アリールプロピオン酸化合物
に、分割剤として１−フェニルエチルアミン又は１−
（４−メチルフェニル）エチルアミンから選ばれる光学
対掌体の一つを、選定された溶媒中、反応せしめ、析出
する結晶を取り出し、取得した結晶から分解により分割
剤を除き、光学的に活性な２−アリールプロピオン酸化
合物を得ることを特徴とするラセミ体２−アリールプロ
ピオン酸化合物の光学分割方法。（式中Ａｒは置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素を示す） - 【請求項２】請求項１において、ラセミ体２−アリール
プロピオン酸化合物に、分割剤として１−フェニルエチ
ルアミン又は１−（４−メチルフェニル）エチルアミン
から選ばれる光学対掌体の一つを反応せしめた液に、当
該分割剤と２−アリールプロピオン酸化合物のジアステ
レオマーの一つを接種する請求項１記載の分割方法。 - 【請求項３】請求項１において、ラセミ体２−アリール
プロピオン酸化合物と分割剤として１−フェニルエチル
アミン又は１−（４−メチルフェニル）エチルアミンか
ら選ばれる光学対掌体の一つを反応せしめるに際し、溶
媒として水を混合したもの（アルコールと水の混合物を
除く）を使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】請求項３において、溶媒が酢酸エステルと
水の混合物、メチルイソブチルケトンと水の混合物又は
メチルエチルケトンと水の混合物から選ばれたものを使
用する請求項３記載の方法。 - 【請求項５】水混合媒体中、ラセミ体２−アリールプロ
ピオン酸化合物１モルに対し、分割剤として１−フェニ
ルエチルアミン又は１−（４−メチルフェニル）エチル
アミンから選ばれる光学対掌体の一つを対掌体相当量反
応させることを特徴とする２−アリールプロピオン酸・
１−フェニルエチルアミンジアステレオマー又は２−ア
リールプロピオン酸・１−（４−メチルフェニル）エチ
ルアミンジアステレオマーの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34031393A JP3574954B2 (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | ２−アリールプロピオン酸化合物の光学分割方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34031393A JP3574954B2 (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | ２−アリールプロピオン酸化合物の光学分割方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149688A true JPH07149688A (ja) | 1995-06-13 |
| JP3574954B2 JP3574954B2 (ja) | 2004-10-06 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JP (1) | JP3574954B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032727A1 (fr) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'un acide benzylsuccinique optiquement actif et de substances intermediaires dudit acide |
| WO1998049124A1 (de) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Herstellung enantiomerenreiner biarylketocarbonsäuren |
| US6306419B1 (en) | 2000-02-23 | 2001-10-23 | Aegis Biosciences, Llc | Medical uses of styrene sulfonate polymers |
| JP2002167381A (ja) * | 2000-08-03 | 2002-06-11 | Kuraray Co Ltd | （±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の光学分割法 |
| WO2010050499A1 (ja) * | 2008-10-29 | 2010-05-06 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光学活性有機カルボン酸の製造方法 |
| JP2012074692A (ja) * | 2010-09-03 | 2012-04-12 | Semiconductor Energy Lab Co Ltd | 電界効果トランジスタおよび半導体装置の作製方法 |
-
1993
- 1993-11-26 JP JP34031393A patent/JP3574954B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032727A1 (fr) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'un acide benzylsuccinique optiquement actif et de substances intermediaires dudit acide |
| WO1998049124A1 (de) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Herstellung enantiomerenreiner biarylketocarbonsäuren |
| US6172259B1 (en) | 1997-04-25 | 2001-01-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of enantiomer-free biarylketocarboxylic acids |
| US6306419B1 (en) | 2000-02-23 | 2001-10-23 | Aegis Biosciences, Llc | Medical uses of styrene sulfonate polymers |
| JP2002167381A (ja) * | 2000-08-03 | 2002-06-11 | Kuraray Co Ltd | （±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の光学分割法 |
| WO2010050499A1 (ja) * | 2008-10-29 | 2010-05-06 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光学活性有機カルボン酸の製造方法 |
| CN102203047A (zh) * | 2008-10-29 | 2011-09-28 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光学活性有机羧酸的制造方法 |
| JP5598330B2 (ja) * | 2008-10-29 | 2014-10-01 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光学活性有機カルボン酸の製造方法 |
| JP2012074692A (ja) * | 2010-09-03 | 2012-04-12 | Semiconductor Energy Lab Co Ltd | 電界効果トランジスタおよび半導体装置の作製方法 |
| US9331210B2 (en) | 2010-09-03 | 2016-05-03 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Field effect transistor and method for manufacturing semiconductor device |
| US9425199B2 (en) | 2010-09-03 | 2016-08-23 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Field effect transistor and method for manufacturing semiconductor device |
| US9704960B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-07-11 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Field effect transistor and method for manufacturing semiconductor device |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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